PENINGKATAN INSIDENSI SISTEM PASIEN NERVOUS TENGAH PADA

ANAK-ANAK (Kelompok Studi Kanker Anak A)

Abstrak: Insiden leukemia SSP bergejala dipelajari pada 209 anak, semuanya dimasukkan
dalam studi kooperatif selama 1963-1964, dan menerima agen kemoterapi yang sama.
Insiden keseluruhan adalah 51%, dan waktu median untuk terjadinya episode pertama
adalah 9 bulan. Insiden adalah 56% pada pasien dengan leukemia limfositik akut (A.L L.)
dan 25% pada mereka dengan bentuk leukemia lainnya. Gejala CNS berkembang pada
tingkat bulanan yang stabil sebesar 3,8% untuk 24 pertama
bulan dan kemudian turun menjadi 2%. Angka untuk tahun pertama sama untuk semua
bentuk leukemia: itu 4% di A.L.L. dan 3,7% dalam bentuk lain digabungkan.
Kelangsungan hidup rata-rata keseluruhan adalah 18 bulan-itu adalah 21 bulan untuk
pasien dengan A.L.L. dan 9 bulan untuk jenis sel lainnya. Analisis life-table
menunjukkan kelangsungan hidup rata-rata 8 bulan untuk pasien yang telah
mengembangkan leukemia CNS dan 24 bulan untuk mereka yang bebas dari komplikasi.
Usia, jenis kelamin, status hematologi, dan rejimen kemoterapi tidak mempengaruhi
kejadian. Kami menyimpulkan bahwa peningkatan kelangsungan hidup anak-anak
dengan leukemia adalah penyebab utama untuk peningkatan insiden leukemia CNS yang
dicatat oleh banyak peneliti.

Diketahui bahwa leukemia mempengaruhi sistem saraf pusat (SSP) paling sering oleh
infiltrasi meninges dengan sel leukemia. Sindrom klinis yang dihasilkan dari peningkatan
tekanan intrakranial sepenuhnya didefinisikan, pada tahun 1957, oleh Gilbert dan Rice,
Wells% dan Silver, lO dan Sullivan.9 Selanjutnya, banyak penulis telah mencatat
peningkatan insiden sebanyak 30-40% .3 ~ 8Tetapi, sampai saat ini, evaluasi kejadian
yang sesungguhnya, morbiditas, dan kemungkinan terapeutik belum tersedia. Entah studi
sebelumnya ditangani dengan sejumlah kecil pasien
atau mereka mencakup pasien yang dikumpulkan selama periode waktu yang panjang
ketika banyak perkembangan dalam regimen terapeutik terjadi. Pengenalan dini dari
komplikasi ini, peningkatan durasi bertahan hidup, dan jenis perawatan yang diberikan
dapat mempengaruhi tingkat kejadian. Analisis berikut 209 anak-anak dengan
leukemia akut, masuk ke dalam sebuah studi kooperatif yang dilakukan
oleh Children's Kelompok Studi Kanker A ** selama suatu periode satu
tahun, memberikan beberapa wawasan ke dalam faktor-faktor yang
mempengaruhi kejadian CNS infiltrasi

PEMILIHAN PASIEN
Sebanyak 224 anak-anak, 14 tahun atau di bawah, dengan semua jenis
leukemia akut yang dipelajari antara tanggal 1 November 1963 dan
November 15, 1964. 411 episode saraf pusat leukemia sistem (CNS)
diduga- penyebab tanda-tanda atau gejala peningkatan tekanan trakranial.
Diagnosis ditegakkan menguat dengan pemeriksaan cairan tulang
belakang. Protokol tidak memerlukan pencahayaan rutin
bar tusukan pada anak asimtomatik (vi). Pasien dengan hasil
symptomatologiing dari perdarahan intrakranial (bersekutu tetapi
komplikasi yang berbeda) dikesampingkan dari analisis ini. Studi desain
dan hasil pengobatan sudah dilaporkan dan jumlahnya marized sebagai
berikut: Semua pasien yang dimasukkan dalam penelitian itu baru didiagnosis dan tidak
menerima perawatan. Terapi awal adalah prednison ditambah bai
CNS LEUKEMIA
PADA ANAK ANAK -
methotrexate * (MTX) atau 6-mercaptopurine
(6-MP). Pasien dalam remisi 42 hari di sana-
setelah kembali secara acak menjadi siklik atau
grup sequentiaI, a11 menerima yang sama 5
agen, yaitu, MTX, 6-MP, vincristine (VCR) ,?
cyclophosphamide (CTX) , dan prednisone.
Pasien pada rejimen siklik berubah
obat setiap 6 minggu. Ketika pasien menjadi-
datang tahan terhadap semua agen, dia pergi studi,
tetapi sebagian besar terus menerima agen lain
di bawah bimbingan para peneliti yang sama.
Tahap studi pasca penyakit di masing-masing
pasien, oleh karena itu, termasuk dalam evaluasi
tion leukemia CNS.

METODE STATISTIK
DARI
untuk terakhir kalinya, informasi tentang status CNS diketahui pada semua pasien yang
bertahan hidup. Lima belas pasien tidak cocok untuk analisis karena 4 hilang untuk
follow-up dan 11 dihilangkan dari studi karena penyimpangan dari persyaratan protokol.
The 209 pasien berkisar usia dari 2 bulan sampai 14 tahun pada saat diagnosis. Mayoritas
adalah antara 1 dan 7, dengan puncak pada 3 tahun; 111 adalah anak laki-laki. Leukemia
limfositik akut dan tidak terdiferensiasi didiagnosis pada 173 (82%), leukemia
granuloskopi akut atau monomyelogenous pada 32, dan erythroleukemia pada 4.
CNS leukemia terjadi pada 106 dari 209 pasien (51%), Gambar. L. Episode dianggap
terpisah ketika gejala dibersihkan selama lebih dari satu bulan setelah pengobatan. Jumlah
total episode lebih dari 280, dengan rata-rata 2,6 per anak dan kisaran 1-14. Rentang usia
anak-anak yang mengalami komplikasi ini adalah ANALISIS
sama dengan kelompok secara keseluruhan dan kejadian puncaknya sama pada anak-
anak. Teknik khusus diperlukan untuk menganalisis data jenis ini. Salah satu masalah
yang muncul, dari sudut pandang statistik, adalah bahwa ada perubahan jumlah pasien
yang dapat mengembangkan penyakit CNS untuk pertama kalinya. Karena pasien terus-
menerus sekarat, sulit untuk mempelajari apa efek jangka waktu negara leukemia terhadap
risiko pengembangan komplikasi. Juga, perbandingan pengalaman bertahan hidup dari
mereka yang melakukan dan tidak mengembangkan manifestasi SSP sulit karena
kemungkinan mengembangkan leukemia CNS tergantung, sebagian, pada lamanya waktu
hidup pasien.
berusia 3. Dari 106 pasien yang mengalami leukemia CNS, 60 adalah laki-laki; 97/173
memiliki leukemia limfositik atau tidak terdiferensiasi, dan 9/36 memiliki bentuk lain.
Lima puluh tiga pasien menjalani rejimen siklik, 52 pada berurutan, dan satu (yang
meninggal saat induksi) tidak menggunakan rejimen.
Gejala atau tanda CNS pertama kali terjadi pada waktu mulai dari tanggal diagnosis asli
hingga 46 bulan setelahnya; waktu rata-rata adalah 9 bulan (Gambar 1).
Jumlah total pasien yang disumbangkan oleh masing-masing institusi berkisar antara 6
hingga 34. Insiden leukemia CNS oleh institusi Dan, ada beberapa pasien yang mangkir
pada saat tertentu selama program mereka
bervariasi dari 24% hingga 100%. Nilai-nilai ini tidak berbeda secara signifikan dari rata-
rata perawatan. Semua masalah ini dapat ditangani dengan metode life-table yang
Gambar 2 menunjukkan jumlah total yang ditulis oleh Cutler dan Ederer.2 $
Desain penelitian memungkinkan pengobatan
Manifestasi CNS oleh intratekal
terapi methotrexate atau radiasi, dan tidak
upaya telah dilakukan untuk mengevaluasi hubungan
manfaat tive dari perawatan yang digunakan

HASIL
Grafik dari 209 dari 224 pasien yang dimasukkan pada studi asli cocok untuk evaluasi.
Pada saat itu data sudah terkompilasi

Gambar. l. insiden kumulatif komplikasi cns pada 209 anak dengan leukemia
ARA. 2. Grafik batang atas menunjukkan persentase keseluruhan pasien yang bertahan
hidup dan mereka yang bebas dari leukemia CNS. Grafik yang lebih rendah memberikan
persentase yang mengembangkan gejala CNS untuk pertama kalinya. Rasio ini didasarkan
pada jumlah pasien yang masih hidup yang belum mengembangkan komplikasi (setengah
bagian bawah grafik atas).
tients bertahan hidup setiap bulan dan persentase mereka yang belum mengembangkan
meningeal leukemia. Dapat dilihat bahwa setengah dari pasien bertahan hidup 18 bulan
dan, dari 24 bulan ke depan, sekitar setengah dari pasien yang tersisa telah
mengembangkan setidaknya satu episode leukemia CNS. Bagian bawah grafik
menunjukkan, untuk setiap bulan kelangsungan hidup, persentase pasien masih berisiko
yang pertama kali mengembangkan leukemia CNS. Nilai untuk 24 bulan pertama adalah
3.S% p! R bulan; untuk 2 tahun kedua, tarifnya 2% per bulan. Insiden tertinggi adalah
3/34 pasien atau 8,80 /, terjadi pada bulan ke 29.
Pada dasarnya, jumlah episode yang sama terjadi pada kedua kelompok perlakuan: ada
total 148 episode pada pasien pada rejimen siklik dan 131 episode pada mereka yang
menjalani terapi sekuensial. Serangan awal dan selanjutnya dari leukemia meningeal
terjadi pada semua 5 agen, termasuk prednison. Dalam 46 episode pada kelompok
berurutan, di mana status hematologi pasien tercatat, 26 episode (56%) terjadi selama
remisi.
Meskipun kejadian gejala SSP lebih besar pada anak-anak dengan leukemia limfositik
dibandingkan pada mereka dengan bentuk lain
penyakit ini, tarif bulanannya sama untuk semua jenis. Lima puluh enam persen pasien
dengan limfositik dan 25y0 dengan myeloid, monocytic, atau erythroleukemia
mengembangkan penyakit CNS; tingkat untuk yang pertama adalah 4% dan untuk yang
terakhir 3,7% per bulan untuk 12 bulan pertama. Waktu kelangsungan hidup kelompok ini
kira-kira setengah dari pasien dengan leukemia limfositik akut (v.i.).
Kelangsungan hidup rata-rata 209 pasien adalah 18 bulan; kisarannya dari kurang dari
satu bulan hingga lebih dari 48 bulan (Gbr. 2). Pada persiapan laporan ini, 26 pasien
bertahan selama 48 bulan dan 12 pasien belum mengalami gejala SSP. Pasien dengan
leukemia limfositik bertahan rata-rata 21 bulan dan mereka dengan morfologi
nonlymphocytic, 8,5 bulan. Kelangsungan hidup rata-rata semua pasien yang mengalami
komplikasi CNS adalah 21 bulan; sudah 13 bulan bagi mereka yang tidak
mengembangkan CNS leu- kemia. Kelangsungan hidup rata-rata dari episode pertama
leukemia CNS hingga kematian adalah 7,5 bulan-rata-rata adalah 11 bulan dan kisarannya
kurang dari satu hingga 46 bulan.
Pengembangan leukemia CNS terkait dengan kelangsungan hidup pasien. Oleh karena itu,
sebuah kehidupan- analisis tipe tabel digunakan untuk menghitung probabilitas
pengembangan komplikasi. Metode yang digunakan analisis diperbolehkan tanggal untuk
setiap periode waktu tanpa mengacu pada jumlah pasien yang telah meninggal
sebelumnya. Gambar 3 menggambarkan insiden bulanan leukemia CNS tiba dengan
analisis tabel kehidupan digambarkan dalam skala simultan. Dapat diprediksi bahwa 50%
pasien yang bertahan hidup 18 bulan dan 75% pasien yang bertahan 4 tahun akan
mengalami gejala CNS pada saat itu. Dapat dilihat dari gambar ini bahwa, terlepas dari
kelambatan awal, angka ini muncul cukup konstan selama kurang lebih 24 bulan ketika
angka tersebut menurun. Rata-rata dalam blok 2 tahun, kejadian 3,8% dalam 2 tahun
pertama adalah sekitar dua kali lipat dari periode 2 tahun kedua (2,0%). Data
kelangsungan hidup kasar termasuk bias bahwa semakin lama seorang pasien dengan
leukemia hidup, semakin besar kemungkinan dia akan mengembangkan komplikasi SSP.
Untuk mengevaluasi efek leukemia CNS terhadap kelangsungan hidup, analisis tabel
kehidupan data digunakan untuk menghitung 2 kurva kelangsungan hidup hipotetis - satu
untuk pasien mengembangkan penyakit CNS dan satu lagi untuk mereka yang tidak. 2
kurva ini disajikan pada Gambar. 4. Dapat dilihat bahwa tren yang diperoleh dengan
analisis data mentah dibalik. Dalam prediksi ini, pasien yang tidak mengalami penyakit
CNS harus hidup rata-rata 24 bulan dan mereka yang mengalami penyakit, rata-rata 8
bulan

DISKUSI
Apakah insiden peningkatan leukemia CNS yang dilaporkan akibat perpanjangan
kelangsungan hidup, apakah karena komplikasi lebih sering dikenali, atau apakah
konsekuensi dari obat baru yang digunakan?
Pada hampir 1.000 pasien yang didiagnosis antara 1948 dan 1960, kejadian CNS leu-
kemia meningkat dari 3-400 / ,, dan kelangsungan hidup rata-rata meningkat dari 4-12
bulan.3 Ini menunjukkan bahwa peningkatan kelangsungan hidup tidak mempengaruhi
kejadian CNS. infiltrasi. Hyman dkk. mencatat gejala CNS jarang terjadi dalam 3 bulan
pertama ketika insidensi meningkat tajam dengan median pada 7 bulan setelah diagnosis.6
Hardisty melaporkan kelompok 29 pasien yang mengembangkan leukemia CNS menjadi-
WAKTU DALAM BULAN tween 2 dan 41 bulan setelah waktu diagnosis. Data-nya
menunjukkan tingkat insiden yang cukup stabil selama perjalanan penyakit Sebagian
besar agen kimia yang digunakan dalam pengobatan
leukemia muncul dalam cairan tulang belakang
dalam konsentrasi tidak signifikan. Ini benar
juga untuk 2 agen memperkenalkan lebih banyak
secara perlahan: siklofosfamid dan vinkristin.
Oleh karena itu, kontrol hematologi semakin lama
dimungkinkan oleh obat yang lebih baru belum
menyebabkan kontrol penyakit di meninges.
Catatan yang ditinjau dalam penelitian ini
memiliki 2 keuntungan dalam membantu untuk menjawab beberapa
pertanyaan yang diajukan di atas: 1. mereka menjadi-
rindu sejumlah besar anak-anak ditempatkan
dalam belajar selama waktu yang relatif singkat
riod, dan 2. semua menerima kemoterapi yang sama-
terapi. Bahkan anak-anak yang selesai
protokol pengobatan asli dan selamat
untuk jangka waktu yang signifikan sesudahnya
diperlakukan dengan cara yang sebanding,
mayoritas menerima cytosine arabinoside dan
daunomycin.
Lima puluh satu persen dari semua pasien berkembang
Komplikasi CNS, insiden yang lebih tinggi dari
dalam setiap studi yang dilaporkan sebelumnya. Itu
tingkat bulanan 3.8y0 adalah konstan untuk yang pertama
24 bulan, menunjukkan bahwa peningkatan
insiden sebagian besar disebabkan oleh peningkatan panjang
bertahan hidup. Dapat dilihat pada Gambar 3 di sana
adalah lag awal dalam kurva yang setuju
dengan hasil yang dicatat oleh Hyman, bahwa
insidensinya kurang selama 3 bulan setelahnya
diagnosa. Ini mungkin hasil dari
fakta bahwa kebanyakan pasien, dan semua pasien
studi ini, menerima kortikosteroid untuk
6 minggu pertama tentu saja mereka dan terapi
dosis kortison mungkin telah menurun
CNS infiltrasi. Tingkat mantap terjadi-
rence dari diagnosis hingga 24 bulan juga menyarankan
gests bahwa patologi komplikasi ini
tidak berbeda pada pasien lanjut dibandingkan
dalam satu yang baru didiagnosis. Yang menarik adalah
Kenyataan bahwa setelah 24 bulan, angka itu menurun.
Ada beberapa kemungkinan penjelasan; itu
pasien yang lebih rentan telah meninggal atau di sana
telah terjadi peningkatan dari beberapa
tor terhadap keterlibatan CNS.
Kejadian yang dilaporkan dari CNS leukemia
bervariasi secara luas antar institusi,
mungkin, para peneliti sama
sadar akan pentingnya masalah ini.
tion. 6 anak di institusi tersebut
port rutinitas 100% insiden diterima
pungsi lumbal sebagai bagian dari perawatan dan
beberapa "episode" mereka dari leukemia CNS
hanya berdasarkan temuan CSF . Dari
ini, orang mungkin menyimpulkan bahwa semua anak
akan ditemukan memiliki beberapa tingkat CNS viva1 diprediksi bagi
mereka yang mengembangkan SSP
infiltrasi jika pungsi lumbal rutin
dilakukan tetapi, pada kenyataannya, ini tidak begitu. Beberapa dari
orang-orang yang selamat dalam jangka panjang dalam penelitian ini siapa
tidak mengalami gejala CNS memiliki lum-
bar tusukan yang mengungkapkan tulang belakang normal
cairan. Faktor tambahan yang mempengaruhi tinggi
insidensi di institusi ini adalah
biasanya kelangsungan hidup rata-rata panjang dari 6 orang ini
tients, yaitu 36 bulan. Para penulis
menganggap bahwa berbagai kejadian
adalah hasil dari kebetulan dan memungkinkan
pasien dari semua institusi yang akan dianalisis
sebagai satu grup.
Insiden gejala CNS bervariasi
dalam tipe morfologi yang berbeda. Paling
dari pasien (8201,) memiliki undiffer- akut
entiated atau leukemia limfositik, dan
kejadian dalam kelompok ini adalah 56%. CNS
leukemia berkembang di 25% (9/36) dari
pasien dengan leukemia tipe lain, tetapi pada
tarif bulanan yang sama. Insiden lebih rendah
mungkin terkait dengan penurunan keseluruhan
kelangsungan hidup 8,5 bulan, dibandingkan dengan 21
berbulan-bulan pada pasien dengan limfosit leukosit
kemia.
Tidak ada pengaruh kemoterapi spesifik
perkembangan CNS leukemia coulcl menjadi
terlihat dalam penelitian ini. Pasien pada siklus
rejimen memiliki perubahan sering obat dan
mereka yang menjalani pengobatan berurutan memiliki MTX atau
6-MP sebagai agen pertama atau terakhir.
Episode awal dan selanjutnya terjadi selama
ing terapi dengan semua 5 agen, dan ada
tidak ada perbedaan dalam 2 kelompok perlakuan. Saya t
menarik untuk dicatat bahwa sekitar
jumlah episode yang sama terjadi saat pa-
pasien menerima prednison. Corticoster-
oids menyeberangi penghalang otak darah dan, dengan demikian,
kadang-kadang digunakan dalam pengobatan CNS
leukemia. Dosis prednison digunakan
untuk fase pemeliharaan dari penelitian ini adalah
sekitar sepertiga dari yang biasanya digunakan
untuk induksi remisi. Semakin rendah con-
konsentrasi sekuensial dalam CSF mungkin a
faktor dalam insiden yang dilaporkan di sini.
Perkembangan gejala SSP adalah kita-
berpikir untuk menunjukkan prognosis yang buruk.
Jika 7,5 bulan median kelangsungan hidup setelah
episode pertama ditambahkan ke 9 bulan, yang
adalah waktu rata-rata kejadian, 16,5-
total bulan lebih pendek dari overaII 21-
kelangsungan hidup bulan pasien dengan penyakit CNS.
Cara yang lebih baik untuk memperkirakan efeknya
komplikasi pada prognosis adalah dengan life-table
analisis, yang menunjukkan bahwa median sur-