Antagonis Heteroreseptor Neuronal Neuronal

Peningkatan pelepasan ACh dan analgesia yang dihasilkan juga diproduksi dengan memusuhi dua
reseptor hetero presinaptik D2 dan A1. Stimulasi kedua reseptor mengurangi aktivasi kolinergik sentral.
Diketahui bahwa pada penyakit Parkinson kurangnya dopamin striatal menyebabkan sistem kolinergik
tidak terkendali. Ini bertanggung jawab atas banyak gejala Parkinson seperti tremor yang dikurangi
dengan obat antikolinergik. Jika dopamin menghambat pelepasan ACh sentral, kita dapat meningkatkan
pelepasan ini dengan memblokir heteroreseptor D2 presinaptik dengan obat antipsikotik seperti
haloperidol, raclopride, domperidone, dan prochlorperazine. Memang obat antipsikotik digunakan
secara klinis untuk pengobatan nyeri kronis yang parah. Baru-baru ini tinjauan literatur yang
komprehensif menganalisis 770 pasien dalam sebelas studi. Analisis kuantitatif dari penelitian ini
menunjukkan pengurangan intensitas nyeri yang signifikan setelah pemberian antipsikotik dibandingkan
dengan plasebo. Gerakan ekstrapiramidal dan efek sedasi adalah efek samping yang paling sering
dilaporkan. Para penulis menyimpulkan bahwa antipsikotik dapat digunakan sebagai terapi tambahan
dalam perawatan nyeri meskipun efek yang tidak diinginkan harus dipertimbangkan. Penggunaan
antipsikotik untuk nyeri biasanya terbatas pada pasien yang dirawat di rumah sakit.

Haloperidol (0,5 mg / kg ip) menghasilkan antinosisepsi tes menggeliat dengan intensitas yang sama
seperti yang diinduksi oleh antagonis M 2 . Perlu dicatat bahwa dosis 0,5 mg / kg haloperidol tidak
mengganggu kinerja batang rota tikus. Antinociception yang diinduksi oleh antagonis D2 (haloperidol,
raclopride dan prochlorperazine) sepenuhnya dicegah tidak hanya dengan 5mg kg -1 atropin dan 0,1 g /
mouse icv dari pirenzepine, tetapi juga oleh penipisan ACh dengan HC-3, seperti yang ditunjukkan pada
Gbr. Antagonisme yang diperoleh dengan HC-3 sekali lagi menunjukkan mekanisme aksi prasinaps dari
antagonis D2. Obat yang mengurangi pelepasan dopamin, seperti antagonis reseptor 5-HT 3 (ICS-205930,
MDL-72222) dan agonis reseptor 5HT 1A (sumatriptan, 8-OH-DPAT, buspirone), juga dapat meningkatkan
antinosisepsi melalui sejenis mekanisme presinaptik. Sesuai dengan hasil ini adalah temuan Bianchi et al.
Mereka melaporkan bahwa agonis 5-HT 1A dan 5-HT 3 masing-masing meningkatkan dan mengurangi
penghabisan ACh dari korteks serebral marmut yang bergerak bebas.

Efek atropin, HC-3, pirenzepin dan nalokson pada haloperidol dan antinociception raclopride dalam uji
hot-plate mouse. Tes dilakukan 15 menit setelah injeksi haloperidol dan raclopride.

Heteroreceptor lain yang terlibat dalam menghambat pelepasan ACh adalah reseptor adenosine A1.
Pada tahun 1984, Pedata et al melaporkan bahwa 50μM kafein (antagonis A 1 yang terkenal) sangat
meningkatkan pelepasan ACh dari irisan kortikal tikus yang distimulasi secara elektrik. Oleh karena itu
tidak mengherankan bahwa kafein mampu menginduksi antinosisepsi pada tikus. Gambar 10 10
menunjukkan bahwa kafein yang disuntikkan 1mg kg -1 sc menghasilkan analgesia. Pretreatment dari
tikus baik dengan atropin (5mg kg -1 ip) atau HC-3 (1μg / mouse icv) sepenuhnya memblokir analgesia
yang diinduksi kafein. Mekanisme yang paling mungkin adalah bahwa dengan memblokir heteroreseptor
presinaptik A 1 , kafein meningkatkan pelepasan ACh endogen yang, pada gilirannya, menginduksi
analgesia melalui reseptor M 1 postsinaptik. Sekarang mudah untuk memahami mengapa kafein sering
menjadi komponen pil analgesik. "Cafergot" mewakili contoh terkenal dari asosiasi semacam itu.
Alasannya bukan hanya karena menentang efek depresi analgesik, tetapi lebih karena meningkatkan efek
analgesik mereka.

Agonis Heteroreseptor Neuron Kolinergik

Seperti dijelaskan di atas, dimungkinkan untuk meningkatkan transmisi kolinergik dengan antagonisme
autoreseptor muskarinik M 2-4 serta melalui heteroreseptor D2 dan A1. Peningkatan pelepasan endogen
ACh juga dapat diperoleh dengan stimulasi 5HT 4 heteroreseptor. Hipereptor ini, yang terletak di
terminal kolinergik presinaptik, dapat memperkuat pelepasan ACh dengan mekanisme umpan balik
positif. Berkebalikan dengan heteroreseptor D2 dan A1 yang mengatur pelepasan ACh dengan
mekanisme umpan balik negatif, reseptor ini menginduksi analgesia ketika diaktifkan oleh agonis
reseptor. Di antara agonis ini metoklopramid, cisapride, BIMU-1 dan BIMU-8 menunjukkan sifat
analgesik. Romanelli et al. dan Ghelardini et al. menemukan bahwa analgesia yang diinduksi oleh
senyawa-senyawa ini dicegah oleh antagonis reseptor 5HT4 seperti SDZ205-557. Di antara empat agonis
reseptor 5HT 4 , metoclopramide adalah satu-satunya yang telah memiliki penggunaan klinis yang luas
tidak hanya karena sifat antiemetik dan prokinetiknya yang terkenal, tetapi juga karena meredakan gejala
menyakitkan yang terkait dengan gangguan gastroenterik seperti refluks gastroesofageal; pirosis
lambung dll. Metoklopramid meningkatkan pelepasan endogen ACh tidak hanya dengan aktivasi
reseptor 5HT 4 , tetapi juga melalui antagonisme reseptor D2. Karena aktivitas antidopaminergiknya,
dapat diklasifikasikan antara domperidone (yang tidak dapat melewati sawar darah-otak) dan
haloperidol yang memiliki aktivitas sentral yang jelas. Karena mekanisme kerjanya yang ganda,
metoclopramide memiliki profil farmakologis yang khas yang membuat obat ini sangat berguna.