MAKALAH BIOFARMASI

PERJALANAN OBAT DALAM TUBUH DARI SEDIAAN INTRA

VAGINA

DOSEN:
Prof.Dr.Teti Indrawati,M.Si.Apt
Ritha Widyapratiwi, S.Si.,MARS.,Apt

DISUSUN OLEH :

FEBRIANA ANGGRAINI (14334112)

ANDRY ALFAJR SUKMAPUTRA (16334072)

RUTINI SUSI ELAWATI (16334097)

DEVI CRISTY (17334012)

FAKULTAS FARMASI
INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL
Jakarta
2019
 KATA PENGANTAR

Alhamdulillahirabbil’alamin, Puji syukur kehadirat Allah SWT, atas segala rahmat

dan hidayah-Nya. Shalawat serta salam senantiasa tercurahkan kepada junjungan Nabi Agung
Muhammad SAW yang selalu kita nantikan syafa’atnya di akhirat nanti.

Penulis mengucapkan syukur kepada Allah SWT atas limpahan nikmat sehat-Nya,
baik itu berupa sehat fisik maupun akal pikiran, sehingga penulis mampu untuk
menyelesaikan pembuatan makalah sebagai tugas dari Mata Kuliah Biofarmasi dengan judul
“Perjalanan Obat Dalam Tubuh Dari Sediaan Intravagina”.

Penulis tentu menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari kata sempurna dan masih
banyak terdapat kesalahan serta kekurangan di dalamnya. Untuk itu, penulis mengharapkan
kritik serta saran dari pembaca untuk makalah ini, supaya makalah ini nantinya dapat menjadi
makalah yang lebih baik lagi.

Demikian, dan apabila terdapat banyak kesalahan pada makalah ini penulis mohon
maaf yang sebesar-besarnya.

Jakarta, 02 Desember 2019

Penulis

2 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR i

DAFTAR ISI ii

BAB I PENDAHULUAN 1

I. 1 LATAR BELAKANG 1
I. 2 RUMUSAN MASALAH 2
I. 3 TUJUAN 2

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 3

2. 1 ANATOMI DAN FISIOLOGI VAGINA 3

2. 2 PEMBULUH DARAH 7
2. 3 ADME DARI PEMBERIAN OBAT INTRA-VAGINA 9
2. 4 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ADME 13
2. 5 EVALUASI TABLET 15

BAB III PEMBAHASAN 17

BAB IV PENUTUP 23

KESIMPULAN 23

DAFTAR PUSTAKA 27

3 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Beberapa obat diserap dengan buruk setelah pemberian oral. Selama dua puluh tahun
terakhir, upaya ekstensif telah dilakukan terhadap pemberian obat-obatan yang diserap
dengan buruk melalui sistem pengiriman dan rute yang berbeda tetapi adanya lendir yang
sarat serviks (vagina) di perempuan memberikan kesempatan sebagai tempat pertemuan
untuk pemberian obat-obatan tersebut. Rute vagina telah ditemukan kembali sebagai rute
potensial untuk pengiriman sistemik berbagai terapi penting obat menghindari metabolisme
pertama lulus.

Namun, pengiriman obat berbuah melalui vagina tetap menjadi tantangan karena
penyerapan beberapa obat di epitel vagina yang buruk. Berbagai faktor seperti fisiologi
vagina, usia pasien, siklus menstruasi mempengaruhi tingkat penyerapan obat setelah
pemberian vagina. Masa depan pemberian obat vagina terletak pada tablet bioadhesif,
liposom, niosom dan mikropartikel, yang walaupun relatif baru dan menunjukkan janji besar
dalam menyediakan pengiriman obat yang benar-benar terkontrol.

Dalam studi saat ini, selanjutnya perhatian telah dibuat pada berbagai polimer yang
digunakan dalam hidrogel yang menyediakan properti bioadhesif untuk formulasi vagina,
sehingga formulasi tetap jaringan vagina untuk waktu yang tepat. Sistem pengiriman obat
vagina digunakan untuk memberikan kontrasepsi dan obat untuk mengobati infeksi vagina.
Namun, pemberian obat melalui vagina tidak terbatas pada hal ini obat sebagai vagina
menjanjikan sebagai situs untuk memberikan obat secara topical diserap secara sistemik
karena padatnya jaringan pembuluh darah di dinding vagina.

Formulasi yang diberikan oleh rute ini sebagai alat pencegah kehamilan, tablet vagina,
sisipan, krim, bubuk, douche, gel, dll. Yang pertama benar-benar sistem pengiriman obat
terkontrol untuk digunakan dalam vagina dikembangkan pada tahun 1970, ketika yang
pertama cincin vagina digunakan untuk pengiriman medroksi progesteron asetat untuk
kontrasepsi. Masih, tablet, krim dan konter (OTC) vagina obat sedangkan cincin vagina
adalah yang paling banyak sistem pengiriman obat jangka panjang yang umum saat ini
digunakan.

4 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 Dalam beberapa tahun terakhir persiapan bioadhesif vagina telah dikembangkan sebagai
jenis baru rilis terkontrol bentuk untuk pengobatan topikal dan penyakit sistemik.
Keuntungan terbesar bentuk sediaan seperti itu adalah kemungkinan mempertahankannya di
vagina untuk periode waktu yang diperpanjang termasuk jam hari dan malam, dengan
demikian memungkinkan dosis yang lebih rendah frekuensi. Konsep rilis terkendali
pemberian obat juga telah berhasil diterapkan pada pemberian intra-vagina dari turunan
prostaglandin sistemik untuk indikasi aborsi. Intra-vaginal controlled release sistem
pemberian obat adalah efektif sarana untuk melanjutkan pengiriman agen aktif terapeutik
seperti steroid dan prostaglandin kontrasepsi.( Chein YW, 2007)

1.2 Rumusan Masalah

1.2.1 Bagaimana anatomi dan fisiologi pada vagina?
1.2.2 Pembuluh darah apa saja yang bekerja dalam proses perjalanan obat secara intra-
vagina?
1.2.3 Bagaimana ADME dari pemberian obat melalui intra-vagina?
1.2.4 Apa saja faktor yang dapat mempengaruhi ADME pada pemberian obat melalui intra-
vagina?
1.2.5 Apa saja evaluasi yang dapat dilakukan dari proses ADME pada pemberian obat
melalui intra-vagina?
1.3 Tujuan Makalah
1.3.1 Untuk mengetahui anatomi dan fisiologi pada vagina
1.3.2 Untuk mengetahui pembuluh darah yang bekerja dalam proses perjalanan obat secara
intra-vagina
1.3.3 Untuk mengetahui ADME dari pemberian obat melalui intra-vagina
1.3.4 Untuk mengetahui faktor yang dapat mempengaruhi ADME pada pemberian obat
melalui intra-vagina
1.3.5 Untuk mengetahui evaluasi yang dapat dilakukan dari proses ADME pada pemberian
obat melalui intra-vagina

5 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 ANATOMI DAN FISIOLOGI VAGINA

2.1.1 Anatomi Vagina

Vagina adalah tabung fibromuskuler yang membentang dari ruang depan ke leher
rahim. Vagina dilapisi dengan non-stratifikasi bertingkat epitel skuamosa di atas ikat longgar
yang tipis lapisan jaringan, lamina propria. Vagina epitel dilemparkan ke dalam lipatan, atau
rugaecketika didukung oleh estrogen. Di bawah lamina propria adalah muscularis vagina
yang terdiri otot polos digambarkan sebagai "benar dan berputar spiral kiri yang
menghasilkan persimpangan grid miring tumpul didukung oleh elastis serat ”yang
memberikan kapasitas lebih besar untuk stretch.( Platzer W, Poisel S, Hafez ESE, 1978)

Untuk memperjelas, ada longitudinal lapisan luar dan lapisan dalam dengan seperti
spiral. Tentu saja yang muncul melingkar di bagian melintang. Lapisan dikembangkan
dengan memisahkan epitel vagina dari muscularis adalah dikenal sebagai fasia pubocervical
anterior dan fasia rektovaginal posterior. Itu muscularis pada gilirannya dikelilingi oleh
lapisan kolagen, elastin dan adiposa yang mengandung limfatik, saraf dan pembuluh darah -
adventitia. Adventitia dianggap mewakili seorang ekstensi fasia endopelvis visceral.( Walters
MD, Weber AM, 1999)

Sistem pendukung dinding vagina bertanggung jawab atas bentuk “H” dari lumen.
Dinding lateral vagina melekat otot obturator internus di arcus tendineus fascia panggul, yang
memanjang dari pubis ke duri ischial bilateral. Ada juga perlekatan di arcus tendineus fascia
rectovaginalis.( Leffler KS, Thompson JR, Cundiff GW, et al, 2001)

Ini memberikan dukungan untuk sepertiga tengah vagina. Unggul, fasia endopelvic bersatu
dengan fasia serviks dan didukung oleh kompleks kardinal-uterosakral. Inferior vagina
didukung oleh levator ani dan oleh serat Luschka (serat pubococcygeus otot) dan oleh
koneksi ke membran perineum dan tubuh perineum (Gambar. 1). Ini mendefinisikan level I,
II, dan III dari dukungan vagina seperti yang dijelaskan oleh Delancy (Gambar. 2)

6 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 Gambar 1 Lampiran dari vagina ke obturator internus.

1A sterisk mewakili lampiran fasia rektovaginal dekat introitus, Potongan melintang tengah, Lebar vagina sama dengan lebar
dasar panggul; penampang bawah, vagina lebarnya kurang dari lebar dasar panggul.

1B Ilustrasi lampiran rectovaginal fascia (RVF) dan arcus tendineus panggul fasciae ke dinding samping panggul. RVF
merupakan garis penempatan jahitan yang ideal selama perbaikan cacat lateral di asia rectovaginal. (Dari Leffler KS,
Thompson JR, Cundiff GW et al. Lampiran dari septum rektovaginal ke dinding samping pelvis. Am J Obstet Gynecol.
2001; 185: 43; izin diminta.)

GAMBAR 2 Kadar vagina dan pendukungnya struktur setelah histerektomi. Perhatikan bahwa kandung kemih dan kandung
kemih proksimal telah dihapus. Dukungan Tingkat I disediakan oleh paracolpium dan fasia pararektal, menangguhkan
vagina dari pelvis lateral dinding dan sakrum. Keterikatan vagina Level II berlabuh di arcus tendineus fasciae panggul dan

7 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 fasia superior dari obturator otot-otot internus. Pada level III, vagina melebur dengan uretra distal anterior, dan tubuh
perineum di posterior. Lateral, itu menyatu dengan margin dari internus obturator otot. (Dari DeLancey JOL: Anatomic
aspek eversi vagina setelah histerektomi. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166: 1719; izin diminta.)

Sumbu Vagina

Vaginogram dalam sukarelawan menunjukkan hal itu vagina melengkung dengan cembung
yang lebih rendah bagian perineum dan bagian atas yang berbeda berbaring di bidang yang
hampir horisontal di atas piring levator. Panjang vagina sekitar 8,4 cm dengan sudut antara
bagian atas dan segmen vagina bawah rata-rata 129 derajat (Gambar. 3).

Sumbu horizontal jatuh tempo ke nada levator normal. Nada Levator tidak hanya
mempengaruhi sumbu horizontal tetapi vagina juga mempengaruhi penutupan hiatus genital.
Banyak faktor, banyak di antaranya mungkin terkait dengan menopause dan penuaan
termasuk hilangnya tonus otot, kerusakan saraf, dan kehilangan dukungan estrogen, bisa
bergabung melemahkan otot-otot dasar panggul. Ini hasil dalam kehilangan orientasi
horizontal piring levator dan pembesaran genital hiatus (Gambar. 4).

Gambar 3 : Sumbu vagina normal dalam berdiri posisi. (Dari Funt MI, Thompson JD dan Birch H: Sumbu Vagina Normal.
Med Selatan J. 1978; 71: 1535; izin yang diminta.)

8 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 Gambar 4 : Bagian tengah perut dengan panggul kontraksi tonik (normal) dari puborectalis otot (A) dan kehilangan nada
puborectalis otot (B). Perhatikan kurva posterior ke vagina, yaitu piring levator horisontal, dan anorektal akut sudut dengan
puborectalis yang biasanya dikontrak otot. Sebaliknya, tidak ada posterior kurva vagina, piring levator miring, dan
kehilangan dari sudut anorektal ketika kehilangan puborectalis nada muncul. Hilangnya nada puborectalis meningkat hiatus
genital dan merupakan predisposisi organ panggul untuk prolaps. (Dari (A) Nichols DS Milley PS. Anatomi klinis pada
vulva, vagina, panggul bagian bawah dan perineum. Dalam: Sciarra J, ed. Ginekologi dan Kebidanan. Philadelphia, PA:
Lippincott-Raven, 1997: 4; izin yang diminta; dan (B) Nichols DS, Randall CL. Operasi vagina, edisi ke-4. Washington, DC:
Williams dan Wilkins, 1996: 327; izin diminta.)

2.1.2 Fisiologi Vagina

Fungsi Vagina

Vagina berfungsi sebagai organ coital, wadah mani dan saluran untuk menstruasi
efluen dan persalinan. Vagina terlibat dalam imunologi aktif dan anatomis fungsi yang
dimediasi untuk mempertahankan lingkungan mikro kondusif untuk kehadiran dan
pelestarian bakteri "normal". Kombinasi lendir serviks, bakteri, vagina dinding transudat, sel-
sel epitel yang mengelupas dan eksudat sel darah putih (wbcs) menimbulkan keputihan
fisiologis; pengukuran kuantitatif berturut-turut hari-hari dari siklus menstruasi normal
mengungkapkan maksimum pengosongan selama siklus tengah (1.96 g / 8 jam) dengan titik
nadir pada hari ke 7 dan 26 (1.38 g / 8 jam dan 1,37 g / 8 jam masing-masing). Perbedaan
debit yang signifikan secara statistic jumlah hanya diukur secara normalwanita bersepeda.
( Godley MJ,1985)

9 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 Leukositosis fisiologis telah dicatat di midcycle di mana wbcs melebihi jumlah sel
epitel. Menurut Larsen, 3 komponen untuk lingkungan mikro vagina adalah vagina epitel,
flora mikroba, dan host-mikroba kompleks dan mikroba-mikroba interaksi: (Larsen B, 1993)

Epitel vagina Terdiri dari satu lapisan sel basal, yang aktif berkembang biak paling
rendah 2 atau 3 lapisan parabasal dan kompartemen yang sama sekali tidak aktif yang
meliputi sel-sel dalam dan menengah lapisan dangkal jaringan. Generasi sel kali berkisar dari
30 hari dalam sel basal hingga 3 hari untuk sel parabasal, dengan estrogen stimulasi pada
pasien pascamenopause meningkat waktu siklus pembangkitan sebesar 50%.( Averette HE,
Weinstein GD, Frost P,1970)

Studi mikroskop elektron menunjukkan sel untuk interaksi sel termasuk desmosom,
persimpangan ketat dan persimpangan menengah. Integritas persimpangan ini tergantung

pada kalsium.( Schuchner EB, Foix A, Borenstein CA, et al,1974)

Migrasi limfosit di ruang interselular memisahkan epitel sel dan membuka desmosom.
Host interaksi mikroba Mukosa sistem kekebalan pada reproduksi wanitalah saat ini
merupakan bidang studi aktif. Vagina epitel mengandung antigen fungsional menghadirkan
sel T. Selain itu T sitotoksik limfosit hadir dan aktif di seluruh saluran reproduksi. Aktivitas
mereka adalah siklus tergantung pada endometrium, sedang paling aktif ketika estrogen dan
progesterone rendah. Dalam epitel vagina, bagaimanapun, itu aktivitas tampaknya tidak
tergantung pada fase siklus.( Yeaman GR, White HD, Howell A, et al,1998)

2.2 PEMBULUH DARAH

Suplai darah Vagina disuplai oleh vagina arteri, cabang iliaka internal. Arteri ini
berpasangan anastomose dengan descending cabang arteri uterus untuk membentuk arteri
azygous, yang membentang di sepanjang lateral permukaan vagina. Atau vagina arteri dapat
merupakan cabang inferior dari arteri uterus. Vagina anterior disediakan oleh cabang vagina
vesikalis inferior pembuluh darah. Vagina kaudal dipasok oleh cabang dari arteri pudendal
internal, dengan anastomosis ke arteri rektum tengah. Ada pleksus arteri yang mungkin
mengembun anterior dan posterior untuk membentuk arteri vagina. Pembuluh darah
membentuk pleksus yang disebut pleksus Santorini yang berkomunikasi melalui ligamen
kardinal dengan sistem vena kandung kemih, rektum, dan paravaginal jaringan (uterus, dubur
dan pudenda) vena) dan akhirnya mengalir ke internal vena iliaka. Singkatnya, dinding

10 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
vagina sangat tinggi vaskularisasi dengan vena dan arteri kekusutan. Asal usul suplai darah
adalah variabel.( Summers PR,2003)

Limfatik

Drainase limfatik vagina bisa rumit dan bervariasi. Limfatik bagian atas vagina
umumnya mengalir ke dalam kelenjar getah bening iliaka eksternal. Vagina posterior
mengalir ke gluteal inferior, sakral dan kelenjar getah bening anorektal kemudian akhirnya
menjadi node iliac internal. Ekor vagina distal untuk selaput dara mengalir ke permukaan
inguinal nodes.( Williams PL, ed,1995).

Pasokan saraf

Vagina memiliki beberapa saraf parallel sistem. Kelompok saraf yang paling penting adalah
saraf pudenda yang terutama S2-4 derivasi dan pleksus hipogastrik inferior, juga diturunkan
dari S2-4. Pasokan saraf somatik adalah terutama ke bagian bawah vagina. Pasokan itu
sensorik ke kulit dan subkutan jaringan vagina distal adalah melalui pudendal saraf. Ini sesuai
dengan embriologis asal bagian vagina ini dari sinus urogenital. Pasokan yang efferent dari
cabang - cabang PT S2-4 mengontrol otot-otot levator. Ini saraf mempersarafi otot-otot pada
atasan permukaan, membuat mereka rentan terhadap cedera selama proses kelahiran. Banyak
buku pelajaran yang keliru menggambarkan persinggahan levator sebagai timbul dari saraf
pudendal. Penelitian terkini pada manusia dan tikus gagal menunjukkan kontribusi dari
pudendal saraf.

Pasokan saraf visceral signifikan untuk vagina bagian atas, otot-otot dan kelenjar.
Semua serabut saraf visceral panggul saja di endopelvis fasia di bawah parietal panggul
peritoneum. Saraf hipogastrik (biasanya 2 batang saraf hipogastrik superior pleksus) berjalan
di bawah tanjung sacral di ruang presacral dan tentu saja inferior dan secara lateral
membentuk hipogastrik inferior kekusutan. Jaringan saraf ini padat dan ganglia terletak di
sepanjang dinding samping pelvis lateral atasnya cabang iliac internal pembuluh. Pleksus
hipogastrik inferior memberi naik ke 3 divisi lainnya: dubur tengah pleksus, pleksus
vesikalis, dan uterovaginal pleksus (pleksus Frankenhausen, terutama S2-4) di sekitar ureter
dan arteri uterin. Serat dari pleksus uterovaginal menyertai arteri dan vena vagina ke vagina.
Serat aferen mengirimkan interoseptif, rangsangan berbahaya dari peritoneum di kantong
Douglas, dan dari serviks dan 1/3 bagian atas vagina ke akar saraf S2-4, konsisten dengan
embriologis Mullerian asal dari struktur ini. Saraf simpatik serat dari T1-L2 menyertai saraf
sacral pleksus hipogastrik dan berfungsi menyempit otot polos arteri dan arteriol. Saraf

11 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
vagina dari hipogastrik inferior dan pleksus uterovaginal yang membawa parasimpatis serat
juga berjalan dengan arteri vagina untuk memasok dinding vagina, jaringan ereksi dari umbi
vestibular dan klitoris, uretra dan kelenjar vestibular yang lebih besar. Mereka berfungsi
untuk memediasi respons seksual (vasodilate jaringan ereksi) di bagian bawah vagina.
( Maclin VM,1992)

Nyeri yang berasal dari vagina sering tidak jelas dan sering dapat dirujuk di tempat
lain dalam panggul. Sinyal saraf ini tumpang tindih karena dekat banyak myelinated buruk
serabut saraf sensorik di luas pleksus saraf pelvis. Ujung saraf bersifat regional
didistribusikan dengan konsentrasi yang lebih tinggi di dinding vagina anterior. Namun,
relatif terhadap struktur kulit lainnya, vagina tidak dilengkapi dengan ujung saraf. Sana tidak
ada sel-sel sensorik dalam muscularis, tunica propria, atau lapisan epitel. Dengan demikian,
respon nyeri terhadap rangsangan mekanik adalah agak tumpul, tetapi dapat diintensifkan
oleh peradangan. Refleks vaginoca vernosus telah dijelaskan oleh studi distensi balon vagina
serta stimulasi klitoris. Diperkirakan terlibat dalam peningkatan stimulasi seksual selama
koitus.

2.3 ADME dari pemberian obat melalui intra-vagina

Rute pengiriman obat vagina / anal memiliki onset aksi yang lebih cepat dibandingkan
dengan rute oral dan bioavailabilitas yang lebih tinggi. Obat rektal dapat digunakan untuk
menunjukkan efek lokal (mis. Pencahar) atau efek sistemik (mis. Analgesik ketika rute lain
dikontraindikasikan). Pemberian obat vagina menghindari metabolisme first-pass dan tidak
terpengaruh oleh gangguan pencernaan. Rute vagina sering dipertimbangkan untuk
pemberian hormon dan untuk mengatasi masalah kesehatan wanita.

1. Absorpsi
Absorpsi secara klasik di definisikan sebagai suatu fenomena yang
memungkinkan suatu zat aktif melalui jalur pemberian obat melalui sistem
peredaran darah dan penyerapan obat terjadi secara langsung dengan mekanise
perlintasan membran. Fenomena ini bukan satu – satunya faktor penentu
masuknya zat aktif kedalam tubuh, pentingnya juga memperhatikan bentuk
sediaan, perlunya zat aktif yang berada dalam bentuk yang sesuai agar dapat
menembus membrane dan pentingnya kelarutan atau keterlarutan zat padat.
Jadi kelarutan merupakan faktor yang dapat mengubah pH ditempat

12 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 penyerapan serta konsentrasi zat aktif juga merupakan faktor penentu laju
penyerapan (Leon Sharger dan Andrew B., 2005)
Absorpsi adalah perpindahan obat dari tempat pemberian ke sirkulasi sistemik
(peredaran darah).
Obat harus berada dalam larutan air pada tempat absorpsi agar dapar dapat diabsorpsi.
Absorpsi suatu obat dapat terjadi pada bagian bukal, sublingual (bawah lidah),
gastrointestinal (saluran cerna), kulit (kutan), otot (muskular), rongga perut
(peritoneal), mata (okular), nasal (hidung), paru atau rektal. Mekanisme absorpsi bisa
dengan cara difusi pasif, transport aktif, transport konvektif, difusi terfasilitasi,
transport pasangan ion dan pinositosis
2. Distribusi
Distribusi obat adalah proses – proses yang berhubungan dengan transfer
senyawa obat dari satu lokasi ke lokasi lain di dalam tubuh. Setelah melalui
proses absorpsi senyawa obat akan di distribusikan ke seluruh tubuh melalui
sirkulasi darah. Molekul obat dibawa olehh darah ke satu target (reseptor)
untuk aksi obat dank e jaringan lain (non – reseptor), dimana dapat terjadi efek
samping yang merugikan. Cairan tubuh total berkisar antara 50 – 70% dai
berat badan. Cairan tubuh dapat dibagi menjadi :
a. Cairan ekstraseluler, yang terdiri atas plasma darah (4,5% dari berat
badan), cairan interstisial (16%) dan limfe (1 – 2%).
b. Cairan intraseluler (30 – 40% dari berat badan), yang merupakan jumlah
cairan dalam seluruh sel – sel tubuh.
c. Cairan transeluler (2,5%) yang meliputi cairan serebrospinalis,
intraokuler,peritoneal pleura, synovial dan sekresi alat cerna.

Pada umumnya molekul obat berdifusi secara cepat melalui jaringan yang
terisis cairan interstisial. Cairan interstisial plus cairan plasma disebut cairan
ekstraseluler (berada diluar sel). Selanjutnya dari cairan interstinal, molekul
obat berdifusi melintasi membrane sel ke dalam sitoplasma (Shargel et al.,
2012)

3. Metabolisme
Biotransformasi dan metabolisme obat adalah proses perubahan struktur kimia
obat yang terjadi di dalam tubuh dan dikatalis oleh enzim. (Hinz., 2005)
Metabolisme obat mempunyai dua efek penting, yaitu :

13 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 a. Obat menjadi lebih hidrofilik, hal ini dapat mempercepat ekskresinya
melalui ginjal karena metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah
direabsorpsi dalam tubulus ginjal.
b. Metabolit umumnya kurang aktif daripada obat asalnya. Akan tetapi,
tidak selalu seperti itu, kadang – kadang metabolit sama aktifnya atau
lebih aktif) daripada obat aslinya (Mutschler., 1986).
Enzim yang berperan dalam biotransformasi obat dapat dibedakan berdasarkan
letaknya di dalam sel, yaitu enzim mikrosom yang terdapat dalam reticulum
endoplasma halus ( yang pada isolasi in vitro membentuk kromosom) dan
enzim non mikrosom. Kedua enzim metabolisme ini terutama terdapat dalam
sel hati, tetapi juga terdapat dalam sel jaringan lain misalnya : ginjal, pau –
paru, epitel saluran cerna dan plasma. Di lumen saluran cerna juga terdapat
enzim non mikrosom yang dihasilkan oleh flora usus. Enzim mikrosom
mengkatalis reaksi glukoronida, sebagian besar reaksi oksidasi obat, serta
reaksi reduksi dan hidroliis. Sedangkan enzim non mikrosom mengkatalis
reaksi konjugasi lainnya, beberapa reaksi oksidasi, reaksi reduksi dan
hidrolisis (Gordon dan Skett., 1991)
Efek lulus pertama hati
Obat yang diberikan melalui rute oral diserap dari perut dan usus kecil ke
portal pembuluh darah hati. Pembuluh darah ini langsung menuju ke hati. Itu
proses biotransformasi dimulai, dan obat akan melakukannya mulai
dimetabolisme sebagai persiapan untuk ekskresi dari tubuh. Molekul obat
dalam plasma bergerak
melalui sistem seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5. Molekul obat
sekarang dimetabolisme oleh enzim hati dalam mode normal. 'Efek lulus
pertama' ini mengurangi fraksi dari dosis yang diberikan, yang kemudian
melanjutkan untuk mencapai sirkulasi sistemik dan menjadi tersedia untuk
efek terapi. Proses ini terjadi dalam enzim mikrosomal hati dan termasuk
enzim sitokrom P450. Untuk obat yang diberikan secara oral, jumlah pass
pertama. Metabolisme yang diketahui terjadi telah diperhitungkan menjadi
oral dosis oleh perusahaan farmasi. Ini berarti
bahwa bioavailabilitas, yang merupakan faktor yang diketahui, telah
dipertimbangkan ketika dosis dan rentang dosis disarankan dalam BNF. Oleh
karena itu penting bagi prescriber untuk mewaspadai adanya disfungsi hati

14 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 saat meresepkan obat oral. Jika ada fungsi hati terganggu atau penyakit seperti
sirosis, maka metabolisme lulus pertama akan dikompromikan. Ini bisa
mengarah pada obat yang lebih aktif memasuki sirkulasi sistemik karena
berkurangnya hati fungsionalitas enzim, dan dapat menyebabkan efek
samping, merugikan efek atau toksisitas. Dosis obat mungkin perlu dikurangi
pada pasien dalam situasi ini. Beberapa obat benar-benar dihancurkan oleh
hati sistem enzim pada tahap lulus pertama ini, dan tidak akan memasuki
sirkulasi sistemik umum. Contoh dari obat semacam itu adalah glyceryl
trinitrate, yang dimetabolisasikan sepenuhnya oleh hati dan tidak aktif. Karena
itu kamu akan menemukan glyceryl trinitrate diberikan melalui non oral rute;
sublingual (sl) menjadi alternatif yang sangat baik. Tidak semua obat oral
benar - benar dihancurkan oleh hati pada awalnya, tetapi banyak obat yang
signifikan secara klinis lakukan efek lulus pertama yang luas.

Gambar 5 : Proses sirkulasi setelah penyerapan obat oral

4. Ekskresi
Eksresi merupakan proses pengeluaran zat sisa metabolisme tubuh, seperti
CO2, H2O,NH3, zat warna empedu, dan asam urat. Zat hasil metabolisme
yang tidak diperlukan oleh tubuh akan dikeluarkan melalui alat ekskresi.
Sistem ekskresi merupakan salah satu hal yang penting dalam homeostatis
tubuh karena selain berperan dalam pembuangan limbah hasil metabolisme
sistem ekskresi juga dapat merespon terhadap ketidakseimbangan cairan tubuh
(Shargel., 2012).
Fungsi dari sistem ekskresi adalah :

15 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 1. Membuang limbah yang tidak berguna dari dalam tubuh
2. Mengatur konsentrasi dan volume cairan tubuh (osmoregulasi)
3. Mempertahankan temperature tubuh dalam kisaran normal
(termoregulasi).

2.4 Faktor yang mempengaruhi ADME dari pemberian obat melalui intra-vagina

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ABSORPSI OBAT

Pengangkutan obat melintasi vagina membran terutama terjadi oleh tiga utama cara;

 Transelular- melalui konsentrasi difusi tergantung melalui sel,

 Dimediasi paracellular melalui ketat persimpangan dan
 Transportasi mediator vesikular atau reseptor.

Penyerapan obat dari persalinan pervagina. Sistem ini terutama terjadi di dua langkah:

o Obat disolusi dalam lumen vagina dan

o Penetrasi membran.

Tingkat dan tingkat penyerapan obat setelah pemberian intra-vagina dapat bervariasi
bergantung kepada faktor-faktor berikut:

Faktor Fisiologis

 Perubahan ketebalan epitel lapisan,

 Perubahan siklik,
 Perubahan tingkat hormon,
 Volume cairan vagina,
 Perubahan pH vagina dan
 Gairah seksual berpotensi memengaruhi obat pelepasan dari pengiriman intravaginal
sistem dan juga mengubah nilai penyerapannya. Untuk mis.
1. Penyerapan steroid pada vagina dipengaruhi dengan ketebalan epitel vagina.
2. Absorpsi estrogen menunjukkan estrogen tinggi pada wanita pasca menopause
dibandingkan dengan wanita premenopause. Volume cairan vagina yang tinggi dapat
meningkatkan penyerapan air yang buruk obat terlarut; Namun kondisinya sama lagi
bertanggung jawab untuk mengeluarkan obat dari rongga vagina dan pengurangan
penyerapan obat selanjutnya.

16 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 Faktor Fisikokimia
 Lipofilisitas,
 Ionisasi,
 Berat molekul,
 Biaya permukaan dan
 Sifat kimiawi dapat memengaruhi vagina penyerapan obat.

Factor yang mempengaruhi Distribusi

Telah disampaikan bahwa efektivitas distribusi berkaitan langsung dengan derajat pengikatan pada
protein plasma. Derajat pengikatan obat pada protein tergantung pada afinitas obat terhadap protein,
jumlah tempat pengikatan, kadar protein dan kadar obat. Keempat faktor tersebut dipengaruhi oleh
kondisi penyakit dan pendesakan.

Faktor factor yang mempengaruhi metabolisme obat:

1. intrinsic obat
2. Fisiologi organisme
3. farmakologi
4. kondisi patologi
5. susunan makanan
6. lingkungan

Faktor yang mempengaruhi ekskresi obat :

 Sifat fisikokimia obat ( BM, pKa, Kelarutan dan Tekanan uap)

 pH urine
 Kondisi patologi
 Aliran darah
 Usia

2.5 Evaluasi Obat Intravagina

1) Evaluasi Tablet Bioadhesif

Tablet yang diformulasikan (dalam jumlah 10) dari setiap batch dievaluasi untuk
kekerasan menggunakan Monsanto hardness tester (Tab Machines, India). Kelayakan
ditentukan menurut prosedur yang disebutkan dalam USP. Variasi massa tablet yang
diformulasi (jumlahnya 20) diuji sesuai dengan prosedur yang diberikan dalam Farmakope

17 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
India. Tingkat pembengkakan tablet bioadhesif dievaluasi dengan menggunakan pelat gel
agar 1% pada 370°c

2) Dalam Kekuatan Bioadhesif

Kekuatan bioadhesif tablet diukur dengan metode yang dilaporkan oleh [16] Mukosa
vagina babi digunakan sebagai model membran dan buffer asetat, pH 6,0 sebagai cairan
pelembab untuk pengukuran kekuatan bioadhesif. Permukaan selaput lendir pertama-tama
dibasahi dengan kertas saring dan kemudian dibasahi dengan buffer asetat. Gaya yang
diperlukan untuk melepaskan tablet dari permukaan mukosa diambil sebagai ukuran kekuatan
bioadhesif.

Ketebalan membran mukosa vagina adalah 0,01-0,05 mm dan suhu dipertahankan

pada 37 ° C selama penelitian. Setiap percobaan dilakukan dengan menggunakan mukosa
vagina babi yang diperoleh dari tiga hewan yang berbeda. Mukosa vagina adalah diperoleh
dalam waktu 1 jam mengorbankan babi betina di rumah pemotongan hewan lokal. Usia (rata-
rata ± SD) babi betina adalah 1,5 ± 0,5 tahun.

3) Tingkat pembubaran

Studi disolusi in vitro dilakukan dengan menggunakan metode USP 5-paddle. Media
disolusi mengandung rasio 65:35 0,1 mmol L -1 buffer asetat pH 6,0 dan dioksan. Media
dipertahankan pada 37 ± 1 ° C dan diaduk pada 100 rpm. Sampel (3 ml) yang ditarik pada
interval waktu yang sesuai dikompensasi dengan media disolusi segar dan diuji secara
spektrofotometri pada 270 nm. Dipastikan bahwa tidak ada bahan yang digunakan dalam
formulasi matriks yang mengganggu pengujian. Setiap penelitian dilaksanakan tiga kali.

4) Studi Stabilitas

Formulasi yang dipilih mengandung perbandingan CP / natrium alginat 2: 1 (batch

C3) mengalami kondisi penyimpanan dipercepat (40 ± 2 ° C / 75 ± RH 5% selama 6 bulan).
Formulasi dianalisis untuk karakteristik organoleptik, kekerasan dan disolusi. Faktor
kesamaan f2 dihitung untuk membandingkan profil disolusi sesuai dengan persamaan

18 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
Tt dan Rt adalah persen obat yang dilarutkan pada setiap titik waktu untuk pengujian dan
referensi. Tiga tablet menjadi sasaran penelitian ini

5) Pemilihan Model Mucosa

Beberapa jenis mukosa telah digunakan sebagai model jaringan biologis untuk
evaluasi bioadhesion, yang meliputi usus tikus, oral babi, sapi sublingual, mukosa vagina
sapi. Dalam penelitian kami, mukosa vagina sapi lebih disukai. Lendir vagina diangkat dari
sapi yang baru dikorbankan digunakan sebagai matriks biologis. Itu disimpan pada suhu
30oC sampai studi bioadhesion.

Dalam studi bioadhesif, sampel dicairkan dan dipotong dengan ukuran yang sesuai.
Investigasi kekuatan bioadhesif tablet dilakukan dengan alat uji tarik (ZWICK D-7900).
Untuk adaptasi aparatus pada uji tablet bioadhesif, dibangun dua penopang logam. Yang
lebih rendah mendukung tablet dan yang atas untuk mukosa vagina. Yang bawah adalah
ponsel sedangkan yang atas adalah stasioner.

Tablet dan mukosa melekat pada klem logam dengan lem jenis sianoakrilat. Sampel 10 ml air
suling ditempatkan pada permukaan tablet menggunakan jarum suntik Hamilton dan dua
permukaan dihubungkan selama 10 menit untuk mempertahankan kontak yang lebih kuat
antara tablet dan lendir. Kecepatan menurun dari dukungan yang lebih rendah ditetapkan ke
20 mm / menit dan uji detasemen dilakukan. Semua tes dilakukan pada suhu kamar. (Mandal
TK,2000)

19 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 BAB III

PEMBAHASAN

3.1 Anatomi dan Fisiologi Vagina

Dalam literatur farmasi, vagina manusia adalah sering digambarkan sebagai fibromuskuler
yang sedikit berbentuk S tabung yang bisa dilipat dengan panjang antara 6 dan 10 cm dari
serviks uterus. Dinding vagina terdiri dari tiga lapisan: lapisan epitel, yang mantel berotot dan
tunika adventia. Selama siklus menstruasi, ketebalan vagina lapisan sel epitel berubah sekitar
200–300 pagi. Permukaan vagina terdiri dari banyak lipatan, yang sering disebut rugae. Itu
rugae memberikan distensibilitas, dukungan dan peningkatan luas permukaan dinding vagina.
Vagina memiliki elastisitas yang sangat baik karena kehadirannya yang halus serat elastis
dalam mantel otot. Ikat longgar jaringan tunica adventia semakin meningkatkan elastisitasnya
organ ini. Jaringan pembuluh darah itu memasok darah ke vagina termasuk pleksus arteri
memanjang dari arteri iliaka internal, uterus, arteri pudental rektum tengah dan internal.

Faktanya, arteri, pembuluh darah dan pembuluh limfatik melimpah di dinding vagina. Obat
diserap dari vagina tidak menjalani metabolisme first-pass karena darah yang keluar dari
vagina memasuki sirkulasi perifer melalui pleksus vena yang kaya, yang bermuara terutama
ke dalam vena iliaka internal. Ada beberapa drainase ke vena hemoroid baik. Bagian bawah
vagina menerima sarafnya pasokan dari saraf pudental dan dari inferior pleksus hipogastrik
dan uterovaginal. Meskipun vagina tidak memiliki kelenjar, rahasia itu sejumlah besar cairan.
Sekresi serviks dan transudasi dari pembuluh darah dengan sel-sel vagina dan leukosit
terdeamamasi terutama merupakan cairan vagina. Sekresi dari endometrium dan saluran tuba
juga berkontribusi terhadap cairan vagina.

Seperti ketebalan epitel vagina, yang jumlah dan komposisi cairan vagina juga
perubahan sepanjang siklus menstruasi. Wanita dari usia reproduksi menghasilkan cairan
dengan laju 3-4 g / 4 jam, sedangkan debit diproduksi oleh pascamenopause wanita
berkurang 50% dibandingkan dengan yang diproduksi oleh wanita usia reproduksi . Vagina
manusia cairan dapat mengandung enzim, inhibitor enzim, protein, karbohidrat, asam amino,
alkohol, hidroksilketon dan senyawa aromatik. Gairah seksual dapat mempengaruhi volume
dan komposisi vagina cairan dan itu dapat mengubah pola pelepasan obat dari sistem
persalinan pervaginam. Asam laktat dihasilkan dari glikogen oleh Lactobacillus acidophilus
hadir dalam vagina bertindak sebagai penyangga untuk mempertahankan pH vagina antara
3,8 dan 4,2.

20 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 Saat menstruasi, pH cairan vagina meningkat dan sering terjadi koitus juga dapat
menyebabkan peningkatan pH vagina karena keduanya ejakulasi dan transudat vagina adalah
basa. Adanya lendir serviks dan jumlah transudat vagina juga dapat mengubah vagina pH.
Epitel vagina memiliki aktivitas tinggi enzim yang berpotensi mempengaruhi stabilitas sistem
pengiriman intravaginal dan jangka pendek dan jangka panjang perangkat.( N. Washington,
C. Washington, C.G. Wilson,2001)

3.2 Pembuluh Darah

Gambar 6 : struktur mukosa vagina

Gambar 7 : saluran vagina manusia dan jaringan mukosa (tidak untuk skala)

Sebagian besar, ini telah memfokuskan pada komposisi dan sifat dari berbagai sistem
pengiriman, dengan mengacu pada obat yang dikirim dan fisiologi dan anatomi vagina.
Jumlahnya relatif sedikit memperhatikan penggunaan dan dampak potensial dari pemodelan

21 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
obat kinerja pengiriman dari berbagai produk. Yang pasti, itu manfaat pemodelan bervariasi,
tergantung pada situs dan mekanismenya aksi obat yang dikirim. Misalnya, pengiriman terapi
senyawa antijamur dengan krim, gel atau supositoria melawan infeksi kandida pada dasarnya
melibatkan pelapisan, jika tidak mengisi, infeksi saluran vagina dengan obat yang kemudian
akan bercampur dengan ambient cairan vagina dan selesaikan proses distribusi transvaginal
seiring waktu. Memaksimalkan retensi obat pada permukaan mukosa, mis. melalui agen
mukoadhesif, penting di sini. Namun, waktu kendala pada meminimalkan interval sebelum
timbulnya terapi tindakan tidak akut. Sebaliknya, pemberian profilaksis topical bertindak obat
mikrobisida anti-HIV (untuk cairan vagina dan / atau mukosa jaringan) sangat tergantung
waktu dan ruang. Dalam arti tertentu, itu adalah sebuah ras terhadap kedatangan virion
infeksi dari semen ke lokasi, distribusikan sepanjang mukosa, yang rentan terhadap infeksi.
Tujuan pemberian obat untuk profilaksis adalah dengan cepat mencapai konsentrasi obat
profilaksis di situs target, dan untuk mencapai dan mempertahankan tindakan profilaksis
tingkat tinggi selama mungkin. Di sini, nilai pemodelan bisa sangat besar, yaitu. Bisa
memprediksi interval waktu setelah aplikasi produk di mana konsentrasi obat pro dicapai dan
dipertahankan, pada tingkat profilaksis tersebut, di situs target. Lebih mendasar, itu dapat
membantu memandu desain rasional dan evaluasi kandidat produk. Ini dihargai oleh
Saltzman dan rekan-rekan mereka studi pengiriman antibodi IgG anti-HSV oleh disk EVA.

Mereka menciptakan model antibodi kompartemen farmakokinetik Konsentrasi

(volume rata-rata) di vagina dengan difusi keluar dari disk bundar, dan mereka menerapkan
model ke eksperimental data di mouse. Sebagai tindak lanjut, Saltzman menghadirkan dua
tambahan model analisis: pengiriman bolus di hadapan cairan vagina mengalir; dan pelepasan
obat yang dikendalikan difusi dari intravaginal ring.( W.M. Saltzman, J.K. Sherwood, D.R.
Adams, P. Haller,2000)

3.3 ADME obat intravaginal

Faktor fisiologis

Seperti disebutkan di atas, perubahan siklik dalam ketebalan epitel vagina, volume dan
komposisi cairan, pH dan gairah seksual berpotensi memengaruhi obat pelepasan dari sistem
pengiriman intravaginal. Untuk contohnya, penyerapan steroid vagina dipengaruhi oleh
ketebalan epitel vagina.Vidarabine telah terbukti memiliki 5-10 kali koefisien permeabilitas
yang lebih tinggi selama awal tahap dioestrous daripada selama tahap oestrus di kelinci
percobaan. Absorpsi estrogen yang dimiliki vagina terbukti lebih tinggi pada wanita

22 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
pascamenopause dibandingkan dengan wanita premenopause. Sudah ada beberapa laporan
yang saling bertentangan tentang perubahan obat penyerapan dengan peningkatan epitel
vagina. Studi telah menunjukkan bahwa penyerapan vagina Steroid dipengaruhi oleh
ketebalan vagina epitel dan ketebalan epitel karena itu dikurangi dengan terapi estrogen
jangka panjang. Namun, penyerapan progesteron vagina pada wanita yang mengalami
estrogen yang menerima estrogen pervaginam terapi ditemukan meningkat, meskipun
sebelumnya terapi estradiol seharusnya menyebabkan peningkatan ketebalan epitel vagina.
Ini anomaly Temuan dijelaskan oleh fakta bahwa penyerapan progesteron meningkat dengan
meningkatnya vaskularisasi vagina. Selanjutnya lendir serviks vagina, yang merupakan gel
glikoprotein, bisa mungkin dimanfaatkan untuk pengiriman obat bioadhesif. Namun,
keberadaan lendir serviks bisa juga berfungsi sebagai penghalang permeabilitas terhadap
calon kandidat obat. Volume, viskositas dan pH cairan vagina mungkin memiliki dampak
negatif atau positif pada vagina penyerapan obat. Penyerapan obat yang buruk larut dalam air
dapat meningkat saat fluida volume lebih tinggi. Namun, kehadirannya terlalu berlebihan
lendir serviks yang kental dapat menjadi penghalang obat penyerapan dan peningkatan
volume cairan dapat menghilangkan obat dari rongga vagina dan kemudian berkurang
penyerapan. Karena banyak obat adalah elektrolit yang lemah, pH dapat mengubah tingkat
ionisasi dan mempengaruhi penyerapan obat. Penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa
pelepasan PGE2 dari sediaan vagina dapat bervariasi tergantung pada pH media. Perubahan
pH vagina dapat memengaruhi merilis profil obat sensitif pH dari vagina sistem pengiriman
obat.

Sifat fisikokimia obat

Sifat fisikokimia seperti molekul berat, lipofilisitas, ionisasi, muatan permukaan, sifat kimia
dapat mempengaruhi penyerapan obat vagina. Untuk contohnya, permeabilitas vagina rantai
lurus alkohol alifatik meningkat dengan cara yang tergantung pada panjang rantai. Demikian
pula, permeabilitas vagina adalah jauh lebih besar daripada steroid lipofilik seperti
progesteron dan estron daripada steroid hidrofilik seperti hidrokortison dan testosteron.
Namun demikian diterima secara umum bahwa obat lipofilik berat molekul rendah cenderung
diserap lebih dari yang besar obat lipofilik atau hidrofilik berat molekul. Mempelajari
penyerapan vagina alkohol polivinil menyarankan bahwa cut-off berat molekul di atas
senyawa yang tidak diserap mungkin lebih tinggi untuk vagina dibandingkan permukaan
mukosa lainnya. Sejak cairan vagina mengandung sejumlah besar air, apa saja obat yang
dimaksudkan untuk pengiriman vagina memerlukan tertentu tingkat kelarutan dalam air.

23 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
Bahkan, data pada permeabilitas vagina manusia terhadap obat dengan berbeda sifat
fisikokimia sangat terbatas; banyak pekerjaan perlu dilakukan pada efek parameter
fisikokimia obat pada penyerapan vagina.

Enzim vagina pada spesies yang berbeda

Lapisan sel eksternal dan lapisan sel basal vagina mempertahankan sebagian besar aktivitas
enzim. Di antara enzim yang ada, protease adalah kemungkinan menjadi penghalang utama
untuk penyerapan obat-obatan peptida dan protein utuh ke dalam sistemik sirkulasi. Juga
telah dilaporkan bahwa tikus apusan vagina memiliki aktivitas seperti trypsin, yang mencapai
tingkat maksimum selama tahap proestrus. Lee telah menyarankan bahwa sebagian besar
exopeptidases dan endopeptidases, yang mencerna peptida dan protein ada di vagina epitel.
Berbagai enkephalin dipelajari pada kelinci epitel vagina menunjukkan adanya setidaknya
tiga peptidase yaitu. aminopeptidase, dipeptidyl peptidase dan dipeptidyl carboxypeptidase,
yang memainkan peran vital dalam metabolisme enkephalins. Antara Enzim ini,
aminopeptidase adalah yang utama Enzim yang bertanggung jawab untuk metionin dan
leusin metabolisme enkephalin, sementara dipeptidyl carboxypeptidase adalah enzim utama
untuk d-ala-met-enkephalin metabolisme. (Sayani et al). melaporkan keberadaannya
aminopeptidase pada hidung kelinci, dubur dan vagina ekstrak. Konsentrasi tertinggi dari
enzim ini berada di ekstrak vagina (0,045 U / ml) kelinci. Sebuah studi spesifik [29]
berurusan dengan perbandingan aktivitas enzimatik dari empat aminopeptidase berbeda
(aminopeptidase N, leusin aminopeptidase, aminopeptidase A dan aminopeptidase B) pada
vagina homogenat dari berbagai spesies melaporkan bahwa Aktivitas enzim pada tikus,
kelinci dan manusia adalah secara signifikan lebih rendah daripada domba dan guineapig.
Secara keseluruhan, aktivitas aminopeptidase di spesies menunjukkan urutan aktivitas
sebagai berikut: domba N kelinci percobaan N kelinci z manusia z tikus. Penulis
menyimpulkan bahwa tikus dan kelinci dapat digunakan sebagai hewan model potensial
untuk aktivitas enzimatik vagina studi dan untuk penentuan degradasi protein dan obat
peptida di vagina.

24 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 BAB IV

PENUTUP

A. KESIMPULAN

1. Anatomi dan Fisiologi Vagina

vagina manusia adalah sering digambarkan sebagai fibromuskuler yang sedikit berbentuk S
tabung yang bisa dilipat dengan panjang antara 6 dan 10 cm dari serviks uterus. Dinding
vagina terdiri dari tiga lapisan: lapisan epitel, yang mantel berotot dan tunika adventia.

Permukaan vagina terdiri dari banyak lipatan, yang sering disebut rugae. Itu rugae
memberikan distensibilitas, dukungan dan peningkatan luas permukaan dinding vagina.
Vagina memiliki elastisitas yang sangat baik karena kehadirannya yang halus serat elastis
dalam mantel otot. Ikat longgar jaringan tunica adventia semakin meningkatkan elastisitasnya
organ ini. Jaringan pembuluh darah itu memasok darah ke vagina termasuk pleksus arteri
memanjang dari arteri iliaka internal, uterus, arteri pudental rektum tengah dan internal.

2. Sirkulasi Darah Intravaginal

. Obat diserap dari vagina tidak menjalani metabolisme first-pass karena darah yang
keluar dari vagina memasuki sirkulasi perifer melalui pleksus vena yang kaya, yang bermuara
terutama ke dalam vena iliaka internal. Ada beberapa drainase ke vena hemoroid baik.
Drainase limfatik vagina bisa rumit dan bervariasi. Limfatik bagian atas vagina umumnya
mengalir ke dalam kelenjar getah bening iliaka eksternal. Vagina posterior mengalir ke
gluteal inferior, sakral dan kelenjar getah bening anorektal kemudian akhirnya menjadi node
iliac internal. Ekor vagina distal untuk selaput dara mengalir ke permukaan inguinal nodes.
( Williams PL, ed,1995).

Bagian bawah vagina menerima sarafnya pasokan dari saraf pudental dan dari inferior
pleksus hipogastrik dan uterovaginal. Meskipun vagina tidak memiliki kelenjar, rahasia itu
sejumlah besar cairan. Sekresi serviks dan transudasi dari pembuluh darah dengan sel-sel
vagina dan leukosit terdeamamasi terutama merupakan cairan vagina. Sekresi dari
endometrium dan saluran tuba juga berkontribusi terhadap cairan vagina.

Nyeri yang berasal dari vagina sering tidak jelas dan sering dapat dirujuk di tempat
lain dalam panggul. Sinyal saraf ini tumpang tindih karena dekat banyak myelinated buruk
serabut saraf sensorik di luas pleksus saraf pelvis. Ujung saraf bersifat regional

25 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
didistribusikan dengan konsentrasi yang lebih tinggi di dinding vagina anterior. Namun,
relatif terhadap struktur kulit lainnya, vagina tidak dilengkapi dengan ujung saraf. Sana tidak
ada sel-sel sensorik dalam muscularis, tunica propria, atau lapisan epitel. Dengan demikian,
respon nyeri terhadap rangsangan mekanik adalah agak tumpul, tetapi dapat diintensifkan
oleh peradangan. Refleks vaginoca vernosus telah dijelaskan oleh studi distensi balon vagina
serta stimulasi klitoris. Diperkirakan terlibat dalam peningkatan stimulasi seksual selama
koitus.

3. Proses ADME
 Absorbs
Absorpsi adalah perpindahan obat dari tempat pemberian ke sirkulasi sistemik
(peredaran darah).
Obat harus berada dalam larutan air pada tempat absorpsi agar dapar dapat
diabsorpsi. Absorpsi suatu obat dapat terjadi pada bagian bukal, sublingual
(bawah lidah), gastrointestinal (saluran cerna), kulit (kutan), otot (muskular),
rongga perut (peritoneal), mata (okular), nasal (hidung), paru atau rektal.
Mekanisme absorpsi bisa dengan cara difusi pasif, transport aktif, transport
konvektif, difusi terfasilitasi, transport pasangan ion dan pinositosis
 Distribusi
Distribusi obat adalah proses – proses yang berhubungan dengan transfer
senyawa obat dari satu lokasi ke lokasi lain di dalam tubuh. Setelah melalui
proses absorpsi senyawa obat akan di distribusikan ke seluruh tubuh melalui
sirkulasi darah. Molekul obat dibawa olehh darah ke satu target (reseptor)
untuk aksi obat dank e jaringan lain (non – reseptor), dimana dapat terjadi efek
samping yang merugikan.
 Metabolisme
Metabolisme obat mempunyai dua efek penting, yaitu :
a. Obat menjadi lebih hidrofilik, hal ini dapat mempercepat ekskresinya
melalui ginjal karena metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah
direabsorpsi dalam tubulus ginjal.
b. Metabolit umumnya kurang aktif daripada obat asalnya. Akan tetapi,
tidak selalu seperti itu, kadang – kadang metabolit sama aktifnya atau
lebih aktif) daripada obat aslinya (Mutschler., 1986).

26 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 Enzim yang berperan dalam biotransformasi obat dapat dibedakan berdasarkan
letaknya di dalam sel, yaitu enzim mikrosom yang terdapat dalam reticulum
endoplasma halus ( yang pada isolasi in vitro membentuk kromosom) dan
enzim non mikrosom. Kedua enzim metabolisme ini terutama terdapat dalam
sel hati, tetapi juga terdapat dalam sel jaringan lain misalnya : ginjal, pau –
paru, epitel saluran cerna dan plasma. Di lumen saluran cerna juga terdapat
enzim non mikrosom yang dihasilkan oleh flora usus. Enzim mikrosom
mengkatalis reaksi glukoronida, sebagian besar reaksi oksidasi obat, serta
reaksi reduksi dan hidroliis. Sedangkan enzim non mikrosom mengkatalis
reaksi konjugasi lainnya, beberapa reaksi oksidasi, reaksi reduksi dan
hidrolisis (Gordon dan Skett., 1991)
 Ekskresi
Fungsi dari sistem ekskresi adalah :
1. Membuang limbah yang tidak berguna dari dalam tubuh
2. Mengatur konsentrasi dan volume cairan tubuh (osmoregulasi)
3. Mempertahankan temperature tubuh dalam kisaran normal (termoregulasi).

4. Faktor yang Mempengaruhi ADME

a) Factor yang mempengaruhi Absorbsi

Faktor Fisiologis

o Perubahan ketebalan epitel lapisan,

o Perubahan siklik,
o Perubahan tingkat hormon,
o Volume cairan vagina,
o Perubahan pH vagina dan Gairah seksual berpotensi memengaruhi obat
pelepasan dari pengiriman intravaginal sistem dan juga mengubah nilai
penyerapannya.

Faktor Fisikokimia
 Lipofilisitas,
 Ionisasi,

27 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
  Berat molekul,
 Biaya permukaan dan
 Sifat kimiawi dapat memengaruhi vagina penyerapan obat.

b) Factor yang mempengaruhi Distribusi

Telah disampaikan bahwa efektivitas distribusi berkaitan langsung dengan derajat

pengikatan pada protein plasma. Derajat pengikatan obat pada protein tergantung
pada afinitas obat terhadap protein, jumlah tempat pengikatan, kadar protein dan
kadar obat. Keempat faktor tersebut dipengaruhi oleh kondisi penyakit dan
pendesakan.

c) Faktor factor yang mempengaruhi Metabolisme obat:

1. intrinsic obat
2. Fisiologi organisme
3. farmakologi
4. kondisi patologi
5. susunan makanan
6. lingkungan

d) Faktor yang mempengaruhi Ekskresi obat :

 Sifat fisikokimia obat ( BM, pKa, Kelarutan dan Tekanan uap)
 pH urine
 Kondisi patologi
 Aliran darah
 Usia

5. Evaluasi tablet IntraVagina

 Evaluasi tablet Bioadhesiv
 Dalam kekuatan Bioadhesiv
 Tingkat pembubaran
 Study stabilitas
 Pemilihan table mucosa

28 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
 DAFTAR PUSTAKA
1. Chein YW, Novel Drug Delivery Systems, 2nd Ed, Vol. – 50, Revised and Expanded,
Marcel Dekker, Inc.,New York, Second Indian Reprint 2007, 529-583
2. Platzer W, Poisel S, Hafez ESE. Functional Anatomy of the Human Vagina. In: Hafez
ESE, Evans TN, eds. The Human Vagina. New York, NY: Elsevier/ North Holland
Biomedical Press; 1978:39–53
3. Walters MD, Weber AM. Anatomy of the Lower Urinary Tract, Rectum, and Pelvic
Floor. In: Walters MD, Karram MM, eds. Urogynecology and Reconstructive
Surgery, 2nd ed. St Louis, MO: Mosby Inc: 1999:10.
4. Leffler KS, Thompson JR, Cundiff GW, et al. Attachment of the rectovaginal septum
to the pelvic sidewall. Amer J Obstet Gynecol. 2001;185:41–43.
5. Godley MJ. Quantitation of vaginal discharge in healthy volunteers. Br J Obstet
Gynecol.
1985;92:739.
6. Larsen B. Vaginal flora in health and disease. Clinical Obstet Gynecol. 1993;36:107
7. Averette HE, Weinstein GD, Frost P. Autoradiographic analysis of cell proliferation
kinetics human genital tissues. Am J Obstet Gynecol. 1970;108:8.
8. Schuchner EB, Foix A, Borenstein CA, et al. Electron microscopy of human vaginal
epithelium under normal and experimental conditions. J Reprod Fert. 1974;36:231–
233.
9. Yeaman GR, White HD, Howell A, et al. The mucosal immune system in the human
female repro-ductive tract: potential insights into the heterosexual transmission of
HIV. Aids Research and Human Retroviruses. 1998;14:S–57.
10. Summers PR. The Vagina: Vaginal Anatomy. ASCCP Web site. Available at:
http://www.asccp.org/edu/ practice/vagina/anatomy.shtml. Accessed July 11,2003.
11. Williams PL, ed. Gray’s Anatomy. New York, NY:Pearson Professional Limited;
1995:1623.
12. Maclin VM. The Vagina. In: Benson JT, ed. Female Pelvic Floor Disorders. New
York, NY: WW Norton and Co.; 1992.
13. Barber and Robertson (2015) Essentials of Pharmacology for Nurses 3rd edn McGraw
Hill Education/Open University Press, Maidenhead

29 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l
14. Katz D.F. & Duna E.N., Cervical mucus: problems and opportunities for drug
delivery via the vagina & cervix, Adv.Drug Deliv. Rev. 1993, 11: 385-401.
15. Johnson T.A., Greer I.A., Kelly R.W. & Calder A.A., The effect of pH on release of
PGE2 from vaginal & endocervical preparation for induction of labour: and invitro
study, Br. J. Obstet.Gynaecol., 1992, 99: 877-80.
16. Mandal TK, Swelling-Controlled Release System for the Vaginal Delivery of
Miconazole, Eur. J. Pharm. Biopharm., 50, 2000, 337–343
17. A.D. Woolfson, R.K. Malcolm, R. Gallagher, Drug delivery by the intravaginal route,
Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst. 17 (2000) 509 – 555.
18. N. Washington, C. Washington, C.G. Wilson, Vaginal and intrauterine drug delivery,
in: N. Washington, C. Washington, C.G. Wilson (Eds.), Physiological pharmaceutics:
barriers to drug absorption, Taylor and Francis, London, 2001, pp. 271 – 281.
19. W. Platzner, S. Poisel, E.S.E. Hafez, Functional anatomy of the human vagina, in:
E.S.E. Hafez, T.N. Evans (Eds.), Human reproductive medicine: the human vagina,
North Holland Publishing, New York, 1978, pp. 39 – 54.
20. I. Sjorberg, S. Cajander, E. Rylander, Morphometric characteristics of the vaginal
epithelium during the menstrual cycle, Gynecol. Obstet. Invest. 26 (1988) 136 – 144.
21. J.L. Richardson, L. Illum, Routes of drug delivery: case studies (8) The vaginal route
of peptide and protein drug delivery, Adv. Drug Deliv. Rev. 8 (1992) 341 – 366.
22. J. Paavonen, Physiology and ecology of the vagina, Scand. J. Infect. Dis., Suppl. 40
(1983) 31 – 35.
23. M.H. Burgos, C.E. Roig de Vargas-Linares, Ultrastructure of the vaginal mucosa, in:
E.S.E. Hafez, T.N. Evans (Eds.), Human reproductive medicine: the human vagina,
North Holland Publishing, New York, 1978, pp. 63 – 93.
24. W.M. Saltzman, J.K. Sherwood, D.R. Adams, P. Haller, Long-term vaginal antibody
902 delivery: delivery systems and biodistribution, Biotechnol. Bioeng. 67 (2000) 903
253–264. 904
25. Dosage forms and delivery systems for vaginal therapy (special issue), Pharmaceutics
6 905 (2014). 906
26. J. das Neves, B. Sarmento, Drug Delivery and Development of Anti-HIV
Microbicides, 907 Pan Stanford, Singapore, 2014.

30 | I n s ti t u t S a i n s d a n T e k n o l o g i N a s i o n a l