PEMBERIAN MAGNESIUM SULFAT (MgSO4) SEBAGAI

BRAIN PROTECTOR

I. PENDAHULUAN

Prevalensi kelahiran prematur kian mengalami peningkatan.

Insidensi kelahiran prematur di negara maju diperkirakan sekitar 7,5% dari
kelahiran hidup.1 Di Amerika Serikat, angka insidensi prematuritas
meningkat sebesar 36% antara tahun 1981 hingga 2008, dan di Denmark
meningkat 22% antara tahun 1995 hingga 2004. Bayi yang lahir prematur
memiliki risiko yang lebih tinggi untuk meninggal dalam beberapa minggu
pertama kehidupan mereka.1,2

Bayi prematur yang bertahan hidup memiliki risiko untuk

mengalami kerusakan neurologis yang lebih besar, seperti cerebral palsy,
kebutaan, tuli, atau disfungsi kognitif (baik gangguan intelektual maupun
keterlambatan perkembangan), dan risiko kecacatan yang lebih besar akibat
dari gangguan neurologis ini. Oleh karena itu, meskipun kini kelangsungan
hidup bayi yang lahir prematur membaik, namun di sisi lain, terjadi
peningkatan prevalensi cerebral palsy.2,3

Kelahiran prematur dan berat lahir sangat rendah yang ekstrim

(<1000 g) merupakan faktor risiko utama untuk hasil neurologis yang
merugikan seperti cerebral palsy. Secara umum, cerebral palsy adalah
kelompok gangguan dengan tingkat keparahan yang bervariasi yang
menyebabkan pergerakan dan postur tidak normal, yang pada akhirnya
menyebabkan aktivitas terbatas.4

International Executive Committee mengusulkan definisi cerebral

palsy sebagai berikut: "Sekelompok gangguan seumur hidup dalam hal
perkembangan gerakan dan postur tubuh, yang menyebabkan keterbatasan
aktivitas yang dikaitkan dengan gangguan non-progresif yang terjadi pada

1
perkembangan otak janin atau bayi. Gangguan motorik pada cerebral palsy
sering disertai dengan gangguan sensasi, persepsi, kognisi, komunikasi dan
perilaku, epilepsi serta masalah muskuloskeletal sekunder.2,4

Prevalensi cerebral palsy yaitu sekitar 2-4 / 1000 kelahiran hidup

dan faktor risiko utamanya meliputi prematuritas dan kehamilan multipel.
Sebaliknya, risiko cerebral palsy menurun seiring bertambahnya usia
kehamilan, yaitu 14,6% pada usia kehamilan 22-27 minggu, 6,2% pada 28-
31 minggu, 0,7% pada 32-36 minggu, dan 0,1% pada bayi yang cukup
bulan. Namun, lebih dari 50% kasus cerebral palsy terjadi pada bayi yang
lahir cukup bulan, karena kebanyakan kelahiran terjadi pada kelompok ini.
Demikian pula, prevalensi kehamilan multipel meningkat signifikan dari
tahun 1980 sampai 2009 (dari 18,9 menjadi 33,2 per 1000 kelahiran).3,4

Tabel 1. Prevalensi Kelahiran Cerebral palsy Berdasarkan Usia Kehamilan2

Biaya seumur hidup akibat cerebral palsy mencakup biaya langsung

seperti kunjungan dokter, perawatan di rumah sakit, pengobatan, dan
perubahan rumah / kendaraan, sementara biaya tidak langsung mencakup
biaya produktivitas. Biaya seumur hidup seseorang dengan cerebral palsy
sekitar € 860.000 untuk pria dan sekitar € 800.000 untuk wanita. Terbukti
bahwa risiko kelainan neurologis meningkat seiring dengan menurunnya
usia gestasi, dan 25% kasus baru cerebral palsy terjadi pada bayi yang lahir
pada usia kehamilan kurang dari 34 minggu.2

Cerebral palsy disebabkan oleh kerusakan otak non-progresif yang

terjadi intrauterin atau pada masa bayi, yang menimbulkan sejumlah
konsekuensi meliputi disabilitas kronis, beserta beban medis, emosional,

2
 dan ekonomi. Perdarahan intraventrikular merupakan faktor risiko yang
diketahui dapat menyebabkan perkembangan cerebral palsy. Penyebab
cedera otak antenatal dan perinatal yang mengakibatkan cerebral palsy pada
bayi prematur masih perlu diteliti lebih lanjut, namun cenderung mencakup
kerusakan yang timbul dari cedera akibat hipoksia dan reperfusi, serta
proses infeksius dan inflamasi. Beberapa mediator dan jalur patogen
berkontribusi terhadap kematian neuron, termasuk pelepasan asam amino
eksitasi, sitokin pro-inflamasi, dan radikal oksigen bebas.3,4

Magnesium sulfat rutin digunakan untuk profilaksis dan/atau

penanganan kejang pada preeklamsia berat dan eklampsia. Selain itu, bukti
yang ada saat ini menunjukkan bahwa magnesium sulfat sebagai brain
protector / neuroprotektor mungkin memiliki efek menguntungkan dengan
mengurangi risiko cerebral palsy dan disfungsi motorik jangka panjang
sebesar 30-40%. ini.5

Meskipun masih ada kontroversi mengenai mekanisme kerja,

rejimen pemberian, batas usia gestasional untuk indikasi, tingkat manfaat
yang diberikan, dan bahkan jika ada manfaat jangka panjang, namun bukti
yang telah ada cukup untuk menjadi dasar pemberian magnesium sulfat
untuk pasien yang berisiko mengalami persalinan prematur iminen.2,5

II. PENGGUNAAN MgSO4 DALAM BIDANG OBSTETRIK

MgSO4 memiliki dua kegunaan utama dalam bidang obstetrik.

Pertama, dapat digunakan sebagai profilaksis kejang pada preeklamsia dan
pengobatan eklampsia. Kedua, MgSO4 merupakan agen tokolisis, di mana
agen ini menunda persalinan prematur untuk memfasilitasi pemberian
kortikosteroid yang diberikan untuk pematangan janin, transportasi pasien,
atau penanganan untuk etiologi persalinan prematur yang bersifat
reversibel.4

3
 Selain itu, juga diyakini bahwa MgSO4 berfungsi sebagai
neuroprotektor pada bayi prematur bila diberikan kepada ibu saat mendekati
waktu persalinan.3-5

III. PERAN MgSO4 SEBAGAI NEUROPROTEKTOR

Hubungan antara paparan magnesium sulfat in-utero terhadap

penurunan morbiditas perinatal pertama yang dilaporkan diteliti oleh Kuban
dan rekan pada tahun 1992. Mereka melakukan penelitian prospektif
terhadap 449 bayi yang dilahirkan dengan berat lahir kurang dari 1501 gram
dan menemukan bahwa pemberian magnesium sulfat kepada ibu dikaitkan
dengan penurunan kejadian perdarahan interventrikular.6

Asosiasi ini kembali dilaporkan pada tahun 1995 ketika Nelson dkk
mempublikasikan sebuah studi kasus kontrol yang menyelidiki efek paparan
magnesium sulfat terhadap perkembangan cerebral palsy (CP). Mereka
membandingkan kelompok bayi dengan berat lahir sangat rendah (BBLSR,
<1500g) yang bertahan sampai 3 tahun dengan CP sedang sampai berat
dengan kelompok kontrol bayi BBLSR tanpa CP. Ada tingkat keterpaparan
intrapartum yang secara signifikan lebih tinggi pada kelompok magnesium
sulfat di antara kelompok kontrol yang menunjukkan efek perlindungan
saraf dengan pemberian magnesium sulfat.5,6

Hasil yang bertentangan dari penelitian selanjutnya (Kimberlin dkk

1998; Paneth dkk, 1997; Boyle dkk, 2000) menggarisbawahi perlunya uji
coba terkontrol acak besar (RCT) untuk menyelidiki secara pasti intervensi
potensial ini. Sampai saat ini telah ada tiga RCT besar yang dilakukan, yang
semuanya telah mengkonfirmasi manfaat magnesium sulfat dalam
pencegahan cerebral palsy dan / atau disfungsi motorik kasar pada bayi
prematur. Ada perbedaan antara penelitian ini dalam hal kriteria inklusi dan
juga rejimen dosis magnesium sulfat.6

4
 Crowther dkk (2003) menerbitkan penelitian pertama pada tahun
2003. RCT multicenter ini dilakukan di 16 rumah sakit tersier di Australia
dan Selandia Baru antara tahun 1996 dan 2000. Kriteria perekrutan adalah
wanita dengan usia kehamilan di bawah 30 minggu, dengan persalinan yang
direncanakan atau diantisipasi dalam waktu 24 jam. Pasien tersebut
dirandomisasi untuk menerima dosis pemuatan magnesium sulfat 4 gram
selama 20 menit, dilanjutkan dengan infus 1 g per jam atau plasebo. Infus
dilanjutkan selama 24 jam atau sampai persalinan.6

Pada tahun 2009 sebuah tinjauan Cochrane diterbitkan yang

menggabungkan hasil dari 3 RCT ini (Doyle et al, 2009). Juga termasuk
dalam metaanalisis Cochrane berupa hasil RCT skala kecil oleh Mittendorf
dkk (2002) dan analisis sekunder dari Percobaan MAGPIE, yang
mengevaluasi penggunaan magnesium sulfat dalam pencegahan eklampsia.6

IV. MEKANISME KERJA

Pada tahun 1995, Nelson dan Grether menunjukkan bahwa bayi

prematur dengan berat lahir kurang dari 1500 gram, yang terpapar
magnesium sulfat intrauterin (karena pencegahan kejang eklampsia atau
sebagai agen tokolitik) memiliki tingkat kejadian cerebral palsy yang lebih
rendah, dengan penurunan risiko rata-rata di atas 80%. Observasi serupa
memicu konduksi uji klinis acak dengan tujuan spesifik untuk menilai peran
magnesium sulfat sebagai neuroprotektor. Temuan mereka dan meta-
analisis selanjutnya menunjukkan bahwa pemberian magnesium sulfat pada
ibu berisiko lahir prematur (sebelum 30-32 minggu) secara signifikan
mengurangi risiko terjadinya cerebral palsy.6

Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis oleh Cochrane

Collaboration mengenai penggunaan magnesium sulfat untuk neuroproteksi
janin mencakup lima penelitian yang melibatkan 6145 anak. Penelitian ini
bersifat heterogen dalam hal kriteria inklusi (risiko kelahiran prematur,

5
ketuban pecah dini, preeklampsia), usia kehamilan pada saat perekrutan, dan
rejimen dosis (Tabel 2). Temuan utama dari penelitian ini adalah sebagai
berikut:2

- Mortalitas pediatrik: Tidak ada perbedaan yang signifikan antara

anak-anak yang terpapar magnesium sulfat dan yang tidak terpapar
- Cerebral palsy: Pemberian magnesium sulfat antenatal menunjukkan
penurunan cerebral palsy relatif sebesar 32%.
- Disfungsi motorik ringan: Kondisi ini mengalami penurunan yang
signifikan

Diyakini bahwa cerebral palsy terjadi akibat cedera neuron sekunder

karena terjadinya inflamasi, hipoksia, eksitasi dan / atau oksidasi radikal
bebas. Meskipun mekanisme pasti magnesium sulfat alam bertindak sebagai
pelindung otak yang sedang berkembang masih belum diketahui, berbagai
teori telah diusulkan, yaitu:2

- Stabilitas hemodinamik.
- Pencegahan cedera akibat bangkitan dan stabilisasi neuron.
- Sifat antioksidan.
- Sifat anti-inflamasi.

Pada manusia, magnesium sangat penting untuk kesehatan melalui

proses sel utama, meliputi glikolisis, fosforilasi oksidatif, sintesis protein,
agregasi DNA dan RNA dan pemeliharaan integritas membran plasma.6

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa magnesium sulfat dapat

memberikan efek neuroprotektif yang mencegah cedera otak pasca-hipoksia
dengan menghalangi pelepasan glutamat yang berlebihan dalam saluran
kalsium. Otak janin dan bayi baru lahir tampaknya lebih rentan terhadap
kerusakan akibat pelepasan glutamat. Oleh karena itu, inhibisi reseptor
glutamat melalui agen seperti magnesium sulfat, dapat mengurangi risiko
cedera pada periode perinatal.6,7

6
 Seiring perkembangan dan kemajuan penelitian, bukti mengenai
berbagai efek magnesium sulfat yang mungkin berperan dalam efek
neuroprotektif kini semakin berkembang. Ion magnesium terlibat dalam
pemeliharaan integritas membran sel dan juga berbagai proses intraselular
termasuk glikolisis, fosforilasi oksidatif dan sintesis protein. Selain itu,
magnesium terbukti dapat menurunkan produksi sitokin proinflamasi dan
radikal bebas yang dihasilkan selama reperfusi hipoksi-iskemia dan juga
mencegah cedera akibat kalsium. Hal ini disebabkan oleh penghambatan
reseptor N-methyl-D-aspartate terhadap glutamat, yang menyebabkan
penurunan aliran masuk kalsium ke dalam sel.6

Efek hemodinamik yang bermanfaat dari magnesium sulfat juga

telah dipostulatkan, melalui peningkatan perfusi serebral potensial dan efek
stabil pada variabilitas tekanan darah neonatal. 6

Tabel 2. Penelitian-penelitian yang dilibatkan dalam tinjauan Cochrane2

7
V. INDIKASI

Pemberian magnesium sulfat harus dipertimbangkan untuk semua

pasien dengan persalinanan prematur kurang dari 32 minggu kehamilan
dalam yang diantisipasi / direncanakan melahirkan dalam 12 jam
kemudian.6

Pertimbangan untuk penggunaan harus diberikan dalam skenario

klinis berikut: 2, 6

a. Persalinan prematur dengan bukti dilatasi serviks

Magnesium sulfat sebagai neuroproteksi diindikasikan pada kasus
kelahiran prematur yang iminen, baik pada kehamilan tunggal maupun
multipel sebelum usia kehamilan 32 minggu. Dalam kondisi ini,
kelahiran iminen didefinisikan sebagai probabilitas melahirkan yang
tinggi karena adanya inpartu dengan pelebaran serviks 4 cm, dengan
atau tanpa ketuban pecah dini.
b. Ketuban pecah dini dengan kontraksi uterus yang teratur,
c. Preeklamsia berat / HELLP dengan persalinan yang direncanakan dalam
12 jam berikutnya,
d. IUGR berat dengan persalinan yang direncanakan dalam 12 jam
berikutnya, dan
e. Kondisi medis atau obstetrik lainnya yang mengharuskan kelahiran
prematur.

VI. KONTRAINDIKASI

Kontraindikasi pemberian MgSO4 sebagai neuroproteksi serupa

dengan pencegahan eklampsia: hipersensitif terhadap magnesium sulfat,
miastenia gravis, penyakit hati yang berat, dan malformasi janin atau
anomali genetik yang kurang menguntungkan.2,6

Dalam kasus gagal ginjal, dosis harus dikurangi dan kadar

magnesium harus dipantau. Selain itu, kontraindikasi lain untuk pemberian

8
 magnesium sulfat dapat diklasfikasikan menjadi kontraindikasi absolut dan
relatif, sebagai berikut: 2,6

a. Kontraindikasi Absolut
Myasthenia Gravis Maternal
Hipersensitivitas terhadap magnesium sulfat

b. Kontraindikasi Relatif:
- Detak jantung janin yang tidak terdengar / meragukan
Persalinan tidak boleh tertunda untuk memudahkan
pemberian magnesium sulfat. Dalam situasi ini, dokter bisa
mempertimbangkan pemberian magnesium sulfat bolus.

- Penggunaan calcium channel blocker

Interaksi potensial antara calcium channel blockers, seperti
nifedipin, dan magnesium sulfat dapat menyebabkan hipotensi dan
blokade neuromuskular yang memerlukan pengawasan yang lebih
intensif terhadap status hemodinamik ibu.

- Insufisiensi ginjal
Pemantauan kadar serum magnesium ibu dengan
penyesuaian dosis infus magnesium sulfat yang tepat diperlukan
pada kasus gangguan fungsi ginjal.

VII. WAKTU PEMBERIAN

Cerebral palsy lebih umum terjadi akibat persalinan dengan

masa gestasi dini dan juga lebih cenderung bersifat perinatal, oleh
karena itu, setiap intervensi untuk mengurangi risiko ini akan memiliki
efek yang lebih besar pada gestasi awal ini. Hal ini tercermin dari
peningkatan jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati (needed to treat

9
/ NNT) untuk mencegah 1 kasus cerebral palsy seiring kemajuan masa
gestasi. 2,6

Usia gestasional untuk pemberian MgSO4 bervariasi di antara

RCT, seperti yang diuraikan tabel 2. Semua pasien dengan usia
kehamilan 34 minggu, yang umumnya direkrut pada usia gestasi 32
minggu atau kurang. Sebuah sub analisis pasien yang direkrut ke studi
BEAM menunjukkan penurunan kejadian cerebral palsy setelah
pemberian magnesium sulfat antenatal paling banyak terjadi pada
mereka yang melahirkan sebelum usia kehamilan 28 minggu. 2,6

Sebuah meta-analisis oleh Conde-Agudelo dkk (2009)

menyimpulkan bahwa NNT sebelum 34 minggu adalah 52 untuk
mencegah satu kasus cerebral palsy. Meta-analisis lain oleh Costantine
dkk (2009), membagi hasil uji coba dengan usia kehamilan dan
menentukan bahwa NNT pada usia kehamilan 30 minggu atau kurang
adalah 46, meningkat menjadi 56 pada usia kehamilan 32 - 34
minggu.2,6

Dengan bukti manfaat magnesium sulfat dalam pencegahan

cerebral palsy pada usia kehamilan 32 minggu atau kurang, maka
penggunaannya harus dipertimbangkan pada semua pasien yang
berisiko melahirkan prematur segera sebelum usia kehamilan 32
minggu. Namun, dalam situasi sumber daya yang terbatas, penekanan
harus diberikan untuk memastikan bahwa wanita melahirkan pada usia
28 minggu atau kurang, bila manfaat terbesar telah ditunjukkan, maka
pasien harus diberikan magnesium sulfat antenatal. 2,6

Mengingat heterogenitas penelitian yang dipublikasikan (Tabel

2), tidak ada konsensus sehubungan dengan batas usia kehamilan
untuk indikasi pemberian magnesium sulfat, dan karena alasan ini,
beberapa negara memiliki protokol yang berbeda. Hal ini terbukti
dalam beberapa pedoman yang dipublikasikan. Pedoman Praktik

10
Klinis Binational Clinical Practice of Australia and New Zeland dan
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists menetapkan waktu
30 minggu sebagai batas, sementara pedoman Society of Obstetricians
and Gynecologists of Canada, Society of Maternal-Fetal Medicine of
the United States, dan Recommendations for managing pregnancy and
newborn infants in the limits of viability of the Ministry of Health of
Argentina merekomendasikan batas waktu 32 minggu. 2,6

Sebuah studi Kanada baru-baru ini juga menunjukkan bahwa

pemberian magnesium sulfat pada usia kehamilan <32 minggu untuk
wanita hamil yang berisiko akan segera melahirkan mungkin
merupakan strategi hemat biaya, karena memperkirakan bahwa setiap
pencegahan kasus cerebral palsy akan menghemat sekitar 1,5 juta
dolar.2,5,6

Terdapat kontroversi mengenai efektivitas biaya dari strategi

ini pada usia gestasi selanjutnya, karena risiko cerebral palsy menurun
seiring bertambahnya usia kehamilan dan akibatnya, jumlah wanita
yang perlu ditangani untuk mencegah kasus cerebral palsy juga
meningkat. Selain itu, kebanyakan penelitian dilakukan pada
kehamilan sebelum usia kehamilan 33 minggu. 2,5,6

Meskipun neuroproteksi di Australia diindikasikan hingga usia

kehamilan 30 minggu, saat ini ada sebuah penelitian multikenter acak
yang sedang berlangsung yang disebut MAGENTA (Magnesium
sulphate at 30 to 34 weeks’ gestational Age: Neuroprotection Trial)
yang dipimpin oleh University of Adelaide, yang akan
membandingkan administrasi magnesium sulfat antara usia kehamilan
30 dan 34 minggu versus plasebo. Hipotesis utamanya yaitu
magnesium sulfat yang diberikan kepada pasien dengan risiko
persalinan prematur iminen pada usia gestasi ini mengalami penurunan
angka kejadian cerebral palsy. 2,5,6

11
 Hingga kini, tidak ada bukti untuk mendukung penggunaan
magnesium sulfat untuk neuroproteksi pada kehamilan yang cukup
bulan. 2,5,6

VIII. JADWAL DAN DOSIS PEMBERIAN

a. Jadwal Pemberian

Regimen magnesium sulfat yang digunakan berbeda pada masing-

masing RCT yang dirancang dengan tujuan neuroprotektif. Semua
memberi dosis bolus 4 g atau 6 g tapi tidak semua memberikan infus untuk
dosis pemeliharaan. Pemberian infus pada beberapa penelitian dilakukan
dengan dosis 1g / jam (Marret dkk, 2007) atau 2g / jam (Rouse dkk, 2008).
Manfaat dalam hal penurunan angka tingkat cerebral palsy ditunjukkan
dengan masing-masing rejimen ini. Masih harus ditentukan berapa dosis
efektif magnesium sulfat minimum.2

Dalam tinjauan Cochrane, ketika analisis dibatasi hanya pada 2

percobaan dengan menggunakan dosis pemuatan (loading dose) dan
berikutnya infus magnesium sulfat, bukti terjadinya penurunan tingkat
cerebral palsy tetap ada. 2

Berdasarkan pertimbangan ini, maka diperlukan dosis pemuatan

(loading dose) dan infus magnesium sulfat kepada wanita yang dianggap
memenuhi syarat. Ada banyak pengalaman di kalangan dokter kandungan
dengan menggunakan dosis pemuatan 4g, yang diberikan lebih dari 20-30
menit diikuti dengan infus 1g / jam, rejimen yang biasa digunakan dalam
penetapan profilaksis eklampsia. Ini menjadi jadwal pemberian dosis yang
disarankan saat ini dalam lingkup neuroproteksi janin. Dalam kasus
keterbatasan sumber daya untuk pemantauan ibu atau adanya keterbatasan
waktu, maka dosis pemuatan sebesar 4g saja dapat diberikan, tanpa infus
berikutnya. 2

12
 Mekanisme magnesium sulfat dalam mencegah cedera neuron
janin diduga bergantung pada kadar magnesium sulfat janin yang memadai
pada saat persalinan. Studi yang mengevaluasi transfer plasenta
magnesium sulfat pada hewan telah menunjukkan bahwa dalam waktu 2
jam setelah infus magnesium sulfat pada, MgSO4 mampu melintasi sawar
darah otak, dengan konsentrasi meningkat pada bagian depan otak janin
setelah 4 jam perawatan berkelanjutan.2,7

Sebuah studi yang mengevaluasi konsentrasi serum magnesium

sulfat pada pasien yang menjalani pengambilan sampel darah janin
menunjukkan peningkatan kadar magnesium sulfat dalam serum janin jam
ke-1 dan 3 setelah pemberian. Kadar tersebut meningkat dalam waktu
antara 1 dan 3 jam. Konsentrasi magnesium serum janin berkorelasi
dengan konsentrasi magnesium ibu. 2,7

Analisis transfer magnesium sulfat melalui plasenta pada pasien

dalam penelitian Crowther menunjukkan transfer magnesium sulfat yang
cepat dari ibu ke janin setelah memulai infus dengan kadar magnesium
neonatal yang tersisa meningkat hingga 24 jam.2,5,6

Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan waktu

optimal pemberian magnesium sulfat antenatal untuk neuroproteksi janin.
Namun bukti saat ini menunjukkan bahwa manfaat dapat terlihat dengan
cepat setelah pemberian. Adanya bukti peningkatan kadar MgSO4 pada
janin dalam waktu 3-4 jam setelah inisiasi pemberian magnesium sulfat
dalam kasus persalinan prematur yang direncanakan, menjadi dasar untuk
memulai pemberian magnesium sulfat kira-kira 4 jam sebelum
melahirkan. Jika tidak memungkinkan untuk mencapai waktu 4 jam ini
sebelum persalinan, maka magnesium sulfat harus tetap diberikan, karena
kemungkinan beberapa manfaat akan terlihat saat diberikan pada saat
itu.2,5,6

13
 Tidak ada bukti yang tersedia saat ini untuk memandu manajemen
mengenai dosis pengulangan magnesium sulfat untuk pasien yang tidak
melahirkan dan pemberian magnesium sulfanya dihentikan. Masuk akal
untuk mempertimbangkan pemberian dosis berulang pada persalinan
prematur iminen yang telah melewati waktu 24 jam sejak penghentian
pemberian magnesium sulfat. 2,7

b. Dosis

Dosis yang diberikan berkisar antara 1 g / jam sampai 3 g / jam.

Skema yang direkomendasikan oleh Ministry of Health of Argentina
adalah sebagai berikut: 2

- Dosis pembebanan (loading dose): 4 gram MgSO4 per intravena

selama 30 menit (4 vial dari 5 ml larutan 25% dalam 100 cc
dekstrosa 5%)
- Dosis pemeliharaan (maintenance dose): 1 gram / jam / IV (10 vial
dalam 500 mL dekstrosa 5% sampai 40 mL / jam dengan
menggunakan pump). Magnesium sulfat harus dihentikan begitu
kelahiran, bila sudah tidak berstatus iminen lagi, atau setelah 24 jam
pasca inisiasi dosis. Jika terapi dihentikan dan kelahiran kembali
iminen, maka pemberian ualng magnesium sulfat yang baru tidak
disarankan.

Untuk kelahiran prematur yang dijadwalkan / direncanakan

(misalnya IUGR berat, preeklamsia berat), infus magnesium sulfat harus
diberikan idealnya minimal 4 jam sebelum kelahiran.2

Sebuah analisis sekunder baru-baru ini dari sebuah penelitian

multisenter acak menilai hubungan antara durasi infus magnesium sulfat
(<12 jam, 12 sampai 18 jam, dan >18 jam) dan hasil perinatal yang
merugikan, seperti kematian janin dan neonatal serta cerebral palsy,
namun tidak menemukan perbedaan yang signifikan. Oleh karena itu,
durasi paparan yang optimal terhadap agen ini masih belum diketahui.

14
 Jika situasi klinis memerlukan terminasi kehamilan segera dengan
indikasi janin atau ibu, rekomendasinya bukanlah menunda kelahiran
untuk melengkapi infus magnesium sulfat.2

IX. PEMANTAUAN (MONITORING)

a. Pemantauan Maternal
Karena potensi efek samping yang buruk, semua wanita yang
diberikan magnesium sulfat memerlukan pemantauan yang hati-hati.
Meskipun demikian, dengan dosis magnesium sulfat yang diberikan
dalam pengaturan ini, efek samping yang serius tidak mungkin
terjadi.2,5,7
Tempat perawatan bagi pasien yang sementara diberikan
magnesium sulfatm antenatal harus ditentukan oleh masing-masing
fasilitas klinis dan tergantung pada situasi klinis. 2,6,7
Ketika dilakukan pemberian magnesium sulfat, hal-hal yang
harus dipantau adalah sebagai berikut: 2,7
- Penilaian denyut nadi ibu, tekanan darah, laju pernafasan dan refleks
tendon dalam sebelum dimulainya terapi
- Penilaian nadi, tekanan darah, laju pernafasan, dan refleks tendon
dalam ibu tiap jam
- Pemantauan produksi urin per jam

Hentikan magnesium sulfat jika: 2,8

- Laju pernapasan turun menjadi kurang dari 12 kali per menit

- Tekanan darah diastolik turun lebih dari 15 mmHg di bawah batas
normal
- Refleks tendon dalam tidak ada
- Penurunan produksi urin hingga kurang dari 100 ml selama 4 jam.

Pemantauan kadar magnesium serum hanya diperlukan jika

terjadi gangguan pada ginjal ibu. Kalsium Glukonas 1 gram IV dapat

15
 diberikan selama 10 menit sebagai antidotum untuk magnesium sulfat
jika terjadi toksisitas maternal yang signifikan. 2,7

b. Pemantauan Janin
Pemantauan detak jantung janin secara kontinu dengan
kardiotokografi harus dilakukan ketika dilakukan pemberian magnesium
sulfat. 2,9

X. EFEK SAMPING

Efek samping pemberian MgSO4 diklasifikasikan menjadi efek

samping maternal dan janin.2

a. Efek samping maternal

Magnesium sulfat menyebabkan vasodilatasi perifer bila digunakan

secara intravena. Dari penelitian yang dilakukan dengan magnesium sulfat
yang diindikasikan untuk neuroproteksi, efek samping yang paling umum
meliputi blushing, berkeringat, dan mual muntah. Namun, efek samping
maternal yang serius jarang terjadi. Satu-satunya kejadian penting meliputi
hipotensi dan takikardia, dan tidak ada kasus kematian ibu atau kasus henti
kardiorespirasi pada kelompok yang diberikan MgSO4 (Tabel 3).2,9

Sebuah penelitian acak baru-baru ini dilakukan di Australia (efek

samping maternal dengan berbagai laju infus dosis pembebanan
magnesium sulfat antenatal untuk neuroproteksi janin prematur: uji coba
acak IRI) membandingkan laju pemberian dosis pemuatan magnesium
sulfat untuk neuroproteksi untuk menilai apakah rejimen yang berbeda
dapat mengurangi tingkat efek samping ibu. Wanita hamil dirandomisasi
dengan dosis pembesaran magnesium sulfat 4 g lebih dari 20 menit atau di
atas 60 menit, diikuti dengan dosis pemeliharaan.2,10

Tingkat efek samping keseluruhan adalah 71% pada jam pertama,

tanpa perbedaan di antara kelompok kecuali jumlah episode panas dan

16
 kemerahan yang lebih rendah pada 20 menit pada kelompok infus lambat
(RR: 0,49, CI 95%: 0,24-0,99). Tidak ada perbedaan lain, termasuk
penghentian pengobatan akibat kejadian buruk.

Singkatnya, nampaknya laju infus dosis pemuatan tidak boleh

dimodifikasi, maka perlu mempelajari strategi lain untuk mengurangi
tingkat efek samping pada ibu.3,9

Tabel 3. Luaran maternal yang diamati pada penelitian yang menggunakan magnesium
sulfat sebagai neuroprotektor2

b. Efek samping janin

Penggunaan magnesium sulfat dalam waktu yang lama (> 48 jam)

dikontraindikasikan akibat adanya risiko anomali tulang dan perubahan
kadar kalsium, fosfor dan magnesium pada janin dan bayi baru lahir.
Untuk alasan ini, Food and Drug Administration (FDA) memodifikasi
kategori kehamilan dari "A" (penelitian yang memadai telah gagal
menunjukkan risiko pada janin) menjadi "D" (walaupun ada risiko janin,
penggunaannya dapat diterima jika potensi manfaat lebih besar daripada
risiko potensial).3,8,9

Rata-rata lama paparan magnesium sulfat dalam 18 laporan

demineralisasi tulang dan patah tulang pada janin dan bayi baru lahir

17
 adalah 9,6 minggu (67 kali paparan neuroproteksi), dengan rata-rata dosis
keseluruhan ibu yaitu 3700 g (157 kali lipat dari dosis yang
direkomendasikan secara obstetrik). 3,9

Selain itu, penelitian acak yang menggunakan magnesium sulfat

untuk neuroproteksi tidak memengaruhi kejadian skor Apgar <7 pada
menit ke-5, hipotonia neonatal, atau kebutuhan ventilasi mekanis. Sebuah
subanalisis studi BEAM (Beneficial Effects of Antenatal Magnesium
Sulphate Trial) tidak menemukan korelasi antara kadar magnesium dalam
darah tali pusar dengan kebutuhan ventilasi, intubasi atau kompresi dada.
Selain itu, tidak ada perbedaan dalam hal kejang, sindrom distres
pernafasan, displasia bronkopulmoner, atau necrotizing enterocolitis. 2,10

XI. RINGKASAN REKOMENDASI7

1. Untuk wanita dengan persalinan prematur iminen (≤ 31+6 minggu),
pemberian magnesium sulfat antenatal harus dipertimbangkan untuk
neuroproteksi janin (I-A).
2. Meskipun ada kontroversi mengenai usia kehamilan yang lebih lanjut,
magnesium sulfat antenatal untuk neuroproteksi janin harus
dipertimbangkan dari segi viabilitas janin, yaitu UK ≤ 31+6 minggu
(II-1B).
3. Jika magnesium sulfat antenatal telah dimulai untuk neuroproteksi
janin, tokolisis harus dihentikan (III-A).
4. Magnesium sulfat seharusnya dihentikan jika persalinan tidak lagi
berstatus iminen atau maksimun 24 jam setelah terapi diberikan (II-
2B).
5. Untuk wanita dengan persalinan prematur iminen, magnesium sulfat
antenatal untuk neuroproteksi janin seharusnya diberikan sebagai
berikut: loading dose 4 gram IV selama 30 menit, diikuti dengan infus
pemeliharaan (maintenance dose) 1 gr/jam hingga kelahiran (II-2B).
6. Untuk persalinan prematur yang direncanakan atas indikasi janin atau
maternal, magnesium sulfat harus dimulai, idealnya dalam 4 jam

18
 sebelum kelahiran, dengan loading dose 4 gram IC selama 30 menit,
diikuti dengan infus pemeliharaan 1 gr/jam hingga kelahiran (II-2B).
7. Belum ada cukup bukti mengenai pengulangan pemberian magnesium
sulfat antenatal untuk neuroproteksi janin (III-L)
8. Persalinan seharusnya tidak ditunda jika ada indikasi maternal dan /
atau janin untuk dilakukan persalinan emergensi dengan alasan
pemberian magnesium sulfat antenatal untuk neuroproteksi janin (III-
E).
9. Jika magnesium sulfat diberikan untuk neuroproteksi, penyedia
layanan kesehatan ibu seharusnya menggunakan protokol yang ada
untuk memantau ibu yang menerima terapi magnesium sufat untuk
preeklampsia/eklampsia (III-A).
10. Indikasi pemantauan denyut jantung janin pada wanita yang menerima
magnesium sulfat anternatal untuk neuroproteksi harus mengikuti
rekomendasi survailens janin dari SOGC 2007 Fetal Health
Surveillance: Antepartum and Intrapartum Consensus Guideline (III-
A).
11. Karena magnesium sulfat memiliki potensi untuk mengubah evaluasi
neurologis neonatus, menyebabkan hipotonia atau apnea, maka
penyedia layanan kesehatan neonatus harus meningkatkan
kewaspadaannya terhadap efek ini (III-C).

19
 Tabel 4. Kunci pernyataan bukti dan grading rekomendasi, menggunakan peringkat Canadian
Task Force on Preventive Health Care8

XII. KESIMPULAN
Kelangsungan hidup bayi yang lahir prematur dikaitkan dengan
risiko gangguan perkembangan saraf yang substansial. Cerebral palsy (CP)
adalah penyebab paling sering terjadinya kecacatan motorik masa kanak-
kanak, yang memengaruhi sekitar 2 per 1.000 kelahiran hidup di negara-
negara berpenghasilan tinggi. Risiko CP lebih tinggi pada usia gestasi lebih
awal, dan 30% -50% anak-anak dengan CP lahir prematur.2,3

Magnesium sulfat terlibat dalam banyak proses intraselular, yang

bekerja dengan menginduksi vasodilatasi serebral, mengurangi sitokin
inflamasi dan radikal oksigen bebas, dan menghambat masuknya kalsium ke
dalam sel. Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa agen ini
memiliki efek neuroprotektif dan kemungkinan berinteraksi dengan steroid
antenatal untuk menjaga integritas sawah darah otak dalam kondisi
neuroinflamasi.3,6

Magnesium sulfat sebagai neuroprotektor dalam kasus kelahiran

prematur iminen sebelum usia kehamilan 32 minggu dapat mengurangi
risiko terjadinya cerebral palsy dan disfungsi motorik jangka pendek
sebesar 30-40%.3-7

20
 Meskipun masih ada kontroversi mengenai mekanisme kerja,
rejimen pemberian, batas usia gestasional untuk indikasi, tingkat manfaat
yang diberikan, dan bahkan jika ada manfaat jangka panjang, namun bukti
yang telah ada cukup untuk menjadi dasar pemberian magnesium sulfat
untuk pasien yang berisiko mengalami persalinan prematur iminen. 4,6,10

21
 DAFTAR PUSTAKA

1. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Magnesium Sulphate to

Prevent Cerebral Palsy following Preterm Birth. Scientific Impact Paper.
2011; 29: 2
2. César Hernán Meller, M.D.,a Gustavo Izbizky, M.D.,a and Lucas Otaño.
Update on the use of magnesium sulphate for fetal neuroprotection in preterm
birth. Arch Argent Pediatr. 2015;113(4):345-351
3. Aneurin Bevan University Health Board. Guideline for the Use of Magnesium
Sulphate prior to Preterm Birth for Neuroprotection of the Fetus, Infant and
Child. 2014: 2-8
4. Carmen Goojha. Carmen Goojha. Can magnesium sulphate provide
neuroprotection in preterm infants? A literature review. Royal College of
Surgeons in Ireland Student Medical Journal. 2011;4(1):46-52
5. M Selinger and J Siddall. Maternity Guidelines – Magnesium sulphate for
neonatal neuro-protection. NHS Foundation Trust. 2016: 1-3
6. Institute of Obstetricians and Gynaecologists, Royal College of Physicians of
Ireland and Directorate of Strategy and Clinical Care Health Service
Executive. Clinical Practice Guideline Antenatal Magnesium Sulphate for
Fetal Neuroprotection. 2013. Page 4-13
7. Laura Magee, Diane Sawchuck, et al. Magnesium Sulphate for Fetal
Neuroprotection. J Obstet Gynaecol Can. 2011;33(5):516–529
8. Hyagriv N Simhan and Katherine P Himes. Neuroprotective effects of in
utero exposure to magnesium sulfate. UpToDate Wolters Kluwers. 2016: 1-7
9. Pierre-Emmanuel Bouet, Stéphanie Brun, Hugo Madar, Anne-Laure Baisson,
Véronique Courtay, Géraldine Gascoin-Lachambre, Sigismond Lasocki, and
Loïc Sentilhes. Implementation of an antenatal magnesium sulfate protocol
for fetal neuroprotection in preterm infants. Sci Rep. 2015; 5: 14732.

22
10. Oddie S,et al. Antenatal magnesium sulfate: Neuro-protection for preterm
infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015:F1–F5.

23