Laporan Journal Reading

“Kelahiran Neonatal dan Efek Obat Antiretroviral pada Ibu Hamil dengan
HIV-positif: Sebuah Tinjauan Sistematis”
“Pregnancy outcomes and effects of antiretroviral drugs in HIV-positive pregnant women: a
systematic review”
Fatemeh Abdi, Zainab Alimoradi & Farzane Alidost

Nama : Jermansyah DD Khairari

NIM : 2015730065
Dokter Pembimbing : dr. H. Hera Hermawan, SpOG.

KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN OBSTETRI DAN

GINEKOLOGI
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH SAYANG CIANJUE
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2020
 Abstrak

Tujuan: Masih terdapat kontroversi seputar hubungan antara infeksi maternal dan kelahiran
neonatal yang berbahaya terlepas dari morbiditas, mortalitas dan tingkat penularan vertikal
pada perempuan yang terinfeksi HIV. Terapi antiretroviral selama kehamilan dianggap sebagai
metode utama dan paling efektif untuk mengurangi penularan infeksi HIV secara vertikal.
Namun, tidak ada konsensus mengenai hubungan potensial antara terapi antiretroviral dan
kelahiran neonatal yang berbahaya. Tinjauan sistematis ini berfokus pada dampak obat
antiretroviral pada kelahiran neonatal perempuan yang memiliki HIV-positif.

Metode: Setelah mencari jurnal di MEDLINE, Cochrane Database of Systematic Review, ISI
Web of Sciences dan EMBASE, 570 jurnal yang berpotensi memenuhi syarat diidentifikasi.
Hanya 32 jurnal yang dipilih berdasarkan kriteria inklusi.

Hasil: Kelahiran neonatal yang merugikan pada ibu yang terinfeksi HIV yang paling umum
adalah berat badan lahir rendah, kelahiran prematur dan kelahiran mati.

Kesimpulan: Dengan mempertimbangkan prevalensi yang lebih tinggi dari kelahiran neonatal
yang berbahaya pada ibu yang terinfeksi HIV, metode skrining HIV harus diberikan pada
semua wanita hamil. Modalitas pengobatan yang tepat juga harus dipilih untuk meminimalkan
hasil kelahiran yang berbahaya.

Pendahuluan

Infeksi HIV adalah masalah kesehatan masyarakat yang utama di seluruh dunia. WHO
melaporkan prevalensi dunia infeksi HIV sebanyak 36,7 juta orang pada tahun 2016.
Perempuan menduduki lebih dari separuh pasien dengan AIDS. Karena kondisi budaya, sosial
dan ekonomi yang tidak setara, risiko infeksi HIV dua kali lebih tinggi pada wanita muda (10-
24 tahun) daripada pada pasangan pria mereka. Penularan dari ibu ke anak (MTCT/Mother to
Child Transmission) juga dapat terjadi selama kehamilan, persalinan dan menyusui. Lebih dari
1600 anak terinfeksi HIV setiap harinya dan MTCT bertanggung jawab pada > 90% infeksi
HIV pediatrik.
Tanpa intervensi medis apa pun, tingkat penularan MTCT bervariasi antara 15-45%.
Sedangkan untuk tingkat penularan selama kehamilan, periode postpartum dan menyusui
diperkirakan masing-masing 35-65% dan 7-22%. Karena kurangnya standar perawatan
kesehatan, perawatan perinatal yang buruk, diagnosis yang terlambat, serta kurangnya terapi
antiretroviral dan intervensi yang buruk untuk mencegah MTCT, risiko MTCT masih tinggi di
negara-negara berkembang. Selain kualitas perawatan klinis, perilaku ibu juga berperan dalam
meningkatnya resiko MTCT.
Sementara terapi antiretroviral (ART) selama kehamilan dianggap sebagai metode
utama dan paling efektif untuk mengurangi risiko penularan infeksi secara vertikal, metode ini
dapat dikaitkan dengan risiko kelahiran janin yang berbahaya seperti kelahiran prematur, berat
badan lahir rendah, penurunan fungsi saraf dan rendahnya APGAR skor. Dengan
mempertimbangkan kurangnya konsensus tentang hubungan antara ART selama kehamilan
dan komplikasi janin serta besarnya jumlah perempuan HIV-positif pada usia reproduksi,
sangat penting untuk mengevaluasi dampak ART selama kehamilan. Karena penelitian
sebelumnya tentang hubungan antara komplikasi kehamilan pada perempuan terinfeksi HIV
dengan atau tanpa ART menghasilkan temuan yang tidak konsisten, penelitian ini bertujuan
meninjau efek obat antivirus pada hasil kehamilan pada perempuan dengan HIV AIDS.

Metode
Sumber informasi
Kombinasi berbeda dari sejumlah kata kunci dicari dalam database valid seperti ISI Web of
Sciences (2000-sekarang), Cochrane Database of Systematic Reviews, EMBASE (2000-
sekarang), MEDLINE (2000-sekarang) dan US Center for Disease Control and Prevention
Compendium of Evidence-Based HIV Behavioral Interventions and Effective Interventions.
Ketika suatu tinjauan sistematis atau meta-analisis diidentifikasi, daftar rujukan juga dilihat
dari setiap makalah yang dipilih. Semua makalah diidentifikasi tanpa memperhatikan desain,
populasi, kelompok pembanding, kategori intervensi, ukuran hasil atau jenis publikasi mereka.

Kriteria inklusi dan eksklusi

Penelitian yang diterbitkan dalam bahasa Inggris selama tahun 2000-2018 dimasukkan jika
mereka mengevaluasi kelahiran dan efek obat antiretroviral pada ibu hamil yang HIV-positif.
Hanya penelitian yang bersifat observasional, kohort, kasus-kontrol, cross-sectional,
retrospektif dan prospektif yang dipilih. Sedangkan untuk laporan kasus, intervensional,
kualitatif dan studi tanpa data hasil numerik dikeluarkan.

Seleksi studi
Dua peninjau independen memeriksa judul dan abstrak semua hasil pencarian berdasarkan
kriteria inklusi dan eksklusi. Setiap kasus yang tidak disepakati diselesaikan melalui konsensus
(Gambar 1). Sebanyak 196 makalah diekstraksi dari database yang disebutkan di atas dan
sumber-sumber lain. Akhirnya, 59 teks lengkap dianalisis lebih lanjut dan 32 studi yang
memenuhi syarat.

Asesmen kualitas
Kualitas dari studi kuantitatif ditentukan berdasarkan kepatuhan mereka pada daftar
Pemeriksaam Penguatan Pelaporan Studi Observasional dalam Epidemiologi (STROBE).
Makalah dan penelitian dengan tujuh bintang atau lebih dianggap sebagai makalah yang
memiliki kualitas tinggi.

Ekstraksi data
Studi yang dipilih dibaca dengan seksama. Nama penulis pertama, desain penelitian, tahun
publikasi, jumlah dan usia peserta, prevalensi dan pengobatan HIV, hasil kehamilan, dan
temuan utama diekstraksi dan dicatat.

Hasil
 Sebanyak 32 studi, termasuk tiga retrospektif, enam prospektif, 15 cross sectional dan
satu studi kasus kontrol, dengan ukuran sampel antara 52-32.113 individu ditinjau. Secara
keseluruhan, 93.011 wanita dievaluasi dalam studi yang ditinjau. Berbagai metode telah
digunakan untuk mendiagnosis AIDS pada wanita hamil. Satu penelitian menerapkan PCR
untuk menilai serviks viral load. Jumlah CD4 diukur dalam 18 penelitian. Dua penelitian
menggunakan penghitungan virus untuk mendiagnosis penyakit. Evaluasi RNA diukur dalam
enam studi dan western blot digunakan dalam satu studi. Lima penelitian HIV rapid test dan
satu penelitian menggunakan metode ELISA untuk diagnosis HIV. Zidovudine, lamivudine,
nevirapine dan tenofovir adalah obat yang paling umum digunakan dalam penelitian yang
dipilih. Pemberian kombinasi lopinavir dan ritonavir selama kehamilan umumnya dianggap
sebagai metode yang aman dan efektif untuk menurunkan tingkat MTCT.
Studi yang dipilih mempertimbangkan usia ibu, IMT, riwayat kelahiran mati, kelahiran
prematur (PTB), karakteristik penyakit HIV (jumlah limfosit CD4+ dan HIV RNA plasma),
penggunaan ART, penggunaan narkoba, rawat inap, dan penyakit ibu selama kehamilan
sebagai faktor risiko untuk kelahiran neonatal yang berbahaya.

Diskusi
Mempertimbangkan kontroversi mengenai kelahiran berisiko pada perempuan AIDS,
tinjauan sistematis ini berusaha untuk merangkum temuan dari 32 penelitian tentang hasil
kehamilan dan faktor risiko untuk kejadian buruk pada perempuan HIV-positif. Studi yang
dipilih diterbitkan selama 2000-2018. Menurut penelitian yang ditinjau, infeksi HIV memiliki
prevalensi yang berbeda. Dengan prevalensi sekitar 36,7 juta orang di seluruh dunia pada tahun
2016, AIDS telah menjadi tantangan kesehatan utama. Prevalensi HIV menurut wilayah WHO;
Afrika dengan 25,6 juta orang yang terinfeksi HIV memiliki tingkat tertinggi dan wilayah
Mediterania timur dengan 360.000 orang yang terinfeksi memiliki prevalensi HIV paling
rendah di antara wilayah WHO. Hampir setengah dari orang yang terinfeksi (17,8 juta) adalah
perempuan. Karena sebagian besar wanita ini berusia muda dan usia reproduksi, tidak adanya
tindakan pencegahan selama kehamilan dapat meningkatkan risiko penularan infeksi kepada
bayi mereka. Karena perubahan fisiologis terkait kehamilan, misalnya, peningkatan kadar
progesteron dan perubahan imunologis mukosa sistemik atau genital, ibu hamil berisiko lebih
tinggi tertular infeksi HIV-1 atau menularkan infeksi (dalam kasus perempuan yang terinfeksi
HIV) kepada pasangan seksual mereka. Risiko infeksi HIV juga dapat meningkat ketika
pasangan mempraktikkan hubungan seks tanpa kondom sebagai upaya untuk pembuahan
alami. Selain itu, hiperemia, hiperplasia epitel dan kelenjar kolumnar, dan edema stroma
meningkatkan kehamilan ektopik. Dengan demikian risiko infeksi HIV selama kehamilan yang
juga dapat meningkatkan kerentanan terhadap HIV. Sel-sel epitel saluran genital atas juga
dapat secara produktif terinfeksi HIV karena mereka mengekspresikan ko-reseptor HIV-1 yang
diatur hormon. Peningkatan kerentanan selama kehamilan juga dapat didukung oleh stimulasi
potensial sel T-helper CD4 dan penekanan sel pembunuh alami sitotoksik oleh trofoblas janin.
Dalam hal ini, kehamilan dapat memainkan peran ganda dalam penularan HIV; ibu dan
pasangan seksualnya lebih rentan terhadap infeksi silang, sementara janin dan bayi baru lahir
rentan terhadap penularan vertikal. Hal ini memerlukan tindakan diagnostik dan pencegahan
tidak hanya selama kehamilan (dengan memberikan ART), tetapi juga selama periode
prakonsepsi dengan merencanakan keluarga berencana (hubungan seks tanpa pelindung tepat
waktu, penggunaan kondom yang sangat tinggi selama semua hubungan seksual lainnya,
menggunakan IUI dan fertilisasi in vitro menurut viral load pasangan selain pemberian ART).
Kesehatan ibu, prematuritas bayi dan faktor obstetri mempengaruhi risiko penularan HIV pada
wanita yang tidak diobati. Sementara mekanisme pasti yang bertanggung jawab untuk
hubungan antara infeksi HIV ibu dan peningkatan risiko kelahiran yang berbaya belum jelas,
gangguan yang dimediasi protease inhibitor dalam sintesis progesteron mungkin memainkan
peran dalam kelahiran prematur dan BBLR. Mekanisme lain yang berpotensi berkontribusi
pada peningkatan risiko hasil kehamilan yang merugikan termasuk perubahan dalam sistem
kekebalan melalui obat-obatan yang mencakup modulasi sistem kekebalan oleh efek yang
dimediasi sitokin dari ART yang sangat aktif (HAART/Highly Active Antiretroviral Therapy).
Protease inhibitor terkait peningkatan risiko kelahiran prematur adalah komplikasi terapi
imunologis. Infeksi HIV pada wanita hamil dikaitkan dengan perubahan respon kekebalan pada
wanita yang terinfeksi HIV dan kelahiran.
Demikian juga, belum ada konsensus tentang hubungan antara protease inhibitor
dengan kelahiran prematur. Jennifer et al. menyimpulkan bahwa ART, yang dimulai atau
berlanjut pada kehamilan, meningkatkan risiko kelahiran berbahaya dibandingkan dengan pada
perempuan HIV-positif lainnya, termasuk mereka yang menerima monoterapi dengan
zidovudine. Sebaliknya, Tuomala et al. tidak menemukan peningkatan signifikan dalam risiko
kelahiran prematur setelah terapi kombinasi ART dibandingkan dengan monoterapi maupun
tanpa pengobatan.
Para peneliti telah mengusulkan sejumlah mekanisme, misalnya, efek imunomodulator
yang dimediasi sitokin yang disebabkan oleh ART, peningkatan risiko hipertensi dan pre-
eklampsia selama kehamilan, untuk membenarkan hubungan antara ART dan risiko kelahiran
berbahaya. Penelitian di Spanyol dan Inggris membandingkan ART yang dimulai sebelum dan
selama kehamilan dan menyimpulkan bahwa yang terakhir secara bermakna meningkatkan
risiko pre-eklampsia pada perempuan HIV-positif. Konsisten dengan penelitian sebelumnya,
Jennifer et al. mengidentifikasi hubungan yang signifikan antara hipertensi ibu dan peningkatan
risiko kelahiran prematur, SGA (small for gestasional age) dan kelahiran mati.
Studi yang ditinjau adalah yang terutama menggunakan rapid test, jumlah CD4 dan
penilaian RNA HIV untuk diagnosis infeksi HIV. Obat yang paling umum digunakan untuk
mengobati perempuan HIV-positif dalam penelitian yang disebutkan adalah nevirapine dan
AZT/zidovudine. Hasil kelahiran berbahaya yang paling umum pada perempuan HIV-positif
yang diteliti adalah BBLR, kelahiran mati, dan kelahiran prematur. Obat-obatan antiretroviral
(mis, Lopinavir dan ritonavir) dapat mengurangi risiko abortus dan MTCT, terutama jika
digunakan sejak trimester pertama kehamilan. Dadhwal et al. melaporkan risiko yang lebih
rendah dari pertumbuhan janin terhambat dan kelahiran prematur pada perempuan terinfeksi
HIV yang menerima obat antiretroviral. Disisi lain, Ekouevi et al., menemukan tingkat abortus
yang tinggi pada wanita yang menggunakan efavirenz.
Sehubungan dengan efek obat antiretroviral dengan Neural Tube Defect, International
AIDS Conference, yang berlangsung 23-28 Juli 2018, melaporkan adanya hubungan antara
dolutegravir dan cacat tabung saraf. Dalam sebuah penelitian terhadap 170 bayi yang ibunya
memulai terapi dolutegravir sebelum konsepsi, tidak ada bayi yang didiagnosis dengan cacat
tabung saraf. Dari 328 bayi yang ibunya memulai terapi dolutegravir selama kehamilan,
dilaporkan terdapat satu kasus cacat tabung saraf. Tingkat cacat tabung saraf menurun (0,67%)
pada perempuan yang menggunakan obat ini pada saat pembuahan (empat dari 596 kelahiran),
tetapi umumnya lebih tinggi daripada obat antiretroviral lainnya. Insiden bayi dari cacat tabung
saraf ketika ibu memulai obat selama kehamilan (0,05%) mirip dengan ibu mereka yang tidak
menggunakan dolutegravir.

Kesimpulan
Studi sebelumnya telah mengkonfirmasi peningkatan risiko infeksi HIV selama
kehamilan. Daripada perilaku berisiko seksual, perubahan hormon yang mempengaruhi
mukosa saluran genital atau respons imun tampaknya bertanggung jawab atas peningkatan
tersebut. Mempertimbangkan tingginya prevalensi kelahiran berbsahaya pada perempuan HIV-
positif, ibu hamil disarankan untuk menggunakan tes mandiri HIV sebagai langkah untuk
mencegah MTCT dan mengurangi risiko kelahiran yang berbahaya.
Tinjauan sistematis ini memiliki dua keterbatasan utama yang disebabkan oleh
pengumpulan data dari studi dengan metodologi penelitian yang heterogen; dan penggunaan
berbagai metode diagnostik dengan berbagai tingkat sensitivitas dalam berbagai penelitian.