Toksikodinamik

dan toksikokinetik

Pengertian
Toksikokinetik: mempelajari perjalanan
toksikan dalam tubuh spt absorbsi,
distribusi, metabolisme, dan eksresi.
Toksikodinamik: mempelajari efek
fisiopatologik dan biokimiawi toksikan
terhadap berbagai organ tubuh dan
mekanisme kerjanya

Kadar toksikan
Toksisitas tergantung pada konsentrasi di
target organ.
Faktor penentu konsentrasi jaringan:

Absorbsi
Distribusi
Pengikatan
Eksresi

Mekanisme transportasi
di membran sel

Difusi pasif
Filtrasi
Transport aktif
Endositosis

Difusi pasif
Perbedaan konsentrasi antar 2
kompartemen
Daya larut
Bentuk polarisasi

Filtrasi
Terjadi bila pori membran lebih besar dari
molekul toksikan
Membran kapiler dan glomerulus > BM
60.000

Terjadi karena tekanan hidrostatik dan

atau osmotik

Transport aktif
Diperankan oleh Carrier yang berikatan
dengan toksikan berdasarkan perbedaan
konsentrasi atau muatan:
Facilitated diffusion: tidak tergantung
pada energi

Endositosis
Terbanyak di alveoli
Berperan penting dalam sistem retikulo
endotelial
Fagositosis
Pinositosis

Absorbsi
Saluran Cerna:
Difusi:
Lambung: terutama untuk asam lemah, non ion,
larut lipid.
Usus: basa lemah.

Transport aktif: Logam berat terutama Pb

Pinositosis: Senyawa azo

Absorbsi
Saluran napas:
Terutama di alveoli karena:

Paling luas
Aliran darah cepat
Dekatnya darah dan alveoli

Kecepatan absorbsi tergantung pada kelarutan

dan besar partikel
25% terbuang(< 0.01u terbuang ketika expirasi)
50% diendap di saluran atas
25% diendap saluran bawah

Absorbsi
Kulit:
Fase I : difusi melalui epidermis, filamen
protein dan matriks lipid stratum korneum
Fase II: difusi melalui dermis yang berpori,
non selektif dan cair

Asam dan basa iritan berperan penting

menambah absorbsi

Distribusi
Kecepatan distribusi dipengaruhi oleh:
Kecepatan aliran darah
Kemudahan melalui dinding kapiler dan
membran sel
Afinitas komponen jaringan terhadap zat
kimia

 Cairan tubuh

Cairan plasma 4% BB, 53% Vol. darah

Cairan Interstitial 13% BB
Cairan Intraselluler 41% BB

Distribusi toksikan tergantung

konsentrasi pada jenis cairan

 Mekanisme ikatan toksikan

Terutama diperankan ikatan non kovalen
Protein plasma;
ikatan reversibel
Toksikan bebas melewati endotel
Mekanisme kompetitif toksikan

Protein hati dan ginjal;

Peran khusus metalotionein
Peningkatan cepat dalam organ tubuh

 Jaringan lemak:
Depot penting toksikan yang larut lipid
Peningkatan kadar dalam plasma dapat terjadi
akibat mobilisasi lemak
Berperan dalam penimbunan di jaringan yang
mengandung lipid

Tulang:
Deposit utama untuk halogen dan alkali

Barrier/Sawar
Sawar darah otak:

Kerapatan struktur endotel yang tinggi

Kadar interstitial protein rendah
Sangat tergantung pada kelarutan lipid
Tidak melindungi medulla spinalis dan syaraf
tepi

Sawar darah plasenta:

Dibentuk oleh lapisan berganda

Eksresi
Ekskresi dapat dalam bentuk asal,
metabolit atau konyugat.
Ginjal, empedu, paru, saluran cerna, ASI,
keringat, dan liur

 Ginjal
Filtrasi glomerulus, difusi tubuler, dan
sekresi tubuler
Glomerulus berperan sebagian besar
eksresi toksikan (< BM 60 000 atau terikat
protein plasma.
Sebagian absorbsi pasif oleh sel tubular
Senyawa polar yang tetap dalam lumen
tubular dikeluarkan

 Empedu
Meningkatkan toksisitas bila tidak berfungsi
baik
Berperan besar untuk toksikan polar, dan
konyugat dengan BM > 300

 Paru
Terjadi secara sederhana melalui difusi
membran sel
Terutama untuk toksikan berbentuk gas
pada suhu badan
Toksikan yang larut lemak lebih lambat

 Saluran cerna;
Eksresi terjadi melalui difusi
Eksresi bersama caran sekresi lanmbung

ASI;
Menjadi penting karena menyebabkan intoksikasi
pada bayi
Kadar lebih tinggi untuk senyawa asam dan lipofilik

Keringat/liur
Melalui difusi
Terbatas pada toksikan non polar dan larut lipid
Ditelan dan keluar melalui sal. cerna

Kadar toksikan dalam

tubuh
Kadar dalam organ adalah fungsi kadar
darah yang merupakan fungsi intensitas
pajanan
Ditingkatkan oleh afinitas jaringan dan
diturunkan oleh sawar jaringan
Parameter tersering adalah kadar di
dalam darah

Instrumen penting dalam toksikokinetik

Kurva hubungan kadar darah dan waktu
Area under the curve
Dipengaruhi oleh;
Bentuk larutan
Derajat keasaman

Biotransformasi
toksikan
Proses dari senyawa menjadi metabolit
dan konyugat
Bentuk detoksifikasi, juga bioaktivasi
Mekanisme:

Reaksi fase I: oksidasi, reduksi,dan hidrolisis

Reaksi fase II: produksi melalui konyugasi
toksikan atau metabolitnya dengan metabolit
endogen

 Faktor mempengaruhi:

Spesies
Strain/etnik
Usia
Jenis kelamin

 Oksidasi
RES terkait pada sistem sitokrom
Vesikel kecil RE dikenal sebagai mikrosom
Disebut juga Microsomal mixed function
oxidase (MFO)
Sebagian lain dilakukan oleh fraksi
mitokondria (nonmicrosome oxidoreductase)

 Oksidasi mikrosom:

Oksidasi alifatik
Oksidasi aromatik
Epoksidasi
Deaminasi oksidatif
N Dealkilasi
O Dealkilasi
S Dealkilasi

N Oksidasi
N Hidroksilasi
P Oksidasi
Sulfoksidasi
Desulfurasi

 Oksidasi nonmikrosom

Oksidasi amin
Dehidrogenasi alkohol dan aldehid

 Reduksi

Lebih bayak terjadi pada bakteri usus

Reduksi mikrosom:
Reduksi nitro: mis; nitrobenzen -> nitrosobenzen
-> fenilhidroksilamin -> anilin
Reduksi azo: mis; azobenzen -> anilin

Reduksi non mikrosom:

Reaksi balik alkohol dehidrogenase

 Hidrolisis;
Berperan untuk toksikan jenis ester, amid, dan
fosfat.
Plasma banayk mengandung esterase dan
amidase:
Esterase:

Arilesterase
Karboksilesterase
Kolinesterase
Asetilesterase

 Reaksi Fase II, Konyugasi

Glukuronid;
Diperankan oleh UDP-Glukuronil transferase
Koenzim UDPGA
Jenis Toksikan:

Alkohol alifatik atau aromatik

Asam asam karboksilat
Senyawa sulfhidril
Senyawa amin

 Sulfat:
Hati, ginjal dan usus oleh Sulfotransferase
Koensim PAPS
Jenis toksikan; fenol, alkohol alifatik, amin
aromatik

Metilasi:
Tidak penting karena sedikit dan konyugatnya
tidak larut air
Koensim; S adenosilmetionin

 Asetilase:
Transfer gugus asetil ke amin aromatik dan amin
alifatik
Enzim dan koenzim: N-asetil transferase dan asetil
koenzim A
Dapat meningkatkan toksisitas

Asam Amino:
Konyugat asam amino dan ko A
Toksikan; Asam karboksilat aromatik, asam akrilat

 Glutation:
Glutation S-transferase dan co-factor
glutation
Konyugat glutation toksikan membentuk
turunan N asetilsistein -> eksresi

 Bioaktivasi
Transfer kompleks yang menggunakan jalur
degradasi

TUGAS : TOKSIKOLOGI
Jelaskan toksikodinamik dan toksikokinetik zat/bahan berikut ini :
1. Arsen (1-3)
8. Mangan (22-24)
2. Kadmiun (4-6)
9. Zinc (25-27)
3. Besi (Iron) (7-9) 10. Benzene (28-30)
4. Merkuri (10-12) 11. Nickel (31-33)
5. Lead (Pb/Timah Hitam) (13-15)
12. Vynil Chlorida (3436)
6. Berilium (16-18) 13. Eter (37-39)
7. Krom (19-21)
14. Selenium (40-42)
Tugas Perorangan, ditulis tangan rapi di HVS ukuran letter
Tugas dikumpulkan : 24 Maret 2012