Soal :

Cari interaksi obat kontraksi oral dengan:

1. Barbiturat
2. Benzodiazepin
3. Antikonvulsan
4. Kortikosteroid
5. Antidiabetes
6. Hormon tiroid
7. Antibiotik (ampisilin, rifampisin, tetrasiklin)
8. Merokok

JAWABAN :
Interaksi Obat Kontrasepsi Oral dengan :
1. Barbiturat
Kombinasi antara kontrasepsi oral dengan barbiturat seperti fenobarbital
atau primidone akan menurunkan kadar hormon steroid dalam plasma. Oleh
karena itu obat-obat kontrasepsi oral tidak bisa digunakan selama pengobatan
dengan barbiturat. Hal ini disebabkan karena barbiturat (merupakan
penginduksi enzim) dapat meningkatkan metabolisme dan klirens dari
kontrasepsi oral. Dengan kata lain efek obat kontrasepsi oral dapat berkurang
dan memungkinakan terjadinya ovulasi. Akibatnya resiko hamil dapat menigkat
sampai 25 kali. Perdarahan menunjukkan kemungkinan adanya interaksi.
Kegagalan dari kontrasepsi implant juga telah dilaporkan. Mekanisme interaksi
dijelaskan bahwa barbiturat berperan sebagai penginduksi enzim hepatik
(enzim metabolisme) yang cukup kuat sehingga meningkatkan metabolisme
obat-obat kontrasepsi oral dan meningkatkan jumlah klirens kontrasepsi oral
dari tubuh. Oleh karena itu, penggunaan bersama kedua obat ini akan
menurunkan efek kontrasepsi. Contoh obat golongan barbiturat :
fenobarbital.
 Fenobarbital diabsorbsi secara lengkap tetapi agak lambat. Konsentrasi
puncak dalam plasma terjadi beberapa jam setelah pemberian suatu dosis
tunggal. Sebanyak 40% sampai 60% fenobarbital terikat pada protein plasma
dan terikat dalam jumlah yang sama diberbagai jaringan, termasuk otak.
Sampai 25 % dari suatu dosis dieliminasi melalui eksresi ginjal yang tergantung
pH dalam bentuk tidak berubah; sisanya diinaktivasi oleh enzim mikrosom hati.
Sitokrom P450 yang paling bertanggung jawab adalah CYP2C9, dengan sedikit
metabolism oleh CYP2C19 dan 2El. Fenobarbital menginduksi enzim uridin
difosfa glukuronosil transferase (UGT) dan sitokrom P450 subfamili CYP2C
dan 3 A. obat-obat yang dimetabolisme oleh enzim-enzim ini dapat terurai lebih
cepat jika diberikan bersama fenobarbital. Dan yang penting bahwa kontrasepsi
oral dimetabolisme oleh CYP3A4.

2. Benzodiazepin
Sama halnya dengan barbiturate, obat-obat golongan benzodiazepin
seperti : karbamazepin dan okskarbazepin, merupakan obat yang bersifat
menginduksi enzim hepatik sitokrom P450 yang berfungsi dalam metabolisme
obat kontrasepsi oral. Kerja enzim ini meningkat dan metabolisme obat
kontrasepsi oral meningkat. Sehingga kadar obat kontrasepsi oral dalam darah
semakin cepat hilang (akibat dari klirens yang meningkat). Akibatnya efek
kontrasepsi oral berkurang dan bisa terjadi ovulasi dan resiko kehamilan
bertambah.Selain itu efek terhadap benzodiazepin adalah bahwa obat
kontrasepsi oral dapat meningkatkan metabolisme dari benzodiazepin,
sehingga kadarnya dapat menurun dan efek terapi untuk obat ini tidak akan
tercapai. Beberapa obat golongan benzodiazepin seperti klordiazepoksid,
diazepam, dan nitrazepam dapat meningkatkan kemungkinan perdarahan pada
pasien yang juga mengkonsumsi kontrasepsi hormonal. Mekanisme terjadinya
perdarahan ini tidak diketahui. Kontrasepsi hormonal mempengaruhi
metabolisme benzodiazepin oleh hati dengan cara yang berbeda: metabolisme
oksidatif berkurang (alprazolam, chlordiazepoxide, diazepam, dll), sedangkan
metabolisme oleh glukuronat konjugasi meningkat (lorazepam, oxazepam,
temazepam, dll).

2
3. Antikonvulsan
Kemungkinan terjadi 2 akibat dari interaksi kontrasepsi oral dengan
antikonvulsan, yaitu :
a. Efek obat kontrasepsi oral berkurang atau mengurangi kemanjuran
kontrasepsi oral.
Penjelasan yang paling sering tentang mekanisme kegagalan terapi
kontrasepsi oral adalah antikonvulsan mempercepat metabolisme obat
kontrasepsi oral melalui induksi enzim hepatik pemetabolisme obat.
Sehingga mengurangi efek kontrasepsi. Kehamilan dan perdarahan
merupakan indikasi terjadinya interaksi.
b. Efek antikonvulsif dapat berkurang
Berkaitan dengan kontrol serangan kejang. Kadang terjadi perubahan
fungsi tubuh karena penggunaan kontrasepsi oral yang mempengaruhi
juga hormon. Perubahan pada kontrol serangan kejang menyebabkan
terjadinya retensi cairan dan oleh karena itu memperparah kejang.

4. Kortikosteroid
Efek kortikosteroid dapat meningkat. Kortikosteroid digunakan untuk
rhinitis, alergi berat, asma, kelainan endokrin, leukemia. kolitis dan enteritis
(radang saluran usus), serta berbagai penyakit kulit, paru-paru dan mata.
Akibatnya: terjadi efek samping merugikan akibat terlalu banyak kortikosteroid.
Gejala yang dilaporkan antara lain berat badan meningkat, bengkak, haus dan
kencing berlebihan, nyeri dalam, osteoporosis, turunnya daya tahan tubuh
terhadap infeksi, tak bertenaga.

5. Antidiabetes
Beberapa wanita mungkin memerlukan peningkatan atau penurunan
kecil dari dosis obat antidiabetes saat menggunakannya bersama kontrasepsi
hormonal. Terlepas dari pengendalian diabetes, kontrasepsi hormonal harus
digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan diabetes karena peningkatan

3
risiko penyakit arteri. Alasan untuk perubahan metabolisme glukosa tidak
dipahami. Banyak mekanisme telah dianggap bertanggungjawab dalam hal ini,
diantaranya perubahan sekresi kortisol, perubahan dalam pemanfaatan
jaringan glukosa, produksi berlebihan hormon pertumbuhan, dan perubahan
dalam fungsi hati (metabolisme). Pengaruh exenatide pada tingkat kontrasepsi
diperkirakan terjadi karena penundaan exenatide pengosongan lambung.
Pasien dengan diabetes mungkin akan mengalami sedikit penurunan atau
bahkan peningkatan dalam dosis obat hipoglikemik jika digunakan bersama
hormone seks seperti kontrasepsi oral, tapi hal ini tidak biasa untuk kontrol
diabetes secara serius terganggu. Efektivitas obat antidiabetika akan
terganggu. Mekanisme interaksi belum dijelaskan. Banyak mekanisme diduga
termasuk perubahan dalam sekresi kortisol, perubahan kebutuhan glukosa
jaringan, produksi hormone pertumbuhan yang berlebihan dan perubahan pada
fungsi hati.

6. Hormon Tiroid
Estrogen dalam pil KB (kontrasepsi oral) selain berfungsi mengendalikan
proses ovulasi dan membuat perubahan dalam kerja hormon yang berkaitan
dengan ovarium dan uterus, juga meningkatkan kadar TBG atau globulin
pengikat tiroid dalam darah. Oleh karena itu, dengan penggunaan kontrasepsi
oral maka semakin banyak hormon tiroid yang terikat dan kadar bebas tiroid
menurun. Orang yang mengonsumsi pil KB mungkin mengalami penurunan
hormone tiroid. Namun, terkadang hal ini tidak menjadi masalah kecuali jika
seseorang telah memiliki pra-kondisi yang ada hipotiroidisme. Orang dengan
hipotiroid, biasanya mengalami penurunan tingkat metabolisme, menyebabkan
berat badan meningkat/ kegemukan.

7. Antibiotik (ampisilin, rifampisin, tetrasiklin)

Etinil estradiol adalah estrogen pilihan yang banyak digunakan dalam pil
KB, dan merupakan senyawa yang aktif utama pil KB. Dari total zat aktif dalam
satu pil, hanya kira-kira 40-50 %-nya saja yang dapat mencapai peredaran
darah sistemik dalam bentuk tidak berubah, dengan rentang variasi individual

4
berkisar 10 s/d 70%. Sisanya dimetabolisir selama “first pass metabolisme”
melalui saluran pencernaan dan liver/hati. Etinil estradiol yang telah melalui
peredaran darah akan diserap oleh tubuh, dan sisa yang tidak terserap akan
mengalami konjugasi dengan senyawa sulfat, terutama di dinding saluran
cerna, lalu ditranspor di pembuluh darah vena ke dalam liver dimana akan
terjadi hidroksilasi dan konjugasi dengan asam glukoronat. Dengan proses
metabolisme ini, etinil estradiol berubah menjadi senyawa yang tidak aktif, yang
pada akhirnya akan dikeluarkan melalui feses/tinja.
Proses hidroksilasi ini dikatalisir oleh suatu enzym spesifik yang disebut
sitokrom P450, yang dipengaruhi oleh sifat genetik, yang berarti tergantung
pada sifat gen manusia. Dengan demikian, hal ini dapat menjelaskan mengapa
setiap individu, termasuk dari etnik yang berbeda, bisa memiliki perbedaan
kemampuan untuk memproses hidroksilasi etinil estradiol dalam tubuh.
Estrogen yang tidak terhidroksilasi akan mengalami konjugasi dengan
glukoronat, dan kemudian diekskresikan ke dalam empedu, lalu masuk ke
dalam usus dan dikeluarkan melalaui tinja. Tetapi, sebagian dari estrogen yang
melalui usus tadi masih dapat diproses lagi oleh suatu bakteria usus yaitu
spesies Clostridia kembali menjadi bentuk yang aktif/bebas dan dapat
mengalami re-sirkulasi dalam peredaran darah sistemik dan mengalami
penyerapan lagi.
Ada beberapa keadaan di mana secara teroritik antimikroba
(antibiotika/antijamur) dapat mempengaruhi penyerapan, metabolisme dan
pengeluaran etilen estradiol, menurunkan potensinya serta dapat
menyebabkan pendarahan, bahkan kegagalan KB, yaitu kehamilan.
a. Ampisilin
Kegagalan kombinasi kontrasepsi oral untuk mencegah konsepsi dan
kehamilan dihubungkan dengan penggunaan penisilin, contohnya ampisilin.
Tapi interaksi ini jarang terjadi. Kegagalan kontrasepsi oral yang mengandung
hanya progesterone juga telah dikaitkan dengan penggunaan penisilin.
Mekanisme interaksi tidak sepenuhnya dapat dijelaskan. Komponen
estrogen pada kontrasepsi oral beredar dalam siklus enterohepatik (secara
berulang disekresi dalam empedu sebagai steroid sulfat dan konjugat

5
glukuronida yang kemudian dihidrolisis oleh bakteri sebelum reabsorbsi). Satu
penjelasan tentang mekanisme interaksi yaitu: jika bakteri-bakteri ini dikurangi/
dihilangkan oleh penggunaan antibakteri, konjugat steroid gagal untuk
dihidrolisis oleh bakteri dan sangat sedikit direabsorbsi, mengakibatkan
konsentrasi estrogen yang kurang/di bawah normal, yang bersirkulasi pada
sejumlah kecil wanita dan pada penahanan ovulasi yang tidak kuat.
b. Rifampisin
Rifampisin, suatu antibiotika yang digunakan untuk mengobati TBC,
adalah yang pertama kali dilaporkan menyebabkan berkurangnya efek pil KB
pada sekitar tahun 1971 di Jerman. Di antara 88 wanita yang menggunakan pil
KB dan Rifampisin, 62 orang diantaranya dilaporkan mengalami gangguan
menstruasi dan 5 orang gagal ber-KB atau hamil. Rifampisin adalah induser
yang poten terhadap enzym sitokrom P450, sehingga meningkatkan proses
metabolisme etinil estradiol menjadi senyawa tak aktif, yang pada gilirannya
menyebabkan berkurangnya konsentrasi pil KB tersebut dalam tubuh dan
menyebabkan efeknya jadi berkurang.
Akibat interaksi yaitu perdarahan, konsepsi dan kehamilan yang tidak
dapat dicegah walaupun dengan pemberian kontrasepsi oral. Mekanisme
interaksi : rifampisin (pemberian 600 mg sehari selama 6 hari) dapat
meningkatkan hidroksilasi etinilestradiol hingga 4 kali dan mengurangi kadar
noretisteron serum secara signifikan. Mestranol juga mungkin berinteraksi.
Sebagai hasil dari induksi enzim ini, penurunan kadar steroid dapat terjadi
sehingga tidak mencukupi untuk mencegah pengembalian siklus menstruasi
normal dengan ovulasi, yang dapat menjelaskan terjadinya perdarahan dan
kehamilan.
c. Tetrasiklin (doksisiklin, oksitetrasiklin, minosiklin, tetrasiklin)
Penggunaan secara bersamaan tetrasiklin dengan obat kontrasepsi oral
mengakibatkan gagalnya terapi kontrasepsi, yaitu kemungkinan dapat terjadi
kehamilan. Mekanisme tidak dimengerti, dijelaskan sebagai supresi/
penekanan bakteri intestinal yang hasilnya pada penurunan kadar kontrasepsi
serum. Oleh karena itu, kadar normal untuk bekerja tidak tercapai sehingga
efek kontrasepsi berkurang.

6
 Sedapat mungkin hindari interaksi ini. Jika kontrasepsi oral diperlukan,
gunakan kontrasepsi oral dengan estrogen kadar tinggi (>35 µg etinil estradiol)
atau metode kontrasepsi alternatif lain.

8. Merokok
Studi epidemiologis menunjukkan bahwa bahaya efek kardiovaskuler
seperti stroke, infark miokardial dan thromboembolisme yang dikaitkan dengan
penggunaan kontrasepsi oral (pil KB) jauh lebih besar pada seorang perokok
daripada bukan perokok. Risiko ini meningkat dengan umur serta jumlah rokok
yang diisap seharinya. Mekanisme pasti dari interaksi ini masih kurang jelas.
Bagaimana pun, wanita yang sedang ber-KB dengan Pil KB seharusnya tidak
merokok karena asap rokok dapat mengurangi kadar estrogen dalam darah.
Dan kalau wanita ini tidak mau menghentikan rokoknya, maka dia harus
memakai cara kontrasepsi yang lain, misalnya kondom.
Resiko tromboemboli pada wanita yang mengkonsumsi kontrasepsi oral
meningkat jika mereka merokok. Studi pada kelompok wanita usia 40-41 tahun
pengguna kontrasepsi oral yang merokok menunjukkan bahwa mereka
memiliki kadar HDL (High Density Lipoprotein) serum yang rendah daripada
wanita yang tidak merokok atau tidak menggunakan kontrasepsi oral. Ini
dihubungkan dengan resiko di atas. Karena kadar HDL yang rendah
merupakan faktor resiko mayor dalam penyakit/ gangguan hati. Bahwa
merokok mempengaruhi metabolisme obat sudah lama diketahui. Mekanisme
utama dari interaksi ini ialah biotransformasi obat dipercepat karena terjadi
induksi dari mikrosomal enzim di hepar yang disebabkan oleh zat-zat yang ada
pada asap rokok. Bagaimana presis mekanisme ini belum ditentukan. Interaksi
obat dengan tembakau/rokok ini mengakibatkan penurunan kadar obat dalam
plasma.

7
 DAFTAR PUSTAKA

1. Harkness, Richard. 1989. Interaksi Obat. Bandung : Penerbit ITB.

2. Stockley, Ivan H. 2005. Stockley’s Drug Interaction. Pharmaceutical
Press.
3. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug Interactions Monograph 1996