Jurnal Reading

DUA JALUR SINTETIS YANG DIOPTIMALKAN PADA PREKURSOR

KIRAL DARI MIVACURIUM KLORIDA DAN RELAKSAN OTOT
LAINNYA

Oleh:
Yunindra Ken Shaufika
G99161107

Pembimbing :
Septian Adi Permana, dr, Sp.An, M.Kes

KLINIK SMF ILMU ANESTESI DAN TERAPI INTENSIF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR. MOEWARDI
SURAKARTA
2017
A. Latar Belakang

Penggunaan relaksan otot skeletal tidak bisa dihindari dalam pembedahan dengan
anestesi.1-3 Misalnya saat melakukan intubasi endotrakeal, obat penghambat neuromuskular
diberikan di bawah bantuan anestesi umum agar memudahkan intubasi dan menghindari
ketidaknyamanan pada pasien. Dalam hal ini, Mivacurium chloride adalah agen pemblokir
neuromuskular non-depolarisasi yang umum digunakan dengan onset cepat. Durasi kerjanya
yang pendek, berasal dari metabolisme cepat oleh cholinesterase, membuatnya menjadi relaks
yang sesuai untuk prosedur bedah singkat. Bistetrahydroisoquinoline berbasis Mivacurium
chloride (Gambar 1) berisi empat pusat stereogenik dan ikatan ganda C @ C, memberikan
total 20 isomer yang mungkin. Namun, bahan aktif farmasi (API) adalah campuran hanya
tiga isomer dengan konfigurasi yang didefinisikanE, (1R), dan (10R), bervariasi hanya pada
nitrogen atom 2 dan 2’-posisi. Sintesis ini melibatkan kiral intermediate, (R)-N-methyl-(6,7-
dimetoksi-1-(3’,4’,5’-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), yang dikenal
sebagai (R)-5’-methoxylaudanosine, dan dengan cara ini konfigurasi (1R) dan (1’R’)
diperkenalkan dalam molekul.
Sintesis murni dari Mivacurium chloride,4 rasemat 5’-methoxylaudanosine ditangani
dengan (-) asam 2,3-dibenzoyl-L-tartaric (asam L-dibenzoyltartarat) dan garam diastereomer
dikristalisasi untuk mendapatkan (R)-enomeromer (rute A pada Skema 1). Sementara resolusi
kiral merupakan langkah tambahan yang membutuhkan sejumlah stoikiometri dari pereaksi
kiral, yang memungkinkan hanya 50% hasil teoretis dari enantiomer, tidak ada logam transisi
yang digunakan, yang bermanfaat baik dari segi ekonomis maupun ekologis.
Cara alternatif untuk mempersiapkan prekursor kiral enansiomer murni melalui
sintesis asimetris; Dalam metode ini, enansiomer yang diinginkan dari produk kiral terbentuk
secara langsung dengan-ekonomi atom tinggi. Rute enantioselektif yang paling nyaman
adalah dari transfer hidrogenasi asimetris (ATH)5 analog dari senyawa imina, dan metilasi
reduktif berikunya (rute B pada Skema 1). Samano dkk. menggambarkan sintesis bahan yang
mirip secara struktural yaitu Gantacurium klorida 6 dan penghambat neuromuskular lainnya,7
yang mengandung 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin (1-PhTHIQ) yang dibuat melalui ATH
dari 1-fenil-3-4 dihydroisoquinoline (1-Ph-DHIQ) yang sesuai. Dalam hal ini, [RuCl ((1R,
2R) -Nnaphthalenesulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine)(6-benzene)], atau [RuCl ((R, R)
-NpsDPEN) (6-benzena)], digunakan sebagai katalis. Dalam hal yang lebih umum, seperti
tersedia secara komersial seperti [RuCl ((S, S) -TsDPEN) (6-p-cymene)] (TsDPEN = N-tosyl-
1,2-difhenylethylene-1,2-diamine), yang dengan mudah mengurangi 1-Me-DHIQs dan 1-Bn-
 DHIQs, gagal dalam kasus 1-Ph- DHIQs.8 Oleh karena itu, ATH dari 1-
phenyldihidroisoquinolin (1-Ph-DHIQs) yang sesuai biasanya digunakan dengan katalis
berbeda selain yang digunakan untuk ATH 1-Me-DHIQs atau 1-Bn-DHIQs. Kondisi
dilaporkan untuk persiapan Gantacurium chloride yang tidak dapat dipindahkan ke sintesis
Mivacurium chloride dimana tidak ada rincian eksperimental yang diketahui untuk langkah
langkah dari proses ATH sendiri.
Di sini kami melaporkan perbandingan dua jalur sintetis menuju sintesis (R) -50-
methoxylaudanosine: yang umum menggunakan resolusi kiral rasemat (rute A) dan transfer
hidrogen asimetris dengan metilasi reduktif berikutnya (rute B). Prekursor tidak hanya dapat
digunakan untuk sintesis Mivakurium klorida, tetapi juga untuk penghambat neuromuskular
lainnya yang mengandung fragmen struktural ini.

2. Metode
Metode penelitian yang digunakan yaitu eksperimental.
2.1 Eksperimental
Spektrum NMR diperoleh pada Varian UNITY Inova-400 dan Bruker Avance III
400 MHz spektrometer. Spektrum C NMR dari substrat diukur dalam CDCl3, yang
memiliki sinyal sisa (dH7.265 ppm, dC77.00 ppm) digunakan sebagai standar internal
untuk skala pergeseran kimia. Perangkat lunak standar digunakan, seperti yang dipasok
oleh produsen (Varian Inc., Palo Alto, AS, dan Topspin 2.1, Bruker Biospin GmbH,
Rheinstetten Germany). Pergeseran kimia diberikan dalam skala d [ppm] dan konstanta
kopling di Hz. Digital resolusi memungkinkan kami melaporkan pergeseran proton
secara kimia ke 2 dan konstanta coupling ke 1 dan perubahan kimia karbon menjadi 2
desimal. Kromatografi gas dilakukan pada Varian CP-3800 dengan detektor ionisasi
nyala api (FID) yang dilengkapi dengan non-polar kolom 60 m (Varian VF-1) dengan
diameter dalam 0,25 mm dan fase diam polydimethylsiloxane (0,25lm). Nitrogen
(99,99%) digunakan sebagai gas pembawa. Rotasi optik itu diukur pada polarimeter
Perkin Elmer 241 pada konsentrasi yang ditunjukkan dengan satuan g/100 mL.
Pengukuran spektrometri massa resolusi tinggi dilakukan pada LTQ Orbitrap Velos
(ThermoFisher Scientific, USA) spektrometer. Heated electrospray ionization Secara
positif (HESI+) atau negatif (HESI?) mode digunakan sebagai ion sumber. Full-scan
mass spectra (range ofm/z = 100-2000 Da dengan pada resolusi 30.000) diperoleh
dengan menggunakan infus terus menerus dari larutan sampel (konsentrasi: 1 lg / ml,
aliran: 2lL/menit). Kondisi pada spektrometer massa dioptimalkan untuk nilai berikut:
 tegangan semprot 3000 V (HESI+) /? 2500 V (HESI?), suhu vaporizer 40 ° C, tekanan
gas (nitrogen) 5 psi, tekanan aux gas (nitrogen) 2 Arbu dan suhu kapiler 270 ° C. Data
tersebut diperoleh dan diproses menggunakan Thermo perangkat lunak Xcalibur, versi
2.1.0 (Thermo Fisher Scientific, USA)

2.2 Unsur Kimia

Fosfor oksiklorida, tetraphosphorus decaoxide, pirolidin, N-diisopropiletilamin,
1,4-diazabicyclo [2.2.2] oktan, trietilamina, piperidin, morfin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
undec-7-ene, quinuclidine, asam format , (-)2,3-dibenzoyl-L-asam tartarat, (R)-(-)- \
(2,2,2-trifluoro-1- (9-anthryl)etanol), dan (S, S)-[RuCl (p-cymene) (N-Ts-
diphenylethylenediamine)] dibeli dari Sigma-Aldrich (Steinheim, Jerman). N-[2-(3,4-
Dimethoxyphenyl)etil]-3,4,5-trimethoxyphenylacetamide disintesis oleh CMS Chemicals
(Slovakia) dengan menggunakan prosedur yang dijelaskan di bawah ini. Etanol, metanol,
dietil eter, xilena, asetonitril, toluena, dan kloroform diperoleh dari Penta (Republik
Ceko). CDCl3 dan CD3CN diperoleh dari Armar Chemicals (Switzerland). Metilmetil-
butil eter digunakan dari sumber-sumber Departemen Teknologi Organik, ICT Prague.

2.3 Sintesis
2.3.1 Sintesis N-(3,4-dimethoxyphenetyl)-3,4,5-thrimethoxyphenylacetamide 1
Labu bundar berukuran 500 mL dilengkapi dengan aparatus Dean-Stark diisi
dengan etilamin xilena (300 mL), 2-(3,4-dimetoksifenil)etilamin (75,3 g, 0,416 mol, 1,1
ekuivalen), dan 3,4,5-trimetoksifenil asetat 1 (85,5 g, 0,378 mol) dan campuran
dipanaskan pada refluks dengan pembuangan air azeotropik selama 4 jam. Setelah
pendinginan sampai 60 °C, campuran diencerkan dengan heksana (300 mL) dan
didinginkan sampai 5 °C. Padatan disaring, dicuci dengan heksana (300 mL), dan
dikeringkan sampai 150 g(100%) padatan putih yang dimurnikan dengan kristalisasi
dari 96% etanol (750 mL). Kemudian padatan disaring, dicuci dengan etanol dingin
(100 mL), dan dikeringkan. Hasil panen 1: 117,5 g, 80%.1

2.3.2 Sintesis 6,7-dimetoksi-1-(3’,4’,5’,trimethoxybenzyl)-3,4,diydroisoquinoline 2

Awalnya, N- [2-(3,4-dimethoxyphenyl) etil] -3,4,5-
trimethoxyphenylacetamide1 (39,1 g, 100 mmol) dilarutkan dalam asetonitril kering
(250 mL) di bawah atmosfir argon. Fosfor oychloride (47 mL, 500 mmol) kemudian
ditambahkan secara bertahap selama 30 menit. Campuran diaduk pada 100 ° C selama
 4 jam. Volatil itu kemudian dilepas pada evaporator berputar dan padatan kuning
diperoleh, yang dihidrolisis dengan air (100 mL). Solusinya di alkalized dengan
larutan pekat natrium hidroksida (120 g) di air. Setelah mencapai pH = 12, larutan
natrium terkonsentrasiulfit (1,3 g, 10 mmol) ditambahkan untuk meminimalkan
produk oksidasi. Bubur didinginkan hingga 35 ° C dan diekstraksi dengan kloroform
(4? 60 mL). Ekstrak organik gabungan itu dicuci dengan air (2? 30 mL), dikeringkan
dengan magnesium anhidrat sulfat, dan dipekatkan pada evaporator putar (10 torr,
suhu mandi 50 ° C). Produk kasar (35 g) diperoleh sebagai kuning padat, yang
direkristalisasi dari metanol (150 mL). Hasil dari 2:22,0 g, 59,0%.1

2.3.3 Sintesis rasemat N-Me-6,7-dimethoxy-1-(3’,4’,5’-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4

tetrahydroisoquinoline rac-4
Imine 2 (765 mg, 2.00 mmol) dilarutkan dalam campuran etanol (1 mL) dan
1,4-dioksan (5 mL). Selanjutnya, NaBH4 (55 mg, 1,5 mmol) ditambahkan dan
o
campuran reaksi dipanaskan pada100 C. Setelah 3 jam, reaksinya mendekati
konversi penuh. Kemudian NaBH4 (40 mg, 1,1 mmol) dilarutkan dalam etanol (1,5
mL) ditambahkan dan larutan diaduk selama 30 menit. Solusi berair dari formaldehida
(2 mL, 30% b / b) dan natrium fosfonat pentahidrat (1,1 g, 5,1 mmol) yang dilarutkan
dalam air (5 mL) ditambahkan dan campuran diaduk selama 75 menit pada suhu 80 °
C. Campuran reaksi diencerkan dengan air (100 mL) dan air garam (20 mL), setelah
itu natrium hidroksida (300 mg, 7,5 mmol) kemudian ditambahkan. Campurannya
diekstraksi dengan MTBE (3? 50 mL), dan fase organiknya dikeringkan di atas
magnesium sulfat anhidrat dan diuapkan sampai kering pada evaporator berputar.
Hasil ofrac-4: 774 mg, 97,0%.1

2.3.Sintesis (R)-6,7-dimethoxy-1-(3’,4’,5’-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
(R)-3
Awalnya, [RuCl (g6-p-cymene) (S, S) -TsDPEN] (31,8 mg, 0,05 mmol)
dilarutkan dalam asetonitril (5 mL), setelah itu HCOOH / TEH Kompleks 5: 2 (16,7
mL, 40,0 mmol) ditambahkan dan campurannya diaduk pada suhu kamar selama 5
menit. Imine2 (3,71 g, 10 mmol) dilarutkan dalam asetonitril (15 mL) kemudian
ditambahkan dan campuran diaduk selama 6 jam. Campuran reaksi diuapkan sampai
kering untuk memberi zat kental, yang kemudian dilarutkan dalam air (100 mL) dan
diasamkan dengan asam klorida pekat (15 mL). Fasa berair asam diekstraksi dengan
 diklorometana (6? 20 mL) untuk menghilangkan efek katalisator. Larutan diberikan
sangat basa dengan penambahan larutan NaOH dan amina berair yang terkonsentrasi
diekstraksi dengan dietil eter (5x30 mL), dicuci dengan air garam (30 mL),
dikeringkan dengan magnesium sulfat anhidrat, dan dipekatkan pada evaporator putar
untuk menghasilkan produk target. Hasil panen (R) -3: 3,67 g, 98,4%.1

2.3.5 Sintesis (R)-N-Me-6,7-dimethoxyl-1-(3’,4’,5’ trimethoxybenzyl)-1,2,3,4

tetrahydroisoquinoline (R)-4 dari (R)-3
Amine (R)-3 (740 mg, 2.00 mmol) dilarutkan dalam 1,4-dioksan (10 mL).
Larutan formaldehid berair (10 mL, 30% b/b) dan natrium fosfonat pentahidrat (2,2 g,
10 mmol) dilarutkan dalam air (10 mL) kemudian ditambahkan dan campuran diaduk
pada 60 ° C selama 40 menit dan kemudian pada suhu 80 ° C selama 3 jam.
Campuran reaksi diencerkan dengan larutan natrium hidroksida berair (150 mL, 10%
b / b) dan diekstraksi dengan MTBE (3x150 mL). Fase organik gabungan dikeringkan
dengan magnesium anhidrat sulfat dan diuapkan sampai kering pada evaporator
berputar.

2.3.6 Sintesis (R)-N-Me-6,7-dimethoxy-1(‘3,’4,’5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4

tetrahydroisoquinolinium (-) 2,3-dibenzoyl-L-tartarate 5 dari rac-4
Amine rac-4 (531 mg, 1,37 mmol) dan (?) - 2,3-dibenzoyl-L-tartratat (491 mg,
1,37 mmol) dilarutkan dalam 1,4-dioksan (4 mL) dan diaduk pada 80 ° C. Campuran
dibiarkan dingin perlahan setelah diinokulasi dengan standar produk. Kristal yang
terbentuk disaring pada gelas sinter, dibilas dengan 1: 1 campuran 1,4-dioksan dan
heksana (10 mL), dicuci dengan heksana (5 mL), dan dikeringkan dalam aliran udara
selama 5 menit. Akhirnya, kristalnya dikeringkan dalam vakum selama 2 jam (10 torr,
suhu mandi 50 ° C). Menghasilkan dari5: 400 mg, 39,1%.1

2.3.7 Sintesis (R)-N-Me-6,7-dimethoxy-1-(3’,4’,5’-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-

tetrahydroisoquinoline (R)-4 dari 5
Enantiomerik yang diperkaya garam (400 mg, 0,54 mmol) dilarutkan dalam
air (5,5 mL) dan larutan NaOH (3 mL, 7% b/b) telah ditambahkan Campuran
diekstraksi dengan diklorometana (4x10 mL), ekstrak yang diperoleh dikeringkan
dengan magnesium sulfat anhidrat, dan diuapkan sampai kering pada evaporator
berputar. Hasil (R) -4: 197 mg, 94,8%.
3. Hasil Penelitian dan Diskusi
Kedua jalur sintetis yang dijelaskan di bawah ini mulai dari imine 2, yang dijelaskan
(Skema 2). Menurut prosedur yang dilaporkan,13,14 amida biasanya disintesis pada suhu
sekitar 180 ° C dengan hasil yang sedang. Kami mengembangkan metode alternatif dimana
campuran dipanaskan dalam xilena pada refluks selama 4 jam. Air kemudian dipindahkan
secara azeotropik ke dalam peralatan Dean-Stark, yang menggeser keseimbangan dengan
baik dan dengan demikian produk yang diharapkan tercapai. Setelah rekristalisasi dari etanol,
diperoleh hasil 80%.
Senyawa imine digunakan sebagai prekursor untuk semua sintesis yang dijelaskan di
bawah ini dan oleh karena itu hasilnya tidak termasuk dalam perhitungan akhir dari
keseluruhan hasil, yang berfungsi untuk perbandingan jalur sintetis A dan B (vide infra).
Bagian pertama dari pekerjaan kami didedikasikan untuk pengembangan prosedur
sintetis untuk produksi prekursor kiral (R)-5’-methoxylaudanosine (R)-4 dari campuran
rasemat rac-4. Untuk persiapan dari rac-4 dari imine 2, kami mengembangkan satu pot baru
dengan prosedur yang terdiri dari reduksi non-stereospesifik dan metilasi reduktif atom
nitrogen (Skema 3). Pengurangannya dilakukan dengan menggunakan NaBH4 (1,25 equiv)
dalam campuran 1,4-dioksan dan etanol pada refluks. Untuk tahap metilasi kami
menggunakan sistem yang terdiri dari formaldehid dan natrium fosfonat pentahidrat dalam
air. Ditemukan bahwa suhu diantara 60 dan 80 ° C adalah suhu optimal. Suhu yang lebih
tinggi menyebabkan penguapan formaldehida intensif, yang dipolimerisasi pada permukaan
pendingin kondensor refluks. Di samping itu, penggunaan suhu yang rendah dikaitkan
dengan kebutuhan waktu reaksi yang lebih lama. Akhirnya, suhu 80 ° C digunakan,
memberikan laju reaksi yang lebih cepat namun masih memiliki tingkat penguapan
formaldehid yang rendah.

Skema 1. Dua jalur sintesis Mivacurium chloride

 Skema 2. Sintesis amida

Resolusi dilakukan dengan kristalisasi asam perunggu dengan asam libiboyltartarat,

yang membentuk garam diastereomerik. Beberapa pelarut diperiksa untuk kristalisasi.
Sementara THF dan sikloheksana tampak tidak sesuai (tidak ada kristal yang diperoleh),
penambahan toluena sangat membantu pertumbuhan kristal meskipun enantioselektivitas
agak rendah, artinya dimana kedua isomer itu mengkristal dengan mudah. Akhirnya,
ditemukan bahwa kombinasi 1,4-dioksan dengan toluena, atau bahkan 1,4-dioksan itu sendiri,
mewakili sistem yang sesuai. Oleh karena itu, rac-4 dilarutkan dalam 1,4-dioksan dengan
asam L-dibenzoyltartarat pada 80 ° C untuk membentuk garam diastereomerik. Pada suhu di
atas 80 ° C, degradasi dari garam ini mengarah ke sampel berwarna kuning yang kami anggap
sebagai produk dari eliminasi katalis asam benzoat dari L-dibenzoyltartarat. Campuran
diaduk dengan kuat untuk cepat melarutkan garam. Setelah melarutkan zat padat seluruhnya,
campuran dibiarkan dingin perlahan sampai suhu kamar hinga kristal muncul. Kristal
dipisahkan, dilarutkan dalam larutan NaOH dan dasar bebas (4) yang diekstraksi di
diklorometan.
Rendahnya hasil resolusi adalah kelemahan khasnya yang kadang-kadang bisa
dipecahkan dengan racemisasi enantiomer yang berlawanan dan resolusi rasemat yang
didapat. Dalam upaya mencapainya, reagen berikut diuji untuk racemisasi (S) -4: [RuCl2 (p-
cymene)] 2, 10% Pd/BaSO4, 5% Pd/C, NaOH, NaH, dan sodium naftalena. Namun, katalis
paladium menyebabkan hidrogenolisis bagian benzil sementara reagen lainnya tidak
memprovokasi racemisasi apapun. Pilihan lainnya adalah konversi (S) -4 ke imine yang
membutuhkan demetilasi yang diikuti dehidrogenasi. Namun, gagasan mahal dan kompleks
ini kemungkinan besar tidak akan membantu tujuan yang meningkatkan proses ekonomi
dengan memanfaatkan produk sampingan (S)-4.
 Skema 3. One pot sintesis rac-4

Rute B melibatkan sintesis enansioselektif dari intermediasi kiral (R) -3 diikuti

dengan metilasi reduktif (Skema 4). Intermediet (R)-3 disiapkan oleh ATH dari penggunaan
RuCl ((S, S) -TsDPEN) (p-cymene)] yang digunakan sebagai katalisator dan HCOOH/
campuran trietilamina sebagai donor hidrogen. Optimalisasi kondisi reaksi ATH diperlukan
karena kinerja sistem katalitik ini dapat dipengaruhi oleh perubahan berbagai parameter
seperti konsentrasi, pemuatan katalis, pemilihan dasar, suhu, dan sebagainya. 16 Percobaan
kinetik skrining pertama kali diikuti secara in situ dengan spektroskopi NMR.17 Terinspirasi
oleh hasil Zhang et al., yang menemukan perbedaan dasar sistem donor hidrogen/HCOOH
menghasilkan enantioselektivitas yang berbeda pada ATH keton,18 kami meneliti pengaruh
dasar ATH imine (Tabel 1). Meskipun tidak substansial pada perbedaan enansioselektivitas
ditemukan, variasi yang signifikan dalam hal laju reaksi diamati. Sedangkan amina sekunder
dan piridin tidak mempercepat proses hidrogenasi, diisopropil (etil) amina (DIPEA) dan 1,8-
diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene(DBU) mengungguli trietilamina, yang biasanya digunakan.
Meskipun ada perbaikan penting dalam kasus DIPEA, kami memutuskan untuk
menggunakan trietilamina karena jauh lebih murah dibandingkan DIPEA, yang manfaatnya
untuk reaksi ini dianggap tidak bermanfaat jika dilihat dari biayanya.
Pada skala preparatif, ATH dilakukan dalam kondisi yang sama seperti percobaan
penyaringan yang dilakukan pada tabung NMR. Optimalisasi lebih lanjut dapat dicapai
dengan menurunkan pembebanan katalis dari 2% menjadi 0,5%, sehingga menurunkan biaya.
Penurunan laju reaksi yang dihasilkan dapat dikompensasi untuk dengan meningkatkan
konsentrasi campuran reaksi dengan faktor 8. Seiring dengan itu, konsumsi pelarut itu sangat
berkurang. Dalam kondisi ringan seperti itu, reaksinya tercapai dengan konversi penuh dalam
6 jam untuk menghasilkan amina (R)-3 menghasilkan 98% dan 95% ee.
 Skema 4. Metilasi reduktif
Langkah terakhir dari rute B adalah N-metilasi dari (R)-3 untuk memberi (R)-4% 97%
di bawah kondisi reaksi yang sama seperti yang digunakan pada rute A (vide supra).
Jalur sintetik A dan B kemudian dibandingkan. Menggunakan rute A, produk yang
diperkaya enansiomerik (4) diperoleh hasil 36% dari imina dan dengan 98% ee. Namun,
senyawa (S)-4 tidak bisa digunakan lebih jauh dan dengan demikian hasilnya tidak dapat
ditingkatkan. Meski enantioselektivitasnya sangat tinggi, industri farmasi biasanya
membutuhkan > 99,5% ee, yang hanya mungkin dilakukan oleh proses kristalisasi berulang.
Rute B menghasilkan senyawa target dengan hasil 95% dengan 95% ee, artinya,
hanya sedikit materi yang hilang selama sintesis. Penghapusan akhir dari sisa katalis Ru dari
produk (misalnya secara komersial pemulung logam yang tersedia seperti Smopex) dan
meningkatkan kemurnian enansiomer dengan rekristalisasi (vide supra) akan sedikit
menurunkan hasil secara keseluruhan dan meningkatkan biaya.

4. Kesimpulan
Di sini, dua jalur sintetis dioptimalkan untuk (R) -5’-methoxylaudanosine sebagai
prekursor kiral dari pelemas otot non-depolarisasi kerja singkat Mivakurium klorida dan
analog strukturalnya Dalam resolusi kiral rasemat 5’-methoxylaudanosine, yang disiapkan
sesuai dengan prosedur sintetis, produk enansiomer memperoleh hasil 36%. Sebaliknya,
transfer hidrogenasi asimetris menghasilkan senyawa ini sebesar 95%. Dalam kedua kasus
tersebut, meskipun enantioselektivitasnya sangat tinggi, semakin meningkat penggunaan
kristalisasi kedua yang diperlukan dalam produk farmasi seharusnya disintesis >99,5% ee.
Kristalisasi dari produk dari prosedur ATH menyebabkan hanya sejumlah kecil dari bahan
yang hilang dibandingkan dengan jumlah sampah yang tinggi dalam resolusi kiral Untuk
alasan ini, rute asimetris tampaknya lebih ekonomis meskipun kedua metode tersebut layak
digunakan.
5. Kelebihan dan Kekurangan
Kelebihan:
 Artikel ini sudah terindeks Scopus sehingga memang sudah teruji kevalidannya
 Artikel ini menjelaskan secara mendetail mengenai pembuatan dari masing masing
unsur kimiawi yang dipaparkan
 Artikel ini menggunakan metode eksperimental
Kekurangan:
 Artikel tidak menyertakan bukti klinis