BIOSYNTHESIS DARI KORTISOL DAN ADRENAL ANDROGEN

Steroidogenesis

Hormon utama yang dikeluarkan oleh korteks adrenal adalah kortisol, androgen, dan aldosteron. Atom
karbon dalam molekul steroid diberi nomor seperti yang ditunjukkan pada Gambar 9-3, dan jalur
biosintesis utama dan zat antara hormon diilustrasikan pada Gambar 9-4.

Skema sintesis steroidogenik adrenal telah diklarifikasi dengan analisis enzim steroidogenik. Sebagian
besar enzim ini termasuk dalam keluarga sitokrom P450 oksigenase (lihat Tabel 9-1 untuk konvensi
nomenklatur saat ini dan historis). Dalam mitokondria, gen CYP11A, yang terletak pada kromosom 15,
mengkode P450scc, enzim yang bertanggung jawab untuk pembelahan rantai samping kolesterol.
CYP11B1, sebuah gen yang terletak pada kromosom 8, mengkode P450c11, enzim mitokondria lain,
yang memediasi 11-hidroksilasi di zona reticularis dan zona fasciculata. Reaksi ini mengubah 11-
deoksikortisol menjadi kortisol dan 11-deoksikortikosteron (11-DOC) menjadi kortikosteron. Di zona
glomerulosa, CYP11B2, juga terletak pada kromosom 8, mengkodekan enzim P450aldo, juga dikenal
sebagai aldosteron sintase.

P450aldo memediasi 11-hidroksilasi, 18-hidroksilasi, dan 18-oksidasi untuk mengubah 11-DOC menjadi
kortikosteron, 18-hidroksikortikosteron, dan aldosteron. Dalam retikulum endoplasma, gen CYP17,
terletak pada kromosom 10, mengkode enzim tunggal, P450c17, yang memediasi baik aktivitas 17a-
hidroksilase dan aktivitas 17,20-lase, dan gen CYP21A2 mengkode enzim P450c21, yang memediasi 21-
hidroksilasi dari baik progesteron dan 17-hidroksiprogesteron. 3β-hydroxysteroid dehydrogenase:
aktivitas Δ5,4-isomerase dimediasi oleh enzim mikrosomal non-P450 tunggal (lihat Gambar 9-4).

A. Zona dan steroidogenesis Karena perbedaan enzimatik antara zona glomerulosa dan dua zona dalam,
korteks adrenal berfungsi sebagai dua unit terpisah, dengan produk regulasi dan sekretorik yang
berbeda. Dengan demikian, zona glomerulosa, yang menghasilkan aldosteron, tidak memiliki aktivitas
17a-hidroksilase dan tidak dapat mensintesis 17a-hidroksipregnenolon dan 17a-hidroksiprogesteron,
yang merupakan prekursor kortisol dan androgen adrenal. Sintesis aldosteron oleh zona ini terutama
diatur oleh sistem renin-angiotensin dan oleh kalium (lihat Bab 10).

Zona fasciculata dan zona reticularis (lihat Gambar 9–4) menghasilkan kortisol, androgen, dan sejumlah
kecil estrogen. Zona-zona ini, terutama diatur oleh ACTH, tidak mengekspresikan gen CYP11B2
(penyandian P450aldo) dan karenanya tidak dapat mengkonversi 11-DOC menjadi aldosteron (lihat Bab
10).
B. Penyerapan dan sintesis kolesterol

Sintesis kortisol dan androgen oleh zonae fasciculata dan reticularis dimulai dengan kolesterol, seperti
halnya sintesis semua hormon steroid. Lipoprotein plasma adalah sumber utama kolesterol adrenal,
meskipun sintesis dalam kelenjar dari asetat juga terjadi. Lipoprotein densitas rendah menyumbang
sekitar 80% kolesterol dikirim ke kelenjar adrenal. Sejumlah kecil kolesterol bebas di dalam adrenal
tersedia untuk sintesis steroid secara cepat ketika adrenal distimulasi. Ketika stimulasi terjadi, ada juga
peningkatan hidrolisis ester kolesterol yang disimpan untuk membebaskan kolesterol, peningkatan
penyerapan dari lipoprotein plasma, dan peningkatan sintesis kolesterol di dalam kelenjar. Respons akut
terhadap stimulus steroidogenik dimediasi oleh steroidogenic akut regulatory protein (StAR).
Fosopopotein mitokondria ini meningkatkan transportasi kolesterol dari luar ke membran mitokondria
bagian dalam. Mutasi pada gen StAR menghasilkan hiperplasia adrenal lipoid kongenital dengan
defisiensi kortisol dan aldosteron yang berat saat lahir.

C. Metabolisme kolesterol Konversi kolesterol menjadi pregnenolon adalah langkah pembatas laju
dalam steroidogenesis adrenal dan situs utama aksi ACTH pada adrenal. Langkah ini terjadi di
mitokondria dan melibatkan dua hidroksilasi dan kemudian pembelahan rantai samping kolesterol.
Enzim tunggal, CYP11A, memediasi proses ini; setiap langkah membutuhkan oksigen molekuler dan
sepasang elektron. Yang terakhir disumbangkan oleh nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
(NADPH) untuk adrenodoksin reduktase (ferredoxin reductase), flavoprotein, dan kemudian ke
adrenodoksin, protein besi-sulfur, dan akhirnya ke CYP11A. Adrenodoksin reduktase dan adrenodoksin
juga terlibat dalam aksi CYP11B1 (lihat sebelumnya). Transpor elektron ke mikrosom sitokrom P450
melibatkan P450 reduktase, flavoprotein berbeda dari adrenodoksin reduktase. Pregnenolone kemudian
diangkut di luar mitokondria sebelum sintesis steroid lebih lanjut terjadi.

D. Sintesis kortisol

Hasil sintesis kortisol oleh 17α-hidroksilasi pregnenolon oleh CYP17 dalam retikulum endoplasma halus
untuk membentuk 17a-hidroksipregnenolon. Steroid ini kemudian dikonversi menjadi 17α-
hidroksiprogesteron setelah konversi ikatan rangkap 5,6 menjadi ikatan rangkap 4,5 oleh dehidrogenase
3-hidroksisteroid: Δ5,4-oksosteroid isomerase kompleks enzim, yang juga terletak dalam retikulum
endoplasma halus . Jalur alternatif tetapi tampaknya kurang penting di zonae fasciculata dan reticularis
adalah dari pregnenolon ke progesteron ke 17a-hidroksiprogesteron (lihat Gambar 9-4).

Langkah selanjutnya, yang lagi-lagi mikrosomal, melibatkan 21-hidroksilasi oleh CYP21A2 dari 17a-
hidroksiprogesteron untuk membentuk 11-deoksikortisol; senyawa ini selanjutnya dihidroksilasi dalam
mitokondria oleh 11-hidroksilasi (CYP11B1) untuk membentuk kortisol. Zona fasciculata dan zona
reticularis juga menghasilkan 11-DOC, 18-hydroxydeoxycorticosterone, dan corticosterone. Namun,
seperti disebutkan sebelumnya, tidak adanya enzim mitokondria CYP11B2 mencegah produksi
aldosteron oleh zona korteks adrenal ini. Sekresi kortisol dalam kondisi basal (yaitu, tanpa tekanan)
berkisar antara 8 hingga 25 mg / hari (22-69 μmol / hari), dengan rata-rata sekitar 9,2 mg / hari (25 μmol
/ hari) —berat lebih rendah daripada kebanyakan perhitungan sebelumnya.

E. Sintesis androgen

Produksi androgen adrenal dari pregnenolon dan progesteron membutuhkan 17a-hidroksilasi (CYP17)
sebelumnya dan dengan demikian tidak terjadi di zona glomerulosa. Produksi kuantitatif androgen
utama adalah dengan konversi 17α-hydroxypregnenolone menjadi senyawa 19-karbon (steroid C-19)
DHEA dan konjugat sulfatnya DHEA sulfat. Dengan demikian, 17α-hydroxypregnenolone menjalani
penghilangan rantai samping dua karbonnya pada posisi C17 oleh microsomal 17,20-desmolase (CYP17),
menghasilkan DHEA dengan gugus keto di C17. DHEA kemudian dikonversi menjadi DHEA sulfat oleh
sulfokinase adrenal yang dapat dibalik. Androgen adrenal utama lainnya, androstenedion, diproduksi
sebagian besar dari DHEA, dimediasi oleh CYP17, dan mungkin dari 17α-hydroxyprogesterone, juga oleh
CYP17. Androstenedione dapat dikonversi menjadi testosteron, meskipun sekresi hormon adrenal ini
minimal. Androgen adrenal, DHEA, DHEA sulfat, dan androstenedion, memiliki aktivitas androgenik
intrinsik minimal, dan mereka berkontribusi terhadap androgenisitas dengan konversi perifer mereka ke
testosteron androgen yang lebih kuat, dan dihidrotestosteron. Meskipun DHEA dan DHEA sulfat
disekresikan dalam jumlah yang lebih besar, androstenedion secara kualitatif lebih penting, karena lebih
mudah dikonversi secara perifer menjadi testosteron (lihat Bab 12). Dari catatan, penelitian telah
mengidentifikasi sintesis de novo dari beberapa hormon steroid di jaringan saraf dan jantung, di mana
mereka tampaknya bertindak sebagai faktor parakrin atau autokrin. Enzim steroidogenik (misalnya, 3β-
hydroxysteroid dehydrogenase dan aromatase) diekspresikan dalam banyak jaringan.

Peraturan Sekresi

A. Sekresi CRH dan ACTH ACTH adalah hormon trofik dari zonae fasciculata dan reticularis dan pengatur
utama produksi kortisol dan adrenal androgen, meskipun faktor-faktor lain yang dihasilkan dalam
adrenal, termasuk neurotransmiter, neuropeptida, dan nitrat oksida juga berperan. ACTH pada
gilirannya diatur oleh hipotalamus dan sistem saraf pusat melalui neurotransmitter dan hormon pelepas
kortikotropin (CRH) dan arginin vasopresin (AVP). Kontrol neuroendokrin dari sekresi CRH dan ACTH
melibatkan tiga mekanisme (lihat nanti dan Bab 4).

B. Efek ACTH pada korteks adrenal Pemberian ACTH mengarah pada sintesis dan sekresi steroid yang
cepat; kadar plasma hormon-hormon ini meningkat dalam hitungan menit. ACTH meningkatkan RNA,
DNA, dan sintesis protein. Stimulasi kronis menyebabkan hiperplasia dan hipertrofi adrenokortikal;
sebaliknya, defisiensi ACTH menyebabkan penurunan steroidogenesis dan disertai dengan atrofi
adrenokortikal, penurunan berat kelenjar, dan penurunan kandungan protein dan asam nukleat.
C. ACTH dan steroidogenesis ACTH berikatan dengan reseptor membran plasma afinitas tinggi, sehingga
mengaktifkan adenylyl cyclase dan meningkatkan siklik adenosin monofosfat, yang pada gilirannya
mengaktifkan kinop fosfoprotein kinase (Gambar 9-5), termasuk StAR. Mutasi gen reseptor ACTH (juga
dikenal sebagai reseptor melanokortin-2) dikaitkan dengan defisiensi glukokortikoid familial. Tindakan
ACTH menghasilkan peningkatan pembentukan kolesterol bebas sebagai konsekuensi dari peningkatan
aktivitas esterase kolesterol dan penurunan cholesteryl ester sintetase serta peningkatan penyerapan
lipoprotein oleh korteks adrenal. Proses ini menstimulasi langkah pembatas laju — pengiriman
kolesterol ke enzim pembelahan rantai samping (P450scc atau CYP11A1) untuk dikonversi menjadi
pregn5-pregnenolon, sehingga memulai steroidogenesis

D. Kontrol neuroendokrin Sekresi kortisol diatur dengan ketat oleh ACTH, dan kadar kortisol plasma
sejajar dengan ACTH (Gambar 9–6). Ada tiga mekanisme kontrol neuroendokrin: (1) sekresi episodik dan
ritme sirkadian ACTH, (2) responsif terhadap aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA), dan (3)
penghambatan umpan balik oleh kortisol sekresi ACTH.

1.

Ritme sirkadian — Ritme sirkadian ditumpangkan pada sekresi episodik; itu adalah hasil dari peristiwa
sistem saraf pusat yang mengatur jumlah dan besarnya episode sekresi CRH dan ACTH. Sekresi kortisol
rendah pada malam hari dan terus menurun pada beberapa jam pertama tidur, di mana kadar kortisol
plasma mungkin hampir tidak terdeteksi. Selama jam ketiga dan kelima tidur ada peningkatan sekresi;
tetapi episode sekretorik utama dimulai pada jam keenam sampai kedelapan tidur (lihat Gambar 9–6)
dan kemudian mulai menurun ketika bangun terjadi. Sekitar setengah dari total output kortisol harian
dikeluarkan selama periode ini. Sekresi kortisol kemudian berangsur-angsur menurun pada siang hari,
dengan episode sekretori lebih sedikit dari penurunan besarnya; Namun, ada peningkatan sekresi
kortisol sebagai respons terhadap makan dan berolahraga.

Meskipun pola umum ini konsisten, ada variabilitas intra-dan antar-individu yang cukup besar, dan ritme
sirkadian dapat diubah oleh perubahan dalam pola tidur, paparan terang-gelap, dan waktu makan.
Ritme juga diubah oleh (1) tekanan fisik seperti penyakit besar, pembedahan, trauma, atau kelaparan;
(2) stres psikologis, termasuk kecemasan berat, depresi endogen, dan fase manik dari psikosis manik-
depresi; (3) gangguan sistem saraf pusat dan hipofisis; (4) Sindrom Cushing; (5) penyakit hati dan kondisi
lain yang memengaruhi metabolisme kortisol; (6) gagal ginjal kronis; dan (7) alkoholisme. Siproheptadin
menghambat ritme sirkadian, kemungkinan oleh efek antiserotonergiknya, sedangkan obat lain biasanya
tidak memiliki efek.

2.

Daya tanggap stres — ACTH plasma dan sekresi kortisol juga responsif terhadap stres fisik. Dengan
demikian, ACTH plasma dan kortisol dikeluarkan dalam beberapa menit setelah timbulnya stres seperti
operasi dan hipoglikemia, dan respons ini menghapus periodisitas sirkadian jika stresnya
berkepanjangan. Respon stres berasal dari sistem saraf pusat dan meningkatkan CRH hipotalamus dan
dengan demikian sekresi ACTH hipofisis. Responsif stres ACTH plasma dan kortisol dihapuskan dengan
pemberian glukokortikoid dosis tinggi sebelumnya dan dalam sindrom Cushing spontan; sebaliknya,
responsi sekresi ACTH meningkat setelah adrenalektomi. Regulasi sumbu HPA terkait dengan sistem
kekebalan tubuh. Misalnya, interleukin-1 (IL-1) merangsang sekresi ACTH, dan kortisol menghambat
sintesis IL-1.

3.

Penghambatan umpan balik — Regulator utama ketiga ACTH dan sekresi kortisol adalah inhibisi umpan
balik oleh glukokortikoid dari sekresi CRH, ACTH, dan kortisol. Penghambatan umpan balik
glukokortikoid terjadi pada hipofisis dan hipotalamus dan melibatkan dua mekanisme yang berbeda —
penghambatan umpan balik yang cepat dan tertunda.

Penghambatan umpan balik yang cepat dari sekresi ACTH tergantung pada kecepatan; yaitu, itu
tergantung pada laju peningkatan glukokortikoid tetapi tidak pada dosis yang diberikan. Fase ini cepat
(dalam beberapa menit) dan sementara (berlangsung <10 menit), menunjukkan mediasi oleh
mekanisme reseptor glukokortikoid noncytosolic. Penghambatan umpan balik yang tertunda tergantung
pada waktu dan dosis. Dengan pemberian glukokortikoid yang berkelanjutan, kadar ACTH terus
menurun dan menjadi tidak responsif terhadap stimulasi, yang pada akhirnya menghasilkan penekanan
pada pelepasan CRH dan ACTH dan Sumbu HPA gagal merespons stres dan stimulasi. Umpan balik yang
tertunda tampaknya bertindak melalui mekanisme reseptor glukokortikoid klasik (lihat nanti).

E. Efek ACTH pada regulasi produksi androgen

Produksi androgen adrenal pada orang dewasa juga diatur oleh ACTH; baik DHEA dan androstenedion
menunjukkan periodisitas sirkadian dalam konser dengan ACTH dan kortisol. Selain itu, konsentrasi
plasma DHEA dan androstenedion meningkat dengan cepat dengan pemberian ACTH dan ditekan oleh
pemberian glukokortikoid. DHEA sulfat, karena laju pembersihan metaboliknya yang lambat, tidak
menunjukkan ritme diurnal. Keberadaan hormon hipofisis anterior terpisah yang mengatur sekresi
androgen adrenal telah lama didalilkan tetapi belum terbukti.

SIRKULASI KORTISOL DAN ANDROGEN ADRENAL

Kortisol dan androgen adrenal bersirkulasi pada protein plasma. Waktu paruh kortisol dalam plasma (60-
90 menit) ditentukan oleh tingkat pengikatan plasma dan oleh tingkat inaktivasi metabolik.

Protein yang Mengikat Plasma

Kortisol dan androgen adrenal disekresikan dalam keadaan tidak terikat; Namun, hormon-hormon ini
mengikat protein plasma saat memasuki sirkulasi. Kortisol terutama mengikat globulin pengikat
kortikosteroid (CBG, transcortin) dan pada kadar yang lebih rendah pada albumin, sedangkan androgen
mengikat terutama pada albumin. Steroid terikat secara biologis tidak aktif; fraksi bebas atau terikat
aktif. Protein plasma dapat memberikan kumpulan kortisol yang bersirkulasi dengan menunda
pembersihan metabolik, sehingga mencegah fluktuasi kadar kortisol bebas plasma yang lebih nyata
selama sekresi episodik oleh kelenjar. Karena tidak ada protein pengikat dalam air liur, kortisol saliva
mencerminkan kortisol bebas.

Cortisol Gratis dan Terikat

Dalam kondisi basal, sekitar 10% dari kortisol yang beredar bebas, sekitar 75% terikat pada CBG, dan
sisanya terikat pada albumin. Level kortisol bebas plasma sekitar 1 μg / dL, dan kortisol aktif biologis
inilah yang diatur oleh ACTH.

A. Globulin pengikat kortikosteroid Globulin pengikat kortikosteroid (CBG) memiliki berat molekul
sekitar 50.000, diproduksi oleh hati, dan mengikat kortisol dengan afinitas tinggi. CBG dalam plasma
memiliki kapasitas pengikatan kortisol sekitar 25 μg / dL. Ketika konsentrasi total kortisol plasma naik di
atas level ini, konsentrasi bebas meningkat dengan cepat dan melebihi fraksi yang biasa yaitu 10% dari
total kortisol. Steroid endogen lainnya biasanya tidak mempengaruhi pengikatan kortisol dengan CBG;
pengecualian terjadi pada kehamilan lanjut, ketika progesteron dapat digunakan sekitar 25% dari situs
yang mengikat pada CBG. Steroid sintetik tidak mengikat secara signifikan pada CBG — terkecuali
prednisolon. Kadar CBG meningkat pada keadaan estrogen tinggi (kehamilan; estrogen atau penggunaan
kontrasepsi oral), hipertiroidisme, diabetes, gangguan hematologi tertentu, dan berdasarkan genetik.
Konsentrasi CBG menurun pada defisiensi CBG familial, hipotiroidisme, dan status defisiensi protein
seperti penyakit hati yang parah atau sindrom nefrotik.

B. Albumin Albumin memiliki kapasitas yang jauh lebih besar untuk mengikat kortisol tetapi memiliki
afinitas yang lebih rendah. Ini biasanya mengikat sekitar 15% dari kortisol yang bersirkulasi, dan proporsi
ini meningkat ketika konsentrasi kortisol total melebihi kapasitas pengikatan CBG. Glukokortikoid
sintetik terikat secara luas dengan albumin (misalnya, sekitar 75% dari deksametason dalam plasma
terikat dengan albumin).

C. Pengikatan Androgen Androstenedione, DHEA, dan DHEA sulfat bersirkulasi lemah pada albumin.
Namun, testosteron terikat secara luas pada globulin spesifik, globulin pengikat hormon seks (SHBG)
(lihat Bab 12).

METABOLISME KORTISOL DAN ANDROGEN ADRENAL

Metabolisme steroid ini membuat mereka tidak aktif dan meningkatkan kelarutan dalam air, seperti
halnya konjugasi berikutnya dengan kelompok glukuronida atau sulfat. Metabolit terkonjugasi dan
terkonjugasi ini lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Hati adalah tempat utama katabolisme dan
konjugasi steroid, dan 90% steroid yang dimetabolisme diekskresikan oleh ginjal.
Konversi dan Ekskresi Cortisol

Kortisol dimodifikasi secara luas sebelum ekskresi dalam urin; kurang dari 1% dari cortisol yang
dikeluarkan muncul dalam urin tidak berubah.

A. Konversi hepatik Metabolisme kortisol hepatik melibatkan sejumlah konversi metabolik yang paling
penting (secara kuantitatif) adalah inaktivasi steroid yang ireversibel oleh red-reduktase, yang
mengurangi 4,5 ikatan rangkap dari cincin A. Dihydrocortisol, produk dari reaksi ini, kemudian dikonversi
menjadi tetrahydrocortisol oleh dehydrogenase 3-hydroxysteroid. Kortisol juga dikonversi secara luas
oleh 11β-hydroxysteroid dehydrogenase menjadi kortison yang tidak aktif secara biologis, yang
kemudian dimetabolisme oleh enzim yang dijelaskan sebelumnya untuk menghasilkan
tetrahidrokortison. Tetrahidrokortisol dan tetrahidrokortison dapat diubah lebih lanjut untuk
membentuk asam kortoat. Konversi ini menghasilkan ekskresi kortisol dan metabolit kortison dalam
jumlah yang kira-kira sama. Kortisol dan kortison juga dimetabolisme menjadi kortol dan kortolon dan
pada tingkat yang lebih rendah oleh jalur lain (misalnya, ke 6-hidroksikortisol).

B. Konjugasi hati Lebih dari 95% metabolit kortisol dan kortison terkonjugasi oleh hati dan kemudian
masuk kembali ke sirkulasi untuk diekskresikan dalam urin. Konjugasi terutama dengan asam glukuronat
pada posisi 3α-hidroksil.

C. Variasi dalam pembersihan dan metabolisme Metabolisme kortisol diubah oleh sejumlah keadaan. Ini
menurun pada bayi dan orang tua. Gangguan ini pada penyakit hati kronis, yang menyebabkan
penurunan ekskresi metabolit kortisol ginjal; Namun, kadar kortisol plasma tetap normal. Hipotiroidisme
menurunkan metabolisme dan ekskresi; sebaliknya, hipertiroidisme mempercepat proses ini.
Pembersihan kortisol dapat dikurangi pada kelaparan dan anoreksia nervosa dan juga menurun pada
kehamilan karena kadar CBG yang meningkat. Metabolisme kortisol menjadi 6-hidroksikortisol
meningkat pada neonatus, pada kehamilan, dengan terapi estrogen, dan pada pasien dengan penyakit
hati atau penyakit kronis yang parah. Metabolisme kortisol melalui jalur ini juga ditingkatkan oleh obat-
obatan yang menginduksi enzim mikrosom hati, termasuk barbiturat, fenitoin, mitotane,
aminoglutethimide, dan rifampisin. Perubahan-perubahan ini umumnya tidak penting secara fisiologis
karena kadar kortisol bebas tetap relatif stabil dalam kondisi ini. Namun, mereka menghasilkan
penurunan ekskresi metabolit kortisol urin yang diukur sebagai 17-hidroksikortikosteroid. Kondisi dan
obat-obatan ini memiliki pengaruh yang lebih besar pada metabolisme glukokortikoid sintetik dan dapat
menyebabkan kadar plasma yang tidak memadai dari glukokortikoid yang diberikan karena pembersihan
yang cepat dan metabolisme.
D. Cortisol-cortisone shunt Aldosterone adalah mineralokortikoid utama yang mengendalikan
pertukaran natrium dan kalium di nefron distal. Reseptor mineralokortikoid dalam ginjal bertanggung
jawab atas efek ini, dan sensitivitas kedua reseptor glukokortikoid dan reseptor mineralokortikoid untuk
kortisol in vitro adalah serupa. Perubahan kecil dalam aldosteron mempengaruhi pertukaran natrium
dan kalium dalam ginjal, sedangkan kortisol bebas dan aktif secara biologis tidak, namun kortisol
bersirkulasi dalam konsentrasi yang jauh lebih tinggi. Paradoks yang jelas ini dijelaskan oleh enzim
intraseluler — 11β-hydroxysteroid dehydrogenase tipe 2 (11β-HSD2) —yang memetabolisme kortisol
menjadi kortison tidak aktif dan melindungi reseptor mineralokortikoid dari ikatan kortisol (Gambar 9–
7). Namun, ketika kortisol yang bersirkulasi sangat tinggi (seperti pada sindrom Cushing parah),
metabolisme kortisol pra-reseptor ini kewalahan dan reseptor mineralokortikoid diaktivasi oleh kortisol,
menghasilkan ekspansi volume, hipertensi, dan hipokalemia. Bahan aktif licorice (asam glycyrrhizic)
sebenarnya menghambat 11β-HSD2 dan memberikan akses bebas kortisol ke reseptor mineralokortikoid
yang tidak terlindungi di ginjal, menyebabkan hipokalemia dan hipertensi. Selain itu, beberapa jaringan
sebenarnya dapat mengubah yang tidak aktif

cortisone to cortisol dengan isoform yang disebut 11β-hydroxysteroid dehydrogenase tipe 1 (11β-HSD1).
Kulit mengekspresikan enzim ini, menjelaskan mengapa krim kortison bisa efektif. Lebih penting lagi,
hati mengekspresikan 11β-HSD1 dan dapat mengaktifkan kortison menjadi kortisol, sehingga
melengkapi kortisol-kortison sehingga ginjal menonaktifkan kortisol menjadi kortison dan hati dapat
mengaktifkan kembali kortison menjadi kortisol. Ekspresi 11β-HSD1 dalam jaringan adiposa dapat
berkontribusi pada obesitas perut yang terlihat pada sindrom metabolik tanpa hiperkortisolisme
biokimiawi.

Konversi dan Ekskresi Androgen Adrenal

Metabolisme androgen adrenal menghasilkan degradasi dan inaktivasi atau konversi perifer androgen
lemah ini menjadi turunannya, testosteron dan dihidrotestosteron. DHEA mudah dikonversi dalam
adrenal menjadi DHEA sulfat, androgen adrenal disekresi dalam jumlah terbesar. DHEA yang dikeluarkan
oleh kelenjar juga dikonversi menjadi DHEA sulfat oleh hati dan ginjal, atau dapat dikonversi menjadi Δ4-
androstenedione. DHEA sulfat dapat diekskresikan tanpa metabolisme lebih lanjut; Namun, baik itu dan
DHEA juga dimetabolisme menjadi turunan hidroksilasi 7a dan 16a dan dengan reduksi 17β menjadi Δ5-
androstenadiol dan sulfatnya. Androstenedion dikonversi menjadi testosteron atau dengan reduksi 4,5
ikatan rangkap menjadi etiocholanolone atau androsterone, yang selanjutnya dapat dikonversi dengan
pengurangan 17α menjadi etiocholanediol dan androstanediol. Testosteron dikonversi menjadi
dihidrotestosteron dalam jaringan androgen-sensitif dengan reduksi 5β, dan pada gilirannya, terutama
dimetabolisme oleh reduksi 3α menjadi androstanediol. Metabolit androgen ini terkonjugasi baik
sebagai glukuronida atau sulfat dan diekskresikan dalam urin.