BIOSINTESIS KOLESTEROL

Bahan utama untuk sintesis kolesterol adalah asetat. Terdapat tiga tahap
utama dalam proses sintesis kolesterol (Berg dkk., 2012)
Separuh kolesterol dalam tubuh berasal dari biosintesis de novo. Biosintesis
kolestrol terjadi di sel hati menyumbangkan sekitar 10% dan di usus sekitar 15% dari
jumlah yang dihasilkan setiap hari (King, 2017). Bahan utama untuk sintesis
kolesterol adalah asetat yang menjadi asetil KoA dua karbonat (Berg dkk., 2012).
Asetil KoA yang digunakan untuk biosintesis kolesterol berasal dari reaksi
oksidasi (mis., Asam lemak atau piruvat) di mitokondria dan diangkut ke sitoplasma
(Gambar 1). Asetil KoA juga dapat disintesis dari sitosolik asetat yang berasal dari
oksidasi sitoplasma etanol yang diawali oleh sitoplasma alkohol dehidrogenase (ADH).
Semua reduksi reaksi biosintesis kolesterol menggunakan NADPH sebagai kofaktor.
Intermediet biosintesis kolesterol isoprenoid dapat dialihkan ke reaksi sintesis lainnya,
seperti pada dolichol (digunakan dalam sintesis glikoprotein terkait-N, koenzim Q (jalur
fosforilasi oksidatif) atau rantai samping heme-a. Selain itu, Zat antara ini digunakan
dalam modifikasi lipid beberapa protein.

Gambar 1. Jalur untuk pergerakan unit asetil-CoA dari dalam

mitokondria menuju sitoplasma
Pada gambar diatas, reaksi sitoklasik malokimia yang dikatalisis menghasilkan
NADPH yang dapat digunakan untuk reaksi biosintesis reduktif seperti sintesis asam
lemak dan kolesterol. Solute Carrier Family 25 Member 1 (SLC25A1) adalah
transporter sitrat (juga disebut transporter asam dikarboksilat). Gen SLC25A1
memberikan instruksi untuk membuat protein yang ditemukan di mitokondria, yang
merupakan pusat penghasil energi dalam sel.. Transportasi piruvat melintasi membran
plasma dikatalisis oleh protein SLC16A1 (juga disebut transporter asam
monokarboksilat 1, MCT1) dan pengangkutan melintasi membran mitokondria luar
melibatkan transporter porin yang bergantung pada tegangan. Transportasi piruvat
melintasi membran mitokondria bagian dalam memerlukan kompleks transportasi
heterotetramerik (pembawa umpan piruvat mitokondria) yang terdiri dari gen MPC1
dan protein dikodekan MPC2.

Pembentukan Asam Mevalonat Dari Asetil-CoA

Jalur mevalonate (MVA) untuk biosintesis isoprenoids dari asetat (Gambar 1)
merupakan langkah awal dalam serangkaian reaksi enzim. Kunci pengaturan biosintesis
kolesterol adalah enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA (HMG-CoA) reduktase
(Miziorko, 2011). Enzim HMG-CoA reduktase (HGMR) adalah enzim pengatur yang
kompleks dimana aktivitasnya dipengaruhi dalam kisaran ratusan kali kecepatan. Enzim
ini dihambat oleh kolesterol yang merupakan produk akhir dari biosintesis ini
(Lehninger, 1982).
Enzim HMG-CoA terdapat di sitosol maupun mitokondria sel hati. Mitokondria
zat antara ini terutama merupakan prekursor senyawa-senyawa keton, sedangkan yang
di sitoplasma menghasilkan mevalonat yang digunakan untuk sintesis kolesterol (Stryer,
1996). Jalur dan enzim yang diperlukan serupa dengan yang ada di mitokondria. Dua
mol asetil-KoA dikondensasi dalam pembalikan reaksi tiolase, membentuk acetoacetyl-
CoA. Enzim tiolase sitoplasma yang terlibat dalam biosintesis kolesterol adalah
acetoacetyl-CoA tiolase (acetyl-CoA acetyltransferase 2) yang dikodekan oleh gen
ACAT2. Meskipun sebagian besar asetoasetil-KoA diturunkan melalui proses ini,
adalah mungkin untuk beberapa asetoasetat, yang dihasilkan selama ketogenesis, untuk
berdifusi keluar dari mitokondria dan dikonversi menjadi acetoasetil-KoA dalam sitosol
melalui aksi asetoasetil-CoA sintetase (AACS ). Acetoacetyl-CoA dan mol asetil-KoA
ketiga diubah menjadi HMG-CoA dengan aksi versi sitosol sintesis HMG-CoA yang
dikodekan oleh gen HMGCS1.
HMG-CoA kemudian diubah menjadi mevalonate oleh HMG-CoA reductase,
HMGR (enzim ini terikat pada retikulum endoplasma, ER). HMGR benar-benar
membutuhkan NADPH sebagai kofaktor dan dua mol NADPH dikonsumsi selama
konversi HMG-CoA menjadi mevalonate. Reaksi yang dikatalisis oleh HMGR adalah
laju pembatas langkah biosintesis kolesterol, dan enzim ini tunduk pada kontrol
peraturan yang kompleks seperti yang dibahas di bawah ini. HMGR berasal dari gen
HMGCR yang terletak pada kromosom 5q13.3 dan terdiri dari 22 ekson yang
menghasilkan dua mRNA alternatif yang menyandi HMGR isoform 1 (888 asam
amino) dan HMGR isoform 2 (835 asam amino).
Mevalonate kemudian diaktifkan oleh dua fosforilasi berturut-turut (dikatalisis
oleh mevalonate kinase (MVK) , dan phosphomevalonate kinase(PMVK)) yang
menghasilkan, secara berurutan, mevalonate 5-fosfat dan kemudian mevalonate 5-
difosfat (senyawa yang terakhir disebut juga 5-pirofosporon atau mevalonat 5-
pirofosfat). Pada manusia, mevalonate kinase adalah enzim lokal peroksisom yang
dikodekan oleh gen MVK. Gen MVK terletak pada kromosom 12q24 dan terdiri dari 12
ekson yang menghasilkan tiga mRNA alternatif. Phosphomevalonate kinase juga
merupakan enzim peroksisom dan berasal dari gen PMVK. Gen PMVK terletak pada
kromosom 1q22 dan terdiri dari 6 ekson yang mengkodekan protein asam amino 192.
Setelah pembentukan mevalonate 5-difosfat, hasil dekarboksilasi ATP-dependent
isopentenylpyrophosphate (IPP) yang merupakan molekul isoprenoid yang diaktifkan.
Sintesis IPP dikatalisis oleh diphosphomevalonate decarboxylase (juga disebut
mevalonate-5-pyrophosphate decarboxylase) yang berasal dari gen MVD
 Gambar 2. Skema Pembentukan Asam Mevalonat

Pembentukan Skualen Dari Asam Mevalonat

Pada tahap ini, tiga gugus fosfat diikat pada mevalonat. Mevalonat yang
terfosforilasi yang terbentuk ini, kemudian kehilangan gugus karboksil dan sepasang
atom hidrogen, menghasilkan ∆3 -isopentenil pirofosfat, yaitu bentuk teraktivasi suatu
unit isoprena. Enam gugus isopenteil lalu bergabung dengan membebaskan gugus
pirofosfatnya sehingga menghasilkan hidrokarbon skualen yang memiliki 30 atom
karbon, 24 karbon dalam rantai utama dan 6 karbon dalam bentuk cabang gugus metil
(Lehninger, 1982).
Satu molekul isopentenil pyrophosphat (IPP) mengembun dengan satu molekul
dimetylalliyl diphosphat (DMPP) untuk menghasilkan geranyl pirofosfat (GPP). GPP
selanjutnya mengembun dengan molekul IPP lain untuk menghasilkan farnesyl
pyrophosphate (FPP). Sintesis kedua GPP dan FPP dikatalisis oleh enzim, farnesyl
diphosphate synthase. Farnesyl diphosphate synthase berasal dari gen FDPS yang
terletak pada kromosom1q22 dan terdiri dari 11 ekson yang menghasilkan lima
alternatif mRNA yang disatukan, yang keduanya mengkodekan tiga isoform berbeda
dari enzim.
Sintesis squalene, dari FPP, merupakan langkah spesifik kolesterol pertama dalam
jalur sintesis kolesterol. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa, seperti yang digambarkan
pada jalur Gambar di atas, beberapa zat antara di jalur dapat dialihkan ke produksi
molekul biologis lain yang relevan. Sintesis squalene dikatalisis oleh enzim yang
membutuhkan NADPH, farnesyl-difosfat farnesyltransferase 1 (biasa disebut squalene
synthase). Farnesyl-difosfat farnesyltransferase 1 (dikodekan oleh gen FDFT1)
mengkatalisis dua langkah kondensasi head-to-head dari dua molekul FPP,
menghasilkan squalene. Gen FDFT1 terletak pada kromosom 8p23.1 dan terdiri dari 14
ekson yang menghasilkan 11 mRNA yang disambung secara alternatif. Ke 11 mRNA
yang dikodekan FDFT1 ini secara kolektif mensintesis lima isoform farnesyltransferase
farnesyl-difosfat 1 yang berbeda.

Gambar 3. Pembentukan Skualen

Pembentukan Kolesterol Dari Skualen

Pada tahap ke tiga reaksi di dalam biosintesis kolesterol, skualen mengalami
serangkaian reaksi ezimatik kompleks, di mana struktur linearnya melipat dan membuat
lingkaran membentuk lanosterol dengan menggunakan enzim siklase, yang memiliki
empat cincin terkondensasi yang merupakan karakteristik steroid (Lehninger, 1982).
Squalene kemudian mengalami siklisasi dua langkah untuk menghasilkan
lanosterol. Reaksi pertama dalam siklisasi dua langkah ini dikatalisis oleh enzim,
squalene epoxidase (juga disebut squalene monooxygenase). Enzim ini menggunakan
NADPH sebagai kofaktor untuk mengenalkan oksigen molekuler sebagai epoksida pada
posisi 2,3 squalene yang membentuk zat antara, 2,3-oksosqualene. Pada tahap kedua,
zat antara epoksida ini diubah menjadi lanosterol melalui aksi enzim lanosterol sintase
(2,3-oksososferal-lanosterol siklase). Squalene epoxidase berasal dari gen SQLE yang
terletak pada kromosom 8q24.13 dan terdiri dari 12 ekson yang mengkodekan protein
dari 574 asam amino. Lanosterol sintase berasal dari gen LSS yang terletak pada
kromosom 21q22.3 dan terdiri dari 25 ekson yang menghasilkan empat mRNA yang
disatukan secara gabungan yang bersama-sama menghasilkan tiga isoform berbeda dari
enzim.
King, M. W. (2017, Mei Senin). the medical biochemistry. Diambil kembali dari the
medical biochemistry: https://themedicalbiochemistrypage.org/cholestrol.php

Lars, H. (1997). Kolesrterol. Kesaint Blanc: Diterjemahkan oleh Anton Adiwiyoto.

Lehninger, A. L. (1982). Principles of Biochemistry. Maryland: Worth Pub. Inc.

Miziorko, H. M. (2011). Enzymes of the Mevalonate Oathway of Isoprenoid

Biosynthesis. Archives of Biochemistry and Biophysics, 131-143.

Nastri, R. E. (1997). Studi Pengaruh Perebusan terhadap Kadar Kolesterol Berbagai

Jenis Telur. Yogyakarta: Laporan Penelitian.

Plösch, T. (2004). The ABC of cholesterol transport Groningen. s. n: PDF.

Stryer, L. (1996). Biochemistry vol 2 edition 4 diterjemahkan Moamad Sadikid, dkk.

Jakarta: EGC.