Ensefalopati hipoksik – iskemik

pada neonatus

Arief Budiman, dr, SpA(K) Mkes.

Konsultan Neonatologi
Bandung
2018
 Objektif:
• Memahami ensefalopati hipoksik-iskemik pada
neonatus
• Mengetahui patofisiologi kelainan otak akibat
hipoksik-iskemik
• Mengetahui diagnosis dan tatalaksana hipoksik -
iskemik pada neonatus
• Mengetahui luaran bayi dengan riwayat ensefalopati
hipoksik-iskemik
Latar Belakang

Negara maju: 3-5 bayi / 1000 kelahiran hidup

1 dari 3 penyebab mortalitas neonatus di dunia
Asfiksia
27% penyebab kematian neonatus di Indonesia

Hypoxic-ischemic Bayi asfiksia memiliki risiko 0,5-1 /1000 lahir

encephalopathy (HIE) hidup à HIE derajat sedang dan berat
Risiko mortalitas: 10-60%
25% bayi yang bertahan hidup à risiko
neurodevelopmental delayed
áMortalitas Insidens di negara berkembang 10x lebih
áMorbiditas besar
áBiaya perawatan
á Lama rawat
Antonucci R, Porcella A, Piloni MD. JPNIM. 2014; 3: e030269
Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cochrane Database of Systematic
Review. 2013, Issue 1.Art.No.:CD003311.DOI: 10.1002/14651858.CD003311.pub3
Marks K, Shany E, Shelef I, Golan A, Zmora E.. Isr Med Assoc J. 2010; 12: 494-500
 Ensefalopati Hipoksik - Iskemik

• EHI penyebab utama 15% sd 28% dari palsi

serebral di antara anak-anak.
 Asfiksia
• Asfiksia neonatorum adalah gangguan
oksigenisasi yang terjadi pada bayi
baru lahir saat kehamilan, persalinan,
atau pun segera setelah lahir dan
menimbulkan hipoksemia pada menit-
menit pertama kehidupan bayi, yang
selanjutnya dapat menyebabkan
terjadi edema otak dan gangguan
sirkulasi

• Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI

2004) kegagalan bayi bernapas
spontan dan teratur pada saat lahir
atau beberapa saat setelah lahir yang
ditandai dengan hipoksemia,
hiperkarbia dan asidosis PNPK Asfiksia 2014
Definisi
• Ensefalopati Neonatal (EN) :
– Suatu sindrom klinis dimana terjadi gangguan fungsi
neurologis pada bayi lebih dari 35 minggu (awal masa
kelahiran) yang ditandai dengan kesulitan memulai
upaya bernapas, gangguan kesadaran, penurunan
tonus dan refleks serta sering disertai kejang
• Ensefalopati hipoksik-iskemik (EHI) :
– Terminologi untuk kelainan neuropatologis dan klinis
yang diperkirakan terjadi pada bayi baru lahir akibat
asfiksia yang terjadi intrapartum atau masa neonatal

PEDIATRICS Volume 133, Number 5, May 2014

e1483
PALSI SEREBRAL

EHI

ENSEFALOPATI
NEONATAL
Etiologi
 Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM, Alessandri
LM, O’Sullivan F, Burton PR, et al. Intrapartum risk factors
for newborn encephalopathy: The Western Australian casecontrol
study. BMJ 1998;317:1554–8.)
 Hypoxic-ischemic
encephalopathy (HIE)

Berkurangnya kadar ↓ Perfusi jaringan yang

Iskemia menyebabkan kebutuhan O2 Ensefalopati
Hipoksia oksigen di dalam
jaringan tidak terpenuhi
darah

Volpe JJ. Neurology of the newborn. 5th ed.

Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008
 Fanaroff and Martin’s Neonatal-Perinatal Medicine:
Diseases of the Fetus and Infant
10th edition, by Richard J. Martin, Avroy A. Fanaroff, and
Michele C. Walsh
 Patofisiologi HIE

produksi nitrit
kerusakan sel
Hipoksia menyebabkan kegagalan oksida yang
yang lebih
selular kematian sel, mitokondria, toksik, radikal
banyak lagi.
bebas,
Patofisiologi HIE (2)

Fanaroff and Martin’s Neonatal-Perinatal Medicine:

Diseases of the Fetus and Infant
10th edition, by Richard J. Martin, Avroy A. Fanaroff, and
Michele C. Walsh
PROSES CEDERA OTAK PADA BAYI DENGAN EHI

Aktivasi lanjut kaskade

↓ cerebral blood Aktivasi kaskade eksitatorik eksitatorik, enzim
flow, ↓ energi, ↑ (cth: glutamat) degradatif, radikal bebas,
laktat Apoptosis & nekrosis inflamasi
Fase laten:
Gangguan Na-K ATPase, 6-48 jam
Gangguan fungsi mitokondria HIE
↑↑Apoptosis & nekrosis
homeostasis ion membran,
↓ growth factor & sintesis
akumulasi Na & Ca
protein

Fase Primer Fase Laten Fase Sekunder

• Bayi HIE akan masuk ke dalam fase laten, namun akan disusul oleh fase sekunder dimana deplesi ATP terus terjadi
•Semakin berat cedera à semakin cepat awitan fase sekunder & semakin lama durasi fase sekunder
• Fase sekunder melalui edema sitotoksik, kaskade eksitotoksik & kegagalan fungsi mitokondria --> kematian lebih
tinggi & ireversibel
 Fanaroff and Martin’s Neonatal-Perinatal Medicine:
Diseases of the Fetus and Infant
10th edition, by Richard J. Martin, Avroy A. Fanaroff, and
Michele C. Walsh
Bagaimana diagnosis Neonatus HIE
ditegakkan?
• Anamnesis ? (faktor risiko)
• Pemeriksaan Fisik? (sistem skor)
• Pemeriksaan penunjang (AGD, USG, aEEG)
Penyebab EHI
• Terjadi selama masa
kehamilan, saat
persalinan ataupun awal
masa kelahiran
• Bukti adanya EHI (AAP)
– Bradikardia
berkepanjangan
– Skor APGAR 0-3 (5mnt)
– Resusitasi yg lama
– Ph Tali pusat rendah
– (PH <7 )
 Etiologi(1)
Fetal hypoxia
Oksigenasi darah ibu yang tidak adekuat
sebagai akibat hipoventilasi: anestesi,
penyakit jantung sianosis, gagal napas,
keracunan karbon monoksida
Tekanan darah ibu rendah: komplikasi dari
anestesi spinal, kompresi vena cava dan
aorta oleh uterus
Relaksasi uterus yang tidak adekuat à
memungkinkan pengisian plasenta sebagai
akibat dari tetani uterus: pemberian
oksitosin berlebihan
Premature separation of the placenta
Impedansi terhadap sirkulasi darah
melalui tali pusat: kompresi atau lilitan
tali pusat yg kuat
Vasokonstriksi uterus: kokain
Insufisiensi plasenta: toksemia,
postmaturity
 Etiologi(2)
Hipoksia setelah lahir
Anemia berat: perdaraha berat, penyakit hemolitik
Syok berat: infeksi hebat, kehilangan darah masif,
perdarahan intrakranial atau adrenal

Defisit pada saturasi oksigen arteri: gagal napas

secara adekuat karena cedera serebral, narcosis,
cedera
Kegagalan oksigenasi jumlah darah yang cukup:
penyakit jantung bawaan sianotik berat, penyakit
paru
Volpe JJ, et al. Neurology of the newborn. 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2008
 Thompson score & Sarnat staging untuk deteksi HIE

Kriteria Thompson & Sarnat staging:

• Digunakan untuk penentuan tanda & gejala HIE
• Dapat digunakan sebagai pengganti kriteria sementara pada fasilitas terbatas, pada
keadaan tidak tersedia aEEG atau AGD

Skor Thompson Sarnat staging

Diagnosis dengan Sarnat staging ditegakkan jika terdapat minimal 3

tanda
Nilai <10 = HIE derajat ringan; 11-14 = HIE derajat sedang; >15 = HIE Perlu diperiksa serial sejak usia 1 jam setelah lahir hingga 7 hari pasca
derajat berat resusitasi
Nilai ≥6 = indikasi memulai terapi hipotermi
 Manifestasi Klinis EHI

EHI Derajat Ringan (Mild HIE):

• Tonus otot dapat meningkat sedikit dan
refleks tendon yang dalam dapat cepat
selama beberapa hari pertama.
• Kelainan perilaku sementara, seperti poor
feeding, iritabilitas, atau tangisan atau
mengantuk berlebihan.
• Saat 3-4 hari awal kehidupan,
pemeriksaan klinis SSP menjadi normal.
 Manifestasi Klinis EHI (2)

EHI Derajat sedang (Moderate HIE):

• Bayi letargis/lesu, dengan hipotonia signifikan dan
refleks tendon dalam berkurang.
• Refleks grasping, moro, dan menghisap mungkin
lamban atau tidak ada.
• Bayi mungkin mengalami periode apnea sesekali.
• Kejang dapat terjadi dalam 24 jam pertama
kehidupan
• Pemulihan penuh dalam 1-2 minggu
dimungkinkan dan berkaitan dengan luaran
jangka panjang yang lebih baik
 Manifestasi Klinis EHI (3)
• Periode awal perbaikan dapat diikuti
oleh kerusakan mendadak,
menunjukkan cedera reperfusi;
selama periode ini, intensitas kejang
mungkin meningkat
EHI Derajat berat( Severe HIE):
• Stupor atau koma adalah tipikal.
Bayi mungkin tidak menanggapi
stimulus fisik apa pun.
• Bernapas mungkin tidak teratur,
dan bayi sering membutuhkan
dukungan ventilasi.
Probabilitas Luaran EHI
 Pemeriksaan Penunjang EHI
• Neuroimaging
– USG kepala : Bukan yg terbaik utk diagnostik
kelainan di otak pada bayi cukup bulan (utk
skrining cukup baik)
• Ekogenesitas berkembang selama bbrp hari
– CT scan : kurang sensitif dibanding MRI utk deteksi
perubahan nukleus di sentral
– MRI: Paling akurat dapat menunjukkan perubahan
pola cedera otak . Dapat menilai kelainan di
capsula interna saat minggu pertama , dapat
menjadi penentu prognosis luaran
neurodevelopmental (very high predictive value)
 Cedera otak pada neonatus
• Cedera pada otak yg sedang berkembang sangat unik:
– Berbeda waktu saat terjadi gangguan berbeda respon
cedera otak yang ditimbulkan
– Tipe cedera otak seberapa kerusakan bergantung
pada
• Timing of insult :
– 1. Full term
– 2. Preterm
• Type of insult :
• 1. Hypoxia
• 2. Infection
 Patologi
Fetal hypoxia
Gestational age-specific
H-I injury neuropathology

Bayi Cukup Bulan---nekrosis saraf dari korteks (atrofi

kortikal kemudian) dan cedera iskemik parasagital.
Bayi Prematur---leukomalasia periventrikel
(kemudian diplegia spastik), status marmoratus
pada ganglia basal, dan perdarahan intraventrikular.

Bayi Cukup Bulan lebih sering dari bayi prematur

--> infark kortikal fokal atau multifokal yang
menghasilkan kejang fokal dan hemiplegia.
 Kelainan neuropatologis
• Kelainan neurologis akibat ensefalopati hipoksik-
iskemik tergantung pada distribusi vaskular susunan
saraf pusat dan masa gestasi waktu terjadinya
gangguan.
– nekrosis neuron selektif (paling umum) à hipoksemia
+ggn metabolik, ensefalomalasia multikistik juga pd bayi
infeksi,
– status marmorata (nekrosis ganglia basalis dan nukleus
talamus) à sering pd bayi cukup bulan , ggn terjadi
setelah tahun pertama
– Infark watershed (kerusakan otak parasagital pada bayi
cukup bulan)
– leukomalasia periventrikular pd bayi prematur asfiksia dan
ggn kardiorespiratorik (diplegia, quadriplegia,
develepmental delayed)
USG Kepala : Periventrikuler leukomalacia

PVL grd I PVL grd II

PVL grd III PVL grd IV

 USG VS MRI

IVH (Diffuse) WMD

Pemeriksaan Penunjang EHI

ÒAmplitude-integrated EEG (aEEG)

É Bila dilakukan awal dapat memperlihatkan
disfungsi otak
É Sangat berguna untuk monitoring bayi dengan
EHI derajat sedang hingga berat à abnormal aEEG
yg berat probabilitas kematian ataupun disabilitas
berat dari 25% - 75%
É Normal aEEG merupakan prognosis yang baik
 aEEG
Pemeriksaan aEEG dalam terapi
hipotermia dapat berfungsi menjadi
diagnostik & prognostik
• Diagnostik:
• aEEG: 88% spesifisitas dan
91% sensitivitas dalam
mendiagnosis pada bayi usia 6
jam
• Prognostik
1. aEEG usia 3-6 jam
2. Awitan gelombang sleep
waking cycle (SWC)
3. Awitan kembalinya
gelombang abnormal
menjadi normal (time to
normal trace / TTNT)

Thoresen M, Westas LH, Liu X, Vries LS. Pediatrics. 2010; 126: 131-139
Abend NS, Mani R, Tschuda TN, Chang T, Topjian AA, Donnelly M, et al. Am J Electroneurodiagnostic Technol. 2011; 51: 141-164
Tatalaksana
• Umum : penanggulangan multisistem dan
multidisiplin
• Terapi Hipotermi pd 6 – 72 jam pertama kelahiran
• Tatalaksana kejang : EHI sering tjd kejang à
menambah kerusakan jaringan otak yg sudah
terjadi akibat asfiksia, komplikasi--> hipoventilasi
dan henti napas, perdarahan di peri-
intraventrikuler
• Edema otak : Restriksi cairan
 Menurunkan :
Peran terapi Metabolisme otak
Pelepasan excitatory amino acids
hipotermia Memperbaiki gangguan ambilan glutamat
Produksi nitric oxide
Produksi radikal bebas

Aktivasi lanjut kaskade

↓ cerebral blood Aktivasi kaskade eksitatorik eksitatorik, enzim
flow, ↓ energi, ↑ (cth: glutamat) degradatif, radikal bebas,
laktat Apoptosis & nekrosis inflamasi
HIE
Gangguan Na-K ATPase, Gangguan fungsi mitokondria
homeostasis ion membran, ↑↑Apoptosis & nekrosis
akumulasi Na & Ca ↓ growth factor & sintesis
protein

Fase Primer Fase Laten Fase Sekunder

Terapi Hipotermia:
• Upaya menurunkan suhu inti tubuh hingga 32-34oC pada bayi dengan HIE untuk mencegah kerusakan
neuron otak akibat asfiksia perinatal
• Prinsip: mencegah dan memperlambat kaskade kerusakan otak yang sudah berjalan, namun tidak
mempengaruhi sel yang sudah mengalami kerusakan ireversibel

Volpe JJ. Neurology of the newborn. 5th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008.
Antonucci R, Porcella A, Piloni MD. JPNIM. 2014; 3: e030269
Dixon BJ, Reis C, Ho WM, Tang J, Zhang JH. Int J Mol Sci. 2015; 16: 22368-22401
Davidson JO, Wassink G, Heuij LG, Bennet L, Gunn AJ. Front Neurol. 2015; 6: 198
Gleason CA, Juul SE. Avery’s diseases of the newborn. 9th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2012
 Penggunaan botol air yang diisi air keran dengan suhu 250C
dan diletakkan di samping bayi

Penggunaan cool packs untuk active cooling

Phase changing material (PCM). Prinsip alat: menyerap suhu

lingkungan yang berdekatan

Matras dengan prinsip PCM digunakan di India untuk active cooling

di fasilitas terbatas

Sarung tangan berisi air yang didinginkan di lemari

pendingin (~10C) untuk active cooling
Miracradle: Matras dengan
prinsip PCM
Insidensi komplikasi jangka panjang
EHI
• 80% bayi EHI berat yg bertahan hidup
mengalami disabilitas sedang 10 – 20%,
sisanya 10% normal
• Pada bayi EHI sedang yg bertahan hidup
walaupun tidak mengalami gangguan
neurologis pada periode neonatal, 15 – 20%
terdapat kesulitan belajar pada usia sekolah
(tidak ada tanda jejas/ cedera otak)
 Outcome at 1 year of
neonatal encephalopathy in Neonatal encephalopathic
Kathmandu, Nepal cerebral injury in South India
33% infants with mild HIE had
neurological outcomes at 3.5
years of age such as:
cerebral palsy, vision abnormality,
slow head growth, antiepileptic
dependence, and cognitive deficit
Lally PJ, et al. PLoS ONE 2014;9:e87874.
26% of mild HIE infants developed major
and minor outcomes at 1 year old
(hypotonia, hypertonia, drooling, cortical
blindness, microcephaly)

Ellis M et al. Dev Med Child Neurol.1999.41: 689–695.

• Up to 60% of infants with HIE die and 25% of survivors are left with a
significant handicap
Vannucci RC. Current and potentially new management strategies for perinatal hypoxic ischaemic
encephalopathy. Paediatrics 1999;85:961-968.

• Total of 111 full-term neonates with HIE and followed for at least 12
months, were studied à Three infants (2.8%) were severely impaired,
6 (5.6%) were moderately handicapped and 3 (2.8%) had mild
neurological impairment.
Aloy F, et al. Neurologic sequelae of hypoxic-ischemic encephalopathy. An Esp Pediatr 1992 Feb;36(2):115-20

Prospectively enrolled children with HIE

and neonatal cerebral MRI data (n = 68)
were examined at a mean age of 11.2 years
(range, 8.2-15.7 years). Eleven children had
a major disability (ie, cerebral palsy or
mental retardation
Perez A, et al. Long-Term Neurodevelopmental Outcome with
Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. J Peds Aug 2013; 163(2): 454-
59
Paediatr Child Health Vol 11 No 5 May/June 2006
 Preventif
• Nasional Collaborative Perinatal Project menyatakan kejadian
EHI perinatal berhubungan erat dengan palsi serebral
• Deteksi dini palsi serebral pada bayi berisiko :
– Dilakukan sebelum usia satu tahun, hrs dapat diidentifikasi
sebelum usia 6 bulan
– Mengukur lingkar kepala secara rutin
– Pemeriksaan neurologis seperti General Motor Assesment
(GMA) dapat memberikan informasi integritas otak
• Intervensi Dini terhadap bayi risiko tinggi utk
pencegahan Palsi serebral àtatalaksana berorientasi
tugas dan berbasis aktivitas, memperkaya lingkungan
shg dpt menstimulasi dan interaksi bayi dan orang tua
• Pencegahan thd faktor risiko à pencegahan persalinan
prematur, terapi hipotermi saat setelah resusitasi
TERIMAKASIH
Kasus
 KEJANG
Pada 5 hari Pada 2 hari Pada 1
RS
smrs smrs hari smrs

• Kejang sebanyak 4 kali/hari • Kejang sebanyak 5-6 kali/hari

• Panas badan tiba-tiba • Kejang berupa tangan dan kaki • Kejang berupa tangan dan kaki kanan kelojotan lalu
tinggi, siang=malam kiri kelojotan, wajah dan mata diikuti tangan dan kaki kiri kelojotan , kedua mata
mendelik ke kiri, lama kejang mendelik keatas, lama kejang 4-5 menit
3-4 menit • Jarak antar kejang 4-5 jam, setelah kejang penderita
• Jarak antar kejang 4-5 jam, menangis
setelah kejang penderita • Menetek lemah dan mudah terlepas, SF +10 cc
Dibawa ke bidan diukur menangis dan dapat minum
suhu badan 39 C, diberi ASI
obat penurun panas 14 jam smrs
3x0,4 cc
Dibawa ke Spesialis anak : diresepkan fenobarbital
pulvus1x60 mg dan 2 x 15 mg (tidak tersedia) dan
cefixime 2x1/4 cth lalu disarankan dirawat di RSUD Cililin
à tempat penuh à Rujuk RSHS

45
• Penderita lahir dari ibu P1A0 USIA 28 tahun
cukup bulan, ditolong bidan, tidak langsung
menangis, ketuban kehijauan, Berat badan
lahir 2800 gram, Panjang badan lahir 47 cm.