CUSHING SYNDROME

Kelompok 2A

Ria Anggraini Lubis

Gloria Stephanie Tesalonika
Supit
Deliza Priyanka Mustamu
Maria Asni Babang
Seprianto Pariakan
Unggul Dedi Triatmojo
Rahajeng Dealita
Misael Andre Yosua
Fisiologi dan Metabolisme hormo kelenjar adrenal
Fisiologi
Zona
Glomerulo
sa
Zona
Cortex Fasciculat
Kelenjar a
Adrenal
Zona
Medulla
Reticularis
 HORMON KORTEKS
ADRENAL

Korteks adrenal memiliki 3 zona:

Zona glomerulosa, memproduksi mineralokortikoid
Zona fasikulata
Zona retikularis, bersama zona fasikulata
memproduksi kelompok hormon glukokortikoid dan hormon
androgen.

Jenis homon korteks adrenal merupakan hormon steroid, yang dapat

digolongkan menjadi 3 kelompok hormon:

Mineralokotikoid
+
Kerja utama hormon ini adalah untuk meningkatkan retensi Na dan
+
ekskresi K serta H+ khususnya dalam ginjal.
Contoh hormon kelompok ini adalah Aldosteron, dibuat di zona glomerulosa.
Glukokortikoid
Salah satu kerja tepenting adalah meningkatkan proses glukoneogenesis.
Misalnya hormon Kortisol pada manusia, dibuat di zona fasikulata.
Kortikosteon dihasilkan pada zona fasikulata dan glomrulosa namun lebih
banyak ditemukan pada hewan pengerat dari pada manusia
 Androgen
Prekursor androgen berupa dehidroepiandosteon, diproduksi oleh zona
fasikulata dan retikularis.

Sintesis Mineralokortikoid (Aldosteron)

- terjadi di zona glomerulosa
- pregnenolon diubah menjadi progesteron oleh 2 enzim yaitu 3-
hidroksisteroid dehidrogenase (3-OHSD) dan 5,4 isomerase.
- progesteron mengalami hidroksilasi membentuk 11-
deoksikortikosteron (DOC) yang merupakan mineralokortikoid
+
aktif (yang menahan ion Na )
- terjadi hidroksilasi berikutnya membentuk kortikosteron yang
mempunyai aktivitas glukokortikoid dan merupakan
mineralokortikoid lemah.
- Kortikosteron diubah menjadi 18-hidroksikortikosteron dengan
bantuan enzim 18- hidroksilase (aldosteron sintase)
- 18-hidroksikortikosteron diubah menjadi aldosteron (konversi
18-alkohol menjadi aldehid)

Sintesis Glukokortikoid
- Memerlukan 3 enzim hidroksilase pada posisi C17, C21 dan C11.
Enzimnya berturut-turut adalah 17-hidroksilase, 21-hidroksilase
dan 11-hidroksilase.
- 17-hidroksilase merupakan enzim retikulum endoplasma halus
yang bekerja pada progesteron atau lebih sering pada
pregnenolon.
- 17-hidroksiprogesteron mengalami hidroksilasi
sehingga membentuk 11- deoksikortisol
- 11-deoksikortisol mengalami hidroksilasi membentuk kortisol
21-hidroksilase merupakan enzim retikulum endoplasma halus
sedangkan 11- hidroksilase merupakan enzim mitokondria.

Sintesis Androgen
- Prekursor androgen yang dihasilkan oleh korteks adrenal
adalah
dehidroepiandrosteron (DHEA)
- Produksi androgen adrenal mengalami peningkatan yang
mencolok bila biosintesis glukokortikoid terhambat oleh defisiensi
salah satu enzim hidroksilase.
- Sebagian besar DHEA akan dimodifikasi secara cepat lewat
penambahan sulfat dan sekitar separuh dari modifikasi ini terjadi
di dalam adrenal sedangkan sisanya di hati.
- DHEA sulfat merupakan unsur inaktif tetapi pengeluaran gugus
sulfat akan mengakibatkan pengaktifan kembali.
- 3-OHSD dan 5,4 isomerase akan mengubah DHEA
androgen yang lemah
menjadi androstenedion yang lebih poten.
- Reduksi androstenedion pada posisi C17 menghasilkan
terbentuknya testosteron
(hanya sejumlah kecil)

SEKRESI, TRANSPORTASI DAN METABOLISME STEROID ADRENAL

SEKRESI
Hormon steroid adrenal akan dilepas ke dalam plasma setelah dibuat.
Kortisol dilepas secara berkala diatur oleh irama diurnal pelepasan ACTH.
Konsekuensinya kortisol akan mencapai nilai tertinggi pada pagi hari dan
terendah pada sore harinya atau awal malam harinya.

TRANSPORT
PLASMA
GLUKOKORTIKOID
- Kortisol beredar dalam plasma dalam bentuk terikat protein dan
dalam bentuk bebas.
- Protein pengikat utama dalam plasma disebut trans-kortin atau
globulin pengikat- kortikosteroid (CBG=Cortocosteroid-binding
globulin), CBG diproduksi di hati
- CBG mengikat sebagian besar hormon tersebut bila kadarnya
dalam plasma berada pada kisaran normal. Kortisol dalam jumlah
 yang lebih kecil akan akan terikat ke albumin.
- Kekuatan pengikatan membantu menentukan usia paruh biologik
(t ) hormon glukokortikoid. Kortisol terikat erat pada CBG dan
memiliki t 1,5-2 jam, sedangkan kortikosteron yang kurang
terikat erat mempunyai t kurang dari 1 jam.
- CBG tidak hanya berikatan dengan glukokortikoid tapi juga
dengan deoksikortikosteron dan progesteron. Mereka bersaing
dalam berikatan dengan CBG.
- Dalam bentuk bebas kortisol ditemukan sekitar 8% dari jumlah
kortisol dalam plasma dan merupakan fraksi kortisol yang biologik
aktif.
 MINERALOKORTIKOID
- Aldosteron tidak memiliki protein pengikat spesifik dalam plasma
tapi membentuk suatu ikatan yang lemah dengan albumin.
Kortikosteron dan 11- deoksikortikosteron, yaitu hormon steroid
lainnya dengan efek mineralokortikoid, terikat pada CBG.

LAJU
METABOLISME
GLUKOKORTIKOID
- Kortisol dan metabolitnya membentuk sekitar 80% jumlah 17-
hidroksikortikoid dalam plasma (setengahnya beredar dalam
plasma dalam bentuk metabolit dihidro- dan tetrahidro-), 20%
sisanya terdiri atas kortison dan 11-deoksikortisol.
- Semua senyawa tersebut dimodifikasi melalui proses konjugasi
dengan glukuronida
dan sebagian kecil dengan sulfat.
- Modifikasi ini terutama terjadi di hati dan membuat molekul
steroid yang bersifat lipofilik bisa larut air dan dapat
diekskresikan.
- Pada manusia sebagian besar steroid terkonjugasi yang
memasuki intestinum lewat ekskresi bilier akan diabsorbsi
kembali melalui sirkulasi enterohepatik.
- Sekitar 70% steroid terkonjugasi akan diekskresikan ke dalam
urine, 20% keluar dalam bentuk feses dan sisanya keluar melalui
kulit.

MINERALOKORTIKOID
- Aldosteron dengan cepat akan dibersihkan dari plasma oleh hati,
terjadi karena hormon ini kurang memiliki protein pembawa
dalam plasma darah.
- Hati kemudian membentuk tetrahidroaldosteron 3-glukoronida
yang diekskresikan ke dalam urine.

ANDROGEN
- Androgen diekskresikan sebagai senyawa 17-keto- tetapi hati
akan mengubah sekitar 50% dari jumlah testosteron tersebut
menjadi androsteron dan etiokolanolon
PENGATURAN SINTESIS HORMON STEROID KORTEKS
ADRENAL GLUKOKORTIKOID
- Sekresi kortisol diatur oleh ACTH yang dirangsang oleh CRH
- Hormon-hormon ini berhubungan melalui lingkaran umpan balik
negatif.

MINERALOKORTIKOID
- Zat pengatur utama adalah sistem renin-angiotensin dan kalium.
Didukung oleh peran natrium, ACTH dan mekanisme neural

Sistem renin-angiotensin
- sistem ini berperan dalam pengaturan tekanan darah dan
metabolisme elektrolit
- Hormon primer dalam sistem ini adalah angiotensin II,
dibuat dari angiotensinogen yang merupakan substrat bagi
renin (suatu enzim yang dihasilkan sel-sel jukstaglomerular
pada renal/ginjal.
Posisi sel tersebut sensitif terhadap banyak regulator (faktor-faktor yang
mempengaruhi) pelepasan renin yang bekerja melalui baroreseptor
renal.

Stimulator renin Inhibitor renin

tekanan darah turun tekanan darah naik
perubahan sikap dari berbaring ke perubahan dari sikap tegak
tegak ke berbaring
deplesi garam konsumsi garam
preparat - antagonis -adrenergik
adrenergik inhibitor prostaglandin
prostaglandin kalium
vasopresin
angiotensin II
- Sel jukstaglomerular juga sensitif terhadap perubahan
+
konsentrasi Na dan Cl- dalam tubulus ginjal sehingga
setiap faktor-faktor yang dapat menurunkan volume cairan
(misal dehidrasi, penurunan tekanan darah, kehilangan
cairan atau darah) akan merangsang pelepasan renin
- Berikut adalah skema pembentukan angiotensin

angiotensinogen

reni

angiotensin

converting enzyme

angiotensin II

aminopeptidase

angiotensin III

angiotensinase
 produk hasil
degradasi

- Angiotensin II meningkatkan tekanan darah dengan cara

menimbulkan vasokonstriksi arteri dan merupakan zat
vasoaktif yang sangat kuat. Zat ini menghambat pelepasan
renin dan merupakan stimulator bagi pelepasan aldosteron.
 - Angiotensin II berpengaruh secara langsung terhadap
adrenal untuk memproduksi aldosteron, namun tidak
berpengaruh dalam produksi kortisol
- Angiotensin II bekerja merangsang konversi kolesterol
menjadi pregnenolon dan konversi kortikosteron menjadi 18-
hidroksikortikosteron serta aldosteron
kalium
- Sekresi aldosteron sensitif terhadap perubahan kadar kalium
plasma. Peningkatan sedikit kalium saja sudah dapat
merangsang sekresi aldosteron, begitu pula bila terjadi
penurunan akan mengurangi sekresi aldosteron.
+
- Pengaruh K sama seperti angiotensin II dan tidak
berpengaruh terhadap
produksi kortisol
efektor lain
- Efektor lain berupa ACTH dan natrium

EFEK HORMON STEROID

ADRENAL GLUKOKORTIKOID
Efek terhadap metabolisme
- meningkatkan produksi glukosa di hati dengan cara:
1) meningkatkan pengangkutan asam amino dari jaringan perifer
2) meningkatkan laju glukoneogenesis melalui peningkatan
jumlah (dan aktivitas) beberapa enzim penting
3) memungkinkan berlangsungnya reaksi metabolik penting
lainnya pada laju reaksi optimal
- meningkatkan deposisi glikogen hepatik dengan meningkatkan
aktivasi enzim glikogen sintetase
- mendorong lipolisis (di ekstremitas) tapi dapat menimbulkan
lipogenesisi di tempat lain (muka dan badan) melebihi taraf
fisiologis
- Mendorong metabolisme protein dan RNA, hal ini merupakan efek
anabolik pada tahap fisiologis, tapi pada keadaan tertentu dan
pada taraf yang melampaui taraf fisiologis dapat bersifat
katabolik
Efek terhadap mekanisme pertahanan
- supresi respon imun. Hormon glukokortikoid menyebabkan
penghancuran (lisis) limfosit yang spesifk menurut tipe sel dan
spesiesnya
- supresi respon inflamasi dengan cara:
1) menurunkan jumlah leukosit yang beredar dalam darah dan
 migrasi leukosit jaringan
2) menghambat proliferasi fibroblas
3) menumpulkan produksi molekul-molekul anti inflamasi yaitu
prostaglandin dan leukotrien
Efek lain
- penting untuk mempertahankan tekanan darah dan curah jantung
normal
- diperlukan untuk mempertahankan keseimbangan air dan elektrolit
yang normal
- bersama dengan hormon medula adrenal penting untuk
memungkinkan organisme berespon terhadap stres.
MINERALOKORTIKOID
- merangsang transport aktif Na+ oleh tubulus kontortus distal dan
+
tubulus koligentes ginjal menyebabkan retensi Na
-meningkatkan sekresi K+, H+, dan NH4 oleh ginjal
+

- mempengaruhi transport ion di jaringan epitel lain termasuk kelenjar

keringat, mukosa intestinal, serta kelenjar saliva.
- Aldosteron mempengaruhi sintesis RNA dan protein yang diperlukan
dalam produksi berbagai produk gen spesifik
 HORMON MEDULA ADRENAL

Medula adrenal sesungguhnya merupakan perluasan sistem saraf

simpatik karena serabut preganglion splanknikus berakhir di medula
adrenal tempat serabut syaraf tersebut mempersyarafi sel
kromafin yang memproduksi hormon katekolamin dopamin,
epinefrin dan norepinefrin.
Epinefrin, norepinefrin dan dopamin merupakan unsur utama dalam
pembentukan respon terhadap stres yang berat yang meliputi
penyesuaian yang terintegrasi dan bersifat akut dengan proses
yang kompleks di dalam organ vital (otak, otot, sistem
kardiopulmonar dan hati) serta organ lain (kulit, sistem
gastrointestinal dan jaringan limfoid) yang tidak terlibat langsung.
Produk utama medula adrenal adalah epinefrin. Sekitar 80%
senyawa ada dalam medula dan tidak diproduksi di tempat lain di
luar medula adrenal.
Norepinefrin di buat secara in situ (sekitar 80% dari jumlah totalnya)
di dalam organ yang dipersyarafi oleh saraf simpatik. Sebagian lagi
dibuat di ujung syaraf lain dan mencapai sel target malalui sirkulasi
darah.

BIOSINTESIS EPINEFRIN
Epinefrin disintesis dari tirosin (merupakan prekursor langsung
katekolamin) melalui 4 tahap:

1) hidroksilasi cincin
Tirosin diubah menjadi L-dihidroksifenilalanin (L-dopa) dengan
bantuan enzim tirosin hidroksilase yang berfungsi sebagai
oksidoreduktase dengan kofaktor berupa tetrahidropteridin.

2) dekarboksilasi
L-dopa mengalami konversi menjadi 3,4-dihidroksifeniletilamin
(dopamin) dengan bantuan enzim dopa dekarboksilase dan
piridoksal fosfat.

3) hidroksilasi rantai samping

Dopamin mengalami konversi menjadi norepinefrin melalui peran
dopamin - hidroksilase (DBH) yang merupakan enzim oksidase
dengan bantuan askorbat, tembaga dan fumarat.
 4) N-metilasi
Reaksi N-metilasi yang dialami oleh norepinefrin dikatalisis oleh
enzim
feniletanolamin N-metiltransferase (PNMT), membentuk epinefrin

PENYIMPANAN DAN PELEPASAN

Medula adrenal memiliki granul kromafin, yaitu organel yang
mampu melaksanakan biosintesis, ambilan, penyimpanan dan
sekresi.
Disamping mengandung katekolamin, granul kromafin juga
mengandung ATP-Mg2+,
Ca2+ dan DBH.

Katekolamin masuk ke dalam granul melalui mekanisme

pengangkutan yang melibatkan ATP.
 Norepinefrin juga disimpan dalam granul ini, bila terbentuk epinefrin
maka epinefrin akan memasuki granul yang baru.
Stimulasi neuron pada medula adrenal mengakibatkan fusi
membran granul dengan membran plasma dan peristiwa ini
menimbulkan pelepasan eksositosis epinefrin dan norepinefrin.
Proses pelepasan epinefrin dan norepinefrin bergantung pada
kalsium, dirangsang oleh preparat kolinergik dan -adrenergik serta
dihambat oleh -adrenergik

METABOLISME
Metabolisme katekolamin (dopamin, epinefrin dan norepinefrin)
dilakukan dengan cepat oleh enzim Katekol-O-metiltransferse
(COMT) dan monoamin oksidase (MAO).
Katekol-O-metiltransferse (COMT) merupakan enzim sitosol yang
mengkatalisis reaksi penambahan gugus metil pada posisi 3 (meta)
menjadi berbagai jenis katekolamin sesuai substratnya. Dopamin
diubah menjadi 3-metoksitiramin yang oleh MAO diubah menjadi
asam homovanilat, epinefrin diubah menjadi metanefrin dan
norepinefrin diubah menjadi normetanefrin.
Monoamin oksidase (MAO) merupakan oksidoreduktase yang
mendeaminasi monoamin. MAO-A ditemukan di jaringan syaraf dan
mendeaminasi serotonin, epinefrin dan norepinefrin. MAO-B
ditemukan di selain jaringan syaraf dan aktif terhadap 2-
feniletilamin dan benzilamin.
MAO mengubah epinefrin dan norepinefrin menjadi asam
dihidroksimandelat yang kemudian menjadi asam 3-metoksi-4-
hidroksi mandelat. Begitu pula dengan metanefrin dan
normetanefrin oleh MAO akan diubah menjadi asam 3-metoksi-4-
hidroksi mandelat (disebut juga dengan asam
hidroksimandelat/VMA).
MAO mengubah dopamin menjadi asam dihidroksifenilasetat yang
oleh COMT akan diubah menjadi asam homovanilat

KLASIFIKASI KATEKOLAMIN BERDASARKAN MEKANISME KERJANYA

Katekolamin bekerja melalui 2 kelompok utama reseptor yaitu -
adrenergik dan - adrenergik, keduanya mempunyai 2 sub
kelompok yaitu 1, 2 dan 1, 2.
Epinefrin terikat dan mengaktifkan baik reseptor maupun ,
 sedangkan norepinefrin terutama terikat pada reseptor .
Berikut adalah tabel berbagai aktivitas yang diperantarai reseptor
adrenergik

1 2 1 2
peningkatan kontraksi otot stimulasi peningkatan
glikogenolisis polos traktus lipolisis glukoneogenesis
relaksasi otot gastrointestinal kontraksi hepatik
polos pembuluh kontraksi otot miokardium,
peningkatan
darah, traktus polos sebagian peningkatan glikogenolisis
genitourinarius vaskular laju, hepatik
inhibisi dari: peningkatan peningkatan
lipolisis kekuatan glikogenolisis otot
pelepasan renin peningkatan

agregasi pelepasan :
trombosit sekresi insulin, glukagon,
insulin renin
relaksasi otot
polos
: bronkus,
pembuluh darah,
traktus
genitourinarius,
Hormon yang terikat pada reseptor 1, 2 akan mengaktifkan enzim
adenilil siklase dan membentuk cAMP sedangkan hormon yang
terikat pada reseptor 2 akan menghambat enzim ini.
Reseptor 1 dirangkaikan dengan proses yang mengubah
konsentrasi ion kalsium intrasel atau memodifikasi metabolisme
fosfatidilinositida atau keduanya. Kompleks protein G juga terlibat
dalam proses ini.
Definisi , Epidemiologi, dan Etilogi Cushing Syndrome
Definisi
Sindrom Cushing adalah manifestasi klinis dari kelebihan abnormal
hormon glukokortikoid dalam waktu lama dengan segala
konsekuensinya.
Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan
kortisol plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh
pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik
(iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan
aksis hipotalamus-hipofisisadrenal (spontan).
Nama sindrom Cushing diambil dari Harvey Cushing, seorang ahli
bedah yang pertama kali mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun
1912.

Epidemiologi
Diestimasikan insiden tahunan sindrom ini berkisar 2,3 juta per tahun di
seluruh dunia. Sindrom Cushing terutama terjadi pada wanita dengan
rasio wanita ke pria berkisar 3:1 sampai 10:1.
Pada klinik endokrin tersier di negara maju, ditemukan prevalensi
sindrom Cushing sekitar 5 % di antara pasien DM yang tidak terkontrol
dan osteoporosis.

Etiologi
 Eksogen Iatrogenik

Adenoma
Adrenal

Etiologi ACTH
Karsinoma
Independe
Adrenal
nt

PPNAD
Endogen
Adenoma
Hipofisis
Sindrom
ACTH
ACTH
Dependent
Ektopik
Sindrom
CRH
Ektopik

DIAGNOSIS BANDING
1. Obesitas

Merupakan problem perbandingan yang paling sering dijumpai pada

sindroma Cushing

Sekitar 15% pasien-pasien yang gemuk, kadar kortisol dalam darah tidak
tersupresi secara adekuat sebagai respon terhadap uji Dexametason
1mg semalaman.

2. Alkoholisme Kronik
Sejumlah pasien-pasien alkoholisme mempunyai gambaran klinis dan
biokimia sindroma Cushing (Sindroma Pseudo-Cushing yang diinduksi
oleh adanya Alkohol).

Disertai dengan adanya peningkatan kadar basal kortisol dalam

plasma, variasi diurnal yang abnormal, peningkatan jumlah produksi
kortisol, peningkatan ekskresi kortikosteroid urin, dan supresibilitas
dengan deksametasone yang abnormal.

Semua keadaan diatas akan kembali normal bila alkohol dihentikan

3. Depresi
 Depresi endogen sering menyebabkan peningkatan sekresi kortisol
disertai dengan peningkatan kadarnya dalam plasma, peningkatan
kortisol bebas dalam urin dan gagalnya supresibilitas dengan
Deksametasone.

Dinamika steroid yang abnormal akan pulih kembali bila keadaan

psikologis kembali normal.

Pasien ini dapat dibedakan dengan Sindroma Cushing sejati, karena

pasien yang hanya mengalami depresi akan menunjukkan respon
kortisol yang normal Sedangkan pasien dengan Sindroma Cushing sejati
tidak

Pemeriksaan Fisik dan Penunjang

Inspeksi

Gejala/tand Frekuensi
a (%)

Obesitas 97
sentral

Moon face 89

Hipertensi 76

Atrofi kulit 75
dan memar
 Kelemahan 69
otot

Hirsutisme, 56
jerawat

Gangguan 55
mood

osteoporosi 40
s

Polidipsi/pol 10
iuri

Pemeriksaan Penunjang Cushing Syndrome

Tes supresi dexamethasone
Pengukuran ACTH plasma dengan radioimmunoassay
CT Scan, Ultrasound, atau MRI

Tes supresi dexamethasone merupakan screening untuk diagnosis

pituitary dan adrenal penyebab cushing syndrome :
Dexamethasone 1 mg diberikan per oral pada jam 11 malam.
Pada pukul 8 besok paginya, kadar plasma kortisol diperiksa
Jika supresi kortisol < 5 mg/dL mengindikasikan hipotalamus-
pituitary-adrenal berfungsi dengan baik
Pengukuran ACTH plasma dengan radioimmunoassay :
Peningkatan kadar ACTH dan kortisol mengindikasikan adanya
penyakit di hipotalamus atau pituitary
ACTH rendah tapi kortisol meningkat mengindikasikan adanya
penyakit adrenal
CT Scan, Ultrasound, atau MRI bisa digunakan untuk melihat lokasi
jaringan adrenal dan mendeteksi tumor pada kelenjar adrenal

KOMPLIKASI SINDROM CUSHING

Sinroma cushing mengakibatkan beragam komplikasi sistemik
diantaranya obesitas sentral, hipertensi, gannguan toleransi glukosa dan
diabetes, dislipidemia, trombosis, kelainan psikiatri, penyakit ginjal,
osteoporosis, bersama-sama dengan meningkatnya risiko kardiovaskuler.
Hal lain yang juga sering menyebabkan kematian pada sindrom cushing
adalah infeksi an sepsis. Remisi dan normalisasi kortisol seringkali tidak
menghilangkan risiko kardiovaskular tersebut dan riwayat sindrom
cushing adalah faktor resiko permanen dari penyakit kardiovaskular. Hal
terpenting yang memengaruhi harapan hidup adalah level kortisol ,
sehingga tujuan dari pengelolaan adalah menurunkan kadar kortisol
bersamaan dengan mengontrol risiko kardovaskular lain sepanjang usia.
Hal lain yang sering terlupakan adalah bahwa pasien dengan
sindrom cushing mengalami suatu keadaan penurunan daya tubuh
(immunocompromissed) yang signifikan akibat kelebihan kortisol.
Akibatnya pasien tersebut dapat terinfeksi oleh kuman yang pada orang
normal hanya sebagai kuman komensial, seperti yang terjadi pada
pasien HIV.