Farmaka

Volume 14 Nomor 3 11

MEKANISME KERJA OBAT ANTIVIRUS DARI GOLONGAN RETROVIRUS :

REVIEW

Yogiyanto, Yoga W. Wardhana

Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran
ABSTRAK

Ketidakhadiran vaksin yang efektif dalam menangani HIV menyebabkan obat menjadi pilihan
utama yang dapat digunakan untuk menangani infeksi HIV-1. Replikasi virus HIV-1 yang
sangat cepat dalam tubuh pasien mengakibatkan virus mudah menembus sistem imun tubuh
dan menjadi resisten terhadap berbagai macam obat. Resistensi terhadap obat antiretrovirus
berkembang sangat cepat bahkan terhadap terapi kombinasi. Telah didapatkan berbagai
macam obat dan turunan obat dari percobaan yang telah dilakukan secara in vitro untuk
mengamati mekanisme serta kinerja obat tersebut seperti inhibisi enzim rekombinan dan
replikasi virus, inhibisi HIV-1 reverse transcription, HIV integrase strand transfer inhibitor,
kompetitor LEDGF, Inhibisi mediasi TAT yang berperan dalam regulasi transkripsi HIV-1

Kata kunci : Antiretrovirus, HIV-1, resistensi, mekanisme antiretrovirus

ABSTRACT

Drugs become the only choice for HIV-1 infection therapy because the absence of an effective
vaccine. The rapid replication of HIV-1 in patient cause the virus easily penetrate to the
immune system and become resistance to many drugs. Resistance to antiretroviral drugs are
escalated so quickly even on combination therapy. Researchers have found many new drugs
and its derivatives from the research by in vitro to observe the mechanism of drugs like
recombinant enzyme inhibition and virus replication, HIV-1 reverse transcription inhibition,
HIV integrase strand transfer inhibitor, LEDGF competitor, TAT mediated inhibition which
plays a role in HIV-1 transcriptional regulation.

Keywords : Antiretroviral, HIV-1, resistance, antiretroviral mechanism

PENDAHULUAN didesain relatif tidak toksik sehingga dapat

Ketidakhadiran vaksin yang efektif digunakan dalam jangka panjang1.

dalam menangani HIV menyebabkan obat Replikasi virus HIV-1 yang sangat

menjadi pilihan utama yang dapat cepat dalam tubuh pasien mengakibatkan

digunakan untuk menangani infeksi HIV-1. virus mudah menembus sistem imun tubuh

Namun, infeksi HIV-1 tidak dapat dan menjadi resisten terhadap berbagai

disembuhkan sehingga pasien harus macam obat. Resistensi terhadap obat

melakukan terapi obat sepanjang hidupnya. antiretrovirus berkembang sangat cepat

Hal ini menyebabkan obat anti-HIV harus bahkan terhadap terapi kombinasi.

Toksisitas obat, interaksi obat dengan obat,

Farmaka
Volume 14 Nomor 3 12

dan efek samping obat juga dapat dan replikasi virus kembali aktif ketika

menyebabkan kegagalan dalam penggunaan obat diinterupsi5. Resistensi

pengobatan. Untuk mengatasi hal tersebut yang sudah semakin meningkat

perlu dilakukan kombinasi obat untuk menyebabkan terapi antivirus yang

memblok replikasi virus dengan berbagai semakin rumit dan mengakibatkan

mekanisme, di antaranya reverse kegagalan pengobatan6. Oleh karena itu,

transcriptase inhibitor, protease inhibitor, dibutuhkan pengembangan obat

dan integrase inhibitor. Sangat penting antiretrovirus dengan resistensi berbeda

untuk mengetahui target kerja dari obat dan mekanisme kerja berbeda7.

anti-HIV sehingga ke depannya dapat Sudah cukup banyak temuan obat

dikembangkan obat yang lebih efektif baru antiretrovirus dan dalam review ini

terhadap virus yang telah resisten terhadap akan dibahas beberapa temuan obat baru

obat sebelumnya1,2. beserta dengan mekanisme kerjanya.

Dua puluh tiga senyawa yang telah METODE

diterima untuk mengatasi infeksi HIV Dalam review ini peneliti

terbagi menjadi enam kelas: nukleosida menggunakan sumber data jurnal primer

reverse transcriptase inhibitor, yang langsu ng dikumpulkan melalui

nonnukleosida reverse transcriptase browser menggunakan mesin pencari

inhibitor, protease inhibitors, integrase Google khususnya Google Scholar.

inhibitors, antagonis CCR5, dan fusion Pencarian dilakukan dengan menggunakan

inhibitors3. kata kuci seperti “retrovirus”, “HIV-1”,

Terapi antiretrovirus sangat aktif “mekanisme obat retrovirus”,

(HAART) menghasilkan peningkatan “antiretroviral drug mechanism”.

dramatis dalam perpanjangan umur pasien Penelusuran lebih lanjut dilakukan secara

dengan infeksi HIV4. Sayangnya, terapi manual pada daftar pustaka yang relevan.

paling efektif sekalipun tidak dapat Pustaka diinklusi dan dieksklusi

memusnahkan virus secara menyeluruh berdasarkan kriteria jurnal nasional dan

Farmaka
Volume 14 Nomor 3 13

jurnal nasional terakreditasi menurut terakhir. Peneliti mendapatkan jurnal yang

DIKTI yang mengacu pada Peraturan berkaitan sebanyak 27 Jurnal dan melalui

Menteri Pendidikan Nasiona Nomor 22 proses penyaringan didapatkan 12 jurnal

Tahun 2011 tentang Terbitan Berkala dan primer yang paling relevan dengan judul

Peraturan Direktur Jenderal Pendidikan review peneliti.

Tinggi Kementrian Pendidikan Nasional HASIL DAN PEMBAHASAN

Nomor 9/DIKTI/Kep/2011 tentang Dari percobaan yang telah

Pedoman Akreditasi Terbitan Berkala. dilakukan secara in vitro untuk mengamati

Pustaka yang diinklusi juga merupakan mekanisme serta kinerja dari obat temuan

penelitian dalam kurun waktu 10 tahun baru, didapatkan hasil seperti berikut:

Tabel 1 Obat Antiretrovirus, Mekanisme, dan Aktivitas Antivirus

Obat Mekanisme Aktivitas
antivirus (nM)
S/GSK13495723 Two-metal-binding HIV integrase strand transfer
inhibitor,inhibisi enzim rekombinan dan replikasi 0,51±0,25
virus

Abasic Inhibisi HIV-1 reverse transcription dan blok

Phosphorothioate transmisi virus, supresi respon imun alamiah oleh >10
Oligomer8 virus dan blok TLR 7/9
Derivat asam Inhibisi HIV-1 integrase dan replikasi virus HIV-1 LEDGIN-6=
asetat 2 dengan senyawa ALLINIs (Allosteric integrase 12,2±2,9
(Quinolin-3-il)9 inhibitors) BI-1001
Inhibisi integrase-LEDGF binding dan LEDGF- =5,8±0,1
independent integrase catalytic function

tBPQAs10 ALLINIs (mekanisme mirip dengan turunan asam GS-A = 153±50

asetat) sebagai kompetitor LEDGF yang GS-B = 21±7
menginhibisi aktivitas enzim integrase dengan GS-C = 287±6
mencegah pembentukan integrase-viral DNA

Peptidomimetic Inhibisi mediasi TAT yang berperan dalam regulasi

(turunan HIV-1 transkripsi HIV-1 0,25
Tat)11

Banyaknya obat antiretrovirus yang dan profil resistensi yang berbeda. Dari

telah resisten mengakibatkan perlunya berbagai percobaan yang telah dilakukan

pengembangan dan pencarian obat atau secara in vitro untuk mengetahui

turunan antiretrovirus dengan mekanisme mekanisme kerja obat temuan baru,

Farmaka
Volume 14 Nomor 3 14

didapatkan beberapa obat baru dengan virus di jaringan vagina dengan toksisitas

mekanisme dan profil resistensi yang lebih dan stabilitas yang baik. Berdasarkan

baik apabila dibandingkan dengan ukuran oligomernya, dapat disimpulkan

sebelumnya. PDB14 dan PDB30 lebih baik dari PDB9.

Salah satu obat baru yang telah Obat derivat asam asetat 2 (quinolin-

ditemukan adalah S/GSK1349572 yang 3-il) bekerja secara spesifik dengan

jauh lebih baik apabila dibandingkan menginhibisi interaksi integrase-LEDGF

dengan antiretrovirus sebelumnya yaitu yang merupakan tahap krusial dalam

Raltegravir dan Elvitegravir. Mekanisme replikasi HIV-1 dan merusak replikasi

kerja dari obat tersebut sama yaitu dengan HIV-1 di sel terinfeksi (disebut

inhibisi IN, namun S/GSK1349572 tidak multimode). Dari hasil penelitian

memerlukan booster seperti Ritonaviror didapatkan bahwa BI-1001 mempunyai

dan Cobicistat. S/GSK1349572 juga aktivitas yang lebih baik dibandingkan

mempunyai profil resistensi yang lebih LEDGIN-6.

baik serta memberi efek dengan dosis Turunan asam asetat terbaru yaitu

rendah sekali sehari. tBPQAs yang merupakan analog dari

Abasic phosphorothioate 2’ LEDGIN bekerja dengan menghambat

deoxyribose back bone (PDB) oligomer LEDGF berikatan dengan IN (integrase)

termasuk ke golongan antiretroviral dan efek langsung terhadap integrasi dari

bersifat mikrobisidal yang dapat proviral DNA. tBPQAs mempunyai efek

mengontrol penyebaran dari HIV-1. dual yaitu menginduksi perubahan

Aktivitas PDB bergantung pada ukuran konformasi dari IN dimer sehingga

oligomernya, molekul yang lebih kecil menyebabkan IN kehilangan fleksibilitas

akan berperan dalam mencegah reverse (mencegah terjadinya penggabungan virus

transcription dan molekul yang lebih besar DNA dengan IN) dan inhibisi interaksi dari

berperan dalam memblok transmisi virus. LEDGF dengan IN (blok ikatan kompleks

PDB menginhibisi transmisi dan infeksi preintegrasi ke kromatin host).

Farmaka
Volume 14 Nomor 3 15

Pernah juga digunakan analog dari DAFTAR PUSTAKA

oligonukleotida dalam penanganan HIV-1 1 Stefan GS, Bruno M, Kalyan D,

Daniel MH, Michael AP, Stephen HH,
namun diketahui mempunyai et al. Structure and Function of HIV-1
Reverse Transcriptase: Molecular
bioavailabilitas yang jelek serta Mechanisms of Polymerization and
Inhibition. J. Mol. Biol. 2009;385:693-
mempunyai interaksi yang non spesifik 713.
2 Catherine SA, Eric OF. Novel
dengan RNA. Oleh karena itu, approaches to inhibiting HIV-1
replication. Antiviral Research.
dikembangkan peptidomimetik yang 2010;85:119-141.
3 Masanori K, Tomokazu Y, Takahiro
merupakan peptida siklik yang bekerja S, Chiaki WM, Kevin WB, Robert F,
et al. In Vitro Antiretroviral Properties
terhadap Tat danTAR RNA. Tat dan TAR of S/GSK1349572, a Next-Generation
HIV Integrase Inhibitor. Antimicronial
RNA berperan penting dalam proses HIV- Agents and Chemotherapy.
2011;55(2):813-821.
1 reverse transcription. Peptidomimetik 4 Volberding PA, Deeks SG.
Antiretroviral therapy and
mempunyai mekanisme aksi terhadap dua management of HIV infection. Lancet.
2010;376: 49–62.
tahap penting siklus hidup virus yang 5 Richman DD, Margolis DM, Delaney
M, Greene WC, Hazuda D. The
melibatkan TAR RNA HIV-1 reverse challenge of finding a cure for HIV
infection. Science. 2009;323:1304-
transcription dan mediasi transkripsi Tat. 1307.
6 Menendez AL. Molecular basis of
KESIMPULAN human immunodeficiency virus drug
resistance: an update. Antiviral Res.
Terdapat beberapa obat 2010;85:210-231.
7 Taiwo B, Hicks C, Eron J. Unmet
antiretrovirus temuan baru yang therapeutic needs in the new era of
combination antiretroviral therapy for
mempunyai profil resistensi lebih baik, HIV-1. J Antimicrob Chemoter.
2010;65:1100-1107.
dosis yang lebih kecil, mekanisme yang 8 Joseph AF, Yvonne MM, Karissa LL,
Deena R, Alina CB, Aidan SH, et al.
beragam, serta dapat digunakan dalam Abasic Phosphorotioate Oligomers
Inhibit HIV-1 Reverse Transcription
jangka waktu yang panjang (peningkatan and Block Virus Transmission across
Polarized Ectocervical Organ
kualitas hidup) apabila dibandingkan Cultures. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 2014;58(12):7056-
dengan obat-obat antiretrovirus umum 7071.
9 Jacques JK, Nivedita J, Yasuhiro K,
sebelumnya. Humeyra TS, Alison S, Lei F, et al.
Multimode, Cooperative Mechanism
of Action of Allosterik HIV-1
Integrase Inhibitors. The Journal of
Farmaka
Volume 14 Nomor 3 16

Biological Chemistry.
2012;287(20):16801-16811.
10 Manuel T, Gregg SJ, Anita NM,
Elaine K, Eric BL, Wayne H, et al.
New Class of HIV-1 Integrase (IN)
Inhibitors with a Dual Mode of
Action. The Journal of Biological
Chemistry. 2012;287(25):21189-
21203.
11 Matthew SL, Michael AL, Annette R,
Mastooreh C, Zafiria A, Mudit T, et al.
Inhibition of Both HIV-1 Reverse
Transcription and Gene Expression by
a Cyclic Peptide that Binds the Tat-
Transactivating Response Element
(TAR) RNA. Plos Pathogens.
2011;7(5).