DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL………………………………………………………………i
LEMBAR PENGESAHAN………………………………………………………ii
DAFTAR ISI…………………………………………………………….……….iii
BAB I PENDAHULUAN…………………………………………………………1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA……………………………………..…………..3
I. DEFINISI BENZODIAZEPIN………………………………………………….3
II. STRUKTUR KIMIA BENZODIAZEPIN……………………………….…….4
III. MEKANISME KERJA BENZODIAZEPIN…………………………………..6
IV. KLASIFIKASI BENZODIZEPIN…………………………………...…………9
V. ALPRAZOLAM………………………………………………………..………10
V.I. FARMAKOKINETIK……………………………………...………….12
V.II. METABOLISME………………………………………………...…….12
V.III. PENGGUNAAN KLINIS………………………………………..…….12
V.IV. KONTRAINDIKASI ………………………………………………….14
V.V. EFEK SAMPING ………………….………………………….……….14
VI. DIAZEPAM……………………………………………………...……………..15
VI.I. FARMAKOKINETIK………………………………………..………..16
VI.II. METABOLISME………………………………………………..……..16
VI.III. WAKTU PARUH………………………………………………..……..16
VI.IV. EFEK PADA SISTEM ORGAN……………………………..………..17
VI.V. PENGGUNAAN KLINIS……………………………………………...17
VI.VI. KONTRAINDIKASI…………………………………………………..18
VI.VII. PERHATIAN & EFEK PADA KEHAMILAN……………….……..19

BAB III KESIMPULAN……………………………………………………..…..21

DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………...……..22

iii
 BAB I

PENDAHULUAN

Sedatif adalah obat yang menurunkan ketegangan subjektif dan menginduksi

ketenangan mental. Istilah “sedatif” sesungguhnya adalah sama dengan istilah
“ansiolitik”, yaitu obat yang menurunkan kecemasan. Hipnotik adalah obat yang
digunakan untuk menginduksi tidur. Pembedaan antara ansiolitik dan sedatif sebagai
obat di siang hari dan hipnotik sebagai obat di malam hari adalah tidak akurat. Jika sedatif
dan ansiolitik diberikan dalam dosis tinggi, obat tersebut dapat menginduksi tidur, seperti
yang disebabkan oleh hipnotik. Sebaliknya, jika hipnotik diberikan dalam dosis yang
terlalu rendah , obat dapat menginduksi sedasi pada siang hari, seperti yang disebabkan
oleh sedatif dan ansiolitik. 1-4

Suatu obat sedatif yang efektif (ansiolitik) seharusnya dapat mengurangi ansietas
dan menimbulkan efek menenangkan dengan sedikit atau tidak ada efek pada fungsi
motorik atau mental. Tingkat depresi susunan saraf pusat yang disebabkan oleh sedatif
minimun harus konsisten dengan kemanjuran terapi. Obat hipnotik dapat menimbulkan
rasa mengantuk dan memperlama dan mempertahankan keadaan tidur yang sedapat
mungkin menyerupai keadaan tidur yang alamiah. Efek hipnotik lebih bersifat depresan
terhadap susunan saraf pusat daripada sedasi dan ini dapat diperoleh secara mudah pada
kebanyakkan obat-obat sedatif dengan jalan meningkatkan dosis.1,2,5,6

Benzodiazepin adalah hipnotik-sedatif yang paling penting. Penggunaan

benzodiazepine untuk tatalaksana gangguan cemas telah dikenal luas oleh para praktisi
baik di tingkat primer maupun sekunder. Reaksi yang cepat dan efek menenangkan yang
diharapkan, telah menempatkan benzodiazepine sebagai terapi yang paling disukai
selama bertahun-tahun. 1,2,5-7

Benzodiazepine yang digunakan pun sangat beragam, dari yang mempunyai

waktu paruh yang panjang seperti diazepam, sampai yang pendek seperti alprazolam dan
lorazepam. Namun belakangan para ahli mengatakan bahwa benzodiazepine seringkali

1
menimbulkan masalah jika pemakaiannya tidak diawasi dan dalam jangka waktu yang
panjang. 1,2,7

Toleransi dan kekhawatiran akan ketergantungan adalah hal-hal yang paling

sering dihubungkan dengan penggunaan benzodiazepine dalam waktu panjang. Selain
dari itu sebenarnya, sindroma putus zat (withdrawal) juga merupakan salah satu kendala
dalam penggunaan benzodiazepine yang terkadang membuat penggunaannya tidak
diminati lagi oleh para ahli di luar negeri belakangan ini.1,2,7

Pada referat kali ini akan dibahas lebih spesifik tentang alprazolam dan diazepam.
Juga akan dibahas mengenai cara kerja obat, farmakokinetik, indikasi dan yang lainnya.
Semoga referat ini dapat menjadi suatu karya tulis yang bermanfaat bagi saya, teman
sejawat dan orang-orang yang ingin mempelajari tentang kedua obat ini.

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

I. DEFINISI BENZODIAZEPIN

Obat-obatan hipnotik sedatif adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu

mendepresi sistem saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas
moderate yang memberikan efek menenangkan, sementara hipnotik adalah
substansi yang dapat memberikan efek mengantuk dan yang dapat memberikan onset
serta mempertahankan tidur.1-3
Secara klinis obat-obatan sedatif-hipnotik digunakan sebagai obat-obatan yang
berhubungan dengan sistem saraf pusat seperti tatalaksana nyeri akut dan
kronik, tindakan anestesia, penatalaksanaan kejang, serta insomnia. 1-3
Obat-obatan sedatif hipnotik diklasifikasikan menjadi 3 kelompok, yakni: 1-3
1. Benzodiazepin
2. Barbiturat
3. Golongan obat nonbarbiturat – nonbenzodiazepin

Benzodiazepin adalah hipnotik-sedatif yang paling penting. Penggunaan

benzodiazepine untuk tatalaksana gangguan cemas telah dikenal luas oleh para
praktisi baik di tingkat primer maupun sekunder. Reaksi yang cepat dan efek
menenangkan yang diharapkan, telah menempatkan benzodiazepine sebagai terapi
yang paling disukai selama bertahun-tahun. 1-3
Benzodiazepin adalah jenis obat yang memiliki efek sedatif atau menenangkan.
Benzodiazepin diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek pada ansietas berat
tetapi penggunaan jangka panjang sebaiknya dihindari. 1-3
Golongan benzodiazepin menggantikan penggunaan golongan barbiturat yang
mulai ditinggalkan, keunggulan benzodiazepin dari barbiturat yaitu rendahnya tingkat
toleransi obat, potensi penyalahgunaan yang rendah, margin dosis aman yang lebar,
dan tidak menginduksi enzim mikrosom di hati. Benzodiazepin telah banyak
digunakan sebagai pengganti barbiturat sebagai premedikasi dan menimbulkan sedasi

3
 dalam monitoring anestesi. Penyalahgunaan benzodiazepin pada umumnya
dikombinasikan dengan jenis obat-obatan depresan lainnya yang dapat mempengaruhi
system saraf pusat seperti etanol, dan golongan opiate yang akan menimbulkan efek
yang lebih toksik. 1-3

II. STRUKTUR KIMIA BENZODIAZEPIN

Rumus benzodiazepine terdiri dari cincin benzene (cincin A) yang melekat pada
cincin aromatic diazepin (cincin B). Karena benzodiazepine yang penting secara
farmakologik selalu mengadung gugus 5-aril (cincin C) dan cincin 1,4-benzodiazepin,
rumus bangun kimia golongan ini selalu diidentikkan dengan 5-aril 1,4-
benzodiazepin.2,3

Gambar 1. Rumus umum struktur kimia benzodiazepin4

Berbagai modifikasi pada struktur cincin maupun gugusannya secara umum

dapat menghasilkan senyawa dengan aktivitas serupa atau berefek antagonis,
misalnya pada flumazenil. Di samping berbagai benzodiazepine atau
imidazonenzodiazepin, telah disintesis beberapa senyawa nonbenzodiazepin yang
memiliki potensi mengikat secara spesifik reseptor di CNS seperti benzodiazepine dan
flumazenil. Senyawa ini termasuk golongan β-karboin. Imidazopiridin,
imidazopirimidin, imidazoquinolon, dan siklopirolon, contohnya antara lain :
zaleplon, zolpidem, dan zolpiklon.1-4

4
 Tabel 1. Obat-obatan golongan benzodiazepin sesuai dengan modifikasi strukturnya4

BENZODIAZEPIN R1 R2 R3 R7 R 2’

Alprazolam [melekat sebagai cincin triazolo] ─H ─ Cl ─H

Brotizolom [melekat sebagai cincin triazolo] ─H Cincin ─ Cl

Tieno (A)
Klordiazepoksid (─) ─NHCH3 ─H ─ Cl ─H

Klobazam ─ CH3 =O ─H ─ Cl ─H

Klonazepam ─H =O ─H ─NO2 ─ Cl

Klorasepat ─H =O ─ COO- ─ Cl ─H

Demoksepam ─H =O ─H ─ Cl ─H

Diazepam ─ CH3 =O ─H ─ Cl ─H

Estazolam [melekat sebagai cincin triazolo] ─H ─ Cl ─H

Flumazenil* [melekat sebagai cincin imidazol] ─H ─F =O pada

C5
Flurazepam ─ CH2CH2N (C2H5)2 =O ─H ─ Cl ─F

Halazepam ─ CH2CF3 =O ─H ─ Cl ─H

Lorazepam ─H =O ─ OH ─ Cl ─ Cl

Midazolam [melekat sebagai cincin imidazol] ─H ─ Cl ─F

Nitrazepam ─H =O ─H ─ NO2 ─H

Nordazepam ─H =O ─H ─ Cl ─H

Oksazepam ─H =O ─ OH ─ Cl ─H

Prazepam CH2 =O ─H ─ Cl ─H
─ CH2 ─ CH CH2
Quazepam ─ CH2CF3 =S ─H ─ Cl ─F

Temazepam ─ CH3 =O ─ OH ─ Cl ─H

Triazolam [melekat sebagai cincin triazolo] ─H ─ Cl ─ Cl

5
III. MEKANISME KERJA atau FARMAKODINAMIK BENZODIAZEPIN

Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP
dengan efek utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan
emosi/ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Golongan ini memiliki 2 efek pada
jaringan perifer : vasodilatasi koroner (setelah pemberian dosis terapi golongan
benzodiazepine tertentu secara iv), dan blokade neuromuskular (yang hanya terjadi
pada pemberian dosis tinggi).1-4
Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepine yang dinikmati secara in vivo
maupun in vitro telah digolongkan sebagai : 1-4
a. Efek agonis penuh : senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepine
(misalnya diazepam)
b. Efek agonis parsial : efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang
kurang kuat dibandingkan diazepam
c. Efek inverse agonist : senyawa yang menghasilkan efek kebalikan dari efek
diazepam pada saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepine
(benzodiazepine-like agonist), dan efek invers-agonis parsial (partial inverse
agonist).

Sebagian besar efek agonis dan invers-agonis dapat dilawan atau dicegah oleh
antagonis benzodiazepine flumazenil, melalui persaingan ikatannya dengan reseptor
benzodiazepine. Zat ini mewakili berbagai golongan senyawa yang bekerja memblok
secara spesifik efek agonis benzodiazepine. 1-4
Kerja benzodoazepin terutama merupakan interaksinya dengan reseptor penghambat
neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA). Reseptor
GABA merupakan protein yang terikat pada membrane dan dibedakan dalam 2 bagian
besar sub-tipe, yaitu reseptor GABAA dan reseptor GABAB. 1-4
 Reseptor inotropik GABAA terdiri dari 5 atau lebih sub unit (bentuk majemuk α,
β, dan γ subunit) yang membentuk suatu reseptor kanal ion klorida kompleks.
Resptor ini berperan pada sebagian besar besar neurotransmitter di SSP.

6
 Reseptor GABAB, terdiri dari peptide tunggal dengan 7 daerah transmembran,
digabungkan terhadap mekanisme signal transduksinya oleh protein-G.

Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABAA, tidak pada reseptor GABAB.

Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik (subunit γ) reseptor GABA A
(reseptor kanal ion Klorida kompleks), sedangkan GABA berikatan pada subunit α
atau β. Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan
masuknya ion klorida kedalam sel, menyebabkan peningkatan potensial elektrik
sepanjang membrane sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi. 1-4

(a) (b)
Gambar 2. (a) Model dari kompleks reseptor GABAA – kanal ion klorida; (b)
reseptor GABA dengan target sides2,3

Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma-

aminobutyric acid (GABA) sebagai neurotransmitter penghambat diotak.
Benzodiazepine tidak mengaktifkan reseptor GABA melainkan meningkatkan
kepekaan reseptor GABA terhadap neurotransmitter penghambat sehingga
kanalklorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post sinaptik membran sel dan
mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. Hal ini menghasilkan

7
 efek anxiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi alkohol, antikonvulsi dan
relaksasi otot skeletal.Efek sedatif timbul dari aktivasi reseptor GABA.1,2
Sub unit alpha-1 yang merupakan 60% dari resptor GABA di otak (korteks
serebral, korteks serebelum,thalamus). Sementara efek ansiolotik timbul dari aktifasi
GABA sub unit aplha-2 (Hipokampus dan amigdala).1,2

IV. FARMAKOKINETIK BENZODIAZEPIN

Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi

penggunaannya dalam klinik karena menentukan lama kerjanya. Semua
benzodiazepine dalam bentuk nonionic memiliki koefesien distribusi lemak : air yang
tinggi; namun sifat lipofiliknya daoat bervariasi lebih dari 50 kali, bergantung kepada
polaritas dan elektronegativitas berbagai senyawa benzodiazepine.1,2,6
Semua benzodiazepin pada dasarnya diabsorpsi sempurna, kecuali klorazepam;
obat ini cepat mengalami dekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil-
diazepam (nordazepam), yang kemudian diabsorpsi sempurna. Beberapa
benzodiazepin (seperti prazepam dan flurazepam) mencapai sirkulasi sistemik hanya
dalam bentuk metabolit aktif. 1,2,6
Golongan benzodiazepine menurut lama kerjanya dapat dibagi dalam 4 golongan
1,2,6

1. senyawa yang bekerja sangat cepat

2. senyawa yang bekerja cepat, dengan t ½ kurang dari 6 jam : triazolam dan
nonbenzodiazepin (zolpidem, zolpiklon).
3. senyawa yang bekerja sedang, dengan t ½ antara 6-24 jam : estazolam dan
temazepam.
4. senyawa yang bekerja dengan t ½ lebih lama dari 24 jam : flurazepam, diazepam,
dan quazepam.

Benzodizepin dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma. Kekuatan

ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya, berkisar dari 70% (alprazolam)

8
 sampai 99% (diazepam). Kadarnya pada cairan serebrospinal (CSS) kira-kira sama
dengan kadar obat bebas di dalam plasma. 1,2,6
Tabel 2. Klasifikasi benzodiazepin berdasarkan waktu paruhnya1

Onset kerja Durasi aksi Waktu paruh t1/2

Ultra-short acting
(t1/2 < 6 jam)
Midazolam IV 1 – 5 menit 30 – 80 menit 1.8 – 6.4 jam
IM 5 – 15 menit
Oral 30 – 90 menit
Rectal 16.3 menit
Buccal 1,5 – 8 menit (epilepsy)
Triazolam 15– 30 menit 6 – 7 jam 1.6 – 5.4 jam
Short-acting
(t1/2 = 6 – 12 jam)
Brotizolam 15 – 30 menit 7 jam 5 jam
Loprazolam 30 menit 6 – 8 jam 3.3 – 19.8 jam
Oxazepam 120 – 180 menit - 2.8 – 21.2 jam
Temazepam 30 – 60 menit Amnestic 4 jam 3.5 – 18.4 jam
Intermediate-acting
(t1/2 = 12 – 24 jam)
Alprazolam 60– 90 menit 5 jam (immediate release) 10.6 – 12.5 jam
Bromazepam 60– 240 menit - 20.6 jam
2.3 jam
Flurazepam 15– 30 menit 10 – 30 jam Metabolit: 16 – 100 jam
6 – 8 jam
Lorazepam 20 – 30 menit 5 jam Status epilepticus 3 – 6 jam
Long-acting
(t1/2 > 24 jam)
10 – 48 jam
Chlordiazepoxide 2 – 4 jam - Metabolit: 14 – 95 jam
Single dose 5 days 36 – 42 jam
Clobazam - Multiple doses 2 weeks Metabolit: 71 – 82 jam
Clonazepam 20 – 40 menit 6 – 12 jam 30 – 40 jam
2,29 jam
Clorazepate 60 – 150 menit < 6 jam Metabolit: 46 – 48 jam
Up to 48 jam
Diazepam Oral 30 menit IV 15 – 30 menit Metabolit: 100 – 194 jam
Nitrazepam 20– 50 menit 4 – 8 jam 24 – 29 jam
7 jam sublingual 78 jam
Prazepam 90 – 120 menit (sublingual) 3 jam oral Metabolit: 36 – 120 jam

Profil kadar plasma sebagian besar benzodiazepine secara tetap mengikuti model
kinetic dua kompartemen, namun bagi benzodiazepine yang sangat larut lemak, profil

9
kinetiknya lebih sesuai dengan model kinetic tiga kompartemen. Dengan demikian,
setelah pemberian benzodiazepine iv (atau peroral bagi benzodiazepine yang
diabsorpsi sangat cepat) ambnilan ke dalam otak dan organ dengan perfusi tinggi
lainnya terjadi sangat cepat, diikuti dengan redistribusi ke jaringan yang kurang baik
perfusinya, seperti otot dan lemak. Kinetika redistribusi diazepam dan benzodiazepine
yang lipofilik menjadi rumit oleh adanya sirkulasi entero hepatic. Volume distribusi
benzodiazepine adalah besar, dan banyak diantaranya meningkat pada usia lanjut.
Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan disekresi kedalam ASI. 1,2,6
Benzodiazepin dimetabolisme secara ekstensif oleh kelompok enzim sitokro
P450 di hati, terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepine seperti
oksazepam, dikonjugasi langsung, tidak dimetabolisme oleh enzim tersebut. Beberapa
penghambat CYP3A4, antara lain : eritromisin,, klaritromisin, ritonavir, itrakonazol,
ketokonazol, nefazodon, dan sari buah grapefruit dapat mempengaruhi metabolism
benzodiazepine. 1,2,6
Metabolit aktif benzodiazepine umumnya dibiotransformasi lebih lambat dari
senyawa asalnya, sehingga lama kerja benzodiazepine tidak sesuai denganwaktu
paruh eliminasi obar asalnya; misalnya waktu paruh metabolit aktifnya (N-desalkil
flurazepam) 50 jam atau lebih. Sebaliknya pada benzodiazepine yang diinaktifkan
pada reaksi pertama kecepatan metabolism menjadi penentu lama kerjanya; misalnya
oksazepam, lorazepam, temazepam, triazolam, dan midazolam. Metabolisme
benzodiazepine terjadi dalam 3 tahap : 1,2,6
1. desaalkilasi
2. hidroksilasi
3. konjugasi

10
V. ALPRAZOLAM

Alprazolam merupakan derivatif benzodiazepine, struktur alprazolam mencakup

cincin triazol pada posisi 1,2-dan obat-obat itu disebut triazololobenzodiazepin. Oleh
karena itu alprazolam sering disebut sebagai 1,4-triazolobenzodiazepine analog.
Sifat fisikakimia: kristal putih, tidak larut dalam air, larut dalam alkohol.1,2,8,9
Alprazolam larut terutama dalam methanol dan etanol, namun tidak larut dalam air
pada pH fisiologis1,2,8,9

Gambar 3 . Struktur 2D dari alprazolam2

Alprazolam merupakan salah satu dari golongan obat Benzodiazepines atau

disebut juga Minor Transquillizer dimana golongan ini merupakan obat yang paling
umum digunakan sebagai anti ansietas. Alprazolam merupakan obat anti ansietas dan
anti panik yang efektif digunakan untuk mengurangi rangsangan abnormal pada otak,
menghambat neurotransmitter asam gama-aminobutirat (GABA) dalam otak sehingga
menyebabkan efek penenang. Alprazolam diabsorbsi dengan baik di dalam saluran
pencernaan dan bekerja cepat dalam mengatasi gejala ansietas pada minggu pertama
pemakaian. Alprazolam memiliki waktu paruh yang pendek yaitu 12 – 15 jam dan
efek sedasi (mengantuk) lebih pendek dibanding Benzodiazepines lainnya, sehingga
tidak akan terlalu mengganggu aktivitas. Alprazolam juga aman digunakan bagi

11
penderita gangguan fungsi hati dan ginjal dengan pemakaian di bawah pengawasan
dokter. 1,2,8,9

V.I. FARMAKOKINETIK

Alprazolam merupakan derivat triazolo benzodiazepin dengan efek cepat

dan sifat umum yang mirip dengan diazepam. Alprazolam merupakan anti
ansietas dan anti panik yang efektif. Mekanisme kerjanya yang pasti belum
diketahui. Efek tersebut diduga disebabkan oleh ikatan alprazolam dengan
reseptor-reseptor spesifik yang terdapat pada susunan saraf pusat. Secara
klinis, semua senyawa benzodiazepin menyebabkan depresi susunan saraf
pusat yang bervariasi tergantung pada dosis yang diberikan. 1,2,8,9
Pada pemberian secara oral, alprazolam diabsorpsi dengan baik dan
absorpsinya tidak dipengaruhi oleh makanan sehingga dapat diminum dengan
atau tanpa makanan. Konsentrasi puncak dalam darah dicapai dalam waktu 1
- 2 jam setelah pemberian oral dengan waktu paruh eliminasinya adalah 12 -
15 jam. Waktu paruh ini berbeda-beda untuk pasien usia lanjut (16,3 jam),
orang dewasa sehat (11 jam), pasien dengan gangguan fungsi hati (antara 5,8
- 65,3 jam) serta pada pasien dengan masalah obesitas (9,9 - 40,4 jam). Sekitar
70 - 80% alprazolam terikat oleh protein plasma. 1,2,8,9

V.II. METABOLISME

Alprazolam mengalami metabolisme di hati menjadi metabolit aktifnya

dan membuat metabolit lainnya menjadi tidak aktif. Metabolit aktif ini
memiliki kekuatan 1 kali dibandingkan dengan alprazolam, tetapi waktu paruh
metabolit ini hampir sama dengan alprazolam. Ekskresi alprazolam sebagian
besar melalui urin, sebagian melalui ASI dan dapat melalui sawar plasenta.1,2

12
V.III. PENGGUNAAN KLINIS

Kegunaan obat ini terutama untuk Anti-anxietas dan anti panik. Pada saat
keadaan cemas dan panik terjadi penurunan sensitivitas terhadap reseptor
5HT1A, 5HT2A/2C, meningkatnya sensitivitas discharge dari reseptor
adrenergic pada saraf pusat, terutama reseptor alfa-2 katekolamin,
meningkatnya aktivitas locus coereleus yang mengakibatkan teraktivasinya
aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (biasanya berespons abnormal terhadap
klonidin pada pasien dengan panic disorder), meningkatnya aktivitas
metabolic sehingga terjadi peningkatan laktat (biasanya sodium laktat yang
kemudian diubah menjadi CO2 (hiperseansitivitas batang otak terhadap CO2),
menurunnya sensitivitas reseptor GABA-A sehingga menyebabkan efek
eksitatorik melalui amigdala dari thalamus melalui nucleus intraamygdaloid
circuitries, model neuroanatomik memprediksikan panic attack dimediasi
oleh fear network pada otak yang melibatkan amygdale, hypothalamus, dan
pusat batang otak. 1,2,10-12
Sehingga, terapi yang diberikan pada kecemasan yaitu anxiolitik atau
antianxietas yang bekerja pada reseptor GABA dengan memperkuat aksi
inhibitor GABA-ergic neuron sehingga hiperaktivitas mereda. 1,2,10-12

Tabel 3 . Kegunaan beserta penggunaan diazepam1,2,8,12

Kegunaan Nama Dagang Sediaan Dosis
ALPRAZOLAM Tab 0,25-0,5-1mg 3 x 0,25-0,5
(Dexa Medica) mg/hari
XANAX XR Tab 0,25 – 1 mg 1 x 0,5 – 1 mg/hari
(Pfizer
Pharmacia)
ALGANAX Tab 0,25-0,5-1 mg 3 x 0,25-0,5
(Guardian-Ph) mg/hari
Anti- anxietas CALMLET Tab 0,25-0,5-1-2
(Sunthi-Sepuri) mg
FEPRAX Tab 0,25-0,5-1 mg
(Ferron)
ATARAX Tab 0,5 mg
(Mersifarma)
ALVIZ (Pharos) Tab 0,5 – 1 mg
ZYPRAX Cap 0,25-0,5-1 mg
(Kalbe Farma)

13
 Tab 0,25-0,5-1mg 0,5 - 1,0 mg
diberikan pada
Anti-Panic ALPRAZOLAM malam hari
(Dexa Medica)
3 x 0,25-0,5
mg/hari

V.IV. KONTRAINDIKASI
Alprazolam dikontraindikasikan dengan ketoconazole dan itraconazole, karena
obat ini secara signifikan merusak metabolisme oksidatif yang dimediasi oleh
sitokrom P450 3A (CYP3A). 1,2,8,12
Antifungi golongan azol, siprofloksasin, klaritromisin, diklofenak,
doksisiklin, eritromisin, isoniasid, nikardipin, propofol, protease inhibitor,
kuinidin, verapamil meningkatkan efek alprazolam. Kontraindikasi dengan
itrakenazol dan ketokenazol. Menguatkan efek depresi SSP analgetik narkotik,
etanol, barbiturat, antidepresan siklik, antihistamin, hipnotik-sedatif.
Alprazolam dapat meningkatkan efek amfetamin, beta bloker tertentu,
dekstrometorfan, fluoksetin, lidokain, paroksetin, risperidon, ritonavir,
antidepresan trisiklik dan substrat CYP2D6 lainnya. Alprazolam meningkatkan
konsentrasi plasma imipramin dan desipiramin. Aminoglutetimid,
karbamasepin, nafsilin, nevirapin, fenobarbital, fenitoin menurunkan efek
alprazolam.9

V.V. EFEK SAMPING

Jika kita menggunakan alprazolam kita menjadi sulit lepas dari obat ini
karena memang memiliki potensi ketergantungan yang besar jika dipakai lebih
dari dua minggu saja. Sulit lepas ini juga disebabkan karena efek putus zat obat
ini sangat tidak nyaman, ada yang langsung tiba-tiba stop dan merasakan
kecemasan yang lebih parah daripada sebelumnya.9
Maka dari itu penggunaan obat ini harus hati-hati dan kalau bisa sesuai
dengan indikasi saja. Belakangan karena potensi ketergantungan, toleransi
(makin besar pake makin lama) dan reaksi putus zat, obat ini sudah tidak menjadi

14
 pilihan pertama lagi sebagai obat anticemas di Amerika Serikat, di sana lebih
cenderung menggunakan Antidepresan gol SSRI seperti Sertraline, Fluoxetine,
Paroxetine (Paxil).9
Selain itu ESO yang ditimbulkan SSP: depresi, mengantuk, disartria
(gangguan berbicara), lelah, sakit kepala, hiperresponsif, kepala terasa ringan,
gangguan ingatan, sedasi; Metabolisme-endokrin: penurunan libido, gangguan
menstruasi; Saluran cerna: peningkatan atau penurunan selera makan,
penurunan salivasi, penurunan/peningkatan berat badan, mulut kering
(xerostomia).9

VI. DIAZEPAM
Diazepam adalah benzodiazepine yang sangat larut lemak dan memiliki
durasi kerja yang lebih panjang dibanding alprazolam. Diazepam dilarutkan
dengan pelarut organik (propilen glikol, sodium benzoate) karena tidak larut dalam
air. Larutannya pekat dengan pH 6,6-6,9.Injeksi secara IV atau IM akan menyebabkan
nyeri.1,2,13-16

15
 Gambar 4. Struktur 2D dari diazepam2
VI.I. FARMAKOKINETIK

Diazepam cepat diserap melalui saluran cerna dan mencapai puncaknya

dalam 1 jam (15-30 menit pada anak-anak). Kelarutan lemaknya yang tinggi
menyebabkan Vd diazepam besar dan cepat mencapai otak dan jaringan
terutama lemak. Diazepam juga dapat melewati plasenta dan terdapat dalam
sirkulasi fetus. Ikatan protein benzodiazepine berhubungan
dengan tingginya kelarutanlemak. Diazepam dengan kelarutan lemak yang
tinggi memiliki ikatan denganprotein plasma yang kuat. Sehingga pada
pasien dengan konsentrasi protein plasma yang rendah, seperti
pada cirrhosis hepatis, akan meningkatkan efek samping dari diazepam.1,2,15

VI.II. METABOLISME

Diazepam mengalami oksidasi N-demethylation oleh enzim mikrosom

hati menjadi desmethyldiazepam dan oxazepam serta sebagian kecil
temazepam. Desmethyldiazepam memiliki potensi yang lebih rendah
serta dimetabolisme lebih lambat dibanding oxazepam sehingga
menimbulkan keadaan mengantuk pada pasien 6-8 jam setelah pemberian.
Metabolit ini mengalami resirkulasi enterohepatik sehingga memperpanjang
sedasi. Desmethyldiazepam diekskresikan melalui urin setelah dioksidasi dan
dikonjugasikan dengan asam glukoronat. 1,2,15

VI.III. WAKTU PARUH

Waktu paruh diazepam orang sehat antara 21-37 jam dan akan semakin
panjang pada pasien tua, obese dan gangguan fungsi hepar serta digunakan
bersama obat penghambat enzim sitokrom P-450. Dibandingkan alprazolam,
diazepam memiliki waktu paruh yang lebih panjang namun durasi kerjanya
lebih pendek karena ikatan dengan reseptor GABA lebih cepat terpisah.

16
 Waktu paruh desmethyldiazepam adalah 48-96 jam. Pada penggunaan
lama diazepam dapat terjadi akumulasi metabolit di dalam jaringan dan
dibutuhkan waktu lebih dari seminggu untuk mengeliminasi metabolit dari
plasma.15

VI.IV. EFEK PADA SISTEM ORGAN

Diazepam hampir tidak menimbulkan efek depresi napas. Namun, pada

penggunaan bersama dengan obat penekan CNS lain atau pada pasien dengan
penyakit paru obstruktif akan meningkatkan resiko terjadinya depresi
napas.2,14,15
Diazepam pada dosis 0,5-1 mg/kg IV yang diberikan sebagai induksi
anestesi tidak menyebabkan masalah pada tekanan darah,cardiac output dan
resistensi perifer. Begitu juga dengan pemberian anestesi volatile Ns setelah
induksi dengan diazepam tidak menyebabkan perubahan pada kerja jantung.
2,14,15

Namun pemberian diazepam 0,125-0,5 mg/kg IV yang diikuti dengan

injeksi fentanyl 50 µg/kg IV akan menyebabkan
penurunan resistensi vaskuler dan penurunan tekanan darah sistemik.
Pada otot skeletal, diazepam menurunkan tonus otot. Efek ini didapat
dengan menurunkan impuls dari saraf gamma di spinal. Keracunan diazepam
didapatkan bila konsentrasi plasmanya > 1000ng/ml. 2,14,15

VI.V. PENGGUNAAN KLINIS

Penggunaan diazepam sebagai sedasi pada anestesi telah digantikan oleh

midazolam. Sehingga diazepam lebih banyak digunakan untuk mengatasi
kejang. Efek anti kejang didapatkan dengan menghambat neuritransmitter
GABA.Dibanding barbiturat yang mencegah kejang dengan depresi non
selektif CNS, diazepam secara selektif menghambat aktivitas di system
limbik, terutama dihippokampus. 2,14,15

17
 Dalam referensi yang didapatkan, diazepam dapat digunakan sebagai
berikut:
Tabel 4. Kegunaan beserta penggunaan diazepam1,2,8,14,15
Kegunaan Nama Dagang Sediaan Dosis
Anti-anxietas DIAZEPAM Tab 2-5 mg Oral = 2-3 x 2-5
(Indofarma) mg/hari
LOVIUM Tab 2-5 mg
(Phapros) Injeksi = 5-10
MENTALIUM Tab 2-5-10 mg mg(im/iv)
(Soho)
STESOLID Tab 2-5 mg Rectal tube =
Ampul 10 mg/2 cc Anak < 12 kg = 5
(Alpharma) mg
Rectal tube:
5 mg/2,5 cc Anak > 12 kg = 10
10 mg/2,5 cc mg
VALDIMEX Tab 5 mg
Ampul 10 mg/2cc
(Mersifarma)
TRAZEP Tab 2-5 mg
Rectal Tube 5
(Fahrenheit)
mg/2,5 cc
VALIUM Ampul 10 mg/2 cc
(Roche)
Anti-convulsant STESOLID Ampul 10 mg/2 cc Injeksi = 5-10
(Alpharma) mg(im/iv)
Rectal tube: Rectal tube =
5 mg/2,5 cc Anak < 12 kg = 5
10 mg/2,5 cc mg
Anak > 12 kg = 10
mg

VI.VI. KONTRAINDIKASI

Valium dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas

terhadap diazepam dan, karena kurangnya pengalaman klinis yang memadai
pada pasien anak di bawah 6 bulan. Valium juga dikontraindikasikan pada
pasien dengan miastenia gravis, insufisiensi pernapasan berat, insufisiensi hati
berat, dan sindrom apnea tidur. Ini dapat digunakan pada pasien dengan open-
angle glaucoma yang menerima terapi yang sesuai, tetapi dikontraindikasikan
pada acute narrow-angle glaucoma.14,15

18
VI.VII. PERHATIAN & EFEK PADA KEHAMILAN

Valium tidak direkomendasikan dalam pengobatan pasien psikotik dan

tidak boleh digunakan sebagai pengganti pengobatan yang sudah tepat. Karena
Valium memiliki efek depresan sistem saraf pusat, pasien harus diberitahukan
terhadap konsumsi alkohol simultan dan obat-obat penekan SSP lainnya selama
terapi Valium. Seperti halnya dengan agen lain yang memiliki aktivitas
antikonvulsan, ketika Valium digunakan sebagai tambahan dalam mengobati
gangguan kejang, kemungkinan peningkatan frekuensi dan / atau keparahan
kejang grand mal mungkin memerlukan peningkatan dosis obat antikonvulsan
standar. Penarikan mendadak Valium dalam kasus seperti itu juga dapat
dikaitkan dengan peningkatan sementara dalam frekuensi dan / atau keparahan
kejang.14,15
Pada kehamilan, diazepam dan juga benzodiazepin lainnya termasuk pada
kategori D. Peningkatan risiko malformasi kongenital dan kelainan
perkembangan lainnya yang terkait dengan penggunaan obat benzodiazepin
selama kehamilan telah diamati. Mungkin juga ada risiko non-teratogenik yang
terkait dengan penggunaan benzodiazepin selama kehamilan. Ada laporan-
laporan tentang flacciditas neonatal, kesulitan pernapasan dan makan, dan
hipotermia pada anak-anak yang lahir dari ibu yang telah menerima
benzodiazepin pada akhir kehamilan. Selain itu, anak-anak yang lahir dari ibu
yang menerima benzodiazepin secara teratur di akhir kehamilan mungkin
berisiko mengalami gejala penarikan selama periode postnatal. Diazepam telah
terbukti teratogenik pada tikus dan hamster ketika diberikan secara oral dengan
dosis harian 100 mg / kg atau lebih besar (kira-kira delapan kali dosis manusia
maksimum yang direkomendasikan [MRHD = 1 mg / kg / hari] atau lebih besar
pada mg / m2). Cleft palate dan ensefalopati adalah malformasi yang paling
umum dan secara konsisten dilaporkan diproduksi pada spesies ini dengan

19
pemberian dosis diazepam yang tinggi dan toksik pada ibu selama
organogenesis. 14,15

20
 BAB III

KESIMPULAN

Hipnotik sedatif adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu mendepresi sistem
saraf pusat. Sedatif adalah substansi yang memiliki aktifitas Moderate yang memberikan
efek menenangkan, sementara hipnotik adalah substansi yang dapat memberikan efek
mengantuk dan yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur.

Efek farmakologi benzodiazepin merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric

acid sebagai neurotransmitter penghambat di otak. Benzodiazepine meningkatkan
kepekaan reseptor gamma-aminobutyric acid terhadap neurotransmitter penghambat
sehingga kanal klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post sinaptik membrane sel dan
mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. Contoh preparat
benzodiazepin antara lain midazolam, alprazolam, diazepam, clobazam.

Pada karya tulis kali ini telah menunjukkan bahwa alprazolam memiliki onset
kerja yang lebih cepat dibanding dengan dizaepam. Alprazolam juga memiliki waktu
paruh yang lebih singkat dibandingkan dengan diazepam, namun alprazolam juga dapat
mengakibatkan efek withdrawal yang lebih cepat dibanding dengan diazepam. Namun
keuntungan lain dari alprazolam dibanding dengan diazepam ialah, obat ini dapat
digunakan pada pasien dengan gangguan hati. Sedangkan diazepam dapat digunakan
sebagai anti konvulsan.

Pada akhirnya baik alprazolam maupun diazepam memiliki keunggulan dan

kekurangannya masing-masing. Dikarenakan obat ini termasuk ke dalam golongan obat
psikotropika, maka obat-obat ini akan berguna ditangan yang tepat dan dapat menjadi
boomerang di tangan yang salah. Semoga karya tulis ini dapat menambah ilmu bagi yang
membacanya.

21
 DAFTAR PUSTAKA

1. Mihic JS, Mayfielf J & Harris RA. Chapter 19: Hypnotics and Sedatives in
Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 13th edition.
2018: p. 339-46
2. Katzung BG, Masters SB & Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacologiy 12th ed.
Chapter 22: Sedative-Hypnotic Drugs. McGraw Hill. 2012: p.373-81
3. Baldwin DS, Aitchison K, Bateson A & Curran HV, et al. Benzodiazepines: Risks
and benefits.A reconsideration. Journal of Psychopharmacology. 2013, 27(11):
p. 967-71
4. Rocafort EB. BENZODIAZEPINES AND DERIVATIVES: Overview, analysis
and synthesis. 2018: p. 1-35
5. Davis S. Benzodiazepines. S Afr Pharm J. 2017, 84: p. 57-61
6. Griffin CE, Kaye AM, Bueno FR, & Kaye AD. Benzodiazepine Pharmacology
and Central NervousSystem–Mediated Effects. The Ochsner Journal. 2013, 13:
p. 214-23
7. Fluyau D, Revadigar N & Manobianco BE. Challenges of the pharmacological
management of benzodiazepine withdrawal, dependence, and discontinuation.
Ther Adv Psychopharmacol. 2018. 8(5): p. 147-68
8. Maslim R. PANDUAN PRAKTIS PENGGUNAAN KLINIS OBAT
PSIKOTROPIK edisi ketiga. 2007. p.40-5
9. FDA. Alprazolam Tablet: Xanax. Reference ID: 4029640. 2016: p. 1-26
10. Daoud NA, Hamby AS, Sharma S & Blevins D. A Review of Alprazolam Use,
Misuse, and Withdrawal. J Addict Med. 2018, 12(1): p. 4-10
11. Moylan S, Giorlando F, Nordfjaern T & Berk M. The role of alprazolam for the
treatment of panic disorder in Australia. Australian & New Zealand Journal of
Psychiatry. 2012. 46(3):p. 212-4
12. KEMENKES RI. KMK RI HK.02.02 / MENKES / 523 / 2015. Formularium
nasional. 2016: p. 66

22
13. Calcaterra NE & Barrow JC. Classics in Chemical Neuroscience: Diazepam
(Valium). ACS Chem. Neurosc. 2014. 5: p.253-60
14. BPOM RI. Diazepam. Internet. Available URL :
http://ik.pom.go.id/v2016/katalog/DIAZEPAM.pdf . 2016: p. 1-13
15. FDA. Diazepam Tablet: Valium. Reference ID: 40188203. 2016: p. 1-12
16. Altamura AC, Moliterno D, Paletta S, Maffini M, et al. Understanding the
pharmacokinetics of anxiolytic drugs. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2013.
P. 1-19

23