RESUME JURNAL

REVIEW JOURNAL PHARMACOKINETIC STUDY OF PHENYTOIN-

CAFFEINE COMBINATION

Widyati , Zullies Ikawati , Lukman Hakim

Disusun untuk memenuhi tugas mata kuliah Farmakokinetika

Dosen Pengampu: Seno Aulia Ardiansyah, M.Si., Apt

Oleh:
Moch. Akmal Akbar
A 171 085

Kelas:
Reguler Pagi B

PROGRAM STUDI S-1 FARMASI

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA
BANDUNG
2020
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ..............................................................................................

BAB I ...................................................................................................................... 4
PENDAHULUAN .................................................................................................. 4
1.1 Latar Belakang ......................................................................................... 4
1.2 Rumusan Masalah .................................................................................... 5
1.3 Tujuan ....................................................................................................... 5
BAB II ..................................................................................................................... 6
TINJAUAN PUSTAKA ......................................................................................... 6
BAB III ................................................................................................................... 8
METODE PENELITIAN ........................................................................................ 8
3.1 Pasien........................................................................................................ 8
3.2 Peralatan dan Kondisi Kromatografi ........................................................ 8
3.3 Persiapan Kurva Standar .......................................................................... 8
3.4 Studi Farmakokinetik ............................................................................... 9
3.5 Analisis Data Farmakokinetik .................................................................. 9
3.6 Ukuran Hasil........................................................................................... 10
3.7 Analisis Statistik ..................................................................................... 10
BAB IV ................................................................................................................. 11
HASIL DAN PEMBAHASAN ............................................................................. 11
4.1 Hasil........................................................................................................ 11
4.2 Pembahasan ............................................................................................11
BAB V................................................................................................................... 16
KESIMPULAN ..................................................................................................... 16
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 17
LAMPIRAN .......................................................................................................... 18

2
 KATA PENGANTAR

Bismillahirahmaanirrahim

Puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa berkat limpahan dan
rahmat-Nya sehigga penulis mampu menyelesaikan tugas mata kuliah
Farmakokinetika ini dengan baik dan tepat waktu. Adapun judul makalah yang
penulis buat yaitu “MAKALAH REVIEW JURNAL STUDI
FARMAKOKINETIKA KOMBINASI FENITOIN - KAFEIN”.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada pihak-pihak yang telah membantu dalam
penyusunan karya tulis ini :

1. Kepada Bpk, Seno Aulia Ardiansyah, M.Si., Apt. selaku dosen pembimbing
mata kuliah Farmakokinetika

2. Kepada orang tua yang telah memberikan dukungan dalam pengerjaan karya tulis
ini.

3. Kepada rekan-rekan yang telah membantu dalam pengerjaan karya tulis ini.

Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan makalah ini tidaklah sempurna, baik
dari segi penyusunan, bahasan, ataupun penulisannya. Oleh karena itu, penulis
mengharapkan kritik dan saran yang sifatnya membangun. Semoga makalah ini
dapat memberikan wawasan yang lebih luas dan menjadi sumbangan pemikiran
kepada pembaca.

Bandung, 12 Mei 2020

Moch. Akmal Akbar

3
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kafein telah digunakan sebagai obat kejang di masyarakat Indonesia sejak
lama tetapi kurangnya bukti ilmiah yang didukung. Untuk menyelidiki efek
antikonvulsan kafein pada manusia, itu harus diuji selain antikonvulsan yang sudah
mapan. Sehubungan dengan kejang, kopi telah menjadi mitos di masyarakat
Indonesia sebagai obat kejang selama berabad-abad. Secara empiris, kafein telah di
resepkan dalam kombinasi dengan fenobarbital selama bertahun-tahun. Meskipun,
tujuan penambahan kafein ke fenobarbital adalah untuk bertindak sebagai stimulan
yang memusuhi kantuk dari fenobarbital, tetapi kombinasi ini menghasilkan kontrol
kejang yang baik. Saat ini, kafein digunakan sebagai stimulan SSP, relaksan otot
polos, stimulan otot jantung. Beberapa tes pra-klinis kafein pada tikus distimulasi
dengan kejang buatan (stimulasi listrik atau kimia) menghasilkan kontroversi.
Penyumbatan reseptor adenosin menghasilkan antikonvulsan pilihan pertama, obat
baru pasti digunakan sebagai add-on terapi selama bertahuntahun dengan
efektivitas yang sangat baik ditunjukkan. Oleh karena itu, kafein penelitian ini akan
diuji hanya sebagai add-on agen untuk lini pertama agen. Phenytoin dipilih sebagai
agen lini pertama untuk dipelajari karena aman dan tidak memiliki Sindrom Steven
Johnson sebagai reaksi buruk seperti pada kasus carbamazepin. Karena studi belum
dilakukan pada manusia, penelitian ini akan terkonsentrasi dalam studi
farmakokinetik dan farmakodinamik pada subyek sehat.

4
1.2 Rumusan Masalah
Rumusan masalah dari penelitian ini yaitu apakah ada efek samping pada
kombinasi fenitoin-kafein dari dosis optimal yang di toleransi.

1.3 Tujuan
Untuk menyelidiki profil farmakokinetik kombinasi fenitoin-kafein, dosis
optimal yang ditoleransi, efek samping, dan interaksi antara fenitoin dan kafein.

5
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Pengobatan obat epilepsi telah membuat langkah luar biasa, dengan

diperkenalkannya 11 obat antiepilepsi baru (AED) sejak tahun 1978: valproate,
vigabatrin, tiagabine, lamotrigine, oxcarbazepine, felbamate, topiramate,
gabapentin, levetiracetam, zonisamide, dan preg. Peningkatan dalam hal hasil
klinis, bagaimanapun, telah kurang dari harapan, dengan hingga sepertiga dari
pasien terus mengalami kejang atau efek samping terkait obat yang tidak dapat
diterima terlepas dari upaya untuk mengidentifikasi rezim pengobatan yang optimal
dengan satu atau lebih obat. Kegagalan agen tunggal dalam mengendalikan kejang,
membutuhkan penambahan agen lain atau agen yang disebut add-on. Ini menjadi
semakin memberatkan baik dalam hal kepatuhan pasien dan biaya obat.
Sehubungan dengan kejang, kopi telah menjadi mitos di masyarakat
Indonesia sebagai obat kejang selama berabad-abad. Secara empiris, kafein telah
diresepkan dalam kombinasi dengan fenobarbital selama bertahun-tahun.
Meskipun, tujuan penambahan kafein ke fenobarbital adalah untuk bertindak
sebagai stimulan yang memusuhi kantuk dari fenobarbital, tetapi kombinasi ini
menghasilkan kontrol kejang yang baik. Saat ini, kafein digunakan sebagai stimulan
SSP, relaksan otot polos, stimulan otot jantung.
Beberapa tes pra-klinis kafein pada tikus distimulasi dengan kejang buatan
(stimulasi listrik atau kimia) menghasilkan kontroversi. Namun aksi molekuler
kafein menghasilkan peningkatan adenosin. Adenosine telah diketahui memiliki
efek antikonvulsan karena memblokir reseptor A2 dan A3. Penyumbatan reseptor
adenosin menghasilkan antikonvulsan pilihan pertama, obat baru pasti digunakan
sebagai add-on terapi selama bertahuntahun dengan efektivitas yang sangat baik
ditunjukkan. Oleh karena itu, kafein penelitian ini akan diuji hanya sebagai add-on
agen untuk lini pertama agen. Phenytoin dipilih sebagai agen lini pertama untuk
dipelajari karena aman dan tidak memiliki Sindrom Steven Johnson sebagai reaksi
buruk seperti pada kasus carbamazepin. Karena studi belum dilakukan pada
manusia, penelitian ini akan terkonsentrasi dalam studi farmakokinetik dan
farmakodinamik pada subyek sehat. Kafein telah digunakan sebagai obat kejang di

6
masyarakat Indonesia sejak lama tetapi kurangnya bukti ilmiah yang didukung.
Untuk menyelidiki efek antikonvulsan kafein pada manusia, itu harus diuji selain
antikonvulsan yang sudah mapan.

7
 BAB III

METODE PENELITIAN

3.1 Pasien
Penelitian ini dilakukan di rumah sakit Angkatan Laut di Surabaya
Indonesia. Penelitian sebelum dan sesudah dilakukan pada subyek sehat, terdiri dari
22 orang dewasa yang sehat. Semua subjek direkrut dari Rumah Sakit Angkatan
Laut (staf rumah sakit, residen dan mahasiswa pascasarjana yang berpraktik di
rumah sakit). Kriteria eksklusi meliputi konsumsi alkohol dan kopi selama studi,
reaksi obat yang merugikan dan kepatuhan yang buruk. Informed consent
ditandatangani oleh setiap peserta dan mereka secara pribadi diwawancarai untuk
informasi tentang efek obat, dan kepatuhan. Persetujuan etis untuk studi diberikan
oleh komite etika penelitian dari Rumah Sakit Angkatan Laut di Surabaya (No. 11
/ EC / KERS / 2010).

3.2 Peralatan dan Kondisi Kromatografi

Konsentrasi fenitoin dan kafein dalam serum ditentukan oleh HPLC (Waters
Associates, Milford, MA) yang terdiri dari sistem pengiriman pelarut, auto sampler,
dan detektor ultraviolet. Fenitoin, kafein, dan Tadalafil (standar internal)
diselesaikan pada kolom analitik ODS Symmetry Waters (75mm × 4,6mm id,
3,5µm) dalam kondisi kromatografi partisi fase terbalik. Fase gerak terdiri dari
larutan MeOH dan H PO (0,5%, pH 3,0 ± 0,05 disesuaikan dengan 85% H PO )
dalam perbandingan 40:60 v / v . Laju aliran adalah 0,3 mL / menit dan analit serta
standar internal dipantau pada 230nm.

3.3 Persiapan Kurva Standar

Larutan standar stok Phenytoin, kafein dan ada lafil (standar internal)
disiapkan dalam 40% metanol, terlindung dari cahaya dan disimpan pada suhu 4°C
sampai digunakan. Solusi standar kerja baru diperoleh dengan mengencerkan solusi
standar stok dengan 40% metanol, selama hari analisis.
Aliquot serum kosong 0,4 mL dibubuhi dengan larutan Phenytoin, kafein,
dan Tadalafil yang berfungsi baik (standar internal) untuk mencapai konsentrasi

8
serum 0,15-50 µg / mL untuk Phenytoin dan kafein, masing-masing mengandung
12,5 µg / mL Tadalafil (standar internal). Solusinya kemudian diekstraksi
menggunakan mixer vortex. Ekstrak organik dipisahkan, diuapkan sampai kering,
dilarutkan dengan 150µL 40% MeOH, dan dipindahkan ke botol sampel otomatis
HPLC. Alikuot 50 µL diinjeksikan ke sistem HPLC. Kurva kalibrasi yang
melaporkan luas puncak rasio Phenytoin dan kafein / IS sebagai fungsi dari masing-
masing konsentrasi obat ditetapkan dalam kisaran 0,15-50 µg / mL, dengan adanya
12,5 µg / mL Tadalafil sebagai standar internal. Kurva kalibrasi yang linier (r2>
0.99) untuk kedua kafein dan phenytoin dan penyadapan tidak berbeda secara
signifikan dari nol. Koefisien variasi intraday dan interday (CV) tidak melebihi 9%.

3.4 Studi Farmakokinetik

Subjek ditugaskan untuk menerima tiga rejimen dosis berturut-turut dan
pengambilan sampel darah sebagai berikut:
Hari 1-7 : Phenytoin 5mg / kg + Kafein 2,5mg / kg
Hari 7 : Pengambilan sampel darah pada 0, 2, 4, 8, 12, 24 jam setelah dosis
terakhir
Hari 8-13 : Phenytoin 5mg / kg
Hari 13 : Pengambilan sampel darah pada 0, 2, 4, 8, 12, 24 jam setelah dosis
terakhir
Hari 14 : Phenytoin 5mg / kg + Kafein 5mg / kg.
Sampel darah dikumpulkan dari subyek pada hari ke 7 dan 13 pada titik
waktu yang berbeda (0, 2, 4, 8, 12, 24 jam setelah dosis terakhir). Serum dipanen
dari sampel darah di atas. Sampel serum (0,4 mL) kemudian dibubuhi Tadalafil
(standar internal) untuk mencapai konsentrasi serum 12,5 µg / mL. Solusinya
kemudian diekstraksi menggunakan mixer vortex. Ekstrak organik dipisahkan,
diuapkan sampai kering, dilarutkan dengan 150µL 40% MeOH, dan dipindahkan
ke botol sampel otomatis HPLC. Alikuot 50µL diinjeksikan ke sistem HPLC.

3.5 Analisis Data Farmakokinetik

Kemiringan (beta) dari fase log-linear terminal dari setiap konsentrasi serum
kafein dan fenitoin vs kurva waktu ditentukan dengan analisis regresi linier, dan

9
digunakan untuk menghitung konstanta eliminasi, volume distribusi yang jelas.
Area di bawah kurva (AUC) dari nol hingga konsentrasi yang dapat terdeteksi
terakhir ditentukan oleh metode trapesium linier dan diekstrapolasi hingga tak
terhingga. Parameter farmakokinetik lainnya ditentukan dengan perhitungan
menggunakan rumus berikut :

3.6 Ukuran Hasil

Ukuran hasil adalah kadar fenitoin dan serum kafein; efek farmakologis
ditemui selama 14 hari dari belajar.

3.7 Analisis Statistik

Kami melakukan tes General Linear Model-Repecutive Measures untuk
membandingkan kadar serum fenitoin sebelum dan sesudah pemberian kafein.
Tingkat serum kemudian dihitung menggunakan formula khusus untuk
menghasilkan profil farmakokinetik seperti K, volume distribusi, pembersihan obat,
waktu paruh Efek farmakologis dan frekuensinya dijelaskan dan ditentukan.
Perbedaan efek antara penambahan kafein sebelum dan sesudah dinilai dengan
menggunakan uji Chi Square.

10
 BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil
Sebanyak 22 orang dewasa sehat yang termasuk dalam penelitian ini terdiri
dari 6 wanita dan 16 pria, usia 17-46 tahun, dan berat badan berkisarm41-92kg.
Karakteristik dasar disajikan pada Tabel 1. Konsentrasi fenitoin serum sebelum dan
sesudah penghapusan kafein tidak berbeda. Meskipun ada peningkatan rata-rata
fenitoin serum setelah penambahan kafein yang konsisten dalam setiap waktu
pengambilan sampel, namun secara statistik tidak signifikan (F: 0,907, P : 0,347,
CI 95%). Perbedaan divisualisasikan pada Gambar.1.

Gambar.1 Konsentrasi serum fenitoin sebelum dan

sesudah pemberian kafein

Rata-rata kadar fenitoin serum pada Tabel 2 menunjukkan non linieritas.

Kinetika saturable juga dibuktikan dengan hasil Css perhitungan yang di atas nilai
Km untuk Indonesia (2,35 ± 1.52mg / L). Css perhitungan diasumsikan sebagai baik
linear atau non-linear kinetika mengakibatkan 20.32mg / L dan 9.17mg / L,
berturut-turut. Karena itu, eliminasi fenitoin.

11
 mengikuti Michaelis-Menten atau kinetika jenuh. Parameter kinetika jenuh
lainnya yang berasal dari penelitian sebelumnya pada orang Indonesia adalah Vmax
7,46 ± 1,66 mg / kg / hari.
Volume distribusi tidak terpengaruh oleh metabolisme jenuh dan masih
terkait dengan pembersihan dan waktu paruh menggunakan persamaan yang sama
seperti untuk farmakokinetik linier. Jarak bebas dan waktu paruh dalam
farmakokinetik non-linier tergantung pada dosis atau konsentrasi, oleh karena itu
izin ditentukan sebagai pembersihan rata-rata tubuh. Berarti sementara waktu paruh
eliminasi tergantung pada parameter dan konsentrasi Michaelis-Menten seperti
yang dijelaskan dalam rumus berikut.

12
 Hasil perhitungan farmakokinetik disajikan pada Tabel 3. Pemberian
bersama fenitoin dengan kafein tidak menghasilkan perbedaan parameter
farmakokinetik dalam fenitoin, meskipun parameter kedua fenitoin berkorelasi
lebih baik.
Hasil pengamatan efek farmakologis dilaporkan pada Tabel 4. Penambahan
kafein mengurangi tingkat kantuk, meskipun jumlah subjek yang mengeluh kantuk
hampir sama. Menariknya, tidak ada subjek yang mengalami ruam kulit ketika
mereka menggunakan fenitoin-kafein, tetapi tanda hipersensitivitas dari fenitoin
muncul pada 3 subjek sementara mereka hanya menggunakan fenitoin. Jumlah
subjek hipersensitif hanya 1 ketika mereka memiliki fenitoinkafein 5mg. Penelitian
dihentikan setelah 7 subjek mengeluh mengalami lambung yang terganggu
(dispepsia) pada hari 1 dengan fenitoinkafein 5mg / kg. Dari fakta ini, kami
menyimpulkan bahwa hanya fenitoin-kafein 2,5 mg / kg yang dapat ditoleransi.

Pada penelitian ini Pemberian kafein menjadi fenitoin tidak mengubah

parameter farmakokinetik fenitoin. Ini berarti kafein tidak akan berinteraksi dengan

13
fenitoin dalam farmakokinetik, mungkin dalam farmakodinamik, tetapi ini perlu
dibuktikan dengan penelitian lain. Penambahan kafein pada phenytoin
memperpanjang waktu paruh dan meningkatkan volume distribusi kafein. Temuan
ini berbeda dengan laporan sebelumnya yang menguji kafein sebagai penyelidikan
untuk menilai aktivitas sistem sitokrom monooksigenase hati. Ditemukan bahwa
fenitoin meningkatkan pembersihan kafein dari 1,5 menjadi 3,6 mL min / kg dan
mengurangi waktu paruh dari 4,8 menjadi 2,4 jam. Namun dalam penelitian ini
clearance kafein tidak berubah tetapi eliminasi waktu paruh ditingkatkan menjadi
6,8 jam. Perbedaan-perbedaan itu mungkin dihasilkan dari kompetisi dalam
menggunakan CYP1A2 baik untuk memetabolisme kafein dan mengkatalisis
fenitoin menjadi hidroksipirifoin, kemudian ke cathecol. CYP 1A2 dikenal sebagai
media utama untuk metabolisme kafein, tetapi kafein juga bertindak sebagai
inhibitor kuat untuk isoenzim yang sama. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3,
metabolisme kafein lambat dan menghasilkan waktu paruh lebih lama
dibandingkan dengan teks standar dan penelitian sebelumnya, tetapi fenitoin jauh
lebih cepat. Studi lain yang menggabungkan kafein dengan fluvoxamine
menghasilkan peningkatan kadar serum kafein yang signifikan. Temuan ini tidak
dapat dibandingkan dengan apa yang kami temukan dalam penelitian kami, karena
kami tidak memeriksa kafein saja. Dalam penelitian lain, kafein ditambahkan ke
lamotrigin, oxcarbazepine, dan tiagabine pada tikus dan tidak mengurangi efek
antikejang.

Farmakokinetik fenitoin setelah penghapusan kafein berbeda dengan teks

standar mana pun. Salah satu alasannya adalah investigasi farmakokinetik fenitoin
dalam teks standar sebagian besar diwakili oleh studi akut daripada kondisi mapan,
yang sering menggunakan dosis rendah yang lebih mungkin dikaitkan dengan
waktu paruh yang lebih pendek. Selain itu, ada beberapa studi pasien dalam
kategori usia tertua (yaitu, lebih tua dari 84 tahun), ketika metabolisme obat dapat
berubah.
Selain itu, pengaruh farmakogenetik pada metabolisme obat sekarang
dihargai secara luas, dengan polimorfisme dalam gen untuk CYP 2C9 dan CYP
2C19 bertanggung jawab atas variabilitas yang paling antarindividu dalam
penanganan fenitoin.

14
 Dosis fenitoin 5mg / kg dengan atau tanpa penambahan kafein
menghasilkan konsentrasi steady state di bawah kisaran terapeutik. Ini disebabkan
oleh nilai Km yang lebih rendah dan Vmax dibandingkan dengan teks standar.
Temuan ini harus menarik perhatian dokter untuk dosis fenitoin yang lebih tinggi
dari 5mg / kg untuk mencapai kisaran terapi.
Efek farmakologis yang diamati sebelum dan sesudah penambahan kafein
dilaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan. Oleh karena itu penambahan kafein
ke dalam fenitoin muncul dengan aman sebagai fenitoin saja. Meskipun beberapa
subjek melaporkan kurang pusing dan kantuk dengan fenitoin-kafein tetapi masih
dihitung memiliki kedua efek, karena jumlah yang disajikan dalam penelitian ini
mencerminkan frekuensi hanya bukan tingkat.
Dosis kafein yang ditoleransi dalam penelitian ini adalah 2,5 mg / kg, yang
lebih rendah dari penelitian lain [11, 13-14] dan mungkin tidak cukup untuk
menghasilkan efek samping.

15
 BAB V

KESIMPULAN

Dapat disimpulkan dalam penelitian ini tidak ada interaksi farmakokinetik

antara fenitoin dengan kafein. Dosis kombinasi fenitoinkafein yang dapat
ditoleransi adalah fenitoin 5mg / kg + kafein 2,5mg / kg. Kombinasi fenitoin-kafein
muncul dengan aman sebagai fenitoin saja.

16
 DAFTAR PUSTAKA

Kwan, P., Brodie, MJ, New Engl J Med 2000, 342 , 314–319.
Kwan, P., Brodie, MJ, CNS Spectr 2004, 9 , 110–119.
Chroscinska-Krawczyk, M., Ratnaraj, N., Patsalos, PN, Czuczwar, SJ, Rep
Farmacol 2009, 6 , 819-826.
Barraco, RA, Swanson, TH, Phillis, JW, Berman, RF, Neurosci Lett 1984, 46 , 317-
322.
Daly. JW, Cell Mol Life Sci 2007, 64 , 2153-2169.
Leon Shargel, Andrew Yu, Susanna Wu-Pong, Biofarmasi Terapan &
Farmakokinetik , Mc Graw Hill, New York 2013.
Sumarno, Konferensi Asia ke- 5 tentang Farmasi Klinis 2005.
Wietholtz, H., Zysset, Th., Kreiten, K., Kohl, D., Büchsel, R., Matern, S., Jurnal
Eropa Farmakologi Klinis , 1987, 36 , 401-406.
Thorn, CF, Whirl-Carrillo, M., Leeder, JS, Klein, TE, Altman, RB,
Farmakogenetika dan Genomik 2012, 22, 466-470.
Asosiasi Apoteker Amerika. Informasi obat Handbook dengan International
Trade Nama Index , 21st Edn., Lexicomp 2012.
Kerry, EC, Lisa, LM, Jerold, SH, David, JG, British Journal of Clinical
Pharmacology 2005, 60 , 486-493.
Donna, CB, Epilepsy Curr 2009, 9 , 102-104.
Espen, B., Magne, AF, Psychopharmacology (Berl) 2011, 215, 537- 548.
Walzer, M., Bekersky, I., Blum, RA, Tolbert, D., Farmakoterapi 2012, 32 , 340-
353.
Merideth, AA, Paul, JL, Psychopharmacology (Berl) 2009, 207 , 423- 431.

17
LAMPIRAN

18
19
20
21
22