PEMERIKSAAN RADIOFARMASI

Pemeriksaan radiofarmasi dapat dilakukan dengan 3 cara yaitu pemeriksaan fisika, pemeriksaan
kimia dan pemeriksaan biologi.

a. Pada pemeriksaan fisika konsentrasi radioaktif dinyatakan dalam satuan Curie; mCi, µCi
atau Bq. Alat yang dipakai untuk menentukan konsentrasi adalah Geiger Muller Counter
dan γ- scintillation counter.
b. Pemeriksaan kimia dibagi menjadi tiga cara yaitu:
1) Kromatografi kertas, yang dapat memeriksa senyawa radioaktif seperti laruan Na 131I,
Na99mTcO4 dan senyawa bertanda seperti Rose-Bengal-131I; 99 mTc-Sn-glukonat.
Kromatografi dilakukan dengan menggunakan kertas Whatmann no.1 dengan eluen
metanol serta analisator saluran tunggal (detektor NaI). Sesudah dielusi, dikeringkan
lalu kertas dipotong-potong setiap 1 cm dan dicacah.
2) Elektroforesis Kertas, yang dapat digunakan untuk memisahkan komponen senyawa
radioaktif dalam suatu campuran misalnya campuran antara senyawa bertanda
radioisotop dengan radioisotop bebasnya. Misalnya pada BSP + Na131I→ (BSP)-131I +
sisa 131I-.
3) Kromatografi Lapis Tipis (KLT), menggunakan plat lapisan tipis
polyethylenerephthalate yang dilapisi silika gel dengan eluen metanol, misalnya untuk
menentukan kemurnian radiokimia senyawa bertanda.
C. Pemeriksaan Biologi, untuk memeriksa sterilitas seperti uji sterilitas pada Farmakope
Indonesia; pemeriksaan pirogen seperti pada FI dan USP; pemeriksaan toksisitas seperti
pada FI serta pemeriksaan biological affinity.

PENGAWASAN MUTU (QUALITY CONTROL)

Quality Control (Pengawasan mutu)
Quality control atau pengawasan mutu adalah bagian yang esensial dari cara pembuatan obat
yang baik agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang sesuai dengan tujuan
penggunaannya. Rasa keterikatan dan tanggung jawab semua unsur dalam semua rangkaian
pembuatan adalah mutlak untuk menghasilkan obat yang bermutu mulai dari saat obat dibuat
sampai pada distribusi obat jadi. Untuk keperluan tersebut harus ada bagian pengawasan mutu
yang berdiri sendiri.

Pengawasan mutu meliputi semua fungsi analisa yang dilakukan di laboratorium termasuk
pengambilan sampel, pemeriksaan, dan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan,
dan obat jadi. Pengawasan mutu meliputi juga program uji stabilitas pemantauan lingkungan kerja,
validasi, dokumentasi suatu batch, program penyimpanan sampel, dan penyususnan, serta
penyimpanan sesuai dengan spesifikasi yang berlaku dari setiap bahan dan produk termasuk
metode pengujiannya.
PENGAWASAN MUTU
1. Definisi
Pengawasan Mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat
yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu
yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan komitmen semua pihak yang
berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu
mulai dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi.
Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus
terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan
Pengawasan Mutu dari Produksi dianggap hal yang fundamental agar Pengawasan Mutu
dapat melakukan kegiatan dengan memuaskan
Beberapa obat yang perlu dilakukan pengawasan mutu salah satunya yaitu,
radiofarmaka (misal yang berumur pendek) digunakan sebelum seluruh parameter uji
kualitas (misal uji sterilitas, endotoksin, kemurnian radionuklida, dll.) selesai
dikerjakan.Untuk itu, implementasi dan kepatuhan terhadap sistem Pemastian Mutu mutlak
dilaksanakan.

2. Pengambilan Sampel
a) Jumlah sampel yang biasanya diambil dalam analisis sediaan farmasi mungkin perlu
dimodifikasi,tetapi hendaklah memadai untuk dilakukan pengujian ulang (sampel
pembanding).

b) Jumlah sampel yang biasanya diambil untuk uji sterilitas tidak perlu diterapkan pada
radiofarmaka karena dalam satu bets jumlahnya hanya sedikit.

3. Bahan Awal
a) Uji khusus mungkin harus dirancang dan dilaksanakan untuk menunjukkan tidak ada
sedikitpun impuritas yang spesifik diperbolehkan misal dalam bahan target. Proses iradiasi
merupakan uji yang terbaik.

b) Bahan baru yang disintesis sendiri hendaklah dikarakterisasi dan diuji sebelum digunakan.

4. Produk Jadi
4.1 Kemurnian Radionuklida
a) Pengujian kemurnian radionuklida hendaklah dilakukan pada bahan awal radioaktif
sebelum preparasi suatu senyawa bertanda.

b) Pemancar beta dan gamma biasanya merupakan impuritas utama yang diamati, tetapi
pada produk hasil fisi, impuritas pemancar alfa hendaklah diamati juga.

c) Kalibrasi energi dari instrument hendaklah sering dilakukan dengan menggunakan sumber
(radioaktif) acuan dan diverifikasi sebelum dipakai dengan menggunakan sumber standar
yang berumur panjang.

4.2 Kemurnian Radiokimia

a) Kemurnian radiokimia hendaklah ditentukan, menggunakan berbagai teknik termasuk
pemisahan kromatografis, ekstraksi dengan pelarut, KCKT, elektroforesis dan presipitasi.
Metode kromatografi kertas dan kromatografi lapisan tipis biasanya digunakan untuk
penentuan kemurnian radiokimia suatu radiofarmaka. Pemilihan teknik tergantung pada
kompleksitas preparasi radiofarmaka.

4.3 Konsentrasi Radioaktif

a) Penentuan secara independen konsentrasi radioaktif yang sesungguhnya hendaklah
dilakukan oleh Pengawasan Mutu dengan instrumen yang berbeda dari yang digunakan
dalam proses pembuatan.
b) Untuk tiap radiofarmaka, kandungan radioaktivitas, konsentrasi radioaktif dan dosis atau
volume yang diberikan kepada pasien hendaklah ditentukan.

4.4 Kemurnian Kimia

a) Kontaminan kimia, misal logam dalam jumlah yang sangat sedikit, hendaklah diidentifikasi
dan ditentukan, untuk mencegah atau mengurangi dampak yang mungkin terjadi pada
proses penandaan radiofarmaka.

b) Untuk kit radiofarmaka yang mengandung garam Stano (Sn2+) sebagai bahan pereduksi,
kandungan garam Stano (Sn2+) hendaklah ditentukan dengan menggunakan metode
seperti iodometri atau polarografi.
4.5 Ukuran Partikel
a) Jumlah dan ukuran partikel dalam larutan suspensi atau larutan koloid hendaklah
ditentukan.

4.6 pH
a) Semua radiofarmaka hendaklah mempunyai pH yang sesuai untukkestabilan dan
integritasnya. pH dapat ditentukan menggunakan kertas pH atau pH meter.

4.7 Distribusi Biologis

a) Untuk beberapa radiofarmaka, uji distribusi biologis hendaklah dilakukan sebagai indikator
mutu dan kinerja yang diharapkan dari radiofarmaka.

b) Prosedur yang ditetapkan dalam monografi farmakope dapat diadopsi dalam uji
biodistribusi ini.

4.8 Studi Stabilitas

a) Studi stabilitas hendaklah dilakukan pada minimum tiga bets pilot atau bets produksi. Bila
hasil yang diperoleh dari ketiga bets berbeda secara signifikan, hendaklah dilakukan
pengujian pada bets berikutnya.

b) Karena beberapa produk menunjukkan ketidakstabilan secara tiba-tiba pada mulanya,

maka data hendaklah diambil pada pengujian antar waktu (waktu awal dan waktu akhir)
sampai pada dan melewati masa edar produk yang direncanakan.

c) Dalam program pengujian, produk hendaklah diuji terhadap seluruh spesifikasi pada saat
preparasi. Pada pengujian antar waktu, parameter yang mungkin berubah hendaklah
diukur. Jenis parameter meliputi:
a) Kestabilan fisis, misal ukuran partikel;
b) Kestabilan kimiawi, misal pH,, kandungan benzyl alcohol;
c) Konsentrasi radioaktif;
d) Kemurnian radiokimiawi;
e) Biodistribusi; dan
f) Kandungan Stano (Sn2+) (missal untuk kit 99mTc).

d) Bila produk akan disimpan dalam lemari pendingin tanpa peringatan “Jangan dibekukan”,
maka kestabilan,terutama kestabilan fisis (misal tidak terbentuk endapan, tidak terjadi
 denaturasi protein) pada suhu sekitar -5 oC hendaklah dibuktikan.

e) Untuk kit radiofarmaka, pengaruh umur produk terhadap kestabilan produk setelah
rekonstitusi hendaklahdibuktikan.

f) Rekonstitusi hendaklah dilakukan pada kondisi rekonstitusi ekstrim dan pengukuran

hendaklah dilakukan pada waktu rekonstitusi dan pada atau setelah produk yang
direkonstitusi tersebut daluwarsa.

g) Data stabilitas tambahan hendaklah tersedia, yang mencakup masa simpan yang
dinyatakan dari produk nonaktif ketika direkonstitusi dengan aktivitas 99mTc tertinggi dan
terendah untuk digunakan pada preparasi radiofarmaka bertanda 99mTc menggunakan
volume rekonstitusi maksimum dan minimum.

h) Data hendaklah tersedia untuk konsentrasi radioaktif tertinggi yang akan digunakan untuk
rekonstitusi.

i) Bila bentuk akhir bungkusan diubah, maka data stabilitas hendaklah diperbaharui.

4.9 Uji Sterilitas

a) Semua radiofarmaka untuk penggunaan parenteral harus steril. Meskipun tidak selalu
memungkinkan untuk menunggu hasil uji sterilitas sebelum diluluskan untuk penggunaan
karena sifat alamiah radioaktif, uji sterilitas hendaklah menjadi bagian dari pengawasan
mutu produksi. Proses produksi hendaklah divalidasi secara teratur.

b) Uji sterilitas hendaklah dilakukan sesuai prosedur yang ditetapkan dalam Farmakope
Indonesia atau farmakope internasional yang diakui oleh otorita pengawasan.
4.10 Uji endotoksin bakteri
a) Endotoksin bakteri menyebabkan efek pirogenik. Pengujian pirogen invivo secara teratur
pada kelinci (durasi uji: 24 5 jam) untuk memastikan apirogenisitas produk mungkin tidak
dapat dilakukan sebelum pelulusan/penggunaan produk. Uji in vitro untuk bakteri
endotoksin dapat menggunakan metode Limulus Amoebocyte Lysate (LAL).

b) Pemeriksaan lengkap produk pada sampel dummy hendaklah dilakukan untuk beberapa
bets sebelum memulai formulasi radiofarmaka secara rutin. Dalam hal fasilitas mengalami
kerusakan atau berhenti beroperasi, keyakinan terhadap kondisi kerja yang tepat
 hendaklah ditentukan kembali dengan melakukan analisis lengkap pada beberapa bets
radiofarmaka.

4.11 Instrumentasi Laboratorium

a) Sistem Pengawasan Mutu hendakla juga mencakup pemeriksaan lingkungan terhadap
radioaktivitas seperti pada sistem ventilasi, saringan udara dan peralatan LAF.Kalibrasi
instrumen untuk penentuan radioaktivitas hendaklah juga diperiksa.

4.12 Sampel Pertinggal

a) Sampel produk antara dan produk akhir radiofarmaka hendaklah disimpan pada kondisi
penyimpanan yang tepat dan dalam jumlah yang cukup untuk penggunaan uji ulang atau
verifikasi analisis bets. Contoh pertinggal ini hendaklah disimpan selama waktu yang
ditetapkan menurut masa edar komponen radioaktif yang digunakan. Namun ketentuan di
atas tidak berlaku bagi radiofarmaka yang memiliki waktu paruh yang singkat.

b) Prosedur pengambilan sampel dapat disesuaikan menurut tujuan dari pengambilan sampel
yang dilakukan,tipe pengawasan yang diterapkan dan sifat materi yang disampel (misal:
bets berukuran kecil dan/atau kandungan radioaktif). Prosedur tersebut hendaklah
diuraikan secara tertulis (dalam Protap).

c) Bila suatu bets produk harus dikirim sebelum semua pengujian mutu selesai, hal ini tidak
mengurangi keharusan Kepala Pemastian Mutu membuat keputusan resmi yang diambil
berkenaan dengan pemenuhan persyaratan terdokumentasi dari bets produk tersebut.
Dalam hal ini hendaklah ada prosedur tertulis yang merinci semua data produksi dan
pengawasan mutu yang harus dipertimbangkan sebelum bets produk dikirim. Hendaklah
juga tersedia suatu prosedur yang menguraikan tindakan yang diambil oleh Kepala
Pemastian Mutu jika setelah produk dikirim ternyata hasil pengujian tidak memenuhi syarat.

d) Sampel dari tiap bets produk hendaklah disimpan, kecuali jika ditetapkan lain dalam izin
edar.

Spektrometer sinar gamma digunakan untuk pengawasan mutu kemurnian radionuklida dari
radiofarmaka. Agar dapat menggunakan spektrometer sinar gamma dengan kinerja tinggi, seluruh
sistem perlu disetel dan dipertahankan secara tepat.Bentuk pulsa dan amplifier gain hendaklah
disetel secara berkala. Kalibrasi energi, Full Width at Half Maximum (FWHM) dan peak counting
efficiency dan pemeriksaan area puncak, pengujian radioaktivitas, akurasi, presisi hendaklah
dilakukan secara berkala.

PRODUKSI RADIOFARMASI, JALUR PENYIMPANAN, DAN QC MENURUT cGRPP

QUALITY CONTROL
Spesifikasi dan prosedur pengujian quality kontrol untuk radiofarmasi saat ini masih menggunakan
Farmakope Eropa. Hal ini menyatakan bahwa pengujian penuh produk dengan metode di
farmakope terhadap Departemen Radiofarmasi sebelum rilis sering tidak mungkin . Harus ada
prosedur tertulis yang merinci semua data Persiapan dan Pengendalian Mutu yang harus
dipertimbangkan sebelum persiapan dikirim. Suatu prosedur juga harus menjelaskan langkah-
langkah yang akan diambil oleh orang yang bertanggung jawab jika hasil tes yang diperoleh tidak
memuaskan.
Parameter yang akan dinilai pada setiap produk sebelum rilis
 Label harus diperiksa untuk kebenaran dan kelengkapan
 Total radioaktivitas . Karena kadar radioaktivitas menentukan dosis radiasi ke pasien ,
dosis masing-masing pasien harus memiliki pemeriksaan independen dari total
radioaktivitasnya sebelumnya administrasi . Aktivitas setiap dosis pasien harus hati-hati
diukur dan didokumentasikan .
 Penampilan dan kebebasan dari kontaminasi partikel kotor
Parameter kontrol kualitas eluat generator teknesium-99m
 Molibdenum - 99 terobosan pada eluat pertama dari masing-masing generator teknesium-
99m
 Kegiatan Elusi harus diukur pada setiap eluat .
 Aluminium terobosan ion harus diperiksa pada setiap eluat digunakan untuk menyiapkan
produk yang terpengaruh oleh adanya ion aluminium .
Pelabelan kit disiapkan di pabrik dan dirilis untuk dijual setelah semua diresepkan dan tes kontrol
kualitas selesai . Oleh karena itu , komposisi , kemurnian kimia , apyrogenicity , kesterilan dan
ukuran partikel ( jika ada) dijamin oleh produser. Petunjuk untuk menggunakan kit harus
disertakan dalam pelabelan. Setiap penyimpangan dari instruksi ini harus divalidasi .
Verifikasi efektivitas pada pelabelan yang diterapkan dilakukan dengan memeriksa Kegiatan akhir
( pada waktu lain) , hasil pelabelan dan / atau kemurnian radiokimia dari persiapan serta
kontaminasi partikel . Parameter seperti ukuran partikel ( jika berlaku ) , kesterilan , pH , dan
isotonisitas harus dikontrol pada interval waktu yang teratur juga.
Parameter kontrol kualitas kit untuk label dengan teknesium-99m dan menghasilkan persiapan
radiolabelled
- Integritas setelah menerima
 - Kemurnian radiokimia ( RCP ) pengujian produk dibuat dari pelabelan kit berlisensi harus
dilakukan pada setiap persiapan .
- Tanpa izin radiofarmasi , apakah dibeli sebagai produk jadi , disiapkan membentuk kit
berlisensi atau dipersiapkan sesuai dengan in- house formula , harus sepenuhnya diuji
pada setiap kesempatan .
- Sterility harus dikontrol pada random sampling peluruhan berikut radioaktivitas .
- Ukuran partikel partikel radiofarmasi digunakan untuk perfusi paru pencitraan atau ukuran
partikel koloid radiofarmasi mungkin berharga dalam memastikan farmakokinetik konsisten
produk. Hal ini melibatkan metode mikroskopis cahaya atau membran filtrasi .
- Penyusunan radiofarmasi dan kontrol kualitas mereka harus, jika mungkin ,dilakukan di
kamar terpisah .
- Pengukuran pH menggunakan kertas pH kisaran sempit dapat dilakukan pada technetium -
Eluat 99m Generator dan pada produk dikenal memiliki pH non - fisiologis atau produk
yang pH harus disesuaikan selama prosedur pelabelan .

Sterilisasi dan endotoksin bakteri pengujian

Tujuan pengujian sterilitas adalah untuk memastikan bahwa prosedur yang digunakan dalam
radiofarmasi yang menghasilkan produk steril . Frekuensi pengujian tergantung pada pengalaman
Department . Persiapan aseptik dan prosedur pengeluaran harus secara teratur diperiksa, ,
terutama jika personel baru yang terlibat . Biasanya , sampel untuk pengujian sterilitas disimpan
untuk radioaktivitas peluruhan cukup dan kemudian dikirim untuk pengujian sterilitas oleh
eksternal , divalidasi laboratorium. Menurut Farmakope Eropa, pengujian sterilitas internal hanya
direkomendasikan jika kamar dan peralatan khusus yang tersedia.
Pirogen atau pengujian endotoksin bakteri radiofarmasi tidak secara rutin dilakukan .The Limulus
amoebocyte lisat ( LAL ) uji dapat bermanfaat akan digunakan sebagai bagian dari validasi sistem
baru atau perubahan dalam praktek kerja. Bila satu atau lebih kolom pemurnian terlibat dalam
persiapan sebuah radiofarmaka , sebuah tes endotoksin bakteri harus dilakukan pada persiapan
akhir . Prosedur harus divalidasi sebelum pengenalan digunakan secara rutin dan persiapan dapat
dilepaskan untuk digunakan sebelum penyelesaian

Uji endotoksin bakteri .

Pemantauan lingkungan sangat penting untuk menjaga kondisi aseptik . Pengujian mikrobiologi
workstation aseptik harus dilakukan secara berkala . Metode dapat mencakup menggunakan
penyeka atau pelat kontak untuk permukaan , dan menetap piring atau samplers udara dinamis
untuk kualitas udara .
Persiapan dari bahan pasien autologous '
Persyaratan yang ketat mengenai penanganan aseptik bahan autologous pasien harus diikuti .
Semua bahan awal harus diidentifikasi . Untuk setiap pereaksi, bahan atau larutan khusus
ditujukan untuk penggunaan manusia itu harus diuji dan didokumentasikan bahwa spesifikasinya
memenuhi standar yang dibutuhkan . Hanya bahan dan reagen bersertifikat untuk digunakan
manusia harus digunakan . Persiapan sel berlabel harus dilakukan satu demi satu atau dengan
orang yang berbeda dalam lokasi yang berbeda .
Pemeriksaan berikut harus dilakukan :
- Perhitungan hasil pelabelan setiap persiapan
- Pengendalian kemurnian radiokimia ( sejauh mungkin ) pada setiap persiapan sebelum
administrasi
- Pengendalian identitas pasien sebelum pemberian
- Kontrol viabilitas sel , morfologi atau fungsi , tergantung pada jenis sel , pada tiga persiapan
( reagen dan personil yang sama ) .