METABOLISME

AMLODIPINE

Dosen: ARIF HIDAYAT, S.Farm. M. Farm., Apt.

Disusun Sebagai Salah Satu Syarat Untuk

Menyelesakan Tugas Take Home UAS

Oleh
JIWANDONO SUBEKTI
201651195

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGI
INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI AL KAMAL
JAKARTA
2019
 AMLODIPINE

A. PENDAHULUAN
Amlodipine dengan rumus kimia C20H25CIN2O5 merupakan obat golongan
penghambat kanal kalsium yang memiliki indikasi luas dalam tatalaksana
penyakit kardiovaskuler seperti hipertensi, angina pektoris, aritmia jantung,
gagal jantung kongestif, hipertensi pulmonal, dan hipertensi dalam kehamilan.
Dalam studi NHANES (The National Health and Nutrition Examination
Survei) tahun 2011, antara tahun 2001-2010 sekitar 20% pasien hipertensi di
Amerika Serikat mendapat terapi penghambat kanal kalsium dan amlodipine
merupakan penghambat kanal kalsium yang paling sering diresepkan (1,2).
Efek terapi amlodipine adalah menghambat influks kalsium ekstraseluler
sehingga terjadi vasodilatasi dan penurunan tahanan perifer (1).

B. MEKANISME KERJA
Mekanisme kerja menghambat kanal kalsium sehingga menyebabkan relaksasi
otot polos yang menyebabkan menurunnya tekanan darah. Amlodipine bekerja
dengan cara menghambat ion kalsium masuk ke dalam vaskularisasi otot polos
dan otot jantung sehingga mampu menurunkan tekanan darah (3). Selain sebagai
agen antihipertensi, amlodipine juga dapat digunakan untuk pengobatan angina
pectoris dengan cara meningkatkan aliran darah ke otot jantung (4).

C. INDIKASI
Secara internasional, indikasi penggunaan amlodipine adalah untuk terapi
hipertensi dan profilaksis angina dengan dosis awal 5 mg sekali sehari dan dapat
ditingkatkan sampai 10 mg per hari.
Penelitian yang dilakukan menunjukkan bahwa amlodipine memiliki efek
yang sama dibandingkan dengan diuretik dan penghambat enzim konversi
angiotensin (ACE-I) dalam menurunkan kejadian koroner fatal maupun
nonfatal. Amlodipine juga saat dikombinasikan dengan periondopril
memberikan luaran kardiovaskuler yang lebih baik dibandingkan kombinasi
 diuretik dan penghambat reseptor beta. Amlodipine saat dikombinasikan dengan
benazepril juga menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan
hidroklorotiazid-benazepril dalam menurunkan kematian akibat penyakit
kardiovaskular, serta angka kejadian infark miokard nonfatal dan stroke (5,6-
11).
1. Angina dan Mencegah Kejadian Kardiovaskuler
Amlodipine juga terbukti mengurangi angina saat beraktivitas dengan efek
antiangina yang bertahan hingga 24 jam (12,13). Walau demikian, belum ada
bukti kuat manfaat amlodipine dalam mencegah kejadian kardiovaskuler pada
pasien dengan riwayat penyakit jantung koroner. Dosis penggunaan
amlodipine untuk pencegahan angina adalah dosis awal 5 mg sekali sehari,
ditingkatkan 2.5 mg setiap 7-14 hari sampai dosis maksimal 10 mg per hari
(14).
2. Hipertensi
Dosis penggunaan amlodipine untuk hipertensi adalah dosis awal 5 mg sekali
sehari, ditingkatkan 2.5 mg setiap 7-14 hari sampai dosis maksimal 10 mg per
hari (14).

D. DOSIS
Pada pasien yang mendapat obat antihipertensi golongan lain, orang lanjut usia,
maupun pasien gangguan fungsi hati, disarankan untuk melakukan penyesuaian
dosis dengan menurunkan dosis awal menjadi 2.5 mg sekali sehari.ditingkatkan
2.5 mg setiap 7-14 hari sesuai respon pasien.
1. Dosis dewasa biasa untuk hipertensi
a. Dosis awal: 5 mg secara oral sekali sehari
b. Dosis pemeliharaan: 5-10 mg per oral sekali sehari. Pasien yang rentan
dapat dimulai pada 2,5 mg oral sekali sehari.
2. Dosis dewasa biasa untuk angina pektoris
a. Angina kronis stabil atau vasospastik, atau penyakit arteri koroner
angiografi yang didokumentasikan pada pasien tanpa gagal jantung atau
fraksi ejeksi kurang dari 40%:
 b. 5-10 mg secara oral sekali sehari. Kebanyakan pasien dengan angina stabil
atau vasospastik kronis membutuhkan 10 mg untuk efek yang memadai.
Dalam studi klinis, sebagian besar pasien dengan penyakit arteri koroner
diperlukan 10 mg.
3. Dosis dewasa biasa untuk penyakit arteri koroner
a. Angina kronis stabil atau vasospastik, atau penyakit arteri koroner
angiografi yang didokumentasikan pada pasien tanpa gagal jantung atau
fraksi ejeksi kurang dari 40%:
b. 5-10 mg secara oral sekali sehari. Kebanyakan pasien dengan angina
stabil atau vasospastik kronis membutuhkan 10 mg untuk efek yang
memadai. Dalam studi klinis, sebagian besar pasien dengan penyakit arteri
koroner diperlukan 10 mg.
4. Dosis anak-anak biasa untuk hipertensi
6-17 tahun: 2,5-5 mg oral sekali sehari. Catatan: Dosis lebih dari 5 mg sehari
belum diteliti pada pasien anak.

E. SEDIAAN
Obat ini hanya tersedia dalam bentuk tablet, meliputi dosis :
1. 2,5 mg
2. 5 mg
3. 10 mg

F. FARMAKOLOGI
Amlodipine memiliki farmakologi berupa aspek farmakodinamik sebagai
vasodilator pada arteri koroner dan sistemik, serta aspek farmakokinetik berupa
absorpsi, metabolisme, dan ekskresi.
1. Farmakodinamik
Amlodipine merupakan golongan penghambat kanal kalsium generasi kedua
dari kelas 1,4 dihidropiridin (DHP). DHP bekerja dengan mengikat situs yang
dibentuk dari residu asam amino pada dua segmen S6 yang berdekatan dan
segmen S5 diantaranya dari kanal kalsium bermuatan di sel otot polos dan
 jantung. Ikatan tersebut menyebabkan kanal kalsium termodifikasi ke dalam
kondisi inaktif tanpa mampu berkonduksi (nonconducting inactive state)
sehingga kanal kalsium di sel otot menjadi impermeabel terhadap masuknya
ion kalsium.
Hambatan terhadap influks ion kalsium ekstraseluler tersebut
menyebabkan terjadinya vasodilatasi, penurunan kontraktilitas miokard, dan
penurunan tahanan perifer.
Amlodipine memiliki afinitas lebih tinggi pada kanal kalsium yang
terdepolarisasi. Sel otot polos vaskuler memiliki potensial membran yang
lebih terdepolarisasi dibandingkan sel otot jantung sehingga efek fisiologis
amlodipine lebih nyata di jaringan vaskuler dibandingkan di jaringan jantung
(15-17).
2. Farmakokinetik
Aspek farmakokinetik amlodipine mencakup aspek absorbsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi obat.
a. Absorpsi
Amlodipine cepat diserap menyusul konsumsi oral dengan bioavailabilitas
hingga mencapai 64%. Konsentrasi amlodipine dalam plasma mencapai
puncaknya 6-12 jam setelah dikonsumsi setelah melalui metabolisme di
hati.
Kadar plasma semakin meningkat dengan penggunaan amlodipine
jangka panjang sehubungan dengan masa paruh eliminasi yang panjang
35-48 jam dan efek saturasi metabolisme hepatik. Kadar plasma ini akan
stabil setelah pemberian amlodipine secara rutin selama 7-8 hari.
b. Distribusi
Mengingat volume distribusinya yang besar (21,4±4,4 L/kg), amlodipine
terdistribusi masif ke kompartemen jaringan. 93-98% amlodipine dalam
plasma terikat dengan protein.
 c. Metabolisme
Amlodipine dimetabolisme di hati menjadi bentuk metabolit inaktifnya.
Metabolit amlodipine tidak memiliki aktivitas antagonis kalsium dan
hanya sedikit bentuk obat asli yang diekskresikan melalui urin.
d. Eskresi
Sebagian besar metabolit amlodipine (62% dosis yang dikonsumsi)
diekskresikan melalui urin dan sisanya melalui feses. Terkait besarnya
proporsi metabolit yang diekskresikan melalui urin, pada pasien usia
lanjut, bersihan amlodipine dapat mengalami penurunan sehingga
diperlukan penyesuaian dosis (15,18,19).

G. EFEK SAMPING
Efek samping yang sering dari amlodipine adalah edema perifer, lemas, mual
muntah, berdebar-debar dan gangguan tidur. Salah satu interaksi obat
amlodipine yang perlu diperhatikan adalah peningkatan risiko terjadinya
rhabdomiolisis pada penggunaan bersama simvastatin.
1. Efek samping amlodipine adalah sebagai berikut:
a. Sering: edema perifer, lemas, flushing, mual, muntah, berdebar-debar, dan
gangguan tidur.
b. Jarang: kebotakan, nyeri sendi, nyeri punggung, nyeri dada, mulut kering,
gangguan saluran cerna, impotensi, kram otot, nyeri otot, parestesia,
purpura, ruam, tinitus, tremor, gangguan penglihatan, gangguan berkemih.
c. Sangat jarang: angioedema, aritmia, kolestasis, gastritis, hiperplasia
gingiva, hepatitis, hiperglikemia, ikterus, pankreatitis, dan vaskulitis
d. Frekuensi tidak diketahui: eritema multiforme
2. Overdosis Amlodipine
Overdosis amlodipine biasanya ditandai oleh tekanan darah yang sangat
rendah karena vasodilatasi perifer yang berlebihan. Efek samping umum pada
overdosis penghambat kanal kalsium termasuk pusing, mual, muntah, agitasi,
bahkan penurunan kesadaran dapat dijumpai pada overdosis amlodipine.
 Jika terdapat gejala dan tanda keracunan amlodipine, pemberian karbon
aktif dapat dilakukan jika pasien datang ke RS dalam waktu 1 jam sejak
mengalami overdosis Jika terdapat tanda keracunan amlodipine yang berat,
injeksi kalsium klorida atau kalsium glukonas dapat dipertimbangkan setelah
dilakukan evaluasi oleh dokter spesialis kardiologi.

H. INTERAKSI OBAT
1. Ritonavir: kadar amlodipine dalam plasma dapat meningkat pada penggunaan
bersama ritonavir sehingga disarankan untuk menurunkan dosis amlodipine.
2. Sildenafil: penggunaan amlodipine bersama dengan sildenafil dapat
meningkatkan efek hipotensi.
3. Simvastatin: risiko rhabdomiolisis dapat meningkat bila simvastatin
digunakan bersama amlodipine.
4. Karbamazepin: efek amlodipine dapat menurun pada penggunaan bersama
karbamazepin.
5. Teofilin: penghambat kanal kalsium seperti amlodipine dapat meningkatkan
kadar teofilin plasma.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Gu Q, Burt VL, Dillon CF, Yoon S. Trends in antihypertensive medication use

and blood pressure control among united states adults with hypertension: The
national health and nutrition examination survey, 2001 to 2010. Circulation
2012;126:2105–14. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.096156

2. Elliott WJ, Ram CVS. Calcium channel blockers. J Clin Hypertens

2011;13:687–9. doi:10.1111/j.1751-7176.2011.00513.x

3. Lakshmi, S. & Lakshmi, K. S., 2012. Simultaneous Analysis of Losartan

Potassium, Amlodipine Besylate, and Hydrochlorothiazide in Bulk and in
Tablets by High-Perfomance Thin Layer Chromatography with UVAbsorption
Densitometry. Journal of Analytical Methods in Chemistry, 2012(2012), pp. 1-
5.

4. Ma, Y. et al., 2007. Determination and Pharmacokinetic Study of Amlodipine in

Human Plasma by Ultra Perfomvnce Liquid Chromvtography-Electrospray
Ionization Mass Spectrometry. Journal of Pharmaceutical and Biomedical
Analysis, 43(4), pp. 1540-1545.

5. Jamerson KA, Devereux R, Bakris GL, et al. Efficacy and duration of benazepril
plus amlodipine or hydrochlorthiazide on 24-hour ambulatory systolic blood
pressure control. Hypertension 2011;57:174–9.
doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.159939

6. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with
an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus
atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian
 Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-B. Lancet
2005;366:895–906. doi:10.1016/S0140-6736(05)67185-1

7. The ALLHAT Officers. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients

Randomized to or Calcium Channel Blocker vs Diuretic. J Am Med Assoc
2002;288:2981–97. doi:10.1001/jama.288.23.2981

8. Neal B, MacMahon S, Chapman N, et al. Effects of ACE inhibitors, calcium

antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: Results of prospectively
designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955–64.
doi:10.1016/S0140-6736(00)03307-9

9. Lee SA, Choi HM, Park HJ, Ko SK, Lee HY. Amlodipine and cardiovascular
outcomes in hypertensive patients: Meta-analysis comparing amlodipine-based
versus other antihypertensive therapy. Korean J Intern Med 2014;29:315–24.
doi:10.3904/kjim.2014.29.3.315

10. Costanzo P, Perrone-Filardi P, Petretta M, et al. Calcium channel blockers

and cardiovascular outcomes: A meta-analysis of 175 634 patients. J Hypertens
2009;27:1136–51. doi:http://dx.doi.org/10.1097/HJH.0b013e3283281254

11. National Institute of Health Care and Excellence. Hypertension in adults:

diagnosis and management | Guidance and guidelines | NICE. London: NICE;
2016

12. Brener SJ, Ivanc TB, Poliszczuk R, et al. Antihypertensive therapy and
regression of coronary artery disease: Insights from the Comparison of
Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)
 and Norvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by
Intravascular So. Am Heart J 2006;152:1059–63. doi:10.1016/j.ahj.2006.07.022

13. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, et al. Effect of amlodipine on the
progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT
Investigators. Circulation 2000;102:1503–10. doi:10.1161/01.CIR.102.13.1503
14. Soenarta AA, Erwinanto, Mumpuni ASS, et al. Pedoman tatalaksana
hipertensi pada penyakit kardiovaskular. Pedoman Tatalaksana Hipertens Pada
Penyakit Kardiovaskuler 2015;1:1–2

15. Ananchenko G, Novakovic J, Lewis J. Amlodipine Besylate. vol. 37. 1st ed.
Elsevier Inc.; 2012. doi:10.1016/B978-0-12-397220-0.00002-7

16. Tikhonov DB, Zhorov BS. Structural model for dihydropyridine binding to
L-type calcium channels. J Biol Chem 2009;284:19006–17.
doi:10.1074/jbc.M109.011296

17. Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC. The Physiology ,

Pathology , and Pharmacology of Voltage-Gated Calcium Channels and Their
Future Therapeutic Potential The Physiology , Pathology , and Pharmacology of
Voltage-Gated Calcium Channels and Their Future Therapeutic Potential
2015;901758:821–70. doi:10.1124/pr.114.009654

18. Faulkner J, McGibney D, Chasseaud L, Perry J, Taylor I. The

pharmacokinetics of amlodipine in healthy volunteers after single intravenous
and oral doses and after 14 repeated oral doses given once daily. Br J Clin
Pharmacol 1986;22:21–5. doi:10.1111/j.1365-2125.1986.tb02874.x
19. Meredith PA, Elliott HL. Clinical Pharmacokinetics of Amlodipine. Clin
Pharmacokinet 1992;22:22–31. doi:10.2165/00003088-199222010-00003