BAGAIMANA APOTEKER

MENYIKAPI PENGGUNAAN OBAT

SECARA OFF LABEL ?

Prof. Dr. Zullies Ikawati, Apt.

Fakultas Farmasi UGM
Yogyakarta

Disampaikan pada Seminar PC IAI Tangaang

Tangerang, 14 April 2018
 Outline presentasi

 Pengertian obat off-label

 Kategori obat off-label
 Penggunaan obat off-label di beberapa negara
 Alasan penggunaan obat off label
 Farmakologi obat off-label
 Evidence-based medicine
 Peran Apoteker
 Penutup
 Pengertian obat off-label
 Penggunaan obat off-label adalah praktek peresepan obat di
luar indikasi obat atau kelompok populasi tertentu yang
disetujui oleh lembaga berwenang dan tertulis dalam labelnya
 the prescribing of medications or devices for indications or
population subgroups that regulatory agencies have not officially
approved

Penggunaan off-label BUKAN:

 Penggunaan obat yang belum ter-registrasi pada badan yang
berwenang
 Penggunaan obat yg sedang dalam penelitian yang disetujui
oleh Komite etik (investigational use)
 Perlu diketahui …

 Sifat “off-label use” suatu obat bukan

suatu harga mati
 jika telah didaftarkan untuk indikasi yang
semula off-label dan disetujui oleh badan
berwenang, maka suatu obat tidak lagi
off-label  namun menjadi “on label”
 Konsekuensi : perlu meng-update
informasi mengenai status approval
suatu obat atau scientific evidences-nya
 Kategori obat off-label (1)

Jika mengacu pada kesesuaian antara praktek penggunaan dan yang

tertulis dalam label/summary of product characteristis (SmPC),
diperoleh beberapa jenis pemakaian off-label :
 1. Off-label indication
ketidaksesuaian dengan indikasi yang tertulis/disetujui
 2. Off-label age
ketidaksesuaian dengan usia yang tertulis/disetujui
 3. Off-label dosing
ketidaksesuaian dengan dosis yang tertulis/disetujui
 4. Off-label sub-group population
ketidaksesuaian dengan kelompok populasi yang tertulis/disetujui
Kategori obat off-label (2)

Clinical Pharmacology & Therapeutics 91, 796-801 (May 2012)

Contoh penggunaan off-label (1)

http://news.stanford.edu/news/2008/december3/med-offlabel-120308.html
Contoh obat off-label pada terapi kanker
J Can Res Ther 2011;7:35-9
 Contoh Profil Penggunaan obat off-label
di Jerman tahun 2003-2006

Knopf et al. BMC Public Health 2013, 13:631

http://www.biomedcentral.com/1471-2458/13/631
 Comtoh Profil penggunaan
obat off-label di USA

In one 2006 study of off-label prescribing of common drugs, Randall Stafford

found off-label use accounted for 21 percent of all prescriptions and 73
percent of these uses had little or no scientific support.
 Contoh macam penggunaan
obat off-label di Indonesia
No Nama Obat Indikasi on label Off label use
1 Siproheptadin, Antihistamin, anti alergi Appetite stimulant
ketotifen
2 Pizotifen Migrain Appetite stimulant
3 Metformin Diabetes tipe 2 PCOS, obesitas
4 Misoprostol Sitoprotektif lambung Pemicu kelahiran
5 Sildenafil Disfungsi ereksi Terapi hipertensi pulmonar
6 Amitriptilin Depresi Nyeri neuropati, profilaksis
migrain
7 Gabapentin Adjunctive therapy utk Nyeri neuropati trigeminal,
partial seizure dan profilaksis migrain, bipolar
postherpetic neuralgia
8 Aripiprazole Gangguan psikotik ADHD pada anak, autism
9 Metoklopramid Mual muntah Pelancar ASI
10 Oxcabarzepin Epilepsi Sakit kepala
Penggunaan Kemoterapi
di sebuah RS di Yogya
(Nida Alhusna, 2016)

Dipotong di sini
Indikasi penggunaan oxcarbazepin secara off-label selama tahun 2014
di beberapa RS di Yogyakarta ( 52,23% peresepan adalah off-label)

No Indikasi Kode diagnosa Jumlah Persentase

1 Cephalgia R51 48 41,03
2 Trigeminal neuralgia G50.0 35 29,91
3 Cerebrovascular disease I60-I69 6 5,13
4 Dorsalgia M54 4 3.42
5 Personal hystory of disease of the G00-G99 4 3,42
nervous system
6 Dengue Haemorrhagic Fever A97 3 2,56
7 Vertigo R42 2 1,71
8 Other postsurgical states Z98 2 1,71
9 Herpes zooster B02 2 1,71
10 Cytomegalovirus B25 2 1,71
11 Kelainan sendi rahang K05.3 2 1,71
12 Myalgia M79.1 1 0,85
13 Injuries of head S09 1 0,85
14 Benign neoplasma : meninges D32.9 1 0,85
15 Adhesive capsulitis of shoulder M75 1 0,85
16 Cervicobranchial syndrome M53.1 1 0,85
17 Gastroenteritis akut A08 1 0,85
18 Drug eruption L27 1 0,85
Total 117 100
(Bangunawati, 2015)
 Penggunaan obat PPI
di sebuah RS di Yogyakarta

(Mir’a Kemila, 2016)

Penggunaan Beta Bloker
38 (15,6 %) pasien menggunakan obat
Beta blocker di luar indikasi resmi
66.67 % ada dukungan ilmiah
33.33 % tidak ada dukungan ilmiah

(Kusumaningtyas, 2016)
 Penggunaan antidepresan
TCA dan SSRI

Terdapat penggunaan obat antidepresan pada 166 (59,93%)

pasien yang tidak sesuai indikasi, dengan rincian:
• pemberian amitriptilin kepada 144 (51,99%) pasien,
• pemberian fluoksetin kepada 17 (6,14%) pasien,
• pemberian amitriptilin & fluoksetin kepada 5 (1,81%)
pasien.
Penggunaan antidepresan
TCA dan SSRI
Penggunaan antidepresan
TCA dan SSRI

(Shella, 2016)
 Keuntungan vs kerugian
Keuntungan
Off-label • Merupakan pilihan jika
tidak ada obat yang
memenuhi kebutuhan
• Perkembangan penerapan
baru suatu obat  suatu
inovasi dari obat yg sudah
ada
Terdaftar/ • Risiko lebih rendah
on label • Meningkatkan
keselamatan pasien
• Dosis yang digunakan
berdasar evidence
Kerugian
• Tidak ada asessment terhadap
risk/benefit ratio
• Risiko tidak diketahui
• Tidak berdasarkan evidence,
kadang hanya berdasar opini
• Dosis belum diteliti
• Tidak ditanggung asuransi
• Tidak ada terapi yang efektif
pada kondisi medik tertentu
• Terlalu banyak pembatasan
 Apa masalah dalam
penggunaan obat off-label ?

 Apakah penggunaan obat off-label termasuk pengguna-

salahan obat atau penggunaan obat tidak rasional?
 Jawabnya : Bisa ya atau tidak  tergantung dukungan
evidences
 Obat off-label bahkan bisa masuk dalam guideline jika bukti
ilmiahnya cukup mendukung
 Untuk itu perlu dipahami bagaimana mencari evidences
terbaik
 Risikonya? Jika terjadi masalah kesehatan akibat obat, rentan
terhadap tuntutan pasien, kecuali pasien sudah menanda-
tangani informed consent.
Penggunaan obat secara off-label
pada pasien pediatrik
 40-90% pasien pediatrik di seluruh dunia mendapatkan
sedikitnya satu obat off-label selama di RS, terutama pada
pasien yg lebih muda dan sakit lebih parah
 Beberapa penyebab penggunaan obat off-label pada anak-
anak:
 Dokter tidak menyadari jika itu off-label

 Obat yang on-label tidak efektif lagi dan obat tersebut dari
kelas terapi yang sama
 Walaupun off-label tapi direkomendasikan dalam guideline
terapi
 Sudah ada dukungan evidences

 Tidak tersedia untuk usia anak-anak atau bentuk sediaan

yang khusus utk anak
 Penggunaan obat secara off-label
pada pasien pediatrik
Masalah yang terkait dengan penggunaan obat off-label
pada pediatrik :

Karena itu : perlu lebih berhati-hati dan mendasarkan pada

evidence yg kuat, disertai pengamatan yg lebih ketat
terhadap risiko ADR
Apa alasan dokter menggunakan obat off-label?

Dari aspek praktek medis:

 Praktek medis merupakan proses yang cepat dan
kadang memerlukan terapi individual untuk karakteristik
pasien tertentu, misal jenis kanker tertentu, sementara
belum ada on-label untuk jenis kanker tersebut
 Pada pasien dengan kondisi khusus atau penyakit yang
jarang, kadang tidak tersedia obat on-label yang sesuai
dengan kebutuhan pasien
 Obat sudah masuk dalam protokol dan treatment
guideline yang disusun berdasarkan literatur medis
meskipun masih off-label
 obat-obat tertentu sudah diteliti dan ada dukungan bukti
walaupun belum didaftarkan untuk indikasi tersebut
 Pasien tidak berespon terhadap obat on label yang
tersedia
 Badan otoritas (BPOM/FDA/EMA) tidak berwenang
mengurus praktek peresepan oleh dokter  tidak bisa
mengatur obat apa yang akan diresepkan oleh dokter 
peresepan merupakan kewenangan dokter
Bagaimana proses pengesahan suatu obat?

 Jika ada produk obat baru, harus dilakukan assesment terhadap

rasio benefit/risk untuk populasi subyek tertentu, atau untuk
indikasi tertentu, berdasarkan hasil penelitian (uji klinik)
 Merupakan inisiatif industri farmasi
 Lembaga berwenang (FDA, BPOM, EMA) hanya bisa mengases
apa yang didaftarkan untuk persetujuan, yang nantinya akan
menghasilkan data-data yang ditulis dalam summary of product
characteristic (label)
 Jika benefit/risk-ratio positif :
 akan disetujui oleh badan berwenang
 diterbitkan teks summary of product characteristic (label)
yang disetujui
 diterbitkan informasi untuk pasien
Time-line of drug discovery
Bisakah suatu obat off-label dijadikan first-line
therapy dalam guideline?

 Bisa saja, selama terbukti efikasinya dalam uji klinik

yang dapat diterima dan terpercaya
 Contoh :
 Amitriptilin dan trisikilik antidepresan lain  menjadi
first-line therapy untuk nyeri neuropatik dalam
guideline (Dworkin et al., Pain 132 (2007) 237–251)
 Aspirin untuk profilaksis penyakit koroner pada pasien
diabetes (Pignon M, et al, Diabetes Care June 2010 vol. 33
no. 6 1395-1402)
 dll
Jika efikasi terbukti, mengapa tidak diajukan
pendaftaran untuk indikasi tersebut?

Dari aspek industri farmasi:

melakukan uji klinik dan pendaftaran untuk suatu indikasi atau
kategori baru suatu obat yang sudah ada merupakan proses
panjang, mahal dan tidak selalu menguntungkan secara
finansial
Khusus untuk pengembangan obat untuk pediatrik :
 Tidak menguntungkan karena pangsa pasar lebih terbatas
daripada dewasa  perlu ada insentif bagi industri yg mau
mengembangkan obat/melakukan uji klinik untuk anak-anak
 Uji klinik untuk anak-anak lebih “ribet” secara teknis (cara
pemberian, kerewelan anak-anak, alat-alat khusus, dll)
 Terbatasi masalah etika karena risiko ADR lebih besar terkait
dengan farmakokinetika dan farmakodinamika
Dari aspek farmakodinamik, mengapa obat bisa
memiliki banyak indikasi ?

 Obat umumnya bekerja pada suatu reseptor/target aksi tertentu

dengan jenis ikatan tertentu  namun tidak selalu spesifik
 Suatu obat bisa bekerja pada beberapa target aksi, misal : obat
antihistamin bisa mengikat reseptor histamin maupun asetilkolin
 efek antihistamin dan anti kolinergik
 Sebaliknya, suatu reseptor/target aksi bisa berada pada
berbagai organ, sehingga bisa mempengaruhi kerja beberapa
organ menghasilkan efek yg berbeda
 Contoh : reseptor beta2 adrenergik berada di otot bronkus dan
di otot uterus  agonis beta2 dapat menjadi bronkodilator dan
obat tokolitik
Reseptor beta adrenergik-2

 bronkus, uterus, arteriol pada otot rangka, otot

polos  relaksasi bronkus, tocolysis
 Farmakologi obat-obat off label

No Nama Obat Off label use Mekanisme Clinical

evidence
1 Siproheptadin Appetite Anti histamin menekan antivitas Ada,
Ketotifen stimulant hormon leptin yg bersifat lemah
anorexigenic (hormon kenyang)
2 Pizotifen Appetite Memiliki efek anti histamin dan kurang
stimulant antiserotonin, idem di atas
3 Metformin PCOS Menurunkan produksi androgen ada
4 Misoprostol Pemicu Agonis reseptor prostaglandin di ada
kelahiran uterus
5 Sildenafil Terapi Inhibitor PDE-5 yang terdapat ada
hipertensi juga pada otot polos arteri
pulmonar pd pulmonar
anak-anak
Metformin untuk Terapi PCOS
J Pediatr Endocrinol Metab, 2005 Aug;18(8):761-8.

Randomized controlled trial evaluating response to metformin versus standard therapy in the
treatment of adolescents with polycystic ovary syndrome

OBJECTIVE:
We evaluated the hypothesis that metformin would improve signs and symptoms of polycystic
ovary syndrome (PCOS) in adolescents as compared to oral contraceptive pills (OCP) and
have a favorable effect on obesity.
STUDY DESIGN:
Thirty-five obese, post-menarchal, non-sexually active adolescents aged 12-21 years with
PCOS and hyperinsulinism were randomly assigned to receive either OCP or metformin for 6
months.
RESULTS:
There was a significant decrease in BMI in the two groups over time, from 40.1 to 38.6 in the
OCP group, and 37.3 to 36.3 in the metformin group, p = 0.0026, but no significant difference
in the degree of change between the two groups. Both groups had decreased free
testosterone (OCP: 1.8 pg/ml to 0.96 pg/ml; metformin: 2.1 pg/ml to 1.6 pg/ml), p < 0.0001,
and improvements in insulin resistance as evidenced by increased glucose/insulin (G/I) ratio
(p < 0.005) and increased QUICK1 scores (p < 0.0005). No significant differences in response
to treatment were found between the metformin and OCP groups in outcome variables.
CONCLUSION:
Adolescents with PCOS treated with metformin or OCP experienced similar beneficial
outcomes including reduction in androgen levels, weight loss, and increased insulin
sensitivity. The choice of a treatment agent for long-term use will depend on safety profiles,
therapeutic goals and patient adherence.
 Misoprostol untuk induksi kelahiran

• Induksi kelahiran membutuhkan kontraksi uterus yang dipicu

oleh oksitosin dan prostaglandin
• Misoprostol bisa bekerja sebagai analog prostagandin yang
bekerja pada reseptor prostaglandin  memicu kontraksi uterus
Oral misoprostol for induction of labour
Alfirevic Z, Aflaifel N, Weeks A (2014)

 76 randomised controlled trials (14,412 women) found that oral

misoprostol appears to be at least as effective as current methods
of induction.
 Nine trials (1,282 women) showed that oral misoprostol was
equivalent to intravenous infusion of oxytocin, but resulted in
significantly less caesarean sections.
 This effect was also seen in the comparison with vaginal
misoprostol but appeared to be less. The 37 thirty seven trials
(6,417 women) that compared oral and vaginal misoprostol reported
similar effectiveness but those taking oral misoprostol had better
neonatal condition at birth and less postpartum haemorrhage
 The nine trials that compared oral misoprostol with placebo (1,109
women) showed that oral misoprostol is more effective than placebo
for inducing labour, with a lower caesarean section rate and fewer
admissions to neonatal intensive care unit.
Author’s conclusion:
 Oral misoprostol as an induction agent is effective at
achieving vaginal birth. It is more effective than placebo, as
effective as vaginal misoprostol and results in fewer
caesarean sections than vaginal dinoprostone or oxytocin.
 Where misoprostol remains unlicensed for the induction of
labour, many practitioners will prefer to use a licensed
product like dinoprostone. If using oral misoprostol, the
evidence suggests that the dose should be 20 to 25 mcg in
solution. Given that safety is the primary concern, the
evidence supports the use of oral regimens over vaginal
regimens.
( http://www.cochrane.org/CD001338/PREG_oral-misoprostol-for-
induction-of-labour)
 Mekanisme sildenafil sebagai antihipertensi
pada hipertensi pulmonar

Dose: 5 mg or 20 mg three times a day taken at least 4 to 6 hours apart.

Vasc Health Risk Manag. Dec 2006; 2(4): 411–422
Adv Ther. 2009 Sep;26(9):813-25.
Phosphodiesterase type 5 inhibitors in pulmonary arterial
hypertension

Abstract
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease characterized by
vascular proliferation and remodeling, resulting in a progressive increase in
pulmonary arterial resistance, right heart failure, and death. The
pathogenesis of PAH is multifactorial, with endothelial cell dysfunction
playing an integral role. This endothelial dysfunction is characterized by an
overproduction of vasoconstrictors and proliferative factors, such as
endothelin-1, and a reduction of vasodilators and antiproliferative factors,
such prostacyclin and nitric oxide. Phosphodiesterase type 5 (PDE-5) is
implicated in this process by inactivating cyclic guanosine monophosphate,
the nitric oxide pathway second messenger. PDE-5 is abundantly
expressed in lung tissue, and appears to be upregulated in PAH.
Three oral PDE-5 inhibitors are available (sildenafil, tadalafil, and
vardenafil) and are the recommended first-line treatment for erectile
dysfunction. Experimental studies have shown the beneficial effects of
PDE-5 inhibitors on pulmonary vascular remodeling and vasodilatation,
justifying their investigation in PAH.
 Randomized clinical trials in monotherapy or combination therapy have
been conducted in PAH with sildenafil and tadalafil, which are therefore
currently the approved PDE-5 inhibitors in PAH treatment. Sildenafil and
tadalafil significantly improve clinical status, exercise capacity, and
hemodynamics of PAH patients.
 Combination therapy of PDE-5 inhibitors with prostacyclin analogs and
endothelin receptor antagonists may be helpful in the management of PAH
although further studies are needed in this area. The third PDE-5 inhibitor,
vardenafil, is currently being investigated in PAH. Side effects are usually
mild and transient and include headache, flushing, nasal congestion,
digestive disorders, and myalgia. Mild and moderate renal or hepatic
failure does not significantly affect the metabolism of PDE-5 inhibitors,
whereas coadministration of bosentan decreases sildenafil and tadalafil
plasma levels. Due to their clinical effectiveness, tolerance profile, and
their oral administration, sildenafil and tadalafil are two of the
recommended first-line therapies for PAH patients in World Health
Organization functional classes II or III.
 Bagaimana aspek legalitasnya?

 Peresepan off-label di Indonesia (termasuk di USA) tidak diatur secara

hukum  boleh
 Namun industri tidak boleh mempromosikan obat off-label
 Penggunaan obat secara off-label harus mendasarkan pada clinical
evidence dan sesuai dengan protokol terapi/guideline yang berlaku
 Contoh peraturan di Belanda (2007) :
“Prescribing of drugs outside the official indications as found in the SPC is
only allowed when standards or protocols are developed within the specific
group of doctors. When these protocols are in the process of preparation
the prescribing physician should contact the pharmacist”.
 Peresepan off-label boleh dilakukan jika :
 Tidak tersedia alternatifnya yang on-label
 Manfaat klinisnya terbukti berdasarkan evidence yg tersedia
 Mengacu guideline
 Pasien menyetujui dengan menandatangani informed consent
 Rekomendasi
American Academy of Pediatric

 A drug’s off-label status does not imply an improper or experimental

use.
 Health care practitioners caring for children can make therapeutic
decisions to use drugs off-label based on expert opinion or on
evidence for the medication’s use in a different population.
 The AAP encourages pediatricians to advocate for research of
drugs for children, and supports the publication of drug trials,
including negative studies, in academic journals.
 The AAP also advises that health insurance companies should not
use labeling status as the sole criterion to determine whether a
medication is eligible to be reimbursed for use in children.
 Less expensive medications that are considered appropriate for
adults should not be automatically considered as first-line treatment
in children.
(2015)
 Peranan Apoteker dalam penggunaan
obat off-label

 Apoteker sebenarnya memegang peran yang krusial :

edukator/advokat dan informan obat
 Merupakan peluang untuk meningkatkan peran apoteker dalam
menyediakan informasi mengenai obat off-label  perlu
meningkatkan kemampuan untuk menelusuri evidence-based
medicine (EBM)
 Apoteker perlu menyusun Panduan dan prosedur dalam
mengevaluasi peresepan obat off-label di tempat pelayanan
kesehatan
 Menyediakan informasi obat-obat dengan penggunaan off-label
 Melakukan pencatatan dan pemantauan efek obat tersebut bagi
pasien  patient safety issue  sangat penting
 Tantangan Apoteker

 Memperkuat kompetensi dalam ilmu Farmakologi

 Memperkuat kompetensi dalam ilmu
Farmakoepidemiologi
 Memperkuat kompetensi untuk melakukan kajian kritis
terhadap literatur (critical appraisal) untuk mendapatkan
the best evidences
 Dapat mendiskusikan dengan dokter dan memberikan
saran pilihan obat alternatif yang on-label (jika tersedia),
atau memberikan evidence utk bahan pertimbangan
dokter dalam peresepan
Finding the Evidence
 Finding the Evidence
Electronic Databases
Systematic Reviews and Meta-analyses :
Evidence-Based Medicine, ACP Journal Club
http://ebm.bmjjournals.com
http://www.acpjc.org
(artikel dg metoda berkualitas tinggi)
Cochrane library >2000 review
http://www.cochrane.org
- informasi berkualitas tinggi
- terfokus utk intervensi terapeutik
 Finding the Evidence

Perkembangan terbaru dlm terapi :

gunakan literatur primer, pencarian literatur primer bisa
melalui
MEDLINE dan Pubmed atau
Electronic Textbook :
 Harrison’s online
 UpToDate
 Scientific American Medicine
 Medscape
 Lain-lain
 Finding
Search the Evidence
for the evidence

Practice Guideline (evidence based)

Contoh:
 National Guideline Clearinghouse (NGC) :

http://www.guideline.gov
 CDC Prevention Guidelines Database Home Page :

http://www.phppo.cdc.gov/cdcrecommends
 Cancer Care Ontario Practice Guideline Initiative:

http://www.cancercare.on.ca (FULLTEXT)
 Clinical Practice Guideline Portal
www.clinicalguidelines.gov.au
 Penutup
 Penggunaan obat off-label dimungkinkan dengan sedapat
mungkin didukung clinical evidence yang kuat
 Apoteker perlu selalu meng-update informasi obat dan
memahami cara mencari the best evidences
 Perlu ditingkatkan komunikasi dengan klinisi, terutama dalam
pemberian obat off-label, sehingga dapat memberi informasi
yang tepat kepada pasien
 Pharmacist is long-life learner !! Jangan seperti katak di
bawah tempurung
TERIMAKASIH ATAS
PERHATIANNYA