TOKSIKOLOGI GINJAL

a. Organ ginjal sebagai sasaran toksikan

Selain hati, ginjal merupakan organ sasaran utama dari efek toksik. Hal ini disebabkan
urin/ginjal adalah merupakan jalur utama ekskresi toksikan sehingga volume aliran darah yang
mengandung toksikan cukup besar dan terjadi akumulasi toksikan pada filtrate glomerolus,
melewati sel-sel tubulus dan terjadi bioaktivasi toksikan tertentu.
b. Kerusakan yang dapat terjadi pada Ginjal/nefron.
1. Glomerolus
- Siklosporin, amfoterisin B dan gentamisin, mengurangi filtrasi glomerulus mengakibatkan
vasokontriksi renal.
- Antibiotika puromisin meningkatkan permeabilitas glomerolus terhadap protein seperti
albumin.
- Kerusakan pada glomerolus bias juga terjadi melalui proses autoimun, dimana toksikan
seperti logam berat, hidrokarbon, penisilamin dan kaptopril berperan sebagai hapten yang
menyerang protein tertentu membentuk antigen lengkap, kemudian menstimulasi respon
imun sehingga terbentuk antibodi. Komplek antigen antibodi yang terbentuk akan merusak
sel glomerolus.
2. . Tubulus proksimal
Terjadinya absorpsi dan sekresi aktif ditubulus proksimal menyebabkan tingginya
kadar toksikan ditubulus proksimal. Selain itu kadar sitokrom P-450 pada tubulus proksimal
lebih tinggi untuk mendetoksifikasi atau mengaktifkan toksikan. Hal ini menyebabkan
tempat ini merupakan sasaran efek toksik.
Logam berat seperti Cd, Hg, Pb, Cr dapat mengubah fungsi tubulus yang ditandai
dengan glukosuria, aminoasiduria, dan poliuria. Pada dosis yang tinggi logam berat
menyebabkan kematian sel, peningkatan BUN, dan anuria. Sefaloridin tidak disekresi oleh
tubulus proksimal tapi ditumpuk dalam sel sehingga menyebabkan kerusakan.
3. Loop Henle, Tubulus distal dan Tubulus Pengumpul Tetrasiklin dan amfoterisin B
mempengaruhi tubulus distal dan mengakibatkan berkurangnya keasaman urin (salah satu
fungsi tubulus ini adalah sekresi H+).Kerusakan–kerusakan pada tubulus diperantarai oleh
metabolit toksik fluorida.
Metoksi fluran menyebab kan kerusakan pada tubulus proksimal, loop henle,
tubulus distal juga tubulus pengumpul. Aspirin dan fenasetin dapat menyebabkan gagal
ginjal kronis dengan efek toksik pada medulla yaitu Loop henle, tubulus pengumpul dan vasa
recta.
PENYAKIT GINJAL AKIBAT PAPARAN LOGAM BERAT DI
TEMPAT KERJA

1. Timah (Pb)
Paparan berlebihan timah (Pb) dapat menyebabkan efek nefrotoksik akut atau kronis.
Nefropati Pb akut dicirikan oleh defisit fungsional umum mekanisme transportasi tubular
(Sindrom Fanconi) dan secara morfologis dengan munculnya perubahan degeneratif di epitel
tubular dan nuclear inclusion bodies yang mengandung protein kompleks Pb. Efek ini, yang
biasanya reversibel dengan terapi khelasi, seperti yang telah dilaporkan terutama pada anak-
anak. Nefropati Pb kronis adalah penyakit ginjal irreversible yang berkembang selama
beberapa bulan atau beberapa tahun karena paparan berlebihan dan mungkin terkait dengan
gout dan hipertensi. Ini telah dilaporkan pada orang dewasa yang secara tidak sengaja
menelan cat bertimbal selama masa kanak-kanak (Queensland, Australia), yang
mengkonsumsi alkohol ("moonshine whiskey"), atau yang terpapar timah sejak lama. Pada
dewasa, Pb nefropati terjadi karena proresivitas tubulointerstitial nefritis yang sulit
didiagnosis di awal. Pada kasus nefropati Pb akut yang tidak terdapat kelainan pada urin
mudah dideteksi dengan tes dipsticks. Pengujian mengevaluasi filtrasi glomerulus rate
(kreatinin, nitrogen urea darah, atau serum kreatinin) adalah cara paling utama yang dapat
digunakan untuk mendeteksi kelainan ginjal yang disebabkan oleh paparan Pb di tempat
kerja. Tapi jika hasil tes ini abnormal, maka nefropati telah mencapai fase irreversible yang
dapat menyebabkan insufisiensi ginjal. 3,8
Paparan berat timah (timah dalam darah> 150 mg / dL) secara teratur menghasilkan
sindrom Fanconi reversibel pada manusia berkaitan dengan karakteristik asam-cepat badan
inklusi intranuklear pada sel tubulus proksimal. Munculnya akut aminoaciduria, glikosuria,
fosfaturia, dan proteinuria tubulus tidak terlalu penting dalam kasus ensefalopati timah fatal.
Berbeda dengan Sindrom Fanconi, neuropati perifer, kolik, ensefalopati dan anemia
keracunan timah akut, paparan jangka panjang kerja (> 3 tahun) menyebabkan hipertensi,
asam urat, dan nefritis interstisial. Timah tampaknya menjadi faktor risiko independen untuk
tekanan darah tinggi bahkan tanpa adanya gagal ginjal.1
Di masa lalu, etiologi utama nefritis interstisial diidentifikasi dengan chelation
challenge test yang mencerminkan akumulasi dari pajanan timah berlebihan pada tulang.
Namun, kriteria diagnostik untuk timah telah menjadi tidak jelas karena bukti tingkat paparan
timah dalam darah rendah (10 μg/dL) menyebabkan hipertensi dan kerusakan ginjal. Selama
30 tahun terakhir data kadar timah dalam darah di Amerika Serikat telah turun sekitar 13
μg/dL menjadi < 2 μg/dL namun kontribusi terhadap hipertensi dan penyakit ginjal belum
dihilangkan.8
OSHA mewajibkan pemantauan medis untuk pekerja yang terpapar konsentrasi
timbal di udara lebih besar dari 30 μg/m3. Jika BLL lebih besar dari 40 μg/dL pengukuran
ulang darah harus dilakukan setiap 2 bulan dan sejarah yang lengkap dan pemeriksaan fisik
membutuhkan. Jika BLL melebihi 50 μg/dL , jaminan perlindungan kesehatan bagi para
pekerja hingga 18 bulan dan tindak lanjut adalah wajib.2

2. Cadmium (Cd)
Paparan kadmium dapat menyebabkan gagal ginjal. Akumulasi dari pajanan kadmium
dan konsentrasinya di ginjal dapat dinilai dengan mengukur kadar kadmium dalam urin.
Tanda awal gagal ginjal yang diinduksi cadmium adalah proteinuria tubular, biasanya
terdeteksi
dari peningkatan ekskresi low molecular weight proteins dalam urin, seperti A2-
mikroglobulin, retinol binding protein (RBP), protein HC (A1-mikroglobulin), atau enzim N-
asetil-â-glucosaminidase (NAG). Jika paparan cadmium berlanjut disfungsi tubular dan
kerusakan glomerulus dengan penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) dapat lebih parah.
Juga, efek sekunder pada metabolisme tulang dan kalsium dapat terjadi menyebabkan batu
ginjal, dan dalam kasus-kasus keracunan kadmium yang parah dapat ditemukan osteoporosis
dan osteomalacia bahkan penyakit itai-itai sebagai stage akhir.4
Cadmium juga dapat menyebabkan penyakit nefritis interstisial. Tidak seperti
nefropati karena timbal, paparan cadmium tidak berkaitan dengan hipertensi atau asam urat.
Kadmium awalnya menumpuk di hati dan kemudian ditransfer ke ginjal terikat pada protein
pembawa, metallothionein. Hal ini terakumulasi dalam lisosom oleh endositosis dalam sel
tubulus proksimal. Pelepasan enzim lisosomal diyakini bertanggung jawab atas kerusakan
tubulus. Nefritis interstisial kronis yang disebabkan oleh kadmium ditandai oleh sindrom
Fanconi disertai dengan gejala klinis penting yaitu kelainan reabsorpsi kalsium dan fosfor di
tubulus proksimal.1
Hiperkalsiuria bertanggung jawab untuk osteoporosis, osteomalasia dan batu ginjal.
Sebuah sindrom yang disebabkan oleh beras yang terkontaminasi cadmium disebut "itai-itai
byo" (ouch-ouch disease) telah digambarkan di Jepang yang menghasilkan penyakit tulang
yang menyakitkan yang paling jelas dalam keadaan kurang gizi kronis wanita multipara.
Beberapa laporan menunjukkan bahwa proteinuria tubular dan enzymuria disebabkan oleh
kadmium memprediksi perkembangan gagal ginjal kronis. Tapi setelah tingkat penyerapan
yang rendah, kerusakan tubular mungkin reversible. Nefropati kadmium tidak dapat
dikembalikan normal, ketika kadmium urine melebihi sekitar 30 μg/g kreatinin atau ketika
penyakit tubulointerstitial telah cukup berkembang untuk menyebabkan gagal ginjal. ketika
kadmium urine kurang dari sekitar 20 μg/g kreatinin, penghentian pajanan dapat mencegah
perkembangan dan disfungsi tubular. Terapi EDTA chelation tidak akan efektif bila kadmium
telah terakumulasi di ginjal.7
Kejadian disfungsi ginjal meningkat pada pekerja terpajan terhadap kadmium.
Ekskresi cadmium dalam urin dan ekskresi protein harus dipantau secara ketat. Sampel urin
dan darah harus diperoleh di tabung bebas cadmium -jauh dari tempat kerja-untuk
menghindari kontaminasi. Pada tahun 1992. OSHA mengatur tingkat paparan maksimum
yang diijinkan untuk kadmium di tempat kerja yaitu pada 5 μg/m3 untuk 8-jam. Pada tingkat
paparan udara dari setengah nilai ini, pemantauan udara harus dilakukan secara teratur dan
respirator disediakan untuk pekerja. Jika tingkat kadmium melebihi 2,5 μg/m3 udara selama
lebih dari 30 hari per tahun, pengawasan medis diutamakan, termasuk pemeriksaan medis dan
detemination kadmium darah, kadmium urin, urin B2M. Tujuannya adalah untuk
mempertahankan kadmium urine kurang dari 3 μg / g kreatinin, B2M urin kurang dari 300
μg/ g kreatinin dan kadmium darah kurang dari 0,5 μg/dL.3

3. Merkuri (Hg)
Ginjal adalah salah satu organ yang menjadi target utama dari paparan uap merkuri.
Efek pada glomerulus dan efek tubular telah dilaporkan. Efek pada glomerulus berkisar dari
peningkatan prevalensi berat molekul proteinuria pada sindrom nefrotik. Perubahan tubular
dilaporkan terdiri peningkatan ekskresi enzim dalam urin (misalnya, N-
acetylglucosaminidase, fl-galaktosidase) atau retinol binding protein (RBP). Beberapa
penelitian, telah gagal untuk menemukan tanda-tanda gangguan pada tubulus ginjal atau
glomerulus, mungkin karena paparan merkuri dengan dosis rendah.2
Gejala utama setelah paparan lingkungan atau pekerjaan untuk merkuri adalah
neurologis, meskipun acrodynia masih sesekali ditemui pada bayi setelah aplikasi salep
merkuri untuk ruam kulit. Pajanan dasar merkuri dengan konsentrasi urin lebih dari 50 μg/L
yang berhubungan dengan peningkatan alkali fosfatase alkali pada intestinal dan ekskresi
NAG, tetapi sedikit meningkat pada enzim lain LMWP ginjal, atau prostaglandin. Proteinuria
tubular setelah terpapar unsur merkuri adalah reversibel. Tidak ada bukti bahwa proteinuria
tubular memprediksi perkembangan sindrom nefrotik gagal ginjal setelah terpapar merkuri.2
Merkuri anorganik terakumulasi dalam tubulus proksimal dengan waktu paruh sekitar
dua bulan. Merkuri klorida (HgCl2) sangat nefrotoksik dan dapat menyebabkan nekrosis
tubular akut pada dosis> 1,0 mg / kg berat badan. Unsur merkuri (Hg) dan klorida mercurous
(Hg2Cl2) tidak menyebabkan ATN. Beberapa organomercurials, meskipun terkonsentrasi di
tubulus proksimal, tidak memiliki efek toksik. Organomercurials yang lain ditemukan
sebagai kontaminan lingkungan dalam rantai makanan (misalnya metil merkuri)
menyebabkan proteinuria tubular dan penyakit neurologis, tetapi penyakit ginjal kronis
progresif belum ditemukan pada manusia. Dalam dosis menit, semua bentuk merkuri dapat
menyebabkan proteinuria tubular yang tidak memprediksi pengembangan masa depan gagal
ginjal. Eksperimental merkuri akibat penyakit glomerulus juga dapat memberikan gambaran
untuk memahami glomerulonefritis yang disebabkan silika dan pelarut. Respon autoimun
pada penyakit glomerulus yang meningkat ditemukan setelah terpapar emas, perak, kadmium,
dan pelarut tetapi kekebalan tubuh belum diidentifikasi sebagai akibat dari pajanan logam
ini.1
Laporan kasus dari sindrom nefrotik berkembang setelah paparan di tempat kerja atau
terapi merkuri menunjukkan reaksi kekebalan istimewa pada manusia. Biopsi ginjal sering
menunjukkan deposit kompleks imun dalam membran basal gromerular menunjukkan
glomerulonefritis membranous. Antigen tertentu belum diidentifikasi di kompleks imun, dan
glomeruli normal dan anti-glomerular basal penyakit membran antibodi telah dilaporkan.
low-molecular-weight proteinuria, bahkan jika disertai dengan albuminuria minimal, dapat
dibedakan dengan albuminuria massive dari sindrom nefrotik, karena ditemukan mekanisme
patofisiologis yang sangat berbeda.6

4. Arsen (AsH3)
Arsen adalah bahan umum insektisida, yang dapat tertelan tanpa sengaja atau sengaja.
Keracunan akut yang parah dapat menyebabkan kolaps kardiovaskuler dan gagal ginjal akut.
Nekrosis tubular akut juga dapat diakibatkan dari paparan gas arsen dalam kecelakaan
industri. Arsen, digunakan sebagai gas beracun dalam perang dunia I, yang berwujud gas
tidak berwarna, tidak berbau, berevolusi ketika arsenicals bercampur dengan asam. Inhalasi
arsen dapat mengakibatkan hemolisis masif, hematuria, ikterus, dan nyeri perut selama
beberapa hari. Hemodialisis diperlukan, dan tranfusi mungkin dapat menyelamatkan nyawa,
menghilangkan kompleks hemoglobin arsenik dari sirkulasi. Pemulihan tidak lengkap dari
nekrosis tubular akut mengakibatkan nefritis tubulointerstitial kronis pada beberapa korban
yang masih hidup. Arsen terutama hemotoxic dan merupakan agen hemolitik kuat setelah
terkena akut atau kronis. Tanda-tanda pertama keracunan adalah malaise, kram perut, mual,
dan muntah, hal ini dapat terjadi segera atau tertunda hingga 24 jam. Gagal ginjal hasil akibat
dari nekrosis tubular akut sekunder hingga hemoglobinuria. 3,6

5. Kromium (Cr)
Oliguria pada gagal ginjal akut dan nekrosis tubular terjadi setelah penyerapan besar
kromium heksavalen dalam bentuk kromat atau dikromat. Gagal ginjal disebabkan oleh
kromium trivalen. Kromium secara selektif terakumulasi dalam tubulus proksimal, tetapi ada
sedikit bukti dari penyakit ginjal kronis akibat pajanan biasa. Proteinuria tubular berkurang
dengan tidak adanya penyaringan glomerular. Telah dilaporkan ketika urin kromium melebihi
15 μg/g kreatinin dalam chromeplatters. Tapi temuan negatif dari rasio odds 2,7 untuk
pajanan kromium dalam studi kasus-kontrol dari gagal ginjal kronis tetap menjamin evaluasi
lebih lanjut dari paparan lingkungan untuk kromium yang berhubungan dengan penyakit
ginjal kronis.3,6

6. Uranium (U)
Tidak jelas saat ini apakah uranium bertanggung jawab untuk penyakit ginjal yang
signifikan terkait dengan lingkungan pekerjaan. Penyerapan sejumlah kecil uranium dalam
waktu lama dapat menghasilkan penyakit ginjal kronis interstisial. Studi yang cermat
terhadap para pekerja di sebuah pabrik penyulingan uranium menunjukkan peningkatan B2-
mikroglobulin pada ekskresi urin, suatu bentuk proteinuria berhubungan dengan penyakit
ginjal interstisial. Garam uranium, bila diberikan secara intravena, sangat nephrotoxic dan
dapat mengakibatkan nekrosis tubular pada ginjal. 6

7. Silika (Si)
Bukti bahwa silika adalah salah satu nefrotoksik yang dapat ditemui di tempat kerja
sangat terbatas. Laporan anekdot dan studi klinis yang tidak terpercaya pda serangkaian kasus
patologis menunjukkan bahwa penyakit silikosis paru berat, terutama silikosis akut, terkait
dengan penyakit glomerulotubular. Gagal ginjal mungkin berhubungan dengan sedimen urin
aktif, proteinuria, autoantibodi yang beredar, dan kompleks imun beredar. Pada pemeriksaan
histologist ginjal dapat memperlihatkan nefritis glomerulus proliferatif fokal, dan nefritis
bulan
DAFTAR PUSTAKA

1. Weeden RP. Renal Disease of Occupational Origin. Occup Med 1992;7:449–63.

2. A Cardenas, H Roels, A M Bernard, et al. Markers of early renal changes induced by
industrial pollutants. I Application to workers exposed to mercury vapour. Brit J of Ind
Med 1993;50:17-27
3. Weeden RP. Renal and Urinary Tract Disorder. In: Levy BS, Wegman DH.
Occupational Health Recognizing and Preventing Work Related disease Injury. USA:
Lippincott Willliams and Wilkins, 2000.
4. Kaysen GA. Renal Toxicology. In: Ladou J. Occupational medicine. USA: Appleton
and Lange, 1990.
5. Hemstreet GP. Renal Urinary System. In: Stellman JM. Encyclopedia of Occupational
Health and Safety. 4th ed. Vol I. ILO, 1998.
6. Ng TP, Lee HS, Phoon WH. Further evidence of human silica nephrotoxicity in
occupationally exposed workers. Brit J of Ind Med 1993;50:907-912
7. A Cardenas, H Roels, A M Bernard, et al. Markers of Early Renal Changes Induced by
Industrial Pollutants. III Application to Workers Exposed to Cadmium.. Brit J of Ind
Med 1993;50:37-48
8. A Cardenas, H Roels, A M Bernard, et al. Markers of Early Renal Changes Induced by
Industrial Pollutants. II Application to Workers Exposed to Lead. Brit J of Ind Med
1993;50:28-36