THE COX PROPORTIONAL HAZARDS MODEL (STUDY CASE)

NATASYA DEA FERINA – 06211540000045

ANINDYA SHAFIRA PUTRI – 062115400000058

MULTIPLE MYELOMA
Multiple myeloma adalah jenis kanker yang menyerang sel plasma, yaitu salah satu jenis
sel darah putih, pada sumsum tulang penderita. Secara umum, sel plasma berfungsi untuk
memproduksi antibodi guna mengatasi infeksi dalam tubuh. Namun pada multiple myeloma,
sel plasma justru memproduksi protein yang tidak normal secara berlebihan yang akhirnya
dapat merusak berbagai organ tubuh, seperti ginjal dan tulang.
Multiple myeloma belum diketahui dengan pasti penyebabnya. Pertumbuhan sel plasma
abnormal (myeloma) dapat berlipat ganda dengan cepat dan melebihi pertumbuhan sel
normal, kemudian menghasilkan antibodi yang merugikan tubuh.
Terdapat multiple myeloma dalam bentuk jinak, yaitu MGUS (monoclonal gammopathy
of undetermined significance). MGUS adalah kondisi ketika antibodi abnormal diproduksi
oleh sel myeloma, tetapi tidak menyebabkan kerusakan pada tubuh. Meski demikian, sebagian
besar kasus multiple myeloma berawal dari MGUS. Diperkirakan bahwa dari seratus orang
penderita MGUS, satu di antaranya berkembang menjadi multiple myeloma setiap tahunnya.
Ada beberapa faktor yang dapat menyebabkan seseorang berisiko terkena multiple
myeloma, di antaranya:
 Jenis kelamin. Kasus multiple myeloma lebih banyak ditemukan pada laki-laki
daripada perempuan.
 Usia. Sebagian besar multiple myeloma didiagnosis pada usia pertengahan 60 tahun.
Risiko seseorang menderita penyakit ini meningkat seiring bertambahnya usia.
 Ras. Multiple myeloma lebih sering terjadi pada orang kulit hitam dibandingkan
dengan yang orang kulit putih atau orang asia.
 Menderita MGUS.
 Riwayat kesehatan keluarga. Seseorang lebih berisiko terkena multiple myeloma
jika ada anggota keluarganya yang menderita penyakit ini.
 Mengalami obesitas.
Laporan ini membahas tentang studi kasus pasien penyakit Myeloma yang didiagnosis
dan dirawat di West Virginia University Medical Center. Dari 65 data, 48 diantaranya
meninggal dalam waktu studi sementara 17 sisanya masih hidup sampai pada waktu
pengamatan yang ditentukan (Krall et al, 1975).
Analisis dilakukan untuk memodelkan variabel-variabel yang diduga mempengaruhi
survival time pasien Myeloma menggunakan metode Regresi Cox Proportional Hazard,
dengan menggunakan 5 variabel yang dijelaskan secara detail pada Tabel 1.
Tabel 1. Variabel Analisis
Variabel Nama Variabel Keterangan
Y Survival Time (bulan) Survival time pada periode pengamatan
X1 Survival Status 0 = alive
1 = dead
X2 Platelets at Diagnosis 0 = abnormal
1 = normal
X3 Age (tahun) Umur pada saat diagnosis
X4 Jenis Kelamin (sex) 1 = male
2 = female

EKSPLORASI TIME SURVIVAL PASIEN MYELOMA

 THE COX PROPORTIONAL HAZARDS MODEL (STUDY CASE)
NATASYA DEA FERINA – 06211540000045
ANINDYA SHAFIRA PUTRI – 062115400000058

Plot survival time dari 65 pasien dengan kategori platelets (keping darah / trombosit) dan
jenis kelamin yang berbeda memiliki bentuk yang berbeda pula.

Gambar 1. Survival Plot Platelets Normal vs Abnormal

Berdasarkan Gambar 1 dapat terlihat bahwa pasien Myeloma dengan tipe platelets yang
tidak normal (abnormal) memiliki peluang bertahan hidup yang lebih kecil dibandingkan
pasien dengan tipe platelets normal. Hal ini dapat dilihat dari survival plot dimana pada
kategori platelets abnormal, grafik yang dihasilkan turun lebih curam dibandingkan dengan
kategori normal. Selain itu, perbedaan peluang bertahan hidup pasien juga dapat dibedakan
berdasarkan jenis kelaminnya.

Gambar 2. Survival Plot Platelets Man vs Woman

Pasien Myeloma dengan jenis kelamin perempuan memiliki peluang bertahan hidup yang
sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan pasien laki-laki, hal ini dapat dilihat dari survival
plot pasien perempuan yang lebih landai dibandingkan laki-laki. Selanjutnya akan dianalisis
 THE COX PROPORTIONAL HAZARDS MODEL (STUDY CASE)
NATASYA DEA FERINA – 06211540000045
ANINDYA SHAFIRA PUTRI – 062115400000058

apakah variabel platelets dan jenis kelamin (sex) berpengaruh signifikan terhadap survival
time pasien dengan melakukan pemodelan Regresi Cox Proportional Hazard.

HASIL ANALISIS DENGAN REGRESI COX

Analisis pemodelan survival time 65 pasien penyakit Myeloma dilakukan dengan
bantuan software SPSS. Jumlah event (dead) yang terjadi selama periode penelitian dapat
dijelaskan pada Tabel 2 berikut ini.
Tabel 2. Case Processing Summary
N Percent
a
Cases available Event 48 73.8%
in analysis Censored 17 26.2%
Total 65 100.0%
Cases dropped Cases with missing values 0 0.0%
Cases with negative time 0 0.0%
Censored cases before the 0 0.0%
earliest event in a stratum
Total 0 0.0%
Total 65 100.0%

Terdapat 48 pasien penderita penyakit Myeloma yang meninggal selama periode

pengamatan, artinya sebanyak 73.8% dari total pasien yang ada di West Virginia University
Medical Center mengalami event, dan sisanya sebanyak 26.2% atau 17 orang masih hidup
sampai akhir periode pengamatan (menjadi data tersensor). Data pada pengamatan ini tidak
mengandung missing value sehingga dapat dilanjutkan langsung pada tahap analisis
menggunakan Regresi Cox Proportional Hazard. Pengkategorian variabel yang digunakan
dalam proses analisis pada software SPSS dijelaskan pada Tabel 3.
Tabel 3. Categorical Variable Codings
Variable Frequency Category
b
platelets .00 = abnormal 9 0
1.00 = normal 56 1
sexb 1.00 = male 38 0
2.00 = female 27 1

Dari 3 variabel independen yang digunakan, dua diantaranya adalah variabel berskala
nominal, dengan dua kategori pada masing-masing variabel. Kategori abnormal pada variabel
platelets (keping darah / trombosit) diberi label 0 sementara kategori platelets normal diberi
label 1. Untuk variabel jenis kelamin (sex), kategori 0 diberikan pada pasien laki-laki dan
kategori 1 diberikan pada pasien perempuan. Pada analisis selanjutnya, digunakan referensi
kategori first.
 THE COX PROPORTIONAL HAZARDS MODEL (STUDY CASE)
NATASYA DEA FERINA – 06211540000045
ANINDYA SHAFIRA PUTRI – 062115400000058

MODEL REGRESI COX

Estimasi model Regresi Cox Proportional Hazard pada SPSS dihasilkan pada Tabel 4 di
bawah ini.
Tabel 4. Variables in Equation
95.0% CI for
B SE Wald df Sig. Exp(B) Exp(B)
Lower Upper
platelets -.730 .401 3.323 1 .068 .482 .220 1.056
age -.007 .016 .194 1 .659 .993 .962 1.025
sex -.224 .310 .522 1 .470 .799 .435 1.468
Persamaan model umum dari Regresi Cox Proportional Hazard adalah :
𝑝
ℎ(𝑡, 𝑿) = ℎ0 (𝑡)𝑒 ∑𝑖=1 𝛽𝑖 𝑥𝑖
dengan X = x1, x2, x3. Tabel 4 memberikan informasi nilai estimasi parameter yaitu :
b1 = -0.073
b2 = -0.007
b3 = -0.224
Selanjutnya dilakukan proses subtitusi estimasi parameter pada model Regresi Cox
Proportional Hazard sehingga menghasilkan model survival time untuk pasien Myeloma
seperti berikut :

ℎ(𝑡, 𝑿) = ℎ0 (𝑡)𝑒 (−0.730𝑃𝑙𝑎𝑡𝑒𝑙𝑒𝑡𝑠 − 0.007 𝐴𝑔𝑒 − 0.224 𝑆𝑒𝑥)

Setelah didapatkan model tersebut langkah selanjutnya adalah melakukan pengujian

signifikansi parameter secara serentak dan parsial untuk mengetahui apakah variabel
independen yang digunakan berpengaruh secara signifikan terhadap respon atau tidak.

UJI SERENTAK
Pengujian signifikansi secara serentak dilakukan untuk mengetahui apakah ketiga
variabel independen berpengaruh signifikan secara serentak terhadap time survival pasien
Myeloma. Hasil pengujian terangkum pada Tabel 5.
Tabel 5. Uji Serentak
Change From Previous
Overall (score) Change From Previous Block
-2 Log Step
Likelihood Chi- df Chi- Chi-
Sig. df Sig. df Sig.
square square square
306.421 3.830 3 .280 3.295 3 .348 3.295 3 .348

Pengujian serentak dilakukan dengan menggunakan hipotesis sebagai berikut :

H0 : 𝛽1 = 𝛽2 = 𝛽3 = 0
H1 : minimal ada satu 𝛽𝑗 ≠ 0 dengan j=1,2,3
Statistik uji yang digunakan ialah -2 Log Likelihood yang bernilai 3.295 yang dimana
lebih kecil dari nilai 𝜒(0.05,3) = 7,81 dan nilai p-value sebesar 0.280 yang lebih besar dari
taraf signif ikan (α = 5%), maka dapat diambil keputusan Gagal Tolak H0 untuk pengujian
 THE COX PROPORTIONAL HAZARDS MODEL (STUDY CASE)
NATASYA DEA FERINA – 06211540000045
ANINDYA SHAFIRA PUTRI – 062115400000058

serentak ini. Sehingga, didapatkan kesimpulan bahwa tidak ada pengaruh yang signifikan
dari variabel independen terhadap survival time pasien Myeloma.
Untuk membuktikan bahwa secara parsial didapatkan kesimpulan yang sama (tidak ada
satupun variabel independen yang berpengaruh signifikan terhadap respon), selanjutnya
dilakukan pengujian signifikansi secara parsial.

UJI PARSIAL
Pengujian parsial dilakukan menggunakan Uji Wald, dengan hipotesis untuk masing-
masing prediktor seperti berikut :
H0 : 𝛽𝑗 = 0
H1 : 𝛽𝑗 ≠ 0 dengan j=1,2,3 (untuk masing-masing variabel platelets, age dan sex)
Statistik uji parsial didapatkan dari output SPSS pada Tabel 6.
Tabel 6. Uji Parsial
95.0% CI for
B SE Wald df Sig. Exp(B) Exp(B)
Lower Upper
platelets -.730 .401 3.323 1 .068 .482 .220 1.056
age -.007 .016 .194 1 .659 .993 .962 1.025
sex -.224 .310 .522 1 .470 .799 .435 1.468

Statistik Uji Wald untuk masing-masing variabel terangkum dalam Tabel 6 pada kolom
ke-4. Pengujian dapat diputuskan Tolak H0 apabila statistik uji Wald bernilai lebih besar dari
𝜒𝛼,1 . Nilai chi-square tabel dengan α = 0.05 dan df=1 adalah 3.841, sehingga didapatkan
keputusan Gagal Tolak H0 pada ketiga pengujian parsial. Selain itu keputusan Gagal Tolak H0
juga didapatkan dengan melihat p-value yang dihasilkan, dimana berdasarkan Tabel 6
diketahui bahwa ketiga pengujian menghasilkan statistik uji p-value yang lebih besar daripada
α = 0.05.
Dengan demikian, dapat diperoleh kesimpulan bahwa secara parsial, variabel platelets
(keeping darah / trombosit), umur (age), dan jenis kelamin (sex) tidak berpengaruh
signifikan terhadap survival time pasien Myeloma

HAZARD RATIO
Untuk menginterpretasikan hubungan antara variabel independen dan respon digunakan
perhitungan hazard ratio. Hazard ratio untuk variabel platelets dihitung dalam persamaan
berikut :
̂0 (𝑡)𝑒 −0.730 𝑒 −0.730
ℎ
̂ =
𝐻𝑅 = = 0.482
ℎ̂0 (𝑡)𝑒 0 1
Pasien dengan platelets (keeping darah) normal 0.482 kali lebih beresiko untuk mati
dibandingkan pasien dengan platelets (keeping darah) abnormal. Dengan kata lain pasien
Myeloma dengan platelets abnormal beresiko mati 1/0.482≈2 kali lebih tinggi dibandingkan
pasien dengan platelets normal.
Untuk variabel jenis kelamin (sex), perhitungan hazard rationya adalah :
̂0 (𝑡)𝑒 −0.224 𝑒 −0.224
ℎ
̂ =
𝐻𝑅 = = 0.799
ℎ̂0 (𝑡)𝑒 0 1
 THE COX PROPORTIONAL HAZARDS MODEL (STUDY CASE)
NATASYA DEA FERINA – 06211540000045
ANINDYA SHAFIRA PUTRI – 062115400000058

Pasien dengan jenis kelamin perempuan 0.799 kali lebih beresiko untuk mati dibanding
pasien dengan jenis kelamin laki-laki. Atau dalam kata lain pasien Myeloma laki-laki
beresiko untuk mati 1/0.799≈1.25 kali kebih tinggi dibanding pasien berjenis kelamin
perempuan.
Pada penerapannya, karena pada pengujian signifikansi tidak ada variabel yang
signifikan maka interpretasi variabel-variabel tersebut tidak dapat diterapkan pada dunia real
karena efek variabel-variabel independen tersebut terhadap survival time pasien tidak saling
berhubungan.

CONFIDENCE INTERVAL
Nilai Confidence Interval Regresi Cox Proportional Hazard untuk setiap variabel
dengan SPSS dihasilkan pada Tabel 7 di bawah ini.

Tabel 7. Confidence Interval

95.0% CI for
B SE Wald df Sig. Exp(B) Exp(B)
Lower Upper
platelets -.730 .401 3.323 1 .068 .482 .220 1.056
age -.007 .016 .194 1 .659 .993 .962 1.025
sex -.224 .310 .522 1 .470 .799 .435 1.468

Berdasarkan nilai selang kepercayaan model diatas, didapatkan range dari tiap variabel
independen yang cenderung pendek (kecil). Sehingga dapat dikatakan bahwa model Regresi
Cox Proportional Hazard untuk survival time pasien Myeloma merupakan model yang baik
dan sesuai.

SURVIVAL PLOT
Plot survival time dari 65 pasien Myeloma selama 77 bulan periode penelitian adalah
sebagai berikut.

Gambar 3. Survival Plot Pasien Myeloma

 THE COX PROPORTIONAL HAZARDS MODEL (STUDY CASE)
NATASYA DEA FERINA – 06211540000045
ANINDYA SHAFIRA PUTRI – 062115400000058

Berdasarkan Gambar 3, dapat terlihat bahwa survival time pasien Myeloma cenderung
memiliki pola yang curam atau menurun hingga bulan ke -40. Sehingga, dapat dikatakan
bahwa selama periode tersebut, beberapa pasien mengamali event (meninggal) sebelum
periode penelitian yang telah ditentukan dan dapat disebut pasien memiliki peluang bertahan
hidup yang rendah. Namun, pada bulan-bulan selanjutnya terlihat bahwa pola survival time
pasien Myeloma cenderung turun lambat dengan peluang bertahan hidup yang jauh lebih baik
dibandingkan bulan sebelumnya.

KESIMPULAN
Secara visual melalui survival plot didapatkan informasi bahwa pasien Myeloma dengan
tipe platelets (keeping darah) abnormal memiliki peluang bertahan hidup yang lebih kecil
dibandingkan pasien dengan tipe platelets normal. Sedangkan pasien dengan jenis kelamin
perempuan memiliki peluang bertahan hidup yang sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan
pasien laki-laki.
Berdasarkan hasil pemodelan menggunakan metode Regresi Cox Proportional Hazard
didapatkan model seperti berikut :
ℎ(𝑡, 𝑿) = ℎ0 (𝑡)𝑒 (−0.730𝑃𝑙𝑎𝑡𝑒𝑙𝑒𝑡𝑠 − 0.007 𝐴𝑔𝑒 − 0.224 𝑆𝑒𝑥)
model tersebut tidak memenuhi pengujian signifikansi parameter yang artinya semua variabel
independen (platelets, age, sex) tidak berpengaruh signifikan terhadap survival time pasien
Myeloma.
 THE COX PROPORTIONAL HAZARDS MODEL (STUDY CASE)
NATASYA DEA FERINA – 06211540000045
ANINDYA SHAFIRA PUTRI – 062115400000058

LAMPIRAN
Lampiran 1. Output SPSS Regresi Cox Proportional Hazard

Case Processing Summary

N Percent
Cases available in analysis Eventa 48 73.8%
Censored 17 26.2%
Total 65 100.0%
Cases dropped Cases with missing values 0 0.0%
Cases with negative time 0 0.0%
Censored cases before the 0 0.0%
earliest event in a stratum
Total 0 0.0%
Total 65 100.0%
a. Dependent Variable: survival_time

Categorical Variable Codingsa,c

Frequency (1)
plateletsb .00=abnormal 9 0
1.00=normal 56 1
sexb 1.00=male 38 0
2.00=female 27 1
a. Category variable: platelets
b. Indicator Parameter Coding
c. Category variable: sex

Omnibus Tests of Model Coefficientsa

-2 Log Overall (score) Change From Previous Step Change From Previous Block
Likelihood Chi-square df Sig. Chi-square df Sig. Chi-square df Sig.
306.421 3.830 3 .280 3.295 3 .348 3.295 3 .348
a. Beginning Block Number 1. Method = Enter

Variables in the Equation

95.0% CI for Exp(B)
B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper
platelets -.730 .401 3.323 1 .068 .482 .220 1.056
age -.007 .016 .194 1 .659 .993 .962 1.025
sex -.224 .310 .522 1 .470 .799 .435 1.468
 THE COX PROPORTIONAL HAZARDS MODEL (STUDY CASE)
NATASYA DEA FERINA – 06211540000045
ANINDYA SHAFIRA PUTRI – 062115400000058

Lampiran 2. Data Multiple Myloma Patients Datasets

Survival Survival
Oservasi Platelets Age Sex
Time Status
1 1.25 1 1 67 1
2 1.25 1 1 38 1
3 2 1 1 81 1
4 2 1 0 75 1
5 2 1 0 57 1
6 3 1 1 46 2
7 5 1 1 50 2
8 5 1 1 74 1
9 6 1 1 77 1
10 6 1 0 70 2
11 6 1 1 60 1
12 6 1 1 67 2
13 7 1 1 48 1
14 7 1 0 61 2
15 7 1 1 53 2
16 9 1 1 55 1
17 11 1 1 61 1
18 11 1 1 43 1
19 11 1 1 65 1
20 11 1 1 70 1
: : : : : :
: : : : : :
: : : : : :
: : : : : :
: : : : : :
60 19 0 1 69 2
61 28 0 1 82 2
62 41 0 1 72 1
63 53 0 1 66 1
64 57 0 1 66 1
65 77 0 1 60 1

DAFTAR PUSTAKA
Krall et al. (1975) “A Step-up Procedure for Selecting Variables Associated with Survival Data,”
Biometrics, vol. 31, pp. 49–57.