Kimia Medisinal
Kimia Medisinal
Tidak hanya penemuan jenis obat penting untuk kesehatan medis manusia, juga
merupakan komponen penting dari kesehatan ekonomi kita. Entitas kimia baru (NCES)
sebagai terapi untuk penyakit manusia dapat menjadi "minyak dan gas" dari abad ke-
21. Seperti.penduduk dunia meningkat dan masalah kesehatan memperluas sesuai,
kebutuhan untuk menemukan terapi baru akan menjadi lebih mendesak. Dalam efek ini,
desain molekul obat bisa dibilang menawarkan beberapa harapan terbesar untuk
sukses.
Dari perspektif yang sangat luas, rancangan obat dapat dibagi menjadi dua
tahap:
1. Konsep dasar tentang narkoba, reseptor, dan obat-reseptor interaksi (bab 1-3).
2. Konsep dasar tentang interaksi obat-reseptor yang diterapkan pada penyakit
manusia (bab 4-9). Tahap pertama terdiri merupakan bagian penting dari desain obat
dan dapat dibagi menjadi tiga langkah-langkah logis:
1. Tahu apa perubahan sifat molekul menjadi obat (Bab 1).
2. Tahu apa perubahan sifat makromolekul ke dalam reseptor obat (Bab 2).
3. Tahu bagaimana merancang dan mensintesis obat untuk masuk ke dalam reseptor
(Bab 3).
Pengetahuan tentang tiga langkah memberikan latar belakang yang diperlukan
bagi seorang peneliti untuk duduk, kertas di tangan, dan memulai proses menciptakan
sebuah molekul sebagai obat yang potensial untuk mengobati penyakit manusia.
Langkah 1 melibatkan mengetahui apa sifat-sifat molekul berubah menjadi obat.
Semua obat mungkin molekul, tetapi semua molekul tentu bukan obat. Molekul obat
adalah molekul organik “ kecil" (berat molekul biasanya di bawah 800 g / mol, sering di
bawah 500). Penisilin, asam, acetylsalicyclic dan morfin adalah semua molekul organik
kecil. Sifat-sifat tertentu (geometris, konformasi, stereokimia, elektronik) harus dikontrol
jika molekul akan memiliki apa yang diperlukan bahkan untuk muncul sebagai molekul
obat-seperti (DLM). Ketika merancang molekul menjadi molekul seperti obat dan,
mudah-mudahan, desainer obat, harus memiliki kemampuan untuk menggunakan alat
desain beragam. Sekarang, dengan komputer bantuan desain molekul (CAMD) adalah
salah satu alat desain yang paling penting tersedia. CAMD menggabungkan berbagai
teknik matematika yang ketat, termasuk mekanika molekular dan mekanika kuantum.
Bila menggunakan CAMD untuk merancang obat, orang harus ingat bahwa molekul
obat adalah kompleks dan memiliki sub-unit bagian. Beberapa bagian memungkinkan
obat tersebut untuk berinteraksi dengan reseptor, sementara bagian lain
memungkinkan tubuh untuk menyerap, mendistribusikan, metabolisme, dan
mengeluarkan molekul obat. Setelah obat-seperti molekul berhasil menjadi kandidat
untuk pengobatan penyakit, telah lulus dengan status molekul obat.
Langkah 2 pada gilirannya melibatkan mengetahui apa sifat-sifat makromolekul
pada reseptor. Semua reseptor mungkin makromolekul, tapi semua makromolekul tentu
tidak reseptor. Makromolekul reseptor merupakan protein atau glikoprotein. Sifat
tertentu harus hadir jika suatu makromolekul akan memiliki apa yang diperlukan untuk
menjadi target druggable. Makromolekul reseptor harus berkaitan dengan pertanyaan
penyakit, tetapi tidak integral biokimia normal dari berbagai proses
.Langkah 3 melibatkan merancang sebuah molekul seperti kespesifikan obat
untuk masuk ke dalam target obat tertentu. Selama tugas ini banyak molekul akan
dipertimbangkan, tetapi hanya satu (atau dua) akan muncul sebagai titik awal yang
menjanjikan yang bisa digunakan untuk proses desain. lebih rumit Senyawa prototipe
ini disebut sebagai senyawa lead Ada berbagai cara untuk mengidentifikasi senyawa
lead potensial, termasuk desain obat rasional, skrining acak yang tinggi, dan skrining
perpustakaan yang terfokus. Setelah senyawa lead telah berhasil diidentifikasi, harus
dioptimalkan. Optimasi dapat dicapai dengan menggunakan hubungan kuantitatif
aktivitas – struktur (QSAR) studi. Sintetis kimia organik adalah komponen penting dari
langkah ini dalam pengembangan obat. Proses desain obat harus divalidasi dengan
benar-benar membuat dan menguji molekul obat. Sebuah sintesis yang ideal harus
sederhana, efisien, dan menghasilkan obat dengan hasil yang tinggi dan kemurnian
tinggi.
Setelah dasar-dasar desain obat di tempati, desainer obat berikutnya berfokus
pada tugas menghubungkan interaksi obat-reseptor pada penyakit manusia ini adalah
tujuan dari fase kedua. Sebagai contoh, bagaimana satu desain obat untuk pengobatan
penyakit kanker atau Alzheimer? Fase desain obat membutuhkan pemahaman bio-
kimia dan patologi molekuler penyakit yang sedang diobati.
Tubuh manusia biasanya bergerak melalui waktu dengan berbagai proses
molekuler berfungsi dalam keadaan seimbang, harmonis, disebut homeostasis. Ketika
penyakit terjadi, keseimbangan ini terganggu oleh proses patologis. Untuk molekul obat,
tujuannya adalah untuk memperbaiki gangguan ini (melalui tindakan terapi molekul) dan
kembali tubuh ke keadaan homeostasis sehat. Secara logis, ada banyak pendekatan
untuk mencapai tujuan terapeutik. Pertama, seseorang dapat bertanya apa adalah
sistem normal kontrol batin tubuh (endogen) untuk mempertahankan homeostasis
melalui hari-hari atau menit-ke-menit penyesuaian? Sistem kontrol ini (misalnya,
neurotransmiter, hormon, imunomodulator) adalah baris pertama pertahanan terhadap
gangguan homeostasis. Apakah mungkin bagi para desainer obat untuk
mengeksploitasi sistem kontrol yang ada untuk menangani beberapa proses patologis ?
Jika tidak ada sistem kontrol endogen, bagaimana mengidentifikasi target lainnya pada
struktur selular endogen atau makromolekul yang akan memungkinkan kontrol di mana
kontrol endogen sebelumnya tidak ada? Atau, bukannya mengejar pendekatan
endogen, ini kadang-kadang lebih mudah hanya untuk menyerang penyebab patologi.
Jika ada mikroorganisme berbahaya atau racun dalam lingkungan (eksogen), maka
dimungkinkan untuk langsung menyerang ancaman eksogen untuk kesehatan dan tidak
aktif. Dengan demikian, fase ini pengembangan obat, yang menghubungkan interaksi
obat-reseptor untuk penyakit manusia, dapat dibagi menjadi tiga pendekatan logis
:
1.Tahu bagaimana memanipulasi sistem kontrol endogen tubuh (bab 4-6).
2.Tahu bagaimana memanipulasi makromolekul endogen tubuh (bab 7 dan 8).
3.Tahu bagaimana untuk menonaktifkan zat eksogen yang berbahaya (Bab 9).
Sebuah pemahaman penuh dari tiga langkah dari fase 1 dan tiga pendekatan tahap 2
akan memungkinkan peneliti untuk obat desain.
1. Sifat fisikokimia
2. Sifat Bentuk (geometris, sterik, konformasi, topologi)
3. Sifat Stereokimia sifat
4. Sifat Elektronik
Sifat fisikokimia sangat penting untuk fase farmakokinetik farmasi dan tindakan
obat, tiga sifat lainnya merupakan dasar bagi interaksi farmakodinamik dari obat
dengan reseptor. Sifat fisikokimia (bagian 1.2) mencerminkan karakteristik kelarutan
dan absorpsi obat dan kemampuannya untuk menyeberangi hambatan, seperti
penghalang darah-otak, pada jalan menuju reseptor. Sifat geometrik, sterik, dan
topologi (bagian 1.3) dan sifat stereokimia (bagian 1.4) menggambarkan susunan
struktural atom-atom dalam molekul obat dan pengaruh geometri pendekatan sebagai
molekul obat memasuki dunia reseptor. Sifat elektronik (bagian 1.5) mencerminkan
distribusi elektron dalam molekul obat dan menentukan sifat interaksi yang tepat yang
mengikat antara obat dan reseptor (oleh ikatan hidrogen dan berbagai bentuk interaksi
elektrostatik). Dari perspektif desainer obat, sifat elektronik adalah yang paling sulit
untuk memprediksi dan untuk insinyur dengan wawasan molekul. Dengan demikian,
penggunaan luas sekarang terbuat dari mekanika kuantum dan klasik mekanik
perhitungan medan gaya (bagian 1.6) untuk menentukan sifat elektronik dan struktur
molekul obat (sebelum molekul yang pernah disintesis). Gambar 1.6 merangkum
karakteristik struktural dari molekul obat.
Muatan positif dan negatif parsial dari satu molekul air elektrostatis akan menarik
lawan mereka dalam molekul air lainnya, sehingga pembentukan ikatan hidrogen.
Noncovalent obligasi tersebut juga dapat dibentuk antara air dan hidroksil, karbonil,
atau NH kelompok. Dalam es, setiap atom oksigen terikat pada empat atom hidrogen
dengan dua ikatan hidrogen kovalen dan dua. Ketika es mencair, sekitar 20% dari
ikatan hidrogen rusak, tapi ada daya tarik yang kuat antara molekul air bahkan dalam
air uap. Air cair Oleh karena itu sangat terorganisir secara lokal: ikatan hidrogen
istirahat dan kembali terbentuk secara spontan, menciptakan dan menghancurkan
domain struktural sementara, yang disebut adalah The paruh dari setiap ikatan
hidrogen antara dua molekul air "cluster berkedip." hanya sekitar 0,1 nanodetik.
Air dapat berinteraksi dengan zat ionik atau polar dan dapat merusak kisi kristal
mereka. Karena ion terhidrasi yang dihasilkan lebih stabil daripada kisi kristal, hasil
keselamatan. Air memiliki konstanta dielektrik yang sangat tinggi (80 unit Debye [D]
versus 21 D untuk aseton), yang melawan daya tarik elektrostatik ion, sehingga
mendukung hidrasi lebih lanjut. Konstanta dielektrik media dapat didefinisikan sebagai
rasio kekuatan berdimensi: gaya yang bekerja antara dua biaya dalam ruang hampa
dan gaya antara dua muatan yang sama dalam medium atau pelarut. Menurut hukum
Coulomb,
F = q1q2/Dr 2 (1.1)
di mana F adalah gaya, Q1 dan Q2 adalah biaya, dan r adalah jarak yang memisahkan
mereka. D, konstanta dielektrik, adalah properti karakteristik dari medium. Karena D
muncul di penyebut, semakin tinggi dielektrik konstan, lemah interaksi antara dua
muatan.
Kelompok fungsional polar seperti aldehid, keton, dan amina, memiliki pasangan
elektron bebas, membentuk ikatan hidrogen dengan air mudah. Senyawa yang
mengandung gugus fungsional seperti melarutkan untuk sebagian besar atau lebih
kecil, tergantung pada proporsi kutub ke gugus apolar dalam molekul. Larutan
menyebabkan perubahan dalam sifat air karena hidrat "amplop" (yang terbentuk di
sekitar ion terlarut) yang lebih terorganisir dan karena itu lebih stabil daripada kelompok
yang berkedip-kedip air bebas. Akibatnya, ion adalah air-struktur pemutus. Sifat solusi,
yang tergantung pada konsentrasi zat terlarut, yang berbeda dari air murni, perbedaan
dapat dilihat pada fenomena seperti depresi titik beku, titik didih-elevasi, dan tekanan
osmotik meningkat dari larutan.
Molekul air tidak dapat menggunakan semua empat ikatan hidrogen mungkin
saat dalam kontak dengan hidrofobik (harfiah, "air-membenci") molekul. Pembatasan ini
menyebabkan hilangnya entropi, keuntungan dalam kepadatan, dan organisasi
meningkat. Jadi yang disebut "gunung es"-air domain lebih stabil daripada kelompok
berkedip dalam cairan air terbentuk. Seperti es-bergs dapat terbentuk di sekitar molekul
apolar tunggal, memproduksi senyawa inklusi yang disebut clathrates. Apolar molekul
air dengan demikian struktur pembentuk. Interaksi antara zat terlarut dan fase solid-
misalnya, sebuah obat dengan reseptor lipoprotein nya-juga dipengaruhi oleh air. Hidrat
amplop atau gunung es yang berhubungan dengan satu atau fase lainnya akan
dihancurkan atau dibuat dalam interaksi ini dan sering dapat berkontribusi untuk
conformationalchanges di reseptor obat makromolekul dan, akhirnya, untuk peristiwa
fisiologis. Hidrofilik ("air-mencintai") molekul juga relevan untuk proses desain obat.
1.6.1.3 QM / MM Perhitungan
Kedua mekanika kuantum dan mekanika molekul memungkinkan optimasi
geometri molekul. Namun, metode masing-masing memiliki kekuatan dan kelemahan.
Mekanik perhitungan molekul sangat cepat dan efisien dalam memberikan informasi
tentang geometri molekul (terutama makromolekul a); sayangnya, mekanika molekul
tidak memberikan informasi yang berguna tentang sifat-sifat elektronik dari molekul
obat. Mekanika kuantum, di sisi lain, menyediakan informasi elektronik rinci, tetapi
sangat lambat dan tidak efisien dalam berurusan dengan molekul yang lebih besar.
Untuk perhitungan rinci pada molekul kecil, ab initio tinggi tingkat orbital molekul
kuantum mekanik perhitungan lebih disukai. Untuk perhitungan pada molekul yang lebih
besar, termasuk obat peptidic atau reseptor obat, mekanika molekul lebih disukai.
Untuk molekul kecil yang sangat fleksibel, seseorang mungkin ingin menghitung
konformasi yang berbeda dari molekul yang sama. Untuk masalah seperti itu,
serangkaian awal perhitungan mekanika molekuler untuk mengidentifikasi sejumlah
kecil energi yang rendah penurut, sebelum melakukan perhitungan mekanika kuantum,
dapat diindikasikan.
Di lain waktu, mekanika kuantum dan mekanika molekular dapat digunakan
bersama-sama dalam harmoni. Ini adalah yang disebut perhitungan QM / MM yang
telah menjadi populer selama beberapa tahun terakhir. Jika seseorang ingin
menggunakan perhitungan kuantum untuk mensimulasikan farmakologi obat
berinteraksi dengan situs pada protein reseptor, perhitungan tersebut memiliki kedua
molekul kecil dan komponen molekul besar. Untuk pendekatan masalah ini, satu
menggunakan QM perhitungan "bersarang" dalam perhitungan MM. Protein
keseluruhan dipelajari dengan menggunakan kalkulasi mekanika molekul, namun,
wilayah kecil di sekitar situs reseptor (dan obat berinteraksi dengan reseptor yang
melalui interaksi elektrostatik) adalah ab initio dipelajari dengan menggunakan
perhitungan kuantum mekanik. Kawasan penengah antara kedua zona dan pada
antarmuka antara daerah mekanika molekul dioptimalkan dan mekanika kuantum
daerah dioptimalkan dapat dipelajari dengan menggunakan semi-empiris antara
perhitungan orbital molekul.
nλ = 2d sin θ (1.15)
di mana n adalah integer, λ adalah panjang gelombang sinar-X, d adalah jarak antara
lapisan atom, dan θ adalah sudut hamburan. Dengan menganalisis sudut refleksi dan
intensitas difraksi sinar-X balok, adalah mungkin untuk menentukan lokasi dari atom-
atom dalam molekul.
Dengan demikian, menentukan struktur molekul dari kristal padat setara untuk
menentukan struktur satu molekul. Hal ini pada gilirannya memberikan informasi rinci
tentang struktur dari molekul obat (yaitu, ikatan panjang, sudut ikatan, jarak interatomik,
dimensi molekul).
Kristalografi sinar-X memiliki sejarah panjang kontribusi untuk kimia obat.
Mungkin pertama dan terpenting adalah karya Dorothy Hodgkin yang mengubah
kristalografi sinar-X menjadi metode ilmiah sangat diperlukan. Prestasi besar pertama
adalah penentuan struktur kristalografi penisilin pada tahun 1945, pada tahun 1964 ia
menerima Penghargaan Nobel dalam Kimia untuk menentukan struktur Vitamin B12.
Mioglobin dan hemoglobin adalah protein pertama (di tahun 1957 dan 1959) menjadi
sasaran analisis X-ray sukses. Hal ini dicapai oleh JC Kendrew dan Max Perutz di
Cambridge University, mereka menerima Hadiah Nobel 1962.
Dalam apa yang mungkin aplikasi yang paling terkenal dari kristalografi sinar-X,
James Watson dan Francis Crick pada tahun 1953 digunakan data sinar-X dari
Rosalind Franklin dan Maurice Wilkins untuk menyimpulkan struktur double-helix DNA.
Watson, Crick, dan Wilkins menerima 1962 Penghargaan Nobel dalam Kedokteran
untuk pekerjaan ini; Franklin sudah meninggal.
Jelas, dalam sinar-X kristalografi yang bayi penentuan struktur molekul adalah
tugas yang menantang. Saat ini, ini tidak lagi terjadi. Otomatis difraktometer sinar-X,
metode langsung untuk penentuan struktur, dan komputer semakin canggih dan
perangkat lunak yang lebih efisien telah diizinkan kristalografi sinar-X dari molekul obat
kecil untuk menjadi hampir rutin. Daripada memecahkan struktur molekul tunggal,
sekarang mungkin untuk mempelajari keluarga senyawa. Seperti X-ray studi
eksperimental memberikan informasi berharga tentang dimensi molekul obat yang
tepat. Selain memberikan wawasan ke dalam struktur molekul obat kecil, kristalografi
sinar-X juga dapat memberikan data mengenai obat-makromolekul interaksi ketika obat
dan reseptor adalah co-mengkristal.
dimana γ adalah rasio magnetogirik untuk isotop tertentu, H adalah kekuatan medan
magnet yang diterapkan, dan h adalah konstanta Planck. Penciptaan suatu spektrum
NMR untuk molekul obat terkait dengan perbedaan energi (ΔE) antara tingkat energi
yang berdekatan. Dalam percobaan NMR, inti penuh semangat gembira dari satu
tingkat energi ke tingkat yang lebih tinggi. Karena nilai yang tepat untuk ΔE adalah
berkaitan dengan lingkungan molekul inti yang bersemangat, juga ada cara
berhubungan nilai ΔE dengan struktur molekul; ini memungkinkan struktur molekul yang
akan menentukan.
Resonansi magnetik nuklir (NMR) didasarkan pada fakta bahwa sejumlah inti
penting (misalnya, 1H, 2H, 13C, 19F, 23Na, 31P, 35Cl) menunjukkan properti atom
disebut magneticmomentum; spin nuklir mereka nomor kuantum saya lebih besar dari
nol (untuk 1H, 13C, 19F, and31 P, I = 1 / 2). Ketika seperti inti (atau elektron tidak
berpasangan) yang dimasukkan ke dalam medan magnet yang kuat, sumbu dari atom
berputar akan menjelaskan sebuah gerakan presesi, seperti yang berputar atas. Para
ω0 frekuensi presesi adalah sebanding dengan medan magnet yang diterapkan H0: ω0
= γH0, di mana γ adalah rasio magnetogirik, yang berbeda untuk setiap inti atau isotop.
Karena jumlah kuantum spin inti dapat berupa 1 / 2 atau -1 / 2, ada dua populasi inti
dalam sampel yang diberikan, satu dengan energi yang lebih tinggi dari yang lain.
Populasi ini tidak sama: populasi rendah-energi sedikit lebih berlimpah. Sampel ini
kemudian diiradiasi dengan frekuensi radio yang sesuai.
Pada frekuensi tertentu, populasi atom dengan energi yang lebih rendah akan
menyerap energi dari frekuensi radio dan akan dipromosikan ke tingkat energi yang
lebih tinggi, dan akan di resonansi dengan frekuensi penyinaran. Penyerapan energi
dapat diukur dengan penerima radio (seperti dalam kasus apapun radiasi
elektromagnetik lain seperti ultraviolet atau inframerah, menggunakan detektor yang
sesuai) dan dapat ditampilkan dalam bentuk spektrum penyerapan versus frekuensi
penyinaran. Isi informasi yang besar dari spektrum ini berasal dari fakta bahwa setiap
inti molekul (misalnya, proton masing-masing) akan memiliki frekuensi resonansi yang
sedikit berbeda, tergantung pada "lingkungan" nya (atom-atom dan elektron yang
mengelilinginya). Dengan kata lain, momentum magnet akan "terlindung" berbeda
dalam kelompok fungsional yang berbeda. Hal ini membuat mudah untuk membedakan,
misalnya, proton pada kelompok C-CH dari kelompok O-CH3 atau gugus N-CH3,
alifatik atau aromatik proton, proton asam karboksilat atau aldehida, dan sebagainya,
karena mereka menyerap pada frekuensi yang berbeda. Dalam cara yang sama, setiap
atom karbon dalam molekul dapat dibedakan oleh 13 spektroskopi resonansi magnetik
C.
Satu-satunya kekurangan sensitivitas NMR rendah. Konsentrasi dalam kisaran
milimolar kadang-kadang diperlukan, meskipun dengan peningkatan teknik komputer
(seperti Fourier transform) sinyal pada 10-6-10-5 M konsentrasi dapat dideteksi. Hal ini
sangat penting untuk inti atom yang memiliki kelimpahan alam rendah, seperti 13 C
(1,1%) atau deuterium, 2 H (0,015%). Fourier-transform (berdenyut) RMI proton teknik
memungkinkan tugas bahkan lebih canggih dari resonansi proton tertentu. Jika pulsa
frekuensi tinggi tunggal diganti dengan dua pulsa pulsa pemisahan variabel,
pengenalan parameter kedua kalinya menghasilkan spektrum NMR dua dimensi,
dengan dua sumbu frekuensi. Resonansi pada diagonal adalah normal, spektrum satu
dimensi, tapi off-diagonal resonansi menunjukkan interaksi saling proton melalui
beberapa obligasi. Hal ini memungkinkan tugas dari semua proton dalam molekul
bahkan sangat besar, baru-baru, spektrum tiga-dimensi dari sebuah protein kecil telah
disimpulkan dengan menggunakan metode tiga-pulsa.
Izin menghitung resonansi magnetik nuklir dari proton dalam molekul. Area di
bawah setiap NMR resonansi puncak sebanding dengan proton yang terkandung dalam
kelompok fungsional. Salah satu kelompok dengan mudah diidentifikasi dalam
spektrum digunakan sebagai relatif standar; integrasi elektronik dari luas puncak akan
memberikan jumlah proton dalam setiap kelompok sinyal, memperjelas tugas resonansi
untuk fitur struktural tertentu.
Deteksi tingkat relaksasi adalah aplikasi lebih lanjut dari spektroskopi NMR.
Ketika inti tertentu, seperti proton metil, disinari oleh frekuensi radio yang kuat dan
menyerap itu, populasi proton dalam tinggi dan rendah-spin negara yang menyamakan
kedudukan dan sinyal menghilang setelah beberapa saat. Perlu diingat bahwa sinyal
NMR didasarkan pada penyerapan energi, jika semua inti dari jenis tertentu dalam
keadaan spin tinggi, penyerapan tidak mungkin dan "saturasi" terjadi. Setelah
penghapusan frekuensi penyinaran yang kuat, tinggi dan rendah-spin populasi akan
sekali lagi menjadi setara dengan mentransfer energi baik ke (relaksasi spin-kisi, T1)
pelarut atau yang lain berputar dalam molekul (spin-spin relaksasi, T2 ), dan garis
spektrum yang sesuai akan menganggap amplitudo aslinya. Waktu yang diperlukan
untuk pemulihan ini disebut waktu relaksasi, sedangkan timbal balik adalah tingkat
relaksasi. Kita akan lihat dalam beberapa contoh kemudian bagaimana tingkat relaksasi
dapat digunakan dalam menjelaskan interaksi molekul.
Alat lain dalam analisis spektral NMR adalah pengamatan pergeseran kecil dari
berbagai puncak. Ikatan hidrogen dan biaya transfer pembentukan kompleks akan
bergeser resonansi downfield (untuk frekuensi rendah) dan tepi lapangan, masing-
masing. Di sisi lain, jarak konstan, atau pemisahan kopling antara sublines dari doublet
atau triplet, adalah hasil dari pemecahan baris dengan proton tetangga. Dengan
demikian, garis multiplisitas (di samping posisi baris) digunakan dalam menentukan
sifat dari proton dan tetangganya. Sebuah gugus etil, misalnya, memberikan sebuah
triplet (-CH3 dibagi oleh-berdekatan CH2-kelompok menjadi tiga puncak) dan kuartet (-
CH2-dibagi menjadi empat puncak dengan-CH3). Besarnya konstanta kopling untuk
dua proton juga dipengaruhi oleh sudut dihedral ikatan X-Y dalam struktur H-X-Y-H, dan
dapat digunakan dalam analisis konformasi
. Dalam peptida, konstanta kopling dari-CH-dan-NH-proton menunjukkan korelasi
dengan sudut dihedral. Ini, bagaimanapun, dapat menjadi ambigu, karena beberapa
konstanta kopling dapat ditugaskan untuk empat sudut dihedral berbeda. Informasi
struktural tambahan dapat diperoleh dari konstanta kopling dari H-13 C-N-H atau H-
struktur C-C-15 pengaturan N, memberikan korelasi yang tidak tumpang tindih dengan
kurva H-X-Y-H.
Banyak NMR kerja telah dilakukan pada interaksi molekul kecil dengan makromolekul,
yang jelas menarik dalam obat-reseptor yang mengikat studi serta enzim. Pada
prinsipnya, kecil-molekul resonansi mudah untuk mengikuti, asalkan mereka tidak
tumpang tindih dengan spektrum yang sangat kompleks dan luas dari makromolekul
dalam larutan yang sama. Teknik ini digunakan untuk mendapatkan informasi tentang
pengikatan obat pada albumin serum, dan dalam beberapa kasus pengikatan gugus
molekul kecil dapat diakui oleh tingkat relaksasi peningkatan dari beberapa proton.
Adalah jauh lebih sulit untuk memperoleh data tentang dinamika pengikatan
makromolekul, seperti enzim.
Munculnya medan magnet spektrometer tinggi dan dua-dimensi teknik
spektroskopi telah memfasilitasi utilitas NMR spektroskopi dalam menentukan struktur
molekul. Dalam sebuah percobaan yang khas, kunci untuk menggunakan NMR
spektroskopi dalam menentukan struktur molekul terletak pada informasi yang diperoleh
dari interaksi antara proton dalam molekul obat. Sebagai bagian dari proses ini, itu
adalah wajib untuk menetapkan semua resonansi individu dalam spektrum NMR untuk
proton tertentu dalam molekul obat. Tugas dari resonansi yang sangat disederhanakan
oleh dua-dimensi eksperimen NMR: COSY (spektroskopi berkorelasi), yang
menyediakan informasi tentang ikatan melalui interaksi antara proton, dan NOESY
(nuklir Overhauser tambahan spektroskopi), yang menyediakan informasi tentang
melalui-ruang interaksi. Teknik-teknik ini memungkinkan spektroskopi NMR untuk
memberikan informasi berharga tentang struktur molekul obat dan bahkan tentang
reseptor makromolekul peptidic dengan molekul obat yang berinteraksi
1. Reseptor harus hadir dalam jaringan dalam jumlah yang sebanding dengan
konsentrasi reseptor didirikan (10-100 pmol / g).
2. Pengikatan obat untuk reseptor harus saturable, dengan keseimbangan yang
mengikat konstan dalam rentang nanomolar. Namun, harus diingat bahwa saturability
tidak identik dengan spesifisitas.
3. Kinetika yang mengikat harus proporsional dengan tingkat dalam respon vivo dan
harus menghasilkan suatu konstanta kesetimbangan sama dengan konstanta disosiasi
tingkat dibagi oleh tingkat theassociation konstan.
4. Dimanapun berlaku, yang mengikat harus stereospesifik, tetapi pemenuhan kriteria
ini bukan bukti mutlak bahwa situs sedang diselidiki adalah reseptor. Opiat, misalnya,
dapat mengikat stereospecifically untuk kaca-serat filter.
5. Reseptor harus diisolasi dari organ atau jaringan yang relevan dengan proses
penyakit dalam penyelidikan. Halusinogen mengikat untuk jaringan hati, misalnya, tidak
mungkin untuk menunjukkan lebih dari kehadiran enzim metabolisme.
6. Sangat diharapkan bahwa urutan obat mengikat reseptor persiapan dalam
serangkaian terkait obat sama dengan urutan klinis mereka atau setidaknya dalam
mereka aktivitas in vivo. Sebagai memeriksa metodologi, obat spesifik harus
dimasukkan dalam seperti seri.
Kegagalan untuk memenuhi bahkan salah satu dari kriteria ini membahayakan
identifikasi reseptor. Bahkan ketika semua kriteria terpenuhi, sangat hati-hati dalam
penafsiran data masih wajib.
E = e1e2/Dr (2,1)
dimana e adalah biaya tetap dan d panjang dipol. Karena energi ikatan dalam interaksi
ini menurun hanya dengan kuadrat dari jarak antara entitas dikenakan, akibatnya
sangat penting dalam membangun interaksi awal antara dua ligan. Sebuah contoh
klasik dari interaksi dipol-ion adalah bahwa ion terhidrasi yang, dalam proses hidrasi,
menjadi berbeda dari ion yang sama dalam kisi kristal.
mana KA, adalah asosiasi konstan antagonis. Jika respon biologis yang sama dicapai
pada konsentrasi obat yang lebih rendah [d] dalam ketiadaan antagonis, maka
Y = [DR] [RT] (2.14)
KD [D] = (1 + [A] KA) Y 1 - Y (2.15)
KD [d] = Y 1 - Y (2.16)
Membagi (2.15) dengan (2.16):
Persamaan Schild demikian diperoleh, di mana [D] / [d] adalah "rasio dosis." Dari
persamaan (2.17), [A] 2, konsentrasi antagonis yang mengharuskan dua kali lipat dari
konsentrasi agonis untuk mencapai efek agonis murni, ini dan yang menyediakan
metode eksperimental yang nyaman untuk mengukur "kegiatan" dari antagonis. Hal ini,
tentu saja, analog dengan konsep PD2 =- log KD.
Efek dari inhibitor kompetitif juga dapat dinyatakan sebagai konstanta afinitas
inhibitor (KI) dengan memplot konsentrasi inhibitor versus timbal balik dari kecepatan
reaksi, atau versus konsentrasi timbal balik dari ligan berlabel (agonis isotopically
radiolabeled yang digantikan oleh antagonis). Yang berpotongan garis sehingga
dihasilkan-KI [D] [d] = 1 + [A] KA (2.17) [A] 2 = 1 KA (2.18)
pA2 =- logKA (2.19)
mana IC50 merupakan konsentrasi inhibitor yang menggantikan 50% dari ligan
berlabel, [L *] adalah konsentrasi ligan berlabel, dan * K adalah disosiasi yang konstan.
Ini adalah metode yang sangat cocok untuk dalam percobaan in vitro yang mengikat,
namun tidak cocok untuk persiapan organ atau seluruh studi hewan. Bukti
eksperimental yang berkembang pesat yang memperhitungkan terbaru dalam
percobaan in vitro mengikat nikmat bentuk modifikasi dari teori pendudukan aktivitas
obat. Namun demikian, fenomena yang tidak terjelaskan oleh teori pekerjaan:
Tujuan dari buku ini adalah untuk menyediakan kerangka kerja konseptual untuk kimia obat.
Bab 1 ditangani dengan sifat yang diperlukan untuk mengubah molekul menjadi obat seperti
molekul. Bab 2 menggambarkan sifat yang menentukan apakah suatu makromolekul
bisa reseptor. Sekarang diperlukan untuk mengembangkan metode untuk merancang molekul
obat untuk masuk ke dalam molekul reseptor. Metode multiphore desain obat adalah seperti
metode.
Metode multiphore conceptualizes obat sebagai dibangun secara modular dari subunit bioaktif,
atau biophores. Karena obat adalah selalu terdiri dari banyak biophores, itu adalah suatu
multiphore. Yang paling penting biophore dalam struktur obat adalah pharmacophore, subset
dari atom dalam obat yang memungkinkan energetik mengikat ke situs reseptor dengan
penjelasan biologis menguntungkan berikutnya respon. Bagian lain dari molekul menentukan
sifat-sifat metabolisme dan toksikologi dari obat, ini adalah metabophores dan toxicophores,
masing-masing.
Dalam desain obat menggunakan metode multiphore penting untuk diingat bahwa
ada yang khusus tentang setiap molekul obat tertentu apa-apa. Sebuah molekul obat sukses
hanyalah kumpulan "hetero-atom yang kaya" kelompok fungsional tepat diposisikan
pada ruang tiga dimensi dari kerangka hidrokarbon dalam hubungan geometris tetap
yang memungkinkan interaksi yang diinginkan dengan makromolekul reseptor. Ketika
ahli kimia obat tahu zona bioaktif dari makromolekul reseptor, ia
mengidentifikasi beberapa kelompok fungsional, biasanya dalam waktu 15 Å satu sama lain,
dalam bahwa
bioaktif zona. Pemilihan ini didasarkan reseptor-kelompok fungsional merupakan langkah
penting.
Sebagai contoh, jika berada dalam zona reseptor otak, akan bijaksana untuk memilih
banyak biaya (anionik atau kationik) kelompok fungsional, karena obat yang mampu mengikat
reseptor ini berbasis kelompok fungsional melalui interaksi elektrostatik akan terlalu
polar untuk berdifusi melintasi penghalang darah-otak dan masuk ke otak.
Setelah molekul obat prototipe telah disiapkan dan dievaluasi biologis, berbagai
toksisitas dapat menjadi jelas selama pengujian awal pada hewan. Potongan-potongan
dari molekul yang bertanggung jawab atas toksisitas (yaitu, toxicophores) kemudian dapat
menyimpulkan. Jika toxicophore yang terpisah dan berbeda dari pharmacophore tersebut, baru
toksisitas bebas molekul dapat direkayasa. Jika ada tumpang tindih antara toxicophore terlalu
banyak yang dan pharmacophore, tidak mungkin untuk "desain keluar" toksisitasnya. Ini
adalah penting untuk menekankan bahwa molekul obat dapat memiliki toxicophores berbeda,
mencerminkan toksisitas yang berbeda. Sebuah toxicophore hanyalah pharmacophore yang
memungkinkan suatu tidak diinginkan interaksi dengan reseptor "ditargetkan".
Metode multiphore adalah serbaguna dan tidak dibatasi untuk merancang obat de novo, sebagai
diskusi di atas bisa berarti. Sebagai contoh, jika molekul obat ditemukan oleh
kecelakaan atau dalam proses penyaringan secara acak, konseptualisasi multiphore masih
yang berlaku. Melalui studi struktur-aktivitas (dibahas di bawah) itu masih mungkin untuk
membedakan fragmen yang merupakan pharmacophore dan toxicophores potensial, dan
sehingga masih mungkin untuk kembali insinyur molekul untuk meningkatkan kinerja. Para
kekuatan metode multiphore adalah perlakuan terhadap molekul obat sebagai koleksi
fragmen bioaktif. Jika satu fragmen yang memberikan masalah, adalah mungkin untuk hanya
memasukkan fragmen lain yang serupa biologis (bioisostere) yang diharapkan akan mengatasi
mengidentifikasi masalah.
Senyawa timbal masih sine qua non dari desain obat. Sebuah senyawa timbal (diucapkan
"Le-d" dan tidak akan keliru untuk garam elemen 82) adalah selalu sebuah molekul organik
yang bertindak sebagai obat prototipe sekitar yang optimasi masa depan terpusat dan terfokus.
Mengidentifikasi senyawa timbal adalah kunci untuk memulai mesin penemuan obat. Ada
beberapa metode yang telah teruji baik untuk mengungkap atau mengidentifikasi senyawa timbal
sebagai prototipe
agen sekitar yang untuk merancang dan mengoptimalkan molekul obat:
1. Serendipity
2. Sumber endogen (obat kandidat dari molekul dalam diri kita, misalnya, insulin untuk
diabetes)
3. Eksogen sumber: etnobotani (obat kandidat dari sumber produk alami)
4. Rasional desain obat
5. Throughput screening program Tinggi
6. Genomics / Proteomika
Elegan meskipun beberapa dapat suara, kebetulan secara historis paling
sukses penemu obat.
"Bagaimana obat historis telah ditemukan? Dapatkah teknik-teknik tradisional lebih lanjut
dimanfaatkan untuk membantu menemukan obat baru dan lebih baik "Jawaban untuk pertanyaan
kedua? mungkin "tidak"!
Sejak awal manusia, upaya telah dilakukan untuk menemukan obat untuk
penyakit kehidupan. Meskipun ada banyak contoh dari cobaan dan kesengsaraan
terkait dengan upaya ini, kisah anekdot epilepsi memberi banyak pelajaran.
Kegagalan dokter pramodern untuk mengembangkan terapi yang memadai tercermin mereka
ketidakmampuan untuk mendapatkan pemahaman mekanistik layak epilepsi. Pada zaman
primitif, bedah "Terapi" untuk epilepsi termasuk lubang trephining melalui tengkorak pasien
dalam untuk melepaskan "jahat dan roh-roh Iblis humor." Orang zaman dahulu juga menerapkan
beragam dan berbagai aneh ad hoc "medis" terapi, mulai dari menggosok tubuh dari epilepsi
dengan alat kelamin segel, untuk episode merangsang bersin-bersin saat matahari terbenam.
Dalam
Romawi awal kali darah manusia secara luas dianggap sebagai kuratif, dan orang-orang dengan
epilepsi sering mengisap darah gladiator jatuh dalam usaha putus asa untuk menemukan
obatnya. Charlatans juga akan menawarkan (dengan biaya murah hati, tentu saja) untuk memijat
kepala orang dengan epilepsi, sehingga realigning piring tulang tengkorak, mengambil tekanan
dari otak, dan mengurangi kutukan epilepsi.
Pada Abad Pertengahan, alkimia dan astronomi membentuk dasar ilmiah epilepsi terapi.
Penggunaan "resep ajaib" berkembang. Obat ini berkisar dari terapi aneh, seperti menelan
empedu anjing atau urin manusia, dengan penggunaan agak lebih berbahaya jimat batu berharga.
Selama Renaisans, ini ajaib
perawatan ditolak oleh profesi medis dalam mendukung "rasional dan ilmiah" Terapi kedokteran.
Perawatan ini mengandalkan ekstensif pada muntah paksa dan usus membersihkan dengan
pemberian oral ekstrak seiring peoni. Juga, selama waktu ini, gagasan epilepsi yang sekunder
untuk hypersexuality muncul, dan pengebirian, sunat, atau klitoridektomi secara luas dianjurkan.
Kadang-kadang farmakologi, berbagai molekul organik aktif (misalnya, strychnine, curare,
atropin, valerian, picrotoxin, dan kina) juga digunakan, tetapi semua akhirnya gagal-kadang-
kadang membunuh pasien malang.
Jadi, di milenium membentang dari zaman ke pertengahan abad kesembilan belas, epilepsi tetap
kondisi medis yang dikelilingi oleh mistik-memungkinkan penipuan, takhayul, dan perdukunan
untuk mencapai kesejahteraan. Secara umum, terapi waktu ini tanpa jasa, seperti yang
ditunjukkan oleh penjelasan rinci namun mengganggu Raja Charles II kematian, yang
menyediakan ringkasan komprehensif kompleksitas dan kesia-siaan terapi kejang selama era pra-
modern.
Pada 1685, raja jatuh terbelakang dan memiliki kejang kekerasan. Pengobatan dimulai langsung
oleh dokter lusin. Dia berdarah sampai tingkat 1 pint dari lengan kanannya. Berikutnya, bahunya
diiris dan menangkup, merampas dia dari 8 oz lain. darah. Setelah muntah dan 2 pencahar, ia
diberi enema
mengandung antimon, pahit, batu garam, daun mallow, violet, akar bit, bunga chamomile, biji
adas, biji rami, kayu manis, biji kapulaga, kunyit dan gaharu. Enema diulang dalam 2 jam dan
obat pencahar lain diberi. Para kepala raja dicukur dan melepuh terbakar dibesarkan di kulit
kepalanya. Sebuah bersin bubuk akar hellebore dan salah satu dari bunga cowslip diberikan
untuk memperkuat otak raja. Menenangkan minum air barley, licorice dan manis almond yang
diberikan, serta ekstrak mint, daun thistle, rue, dan angelica. Untuk pengobatan luar, plester pitch
Burgundy dan kotoran merpati itu bebas
diterapkan pada kaki raja. Setelah terus perdarahan dan membersihkan, untuk yang
menambahkan biji melon, manna, slippery elm, air cherry hitam, dan mutiara terlarut, kondisi
raja tidak meningkatkan dan, sebagai tindakan darurat, 40 tetes ekstrak tengkorak manusia
diberikan untuk meredakan kejang-kejang. Akhirnya, batu bezoar dipaksa ke dalam tenggorokan
raja dan ke perutnya. Sebagai kondisi raja
menjadi semakin buruk, grand final penangkal Raleigh, julep mutiara, dan air amonia didorong
ke dalam mulut raja sekarat itu. (Swinyard, 1980)
Selama era di mana Isaac Newton dan Charles Darwin sedang membuat kolosal kemajuan dalam
fisika dan biologi, terapi medis dan pengembangan obat masih terperosok di primitif, ritual
unprogressive dan kejam. Untungnya, dengan waktu mulai pertengahan 1800-an untuk
mengubah, dan selama 150 tahun berikutnya kemajuan substansial dibuat. Tabel 3.1 daftar
sejumlah penemuan obat penting antara 1842 dan 2000. Meskipun kemajuan
yang jelas yang
dibuat, banyak
dari penemuan
obat bergantung
pada kebetulan
bukan
dari desain obat
rasional.
3.2.2 Identifikasi Senyawa Timbal oleh Serendipity
Banyak kemajuan yang signifikan dalam penemuan obat selama satu lewat setengah abad
berutang keberhasilan mereka untuk serendipity, penemuan penisilin (dibahas dalam Bab 9)
adalah contoh legendaris pentingnya. Namun, banyak obat yang lain juga ditemukan
oleh kecelakaan. Melanjutkan tema epilepsi dari bagian 3.2.1 memberikan tambahan contoh
kebetulan dan penemuan obat.
Para benzodiazepin adalah salah satu (dan disalahgunakan) kelas paling banyak digunakan obat,
mereka banyak digunakan dalam pengobatan epilepsi, insomnia, kecemasan, gangguan gerak,
dan berbagai gangguan neurologis lainnya. Penemuan benzodiazepin adalah baik
contoh pentingnya kebetulan.
Hampir dua tahun kemudian, seorang rekan di Hoffmann-La Roche menemukan sebuah belum
teruji kristal sampel saat membersihkan dan merapikan bangku-bangku laboratorium yang
berantakan. Meskipun banyak senyawa lain telah hanya dibuang, senyawa ini, chlordiazepoxide
kemudian disebut, diserahkan untuk evaluasi biologis. Chlordiazepoxide (7-kloro- 2 -
(methylamino)-5-fenil-3H-1 ,4-benzodiazepine-4-oksida; Librium) menunjukkan mendalam sifat
anti-kecemasan. Studi kimia tambahan mengungkapkan bahwa single ini senyawa adalah 1,4-
benzodiazepin, seperti empat puluh quinazoline-3-oksida pendahulu- penggunaan kesempatan
metilamin, primer daripada amina sekunder, telah mengakibatkan dalam jalur sintetis yang
berbeda. Analog banyak, termasuk diazepam (Valium), yang segera disiapkan dan sifat
antikonvulsan kelas ini senyawa yang cepat terlihat. Para benzodiazepin segera muncul sebagai
salah satu yang paling penting, dan menguntungkan, kelas molekul obat.
Penemuan benzodiazepin adalah cerita tentang keberuntungan dan tentunya salah satu yang
sulit untuk mereproduksi diduga sebagai bagian dari program penemuan obat. Sayangnya (atau
kebetulan), ini kisah benzodiazepin adalah bukan contoh terisolasi. Valproat asam,
agen digunakan untuk mengobati epilepsi, migrain, nyeri kronis, dan gangguan afektif bipolar,
juga ditemukan secara tidak sengaja.
Pada tahun 1962, Pierre Eymard, seorang mahasiswa pascasarjana di University of Lyon,
disintesis
serangkaian khellin derivatif. Khellin adalah zat aktif biologis yang terjadi dalam
buah dari tanaman liar Khell Arab dan yang telah digunakan selama berabad-abad oleh dukun
untuk pengobatan batu ginjal. Eymard mengatur agar senyawa baru
biologis dievaluasi di École de Medecine et de pharmacie di Grenoble di dekatnya.
Ketika mencoba untuk menghasilkan larutan senyawa ini khellin gagal, saran itu
dicari dari H. Meunier dari Laboratoire Berthier dekatnya. Dalam pandangan yang terakhir
Berthier
perifer bunga dalam asam valproik sebagai pelarut untuk senyawa bismut, Meunier
direkomendasikan asam valproik sebagai pelarut inert beracun.
Eymard itu khellin derivatif dilarutkan dalam asam valproik dan, setelah praktek
penyerahan semua senyawa tersebut untuk evaluasi dalam model skrining antiepilepsi,
mereka belajar untuk aktivitas antikonvulsan. Studi-studi awal mengungkapkan mendalam
antikonvulsan aktivitas. Tak lama setelah ini, Meunier kebetulan memutuskan untuk
menggunakan
asam valproik sebagai pelarut untuk senyawa kumarin berhubungan dan, meskipun kimia
berbeda dengan khellins Eymard itu, coumarin ini dipamerkan antikonvulsan identik
properti. Kenyataan bahwa kedua senyawa telah dilarutkan dalam pelarut yang sama
segera terwujud. Tindakan antiepilepsi asam valproik demikian ditemukan
sepenuhnya oleh kecelakaan, dengan percobaan klinis pertama yang sukses terjadi pada tahun
1963.
Meskipun kebetulan telah cukup berhasil dalam desain obat, itu adalah metode yang
sulit untuk mereproduksi. Dengan demikian, selama lima puluh tahun terakhir, berbagai obat lain
metode penemuan telah dirintis.
Dalam upaya untuk mengidentifikasi metode logis atau rasional untuk merancang dan
menemukan memimpin senyawa, gagasan mengeksploitasi molekul endogen cepat datang ke
pikiran.
Penyakit manusia berasal dari gangguan proses biokimia normal. Sebuah logis
pendekatan terapi melibatkan pemberian dari satu atau lebih dari alami
terjadi molekul biokimia endogen, atau analog daripadanya. Selain itu, beberapa
penyakit manusia tampaknya timbul dari kekurangan molekul endogen tertentu. Hal ini
akal untuk mengasumsikan bahwa penyakit tersebut dapat disembuhkan atau setidaknya dibantu
oleh administrasi dari molekul hilang.
Kimia obat memiliki banyak contoh pengembangan terapi sukses berdasarkan eksplorasi
senyawa endogen. Pengobatan diabetes melitus, misalnya, didasarkan pada pemberian insulin,
hormon yang
secara fungsional kekurangan dalam penyakit ini. Pengobatan saat penyakit Parkinson
didasarkan pada pengamatan bahwa gejala penyakit Parkinson timbul dari kekurangan dopamin,
suatu molekul endogen dalam otak manusia. Sejak dopamin tidak dapat diberikan sebagai obat
karena gagal untuk menyeberangi penghalang darah-otak dan masuk ke otak, prekursor
biosintesis, L-dopa, telah berhasil dikembangkan sebagai obat anti-Parkinson. Secara analog,
gejala penyakit Alzheimer timbul dari defisiensi relatif dari asetilkolin dalam otak. Saat ini terapi
untuk Tipe demensia Alzheimer didasarkan pada administrasi cholinesterase enzim inhibitor
yang efektif memperpanjang paruh asetilkolin yang tersisa molekul dalam otak.
Sebagaimana dibahas dalam bab 1, tubuh manusia mengandung banyak molekul yang berbeda
dan dengan demikian menawarkan banyak kesempatan untuk penemuan senyawa memimpin
berdasarkan endogen molekul. Nowhere kesempatan ini lebih jelas daripada di daerah
neurotransmiter peptida
dan peptida hormon (lihat bab 4 dan 5). Neurotransmitter dan hormon adalah utusan endogen,
mengendalikan proses biokimia beragam dalam tubuh. Tidak mengherankan, mereka memiliki
kapasitas untuk menjadi titik awal yang ideal dalam obat proses penemuan. Namun, ada
sejumlah masalah besar yang harus dihadapi ketika mengeksploitasi peptida atau protein sebagai
senyawa utama untuk penemuan obat. Peptidomimetic kimia merupakan upaya untuk mengatasi
masalah ini.
3.2.3.1 Peptidomimetic Kimia sebagai Sumber Senyawa Timbal
Meskipun mereka ampuh molekul bioaktif endogen, peptida jarang membuat yang baik
obat-obatan. Ada beberapa alasan untuk kegagalan peptida sebagai obat:
1. Peptida adalah terlalu besar (berat molekul lebih dari 1000 dalton sering).
2. Peptida seringkali terlalu fleksibel (dengan demikian mengikat dengan reseptor terlalu
banyak, menyebabkantoksisitas).
3. Peptida mengandung ikatan amida yang dapat dimetabolisme oleh hidrolisis.
4. Peptida tidak dapat diberikan secara oral sebagai obat (mereka cenderung dicerna).
5. Peptida tidak mudah melintasi penghalang darah-otak untuk masuk ke otak.
Meskipun kekurangan ini jelas, peptida memiliki sejumlah sifat yang membuat
menarik sebagai titik awal dalam desain obat mereka:
1. Peptida mengandung banyak stereogenic (kiral) pusat (titik awal yang sangat baik
ketika merancang obat stereoselektif).
2. Peptida mengandung gugus fungsional banyak (misalnya, karboksilat, amonium,
hidroksil,
tiol) yang dengan mudah dapat membentuk kelompok-kelompok fungsional dalam suatu
pharmacophore; sejak reseptor biasanya protein, peptida adalah titik awal yang baik
untuk merancang suatu molekul untuk berinteraksi dengan reseptor, karena sifat penuh
semangat menguntungkan peptida-peptida interaksi.
3. Peptida adalah mudah disintesis dan analog banyak dapat dengan mudah diproduksi.
4. Peptida dapat memiliki konformasi mereka dan geometri dengan mudah dioptimalkan
oleh energi minimisasi perhitungan menggunakan metode komputasi saat ini (misalnya,
molekul
mekanik); ini membuat studi pemodelan selanjutnya mudah.
5. Peptida berfungsi sebagai neurotransmitter dan hormon dan dengan demikian yang baik
mulai
bahan ketika merancang molekul bioaktif.
Karena peptida adalah molekul awal yang ideal yang tidak dapat berubah menjadi peptidic
sukses
obat, area khusus kimia peptidomimetic telah muncul. Tujuan dari peptidomimetic kimia adalah
untuk desain kecil, conformationally dibatasi, non-peptidic molekul organik yang memiliki sifat-
sifat biologis peptida. Mudah-mudahan, ini akan mempertahankan kekuatan peptida sebagai obat
putatif sementara menghilangkan masalah. Ada dua pendekatan dimana kimia peptidomimetic
dapat mencapai tujuan desain.
Gambar 3.1 upaya Peptidomimetic kimia untuk menghasilkan obat non-peptidic untuk meniru
peptida bioaktif. Pada Langkah A, fragmen bioaktif terkecil dari peptida yang lebih besar
diidentifikasi; di
B langkah, proses seperti alanin scan digunakan untuk mengidentifikasi mana dari asam amino
yang penting untuk bioaktivitas; di C Langkah, asam amino individu memiliki konfigurasi
mereka berubah dari
alami L-konfigurasi ke konfigurasi D-wajar (dalam upaya untuk membuat peptida kurang "alami
peptidic"); di D Langkah, asam amino individual diganti dengan atipikal tidak alami asam amino
dan asam amino meniru; di E Langkah peptida adalah cyclized membatasinya conformationally;
akhirnya, dalam F Langkah, fragmen peptida siklik diganti dengan bioisosteres di upaya untuk
membuat molekul non-organik peptidic.
Pendekatan pertama adalah ditunjukkan pada Gambar 3.1. Pendekatan ini menggunakan
berbagai teknik (misalnya, alanin pemindaian) untuk mengidentifikasi segmen peptida terkecil
dengan aktivitas biologis dalam peptida secara keseluruhan. Ini "segmen bioaktif minimal"
mungkin cyclized atau memiliki stereokimia yang diubah untuk mencapai pembatasan kebebasan
konformasi dan
untuk membuat molekul kurang seperti peptida alami. Selanjutnya, segmen ini kemudian
dibangun kembali oleh fragmen fragmen isosteric isosteric, secara bertahap menggantikan setiap
bagian dari molekul dalam mode bertahap. Sebagai contoh, ikatan amida dapat diganti oleh
bioisosterically setara bioisostere amida. Dengan cara ini, setara tetapi nonpeptidic obat molekul
organik akhirnya muncul.
Sebuah pendekatan alternatif adalah sedikit kurang lamban dan mungkin sedikit lebih elegan.
Para tiga-dimensi struktur peptida ditentukan baik menggunakan teoritis (molekul mekanik,
perhitungan orbital molekul) atau eksperimental (X-ray kristalografi, Spektroskopi NMR)
metode. Selanjutnya, sebuah pendidikan guess (mudah-mudahan didasarkan pada beberapa
percobaan data) dibuat untuk menunjukkan bagian mana dari peptida adalah pharmacophore
tersebut. Para geometri dari kelompok-kelompok fungsional dalam pharmacophore tersebut
kemudian diukur dari teoritis dan eksperimental studi geometri peptida dan konformasi. Untuk
Misalnya, data ini mungkin menunjukkan bahwa peptida pharmacophore berisi karboksilat
terletak 4,6 Å kelompok dari kelompok hidroksil, yang pada gilirannya 5,1 Å dari kelompok
fenil. Dengan menggunakan data yang tepat, database molekul organik yang dikenal kemudian
komputasi dicari untuk mengidentifikasi molekul organik dengan gugus fungsional serupa yang
digelar di sama posisi dalam ruang tiga dimensi. Mudah-mudahan, ini akan menghasilkan non-
peptidic namun obat organik molekul bioaktif.
Meskipun peptida telah diteliti paling ekstensif, ada endogen lainnya molekul dalam tubuh
manusia layak eksploitasi sebagai platform penemuan obat. Ini termasuk asam nukleat, lipid, dan
karbohidrat, yang dibahas secara rinci dalam Bab 8. Molekul-molekul ini berbagi kekuatan dan
kelemahan potensi yang sama seperti yang dilakukan peptida. Demikian juga, ada kebutuhan
untuk mengembangkan molekul organik kecil sebagai mimetik dari
endogen ini molekul lain. Meskipun tidak jelas didefinisikan sebagai peptidomimetic
kimia, akhirnya, "nucleotidomimetic" atau "carbohydromimetic" mungkin kimia
akhirnya muncul sebagai strategi desain baru untuk identifikasi senyawa timbal.
3.2.4 Identifikasi Senyawa Timbal dari eksogen
Sumber: Ethnopharmacology
Pada bagian 3.2.3, utilitas molekul secara alami terjadi, yang endogen untuk
tubuh manusia, dibahas sebagai sumber senyawa bioaktif timbal. Alternatif
adalah mengeksploitasi molekul yang endogen untuk bentuk kehidupan lain (hewan atau
tumbuhan) tetapi
tidak alami terjadi dalam manusia. Molekul tersebut akan digolongkan sebagai variabel eksogen
dari perspektif desain obat bagi manusia.
Secara historis, tanaman berbasis produk-produk alami telah menjadi sumber obat-obatan yang
bermanfaat. Para analgesik
opiat berasal dari tanaman opium. Digitalis untuk gagal jantung kongestif pertama kali
diisolasi dari tanaman foxglove. Berbagai antibiotik (penisilin) dan agen antikanker
(Taksol) berasal dari sumber-sumber produk alami. Ada banyak contoh lain banyak.
Ada alasan yang baik untuk bersikap optimis tentang kegunaan potensial di masa depan seperti
eksogen senyawa sebagai sumber senyawa timbal terus potensial. Dengan banyak
ribuan tahun trial-error dan-oleh evolusi pada sisi tubuhnya, Ibu Alam adalah jauh
pencoba unggul untuk setiap ahli kimia organik hanya manusia. Evolusi serangga telah diizinkan
biosintesis molekul antikoagulan untuk memastikan bahwa gigitan akan memberikan
MENDESAIN molekul obat untuk reseptor FIT 115
penawaran yang baik dari darah ke serangga menggigit; senyawa tersebut dapat berguna dalam
pengobatan
stroke sekunder untuk pembekuan darah dalam otak. Amfibi evolusi telah memungkinkan
biosintesis peptida antibakteri pada kulit katak sehingga mereka dapat menghindari
infeksi saat mereka berenang melewati air rawa stagnan; peptida seperti ini bisa
menjadi titik awal yang baik untuk desain peptidomimetic agen antibakteri baru.
Evolusi reptil telah memuncak dalam biosintesis venoms neuroactive untuk tujuan
berburu dan pertahanan; molekul-molekul ini telah fine-tuned oleh evolusi sebagai
spesifik untuk reseptor neurotransmitter agen. Evolusi tanaman telah memuncak dalam yang luas
berbagai biomolekul yang mempengaruhi hewan yang dapat memilih untuk makan mereka:
secara biologis
menguntungkan bagi beberapa tanaman untuk dimakan sehingga benih mereka dapat tersebar
dalam tinja hewan yang memakannya, sebaliknya, secara biologis menguntungkan bagi
tanaman lain untuk menghasilkan bahan kimia berbahaya untuk mengurangi kemungkinan
keberadaan mereka
dimakan. Karena kegiatan ini biologis beragam, salah satu biosintesis non-manusia
molekul bisa, pada prinsipnya, menjadi memimpin senyawa untuk penemuan obat manusia.
Fitur lain yang menjanjikan produk alami hewani atau nabati adalah bahwa mereka
sumber keanekaragaman molekul yang luar biasa. Sebagai seorang ahli kimia sintetis, Alam jauh
lebih
kreatif dan tidak dibatasi dengan jumlah terbatas yang sama reaksi sintetik biasanya
dipekerjakan oleh manusia ahli kimia organik sintetik. Ketika merancang inovatif baru
terapi, keragaman molekul penting. Selanjutnya senyawa, saat mengembangkan
perpustakaan untuk penyaringan throughput tinggi (lihat bagian 3.2.6), adalah penting untuk
memiliki
perpustakaan yang menangkap keragaman molekuler dan tidak semata-mata besar koleksi
struktural
analog serupa.
Meskipun Ethnopharmacology, penyelidikan ilmiah terhadap produk alami, rakyat
kedokteran,
dan obat
tradisional,
telah
menyebabkan
beberapa obat
bonafide
(misalnya,
reserpin (3.1),
kina (3.2),
efedrin (3.3)),
belum terbukti
menjadi
sumber
terpercaya atau
efisien
memimpin.
Namun, produk
alami selalu
telah dan masih
merupakan
sumber tak
habis-habisnya
obat memimpin
serta obat-
obatan. Minat
baru dalam
produk alami
dan struktur
baru
mereka
menyediakan
ini terutama
terlihat dalam
farmakologi
laut, seorang
perawan
praktis
Gambar 3.2 Obat dari sumber alami: molekul yang berbeda dapat diisolasi dari daun,
batang, dan akar. Dari masing-masing sumber, ekstrak dilakukan dengan pelarut dengan polaritas
yang berbeda
akan menghasilkan produk alami yang berbeda. Sistem ekstraksi kompleks memastikan
identifikasi
dari semua calon molekul yang mungkin dari sumber tanaman
wilayah. Beberapa lembaga penelitian dan mapan kelompok (khususnya Scripps
Lembaga Oseanografi, dan University of Hawaii) yang memproduksi beberapa sangat
menjanjikan
hasil dalam bidang ini. Isolasi prostaglandin dari karang adalah salah satu yang lebih
mengejutkan baru-baru ini penemuan dalam farmakologi laut. Gambar 3.2 menunjukkan
bagaimana tanaman dapat
menjadi "diobati" untuk ekstrak obat.
Perpanjangan kimia produk alami adalah informasi yang berasal biokimia
dari studi tentang jalur metabolik, mekanisme enzim, dan sel fisiologis
fenomena; penelitian ini telah mengungkapkan perbedaan dieksploitasi antara host dan parasit
(termasuk sel-sel ganas), dan antara fungsi normal dan patologis dalam hal
parameter ini. Area yang luas dan subur antimetabolit (inhibitor metabolik)
dan parametabolite (pengganti metabolisme) kimia didasarkan pada siasat tersebut, dan
telah ditemukan digunakan di bidang inhibisi enzim dan dalam hubungannya dengan asam
nukleat
metabolisme. Desain obat berbasis pada lead biokimia tetap menjadi sangat canggih
usaha, tahun cahaya dihapus dari skrining acak pewarna sulfonamida
di mana ia memiliki asal-usulnya.
3.2.5 Identifikasi Senyawa Timbal oleh Desain Obat Rasional
Dua sebelumnya metode penemuan senyawa timbal dieksploitasi alami
senyawa endogen atau eksogen. Namun, dari sekitar 10200 "kecil"
molekul organik yang secara teoritis bisa ada di dunia kita (1052 di antaranya adalah druglike
molekul), banyak yang akan zat murni sintetik yang tidak terjadi secara alami.
Metode Penemuan senyawa utama yang dibahas dalam bagian 3.2.5 dan 3.2.6 yang mampu
properti dengan cara terapi bermanfaat. Ini adalah metode desain yang tinggi
dan sulit untuk mencapai.
Desain obat rasional adalah proses berulang-ulang, tergantung pada loop umpan balik dan baru
informasi. Ketika desainer obat membuat molekul prototipe pertama, molekul ini
menjadi probe dengan yang untuk menguji hipotesis desain obat. Molekul kemudian dapat
lebih lanjut dirancang dan disempurnakan untuk lebih meningkatkan kemampuannya untuk
dermaga dengan reseptor
situs dan mendapatkan respon biologis. Siklus "desain-tes-tes kembali mendesain ulang-" bisa
pergi
selama beberapa iterasi sampai molekul dioptimalkan tercapai.
Desain obat rasional adalah kegiatan yang sangat memuaskan secara intelektual. Sukses rasional
desain obat serupa untuk memecahkan teka-teki utama menggunakan kecerdasan Anda dan
kebijaksanaan.
Makromolekul terlibat dalam penyakit yang telah ditentukan; struktur
makromolekul ini telah dipastikan menggunakan X-ray kristalografi dan / atau
dibantu komputer desain molekul, sebuah molekul organik kecil yang mampu mengikat
makromolekul telah dirancang dengan cerdik, sebuah sintesis untuk molekul organik kecil
telah dirancang, dan pengujian biologis telah mengkonfirmasi bioaktivitas kecil
organik molekul.
Meskipun protes dari "penentang" yang sedih klaim bahwa semua obat yang
ditemukan oleh kebetulan, ada peningkatan jumlah contoh yang memberikan contoh yang
keberhasilan dan kegunaan praktis desain obat rasional. Mungkin salah satu contoh awal
adalah penemuan cimetidine, obat H2-antagonis digunakan untuk pengobatan
ulkus peptik. Meskipun struktur lengkap reseptor itu tidak sepenuhnya
dihargai, manipulasi hati-hati sifat fisikokimia molekul
(Sebagian didasarkan pada pemahaman dari molekul histamin yang mendasari) menyebabkan
Penemuan simetidin. Baru-baru ini, desain obat untuk pengobatan AIDS
telah memberikan contoh luar biasa dari desain obat rasional. Virus HIV encode untuk protease,
disebut HIV-1/PR, yang diperlukan untuk replikasi. Menggunakan X-ray kristalografi
studi HIV-1/PR rekombinan dan sintetis membantu untuk mengidentifikasi situs aktif dari
protein. Selanjutnya, sebuah kompleks antara protein HIV-1/PR dan inhibitor prototipe
struktural juga diselesaikan dengan menggunakan kristalografi sinar-X. Studi ini sangat
struktural
memfasilitasi proses desain obat rasional, akhirnya menyebabkan enam rasional
dirancang terapi: amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, dan
lopinavir.
Seperti dibuktikan oleh contoh-contoh tersebut, kimia struktural depan dan
pusat dalam memungkinkan rancangan obat rasional. Molekul pemodelan, juga disebut kuantum
farmakologi,
telah berperan banyak kemajuan dalam desain obat rasional. Beberapa
sinis yang cepat untuk kepausannya bahwa tidak ada obat yang telah dirancang oleh komputer.
Sebenarnya, ini yang benar, juga, tidak ada obat yang telah dirancang oleh sebuah
spektrometer resonansi magnetik nuklir. Komputer tidak merancang obat-obatan, orang.
Namun, komputer sangat berharga dalam memajukan dan kemajuan seni dan
ilmu desain obat rasional.
3.2.5.3 Peran Quantum Farmakologi Obat Rasional dalam Desain
Quantum farmakologi perhitungan miliki, adalah, dan akan terus merevolusi rasional
desain obat. Sampai fajar abad ke-20, diyakini bahwa semua realitas adalah
describable nyata melalui Hukum Newton. Hukum-hukum ini, dasar dari Newton
Aspek yang paling penting dari komputer-dibantu pemodelan adalah kemampuan untuk
melakukan percobaan docking tiga dimensi, alat yang digunakan oleh semua perusahaan obat
besar
dan perusahaan bioteknologi. Dimulai dengan struktur X-ray dari makromolekul, sebuah
spacefilling
model molekul dibuat, termasuk amplop hidrat sekitarnya. Dengan secara terpisah
menghasilkan model tiga dimensi obat hipotetis, pembuat model dapat memanipulasi
dua oleh komputer modern dan cepat bisa langsung memeriksa fit dari ligan pada
situs aktif, penyidik dapat mengubah substituen, konformasi, dan rotamers
obat pada layar, dan dapat mengulangi docking.
Ini kemajuan besar dalam perangkat keras komputer dan perangkat lunak, penjelasan
makromolekul
struktur dan interaksi ligan-reseptor, kristalografi, dan molekuler
pemodelan ini semoga membawa kita pada ambang sebuah terobosan dalam desain obat. Kami
sekarang dapat merancang senyawa timbal de novo berdasarkan struktur reseptor
makromolekul. Namun, rancangan obat terkomputerisasi masih hanya suatu instrumen yang
mengurangi empirisme dalam ilmu pengetahuan eksperimental, yang melekat perkiraan dari tak
terhitung
penurut dan parameter molekul obat dan reseptor, dan metodologis
ketidakakuratan dan kesulitan perbandingan, tidak akan memungkinkan penghapusan
wawasan dan pengadilan.
3.2.6 Identifikasi Senyawa Timbal oleh Kombinatorial
Kimia dengan High Throughput Screening
Skrining acak, sementara kelihatan boros, memiliki tempat yang penting dalam mengembangkan
memimpin senyawa di daerah di mana teori tertinggal. Skrining untuk aktivitas antitumor telah
dilakukan selama lebih dari 30 tahun oleh US National Cancer Institute, dengan puluhan
ribuan senyawa yang diuji pada tumor in vivo dan in vitro. Baru-baru ini, sebuah
Metode penyaringan komputerisasi telah diterapkan untuk proses ini, menghemat waktu dan
biaya, dan karenanya screening adalah tidak acak seperti dulu. Sebuah sukses acak
pencarian untuk aksi antibakteri dilakukan oleh beberapa perusahaan farmasi di
1950-an. Mereka menguji sampel tanah dari seluruh dunia, yang mengakibatkan penemuan
struktur baru dan beberapa kelompok spektakuler berguna antibiotik,
terutama tetrasiklin (3.4). Bahkan, sumber mikroba telah disediakan suatu yang sangat besar
jumlah prototipe obat baru, kadang-kadang kompleksitas mengejutkan. Baru-baru ini
pengujian skala besar otomatis mutan mikroba telah direalisasikan dan dikombinasikan
dengan teknik DNA rekombinan untuk mempercepat penemuan yang efisien dan produksi
antibiotik baru.
Beberapa berpendapat bahwa penemuan obat melalui pemeriksaan menyediakan "irasional"
mitra untuk merancang obat rasional. Pernyataan ini dibenarkan keras dan agak
Jika bioassay handal tersedia, adalah mungkin untuk layar ribuan atau bahkan jutaan
senyawa terhadap bioassay ini. Struktur kristal dari reseptor protein kunci lakukan
tidak harus diketahui, memang, protein bahkan tidak harus diidentifikasi. Jika
bioassay cepat dan efisien, dan jika perpustakaan senyawa yang disaring beragam
dan komprehensif, maka pada prinsipnya itu harus mungkin untuk mengidentifikasi senyawa
timbal
tahun sebelum praktisi desain obat rasional. Namun, kunci keberhasilan terletak pada
dengan "kebaikan perpustakaan senyawa" (yaitu, sebuah perpustakaan kimia kombinatorial) dan
dalam "kebaikan bioassay skrining" (yaitu, metode skrining throughput tinggi).
3.2.6.3 Kombinatorial Kimia dan Obat Discovery dengan Skrining
Kunci keberhasilan dalam penemuan obat dengan skrining adalah ketersediaan besar dan
struktural
beragam perpustakaan senyawa. Jika perpustakaan berisi satu juta senyawa yang
semua analog satu sama lain, maka mungkin besar tetapi mungkin tidak cukup
beragam. Perpustakaan harus memiliki berbagai kelompok fungsional (kation, anion,
donor ikatan hidrogen, hidrogen akseptor obligasi, lipofilik, aromatik, dll) ditampilkan
dalam semua kemungkinan permutasi dan kombinasi dalam tiga-dimensi ruang. Menciptakan
seperti perpustakaan bukan tugas sepele.
Kombinatorial kimia adalah baik filosofis dan metode praktis dengan
mana untuk membuat perpustakaan senyawa struktural beragam. Kombinatorial kimia adalah
didefinisikan sebagai cabang kimia organik sintetis yang memungkinkan sintesis bersamaan
sejumlah besar varian kimia dalam sedemikian rupa untuk mengizinkan evaluasi mereka,
isolasi, dan identifikasi. Kombinatorial kimia affords teknik untuk
sistematis penciptaan perpustakaan besar tapi secara struktural beragam. Dari perspektif teknis,
ada beberapa jalan pendekatan untuk penciptaan perpustakaan:
1. Perpustakaan oligomer alami monomer
a. Oligopeptide perpustakaan
b. Oligonukleotida perpustakaan
2. Perpustakaan oligomer non-alami monomer terjadi
a. Oligocarbamate perpustakaan
b. Oligourea perpustakaan
c. Oligosulfone perpustakaan
d. Oligosulfoxide perpustakaan
3. Perpustakaan monomer dengan beberapa situs untuk substituen
a. Struktur kemudahan sintetik istimewa
Dioxapiperazines
b. Farmakologi aktivitas struktur istimewa
Benzodiazepin
Dihydropyridines
Hydantoins
c. Novel struktur template yang
Dihydrobenzopyrans
Historis, perpustakaan besar pertama yang terjadi secara alami oligomer monomer.
Sebuah contoh yang baik akan menjadi perpustakaan semua tripeptides mungkin. Menggunakan
dua puluh alami
asam amino terjadi, adalah mungkin untuk menghasilkan 8000 tripeptides berbeda. Jika atipikal
asam amino dan asam amino dalam konfigurasi D wajar dimasukkan, adalah mungkin
untuk mencapai 125.000 senyawa yang berbeda dengan relatif mudah. Perpustakaan peptida
yang mudah untuk
mensintesis dan, karena rantai samping asam amino memiliki berbagai fungsional yang berbeda
kelompok, adalah mungkin untuk mencapai ukuran yang baik keanekaragaman struktural.
Namun,
pada umumnya, peptida bukan obat dan memimpin peptida harus dimodifikasi menjadi
obat-seperti molekul. Selain oligopeptida, alami lainnya oligomer
perpustakaan yang mungkin, termasuk perpustakaan oligonukleotida.
Sebuah langkah luar perpustakaan oligomer alami adalah untuk menciptakan perpustakaan dari
non-alami blok bangunan monomer. Literatur obat kimia
berisi sejumlah wajar contoh perpustakaan seperti itu, termasuk oligocarbamates dan
oligoureas. Meskipun perpustakaan mengatasi keterbatasan alami
perpustakaan oligomer, kebanyakan obat tidak polimer.
Untuk mengatasi masalah ini, perpustakaan baru muncul di mana bagian pusat adalah
kecil molekul organik. Perpustakaan keanekaragaman kemudian dibangun dengan melampirkan
banyak
substituen yang berbeda ini bagian pusat. Beberapa gugus dipilih
karena mereka sangat sederhana untuk mensintesis. Sebagai contoh, dioxapiperazines yang siklik
dipeptides dan dengan demikian relatif sepele untuk mempersiapkan. Monomer-monomer lain
dipilih
karena mereka memiliki track record yang baik karena obat-seperti molekul. Benzodiazepin
adalah contoh yang baik dari perpustakaan tersebut.
Dalam mempersiapkan berbagai perpustakaan ini, ekstensif menggunakan terbuat dari fasa padat
sintetik
metode. Metode ini semua berasal dari sintesis peptida fase padat (SPPS)
metode yang dikembangkan oleh Merrifield pada tahun 1963. Ketika melakukan sejumlah besar
sintesis,
adalah lebih baik untuk melakukan langkah-langkah sintetis pada manik-manik padat daripada
menyelesaikan
seluruh sintesis dalam fase larutan. Teknik fase padat membuat produk sampingan
penghapusan dan pemurnian senyawa akhir lebih mudah. Literatur kimia organik mengandung
kekayaan dari berbagai jenis fase padat mendukung dan linker baru untuk melampirkan
substrat sintetis untuk manik-manik.
3.2.6.4 High Throughput Screening dan Penemuan Obat
Jika sebuah perpustakaan, besar beragam kimia tersedia, masalah berikutnya adalah untuk
mengevaluasi
senyawa secara waktu-efisien. Jika sebuah perpustakaan senyawa 200.000 tersedia,
evaluasi uji biologis harus cepat dan dapat diandalkan. Jika uji itu mampu pengujian
lima senyawa per hari, itu akan mengambil 110 tahun untuk mengevaluasi seluruh perpustakaan.
Jelas, ini bukan waktu untuk rumit dalam pengujian in vivo. Cepat, efisien dalam uji in vitro
diperlukan. Kemampuan untuk menghambat enzim adalah contoh yang baik dari sebuah
berpotensi berguna
assay untuk penyaringan throughput tinggi.
Berbagai tes throughput tinggi telah dikembangkan dan disempurnakan selama masa lalu
10-20 tahun. Ini termasuk tipe dasar berikut uji:
1. Aktivitas lempeng tes (assay dalam larutan di sebuah sumur, hasil uji, seperti
sebagai inhibisi enzim, terkait dengan beberapa diamati, seperti perubahan warna, untuk
mengaktifkan
identifikasi bioaktivitas)
2. Difusi gel tes (target biologis dicampur dalam agar lembut dan menyebar sebagai film tipis;
perpustakaan senyawa tersebar pada permukaan film, setelah memungkinkan untuk senyawa
difusi, agen berkembang yang tepat disemprotkan pada permukaan agar-agar dan daerah
di mana bioaktivitas telah terjadi akan muncul sebagai zona yang berbeda)
3. Affinity seleksi tes (perpustakaan senyawa diterapkan pada reseptor protein target; semua
senyawa yang tidak mengikat yang dihapus, senyawa yang mengikat kemudian diidentifikasi)
Dari jumlah tersebut, tes lempeng mungkin yang paling banyak digunakan. Skrining
kombinatorial
perpustakaan di 96 - atau bahkan 384-baik microplates adalah waktu dan biaya yang efisien.
Menggunakan
teknik robot modern, adalah mungkin untuk melakukan lebih dari 100.000 bioassay per
minggu dalam sistem lempeng (memungkinkan senyawa yang dijelaskan di atas 200.000
perpustakaan untuk diputar dalam dua minggu, daripada lebih dari satu abad).
Selain memilih uji yang tepat, juga perlu untuk memiliki penyatuan
strategi. Hal ini lebih efisien untuk menguji senyawa banyak per baik pada lempeng, bukan
dari satu. Jika seseorang dapat menguji 100 senyawa per sumur, maka plat 96-standar juga
akan memungkinkan hampir 10.000 senyawa yang harus dievaluasi dalam satu eksperimen.
(Saat ini,
piring multiwell mengandung lebih dari 96 sumur secara rutin digunakan) Untuk memfasilitasi.
efektif penyatuan, perpustakaan senyawa biasanya dibagi menjadi beberapa
nonoverlapping subset.
Strategi sintetis yang digunakan selama sintesis kombinatorial dapat digunakan untuk
membantu dalam menentukan strategi-strategi penyatuan. Dalam sintesis penggabungan acak,
suatu
manik tunggal bisa mengandung jutaan spesies molekul yang berbeda. Dalam sintesis campuran
dan dibagi
(Kolam juga disebut dan sintesis membagi atau satu manik-satu sintesis senyawa)
hanya satu senyawa yang terikat pada fase padat-manik sintetis diberikan.
Evolusi metode untuk sintesis kombinatorial dan penyaringan throughput tinggi
akan diperlukan untuk mengatasi ledakan target druggable segera diidentifikasi oleh
genomik dan revolusi proteomik. Genomik dan proteomik mewakili
masa depan identifikasi senyawa timbal.
3.2.7 Identifikasi Senyawa Timbal melalui Genomics dan Proteomika
Perkiraan konservatif menunjukkan bahwa lebih dari 4000 penyakit manusia dipengaruhi oleh
berbeda dan berpotensi ditargetkan (atau druggable) faktor genetik. Saat ini desain obat
strategi yang berjuang dengan kurang dari 500 protein reseptor druggable. Berusaha
untuk mengidentifikasi senyawa timbal untuk 3500 target tambahan akan membanjiri hadir hari
obat teknologi desain. Desain obat telah datang jauh sejak malang
kematian dari Raja Charles II, namun jelas memiliki cara yang sangat panjang untuk pergi.
Genomik dan proteomik
merupakan jalur yang mungkin untuk penemuan obat ditingkatkan di masa depan.
3.2.7.1 Genomics dan Penemuan Senyawa Timbal
Genomics adalah studi gen dan fungsi mereka. Pada 26 Juni 2000-fajar
abad ke-hadiah tonggak bersejarah dalam ilmu genomik dicapai ketika
peneliti yang terlibat dengan Proyek Genom Manusia bersama-sama mengumumkan bahwa
mereka telah
sequencing 97-99% dari genom manusia-koleksi mencakup semua manusia
gen. Genom manusia terdiri dari 23 pasang kromosom dengan tiga miliar basis
pasangan kode untuk sekitar 24,000-30,000 gen fungsional (asli estimasi
100,000-120,000 gen tampaknya telah salah tinggi). Buru-buru genom emas
Gambar 3.4 Sintesis ibuprofen dimulai oleh sebuah asilasi Friedel-Crafts dari alkylsubstituted
cincin benzena. Keton yang dihasilkan kemudian direduksi menjadi alkohol dengan natrium
borohidrida.
Fungsi alkohol kemudian mengalami pertukaran gugus fungsional oleh konversi
untuk bromida sebuah. Pada gilirannya, ini memungkinkan pengenalan sebuah atom karbon
tambahan dalam bentuk
suatu nitril diperkenalkan melalui perpindahan Sn2 nukleofilik. Ini kemudian dihidrolisis untuk
memberikan
target molekul.
Hal ini terutama berlaku jika ada yang mengejar penemuan senyawa memimpin dengan
throughput yang tinggi
skrining dari jutaan senyawa.
Lebih penting lagi, model biologis harus secara akurat mencerminkan penyakit manusia
untuk yang sedang digunakan sebagai alat skrining obat. Hanya karena model hewan
menghasilkan
penyakit yang mirip seperti yang ditemukan pada manusia, tidak ada jaminan bahwa hal itu
benar-benar akan
mencerminkan penyakit manusia yang sesuai. Sebagai contoh, occluding yang serebral tengah
arteri dalam gerbil akan menghasilkan "stroke gerbil." Namun, apakah stroke pada gerbil yang
identik
stroke pada manusia? Sebuah obat yang berhasil memperlakukan stroke pada gerbil belum tentu
mengobati stroke pada manusia. Atau, mungkin ada penyakit yang unik untuk
manusia atau primata, sehingga sulit untuk mengembangkan tes biologis yang bermakna
pada spesies seperti tikus. Penyakit Alzheimer adalah contoh luar biasa dari dilema ini. Untuk
tahun, desain obat pada penyakit Alzheimer tertunda oleh adanya wajar
model hewan. Modern maju teknik biologi molekular yang menangani masalah ini
dengan memungkinkan rekayasa tikus yang berlebihan mengekspresikan protein amiloid β-yang
tampaknya
menyebabkan penyakit Alzheimer pada manusia.
Tes biologis untuk evaluasi senyawa mungkin secara luas dikategorikan sebagai berikut:
1. In silico-teori evaluasi dicapai dengan simulasi komputasi
2. In vitro-"tabung" evaluasi dilakukan tanpa seluruh binatang
a. Binding studi (misalnya, kompetisi penelitian menggunakan ligan radioaktif)
b. Fungsional uji penelitian (misalnya, tes fungsional menggunakan enzim)
3. Evaluasi in vivo dilakukan dengan seluruh binatang
Masing-masing model memiliki kekuatan dan kelemahan.
Dalam metode silico yang paling cepat dan biaya yang efektif. Mereka juga orang-orang
yang paling bercerai dari realitas. Akibatnya, dalam metode silico yang dapat diterima untuk
layar awal, tapi benar-benar tidak dapat diterima untuk penilaian lanjutan dari
calon majemuk.
Dalam metode in vitro adalah langkah yang pasti sampai. Radiolabeled studi mengikat
kompetitif dapat
digunakan untuk memastikan apakah obat berikatan dengan reseptor. Studi tersebut hanya
memberikan informasi
Gambar 3.5 Sintesis diazepam adalah diprakarsai oleh asilasi ganda amina aromatik
dengan asam klorida aromatik. Sebuah setara kedua dari p-chloroaniline mengarah ke enam-
beranggota
cincin dengan dua nitrogen. Hal ini hydrolytically dibuka untuk mengekspos gugus amino bebas
yang bereaksi
dengan aminoester untuk menghasilkan cincin tujuh anggota. Nitrogen amida kemudian alkohol.
tentang proses pengikatan, mereka tidak tahu apakah obat merupakan agonis atau antagonis.
fungsional
uji in vitro dengan hasil biologis terukur yang diperlukan untuk mengetahui apakah
senyawa ini berfungsi sebagai agonis atau antagonis.
Sejauh ini tes yang paling berguna adalah dalam uji in vivo. Sayangnya tapi dimengerti, ini
uji adalah yang paling padat karya dan mahal. In vivo tes memberikan kualitas tertinggi
informasi tentang kemanjuran dari senyawa timah. Dalam model vivo adalah hewan akurat
model penyakit manusia. Idealnya, sebuah molekul obat kandidat tidak boleh maju
dalam proses pembangunan, kecuali jika hal ini menunjukkan efikasi yang sangat baik baik
untuk dalam
yang tepat dalam model vivo.
Setelah senyawa timbal biologis aktif telah diidentifikasi (yaitu, dirancang, disintesis,
dievaluasi), keputusan berikutnya adalah apakah untuk melanjutkan dengan optimalisasi
senyawa timbal. Jika penyakit ini penting dan jika senyawa timbal telah menjanjikan
kegiatan,
maka
keputusan ini mungkin relatif mudah. Namun demikian, optimasi senyawa timbal adalah usaha
panjang dan mahal, penuh dengan menakutkan dan tingkat kegagalan yang tinggi.
Bahkan di abad ke-21, desain obat lebih dari harapan daripada prestasi. Ini berarti
penerapan korelasi sebelumnya diakui aktivitas biologis dengan karakteristik fisikokimia dalam
arti luas, dengan harapan bahwa keberhasilan farmakologi senyawa disintesis belum dapat
diprediksi. Beberapa obat digunakan saat ini adalah ditemukan seluruhnya dalam cara ini. Salah
satu kesulitan utama dalam pendekatan ini adalah bahwa yang tersedia - dan metode sangat
canggih untuk memprediksi kerja obat tidak dapat meramalkan toksisitas dan efek samping, juga
tidak membantu dalam mengantisipasi karakteristik transportasi atau metabolik nasib obat in
vivo.
Meskipun beberapa ahli biologi berlatih dan farmasi masih menganggap upaya desain
obat dengan sabar merendahkan dan lambat tapi menjanjikan pengembangan memberikan
harapan baru bahwa kemajuan di daerah ini tidak akan kurang cepat daripada aplikasi biologi
dan kimia fisik untuk patologi manusia dan hewan. Para pengembangan dibantu komputer
desain obat dan bioinformatika (lihat Bab 1) menjanjikan untuk mengarah pada era desain obat
yang benar rasional.
Sampai awal 1960-an, optimasi senyawa timbal adalah sebuah upaya intuitif berbasis
pengalaman panjang, pengamatan tajam, kebetulan, keberuntungan, dan banyak kerja keras.
Probabilitas untuk menemukan sebuah obat klinis yang berguna yang tidak baik, diperkirakan
yang mana saja 3000-5000 senyawa yang disintesis untuk menghasilkan satu obat yang optimal.
Dengan hari ini bahkan peraturan keamanan yang lebih ketat obat, proporsi
bahkan lebih buruk dan biaya meroket, memperlambat pengenalan obat baru untuk suatu
hampir berbahaya luasnya. Metode klasik biasanya diterapkan dalam optimasi senyawa timbal
adalah modifikasi molekul - desain analog dari senyawa timbal aktif . Prinsip adalah paradigma
bahwa perubahan kecil dalam struktur molekul menyebabkan kecil, perubahan kuantitatif dalam
efek biologisnya. Meskipun ini mungkin benar dalam seri erat terkait, itu tergantung pada
definisi "Kecil" perubahan. Penambahan dua atom hidrogen yang tampaknya tidak signifikan
untuk Δ8 ikatan rangkap alkaloid ergot menghilangkan aktivitas uterotonika mereka, tetapi
penggantian dari substituen N-CH3 oleh kelompok phenethyl besar di morfin meningkatkan
kegiatan kurang dari sepuluh kali lipat. Perpanjangan rantai samping diethazine hanya dengan
satu karbon atom menyebabkan penemuan kebetulan dari klorpromazin dan bidang modern
Psychopharmacology.
Ada dua kesimpulan yang bisa ditarik dari contoh-contoh acak. Pertama, hanya
perubahan struktural dalam molekul organik tidak berarti selama fisikokimia yang
konsekuensi tetap belum diselidiki dan dasar molekul aksinya tetap diketahui. Struktur,
dalam arti kimia organik, hanya repositori, pembawa banyak parameter sangat penting
dari aktivitas obat, seperti dilukiskan dalam bab pertama buku ini.
Kesimpulan kedua yang dapat ditarik dari contoh di atas-dan tak terhitung lain-adalah
bahwa penemuan efek farmakologis kualitatif baru sering merupakan melompat terputus
dalam rangkaian analog dinyatakan monoton obat dan sulit untuk memprediksi, bahkan
dengan metode yang cukup canggih. Meskipun awal telah dibuat, rancangan obat masih jauh
dari yang baik otomatis atau sangat mudah. Keputusan untuk mengoptimalkan senyawa timbal
-benar suatu keharusan dalam desain obat dan pengembangan-masih didasarkan pada
pengalaman, kebetulan, dan keberuntungan, mengingat kami dasar ketidaktahuan fenomena
molekuler pada tingkat sel. Sekarang, bagaimanapun, dalam abad 21 kita dapat setidaknya
memiliki beberapa keyakinan (berkat tidak ada bagian kecil untuk computeraided molekul desain
dan bioinformatika) bahwa optimalisasi senyawa timbal dan penemuan obat baru yang sesuai
akan dapat mengimbangi dengan kemajuan penelitian biomedis.
Setelah senyawa timbal telah diidentifikasi oleh salah satu teknik yang dijelaskan di atas
dan keputusan telah dibuat untuk mengoptimalkan senyawa ini, tugas berikutnya adalah untuk
menentukan pendekatan untuk optimasi kompleks. Biasanya, pendekatan ini dicapai melalui
dua-langkah strategi:
Ini dua-langkah strategi memungkinkan obat yang akan dioptimalkan pertama karena
kemampuannya untuk mengikat ke situs reseptor dan kemudian karena kemampuannya untuk
benar-benar perjalanan ke situs reseptor. Mengoptimalkan senyawa timbal untuk fase
farmakodinamik adalah juga didekati melalui strategi dua-langkah:
1. Analog sintesis senyawa timbal
Ini strategi dua langkah dimulai dengan sintesis berbagai analog senyawa timbal.
Hal ini dimaksudkan untuk mengeksplorasi keragaman struktural dari senyawa timbal.
Selanjutnya, studi QSAR dipekerjakan untuk menghubungkan keragaman ini struktural dengan
bioaktivitas. Hasil Studi QSAR kemudian digunakan untuk merancang analog unggul baru dan,
mudah-mudahan,. Analog
oleh
sekitar
30-kali
lipat.
Variasi dalam struktur cincin yang tidak terbatas dalam sintesis obat, dan sering
digunakan dalam layanan dari beberapa perubahan lain atau diperkenalkan hanya untuk tujuan
paten. Pemeriksaan
beberapa variasi
membingungkan cincin di
antihistamin H1 lebih tua
mengungkapkan mereka
menjadi hanya variasi pada
struktur etilendiamina, hanya
berbeda secara kuantitatif
dalam efek mereka. Kadang-
kadang, bagaimanapun,
perubahan yang relatif kecil dalam struktur cincin menyebabkan perubahan kualitatif yang
mendalam. Contoh yang paling terkenal ini terjadi dalam transisi dari dopamin-blocking obat
neuroleptik fenotiazin ke antidepresan
dibenzazepines seperti imipramine, di mana penggantian dari-S-oleh-CH2-CH2-
perubahan geometri molekul. Cincin pembukaan atau penutupan biasanya menyebabkan
perubahan halus dalam aktivitas, asalkan ada lagi perubahan. Tiga contoh (di antara banyak
kemungkinan) datang ke pikiran: penggabungan dari N-metil substituen klorpromazin (1,3)
menjadi ditutup piperazine cincin di proklorperazin sangat meningkatkan efek antiemetik
sementara neuroleptik yang aktivitas menurun. Tentu saja, ini mungkin karena pengenalan dasar
baru pusat. Dalam thioridazine (3,9), efek neuroleptik meningkat dengan pengenalan
cincin tertutup, tetapi efek samping ekstrapiramidal (tremor, postur membungkuk, lambat dan
menyeret gaya berjalan) menjadi nyata. Dimasukkannya cincin membantu untuk membatasi
conformationally molekul dan membuatnya kurang fleksibel. Sebagaimana dibahas dalam bagian
sebelumnya, ini adalah strategi desain yang diinginkan. Memasukkan cincin alkil dapat
mengubah kelarutan molekul, lipofilisitas meningkat. Penggabungan dari cincin aromatik dapat
mengubah farmakokinetik obat.
sebuah phenylpiperidine yang memiliki analog congeneric banyak. Fentanil (3.15) dirancang
bersama baris yang sama dan memiliki beberapa analog sangat aktif, seperti sufentanil. Bahkan
dalam metadon (3.16) molekul, sisa-sisa dari cincin Piperidina yang jelas. pada
dasar analog ini dan lainnya, yang pharmacophore candu terdiri dari:
1. Geometris deskriptor
Obligasi panjang
Obligasi sudut
Torsi sudut
Interatomik jarak
2. Elektronik deskriptor
Mengisi kepadatan pada atom individu
Energi orbital molekul tertinggi diduduki
Energi orbital molekul terendah kosong
Molekul dipol
3. Topologi deskriptor
Teori Grafik indeks
Randic indeks
Kier-Aula indeks
Ad hoc indeks
Jumlah cincin dalam molekul
Jumlah cincin aromatik dalam molekul
4. Fisikokimia deskriptor
Oktanol-air partisi koefisien
LogP
(LogP) 2
Jumlah ikatan hidrogen
Jumlah situs donor ikatan hidrogen
Jumlah situs akseptor ikatan hidrogen
Berbagai deskriptor ini dapat dihitung menggunakan mekanika molekul berbagai
pendekatan mekanika kuantum, seperti yang dibahas dalam bab 1.
Deskriptor geometris mencerminkan geometri molekul dan konseptual langsung.
Deskriptor Elektronik mencerminkan sifat yang timbul dari variasi dalam distribusi elektron
seluruh kerangka obat molekul. Deskriptor topologi berusaha untuk menggambarkan molekul
bercabang dan kompleksitas melalui konsep konektivitas molekul.
Konsep konektivitas molekul, diperkenalkan oleh Kier dan Hall pada tahun 1976,
menjelaskan senyawa dalam hal topologi. Bercabang, jenuh, dan molekuler
semua bentuk diwakili dalam indeks χ murni empiris, konektivitas 1 yang berkorelasi
sangat baik dengan sejumlah sifat fisikokimia termasuk partisi koefisien, refractivity molar, atau
titik didih. Grafik indeks teori ini berguna untuk membedakan antara n-butil substituen dan
substituen ters-butil. Para fisikokimia indeks mencerminkan kemampuan obat untuk partisi
sendiri ke dalam lingkungan lipid lingkungan mikro reseptor.
Semua deskriptor dihitung untuk setiap senyawa dalam training set.
Selanjutnya, data array 2D dibangun. Sepanjang sumbu vertikal, semua senyawa pelatihan
ditetapkan tercantum dalam urutan bioaktivitas. Sepanjang sumbu horisontal, semua
deskriptor diatur untuk setiap senyawa training set. Ini array data ini kemudian diperiksa
dengan perhitungan statistik untuk memastikan jumlah minimum deskriptor yang membedakan
senyawa aktif dari senyawa aktif. Dalam rangka untuk menyelidiki data array,
beberapa metode yang tersedia. Pola pengakuan dan analisis cluster, dua terakhir
metode kuantitatif, menggunakan statistik yang canggih dan perangkat lunak komputer.
Pengenalan pola dapat digunakan untuk menangani sejumlah besar senyawa, masing-masing
ditandai oleh banyak parameter. Pertama, bagaimanapun, ini data mentah harus diproses oleh
scaling dan normalisasi-konversi unit beragam dan perintah besarnya dari banyak sumber -
sehingga parameter yang dipilih menjadi sebanding. Fitur metode seleksi ada untuk menyiangi
tidak relevan "deskriptor" dan mendapatkan orang-orang yang berpotensi paling berguna.
Dengan menggunakan "vektor eigen" atau "komponen utama" algoritma analisis, data
multidimensi ini kemudian diproyeksikan dua-dimensi ke sumbu yang plot adalah dua
komponen utama atau dua (diubah dan normalisasi) parameter yang menjelaskan sebagian dari
varians, ini adalah dua vektor eigen dengan nilai tertinggi. Sebelumnya dikenal pola relasional
antara yang besar jumlah senyawa ditandai oleh deskriptor multidimensi sehingga akan muncul
dalam, plot baru dipahami, dua-dimensi. Proyeksi diketahui ke ini petak vektor eigen akan
menentukan hubungan mereka dengan senyawa aktif dan tidak aktif.
Analisis cluster adalah mirip dalam konsep pengenalan pola. Hal ini dapat menentukan
kesamaan atau ketidaksamaan pengamatan atau dapat mengungkapkan jumlah kelompok yang
dibentuk oleh pengumpulan data. Jarak antara titik data cluster didefinisikan baik oleh
jarak antara dua anggota terdekat dari dua kelompok yang berbeda atau dengan jarak
antara pusat cluster.
Setelah array data telah menggali dan jumlah minimum deskriptor yang membedakan
aktivitas dari aktivitas sudah dipastikan, algoritma prediksi menyimpulkan. Algoritma ini
mencoba untuk mengukur bioaktivitas dalam hal yang relevan deskriptor. Kegunaan prediktif
algoritma ini kemudian divalidasi dengan menjadi diterapkan pada senyawa uji set. Jika
algoritma prediksi cukup kuat, itu dapat digunakan untuk mengarahkan sintesis senyawa
dioptimalkan.
Seperti bentuk lain dari QSAR, 3D-QSAR dimulai dengan serangkaian senyawa dengan
diketahui struktur dan aktivitas biologis yang dikenal. Langkah pertama adalah untuk
menyelaraskan struktur molekul. Hal ini dilakukan dengan algoritma keselarasan yang memutar
dan menerjemahkan molekul dalam Koordinat Cartesian ruang sehingga sejalan dengan molekul
lain. Pekerjaan dimulai dengan analog yang paling kaku dan kemudian berkembang menjadi
molekul conformationally fleksibel yang selaras dengan yang lebih kaku. Hasil akhirnya adalah
bahwa semua molekul pada akhirnya sejajar, masing-masing atas pada yang lain.
Setelah molekul dari himpunan pelatihan telah selaras, bidang molekuler dihitung
sekitar setiap molekul, berdasarkan grid titik dalam ruang. Berbagai molekul
bidang yang terdiri dari deskriptor lapangan yang mencerminkan sifat-sifat seperti faktor sterik
atau elektrostatik potensial. Poin lapangan kemudian dipasang untuk memprediksi bioaktivitas
tersebut. Sebuah parsial kuadrat-algoritma (PLS) yang digunakan selama ini bentuk pas.
Berdasarkan ini PLS perhitungan, dua potong informasi yang disimpulkan untuk setiap daerah
ruang dalam molekul lapangan tentang molekul: potongan pertama menyatakan informasi
apakah yang daerah ruang berkorelasi dengan aktivitas biologis; bagian kedua informasi
menentukan apakah kelompok fungsional pada molekul dalam bahwa daerah ruang
harus besar, aromatik, elektron menyumbangkan, elektron menarik, dan sebagainya. Prediksi
dari perhitungan ini bidang molekuler kemudian divalidasi dengan menjadi diterapkan untuk
tes set senyawa.
Semua obat memiliki aktivitas farmakologis sebagai hasil dari interaksi stereoelectronic
dengan reseptor. Para makromolekul reseptor "mengakui" susunan fungsional tertentu
kelompok dalam tiga dimensi ruang dan kerapatan elektron mereka. Ini adalah pengakuan
kelompok-kelompok ini daripada struktur dari molekul obat seluruh yang menghasilkan
interaksi, biasanya terdiri dari mengikat noncovalent. Koleksi yang relevan
kelompok yang bertanggung jawab untuk efek adalah pharmacophore, dan pengaturan geometrik
mereka disebut pola pharmacophoric, sedangkan posisi pelengkap mereka
struktur pada reseptor reseptor adalah peta. Selama bertahun-tahun, banyak usaha telah
telah dilakukan untuk menentukan pharmacophores dan pola mereka pada banyak obat. Yang
pertama upaya agak naif dan sederhana, namun penggunaan baru-baru ini telah memberikan
kontribusi QSAR besar terhadap evolusi metode canggih signifikansi praktis.
Identifikasi pharmacophore adalah konsekuensi logis dari perhitungan QSAR.
Jika jumlah minimum deskriptor yang membedakan aktivitas dari aktif dikenal,
adalah mungkin untuk menyimpulkan wajah molekul bioaktif - bagian dari molekul
sekitar yang semua deskriptor yang relevan terfokus. Ini wajah bioaktif logis
mendefinisikan pola pharmacophoric dari molekul bioaktif.
Ketika menggunakan perhitungan QSAR untuk mengoptimalkan obat untuk fase
farmakodinamik, adalah penting untuk menggunakan aktivitas biologis yang relevan. Jika dalam
kegiatan vivo digunakan, bioactivities akan dipengaruhi oleh faktor-faktor farmakokinetik dan
farmasi. Dalam Agar perhitungan QSAR untuk mencerminkan fase farmakodinamik, yang
bioactivities harus didasarkan pada dalam data in vitro - penelitian secara optimal reseptor,
mengikat. Studi QSAR tidak terbatas untuk optimasi aktivitas biologis di farmakodinamik
fase. Karena toksisitas juga timbul dari obat-reseptor interaksi, QSAR yang metode dapat
digunakan untuk mengidentifikasi wajah biotoxic molekul (yaitu, toxicophore itu),
yang kemudian bisa direkayasa keluar dari struktur molekul. Setelah perhitungan QSAR telah
digunakan untuk mengoptimalkan interaksi farmakodinamik dari molekul obat, langkah
berikutnya adalah untuk mengoptimalkan farmakokinetik dan farmasi fase tindakan obat.
Setelah molekul obat memimpin telah dioptimalkan untuk fase farmakodinamik, itu
berikutnya harus dioptimalkan untuk fase farmakokinetik dan farmasi. Jika suatu obat
molekul tidak dapat menahan perjalanan dari usus ke mikro reseptor, itu
tidak ada bedanya apakah obat benar-benar mengikat ke reseptor.
Banyak faktor yang harus dipertimbangkan ketika mengoptimalkan untuk farmakokinetik
dan fase farmasi. Akan obat dibinasakan dalam pencernaan
saluran? Akan obat diserap? Dapatkah molekul obat akan didistribusikan ke seluruh
tubuh? Akan obat dihancurkan dalam hati? Apakah obat paruh terlalu pendek,
atau terlalu lama? Akan obat terlalu cepat akan diekskresikan? Jika obat ini ditakdirkan untuk
brainbased reseptor, obat dapat melintasi penghalang darah-otak?
Tubuh menggunakan array biasa nya reaksi kimia untuk menyerang integritas struktural
molekul obat dan untuk mempromosikan ekskresi dari tubuh. Reaksi-reaksi ini dapat
dikategorikan ke Tahap I dan Tahap II reaksi. Tahap I transformasi (oksidasi, reduksi,
hidrolisis) memulai modifikasi kimia, sering menambahkan kelompok fungsional
dan polaritas meningkat; Tahap II transformasi (konjugasi) mempromosikan berair
kelarutan obat metabolit sehingga dapat dikeluarkan dari tubuh. Yang lebih
delineasi rinci dari transformasi adalah sebagai berikut:
Tahap I transformasi:
Oksidasi
Oksidasi dari atom karbon alifatik
Oksidasi karbon berdekatan dengan atom hibridisasi sp2
Oksidasi C = C (alkena) sistem
Oksidasi C-O sistem
Oksidasi C-N sistem
Oksidasi C-S sistem
Oksidasi aldehid dan alkohol
aromatik hydroxylations
Reduksi
Reduksi karbonil
Reduksi nitro
Reduksi Azo
reduktif dehalogenation
Hidrolisis
ester hidrolisis
hidrolisis amida
Tahap II transformasi
Asam glukuronat konjugasi
O-glucuronidation
N-glucuronidation
S-glucuronidation
C-glucuronidation
Konjugasi asam sulfat
Konjugasi asam amino
asetil konjugasi
metil konjugasi
glutathione konjugasi
Hidrasi atau air konjugasi
Konjugasi.
Konjugasi adalah reaksi reaksi metabolik Tahap II yang enzimatik
dikatalisis dan melibatkan lampiran molekul polar kecil (asam glucuronic,
sulfat, asam amino) terhadap obat tersebut. Hal ini, pada gilirannya, membuat obat lebih larut
dalam air dan
sehingga
lebih
mudah
diekskresikan dalam urin atau empedu. Enzim-enzim yang mengkatalisis konjugasi yang
transferase seperti glucuronosyltransferase, sulfotransferase, glisin N-acyltransferase, dan
glutation S-transferase. Reaksi konjugasi biasanya menargetkan hidroksil,
karboksil, amino, atau kelompok tiol. Glucuronidation adalah konjugasi yang paling umum
metode. Ada empat kelas metabolit glukuronida: O-, N-, S, dan C-glukuronida. Konjugasi sulfat
lebih jarang terjadi.
digunakan
cukup
umum).
Sementara
siklopropana mungkin reaktif, karena regangan cincin,
cyclopentane dan sikloheksana secara metabolisme inert. Substituen ini berguna untuk
meningkatkan kelarutan lipid.
Eter. Secara umum, eter sangat stabil dan diekskresikan berubah. Kadang-kadang,
eter yang melibatkan gugus alkil kecil (kadang-kadang metil, jarang menjadi etil) akan
dealkylated, dengan gugus alkil kecil yang diekskresikan sebagai aldehid, sisa
molekul obat yang tersisa sebagai sebuah alkohol.
Aldehid dan keton. Banyak rute metabolik yang mungkin, termasuk oksidasi baik
dan pengurangan. Namun, oksidasi yang lebih umum. Aldehida sangat rentan
terhadap oksidasi, yang dikatalisis oleh enzim oksidase berbagai termasuk aldehida dan
aldehida dehidrogenase; oksidasi ini menghasilkan asam karboksilat. Keton, di sisi lain
tangan, cenderung stabil terhadap oksidasi. Sebaliknya, aldehid jarang dimetabolisme oleh
pengurangan. Keton, bagaimanapun, sering mengalami reduksi menjadi alkohol sekunder; ini
ini terutama berlaku untuk keton α, β-tidak jenuh.
Asam karboksilat. Metabolisme asam karboksilat relatif mudah. Pertama
dan terpenting, asam karboksilat menjalani berbagai beragam konjugasi. Karboksilat
asam konjugasi dengan asam glukuronat, glutamin, dan glisin; konjugat yang dihasilkan
larut dalam air dan lebih mudah dikeluarkan. Atau, asam karboksilat dapat teroksidasi,
terutama beta ke grup karboksil.
Ester. Tidak mengherankan, ester tidak metabolik stabil. Mereka mudah dikonversi
dengan asam bebas yang sesuai dan alkohol melalui hidrolisis, sebuah proses yang mungkin
baik dasar atau asam-dikatalisis. Ester terhidrolisis dengan cepat seluruh banyak lokasi
dalam tubuh. Ester berbasis oral obat dengan cepat terhidrolisis dalam
perut.
Amida. Meskipun mirip dengan ester dalam hal menjadi turunan fungsional dari suatu
karboksilat asam, amida, tidak seperti ester, relatif stabil metabolis. Secara umum,
amida stabil dengan asam dan hidrolisis-basa-katalis. Stabilitas ini adalah terkait dengan
awan elektron yang tumpang tindih dalam fungsi amida dan sesuai
resonansi beberapa bentuk. Amidases adalah enzim-enzim yang dapat mengkatalisis hidrolisis
dari amida. Namun demikian, amida jauh lebih stabil dari ester.
Karbonat, karbamat. Bagian ester dari kedua karbonat dan karbamat adalah
dihidrolisa untuk memberikan asam karbonat monosubstituted, yang tidak stabil dan terurai
dengan hilangnya karbon dioksida. Jadi, karbonat yang terhidrolisa untuk memberikan alkohol
dan karbon dioksida; karbamat yang dihidrolisis untuk menghasilkan alkohol, amina, dan karbon
dioksida. Ureides. Senyawa yang mengandung fungsi urea stabil dan tidak umum
dimetabolisme atau dihidrolisa.
Amina. Sebuah rute metabolik penting bagi amina primer dan sekunder adalah konjugasi
dengan baik asam glucuronic atau asam sulfat untuk menghasilkan sesuai yang larut dalam air
glucuronides dan sulfat. Reaksi lain yang umum adalah dealkylation dari sekunder dan
amina tersier. Kelompok-kelompok alkil yang berurutan dihapus dan kemudian "hilang" baik
sebagai aldehida atau keton. Amina dengan demikian dikonversi dari amina tersier ke sekunder
amina dan kemudian ke amina primer. Bentuk metabolisme terjadi paling baik jika
alkil kelompok kecil, seperti metil, etil, atau propyl. Akhirnya, mungkin amina asetat,
dengan amida yang dihasilkan mengalami metabolisme amida khas.
Nitro. Biasanya, kelompok nitro adalah melekat pada cincin aromatik. Kelompok nitro
dikurangi dengan amina yang sesuai.
Thio Ether. Thio eter biasanya teroksidasi ke sulfoxide atau sulfon. Para
konversi klorpromazin untuk klorpromazin sulfoxide adalah contoh yang baik dari ini.
Asam sulfonat. Obat yang mengandung asam sulfonat cukup asam. Mereka memiliki tinggi
air kelarutan dan dengan cepat dikeluarkan, yang mengarah ke kehidupan yang setengah-agak
pendek. Mereka dapat juga bisa mengiritasi saluran pencernaan selama fase farmasi.
Aziridines. Ini mirip dengan epoksida. Mereka sangat reaktif terhadap nukleofil yang
paling dan terbuka mudah. Aziridines cenderung berperilaku sebagai alkylating agen dan dengan
demikian memiliki efek karsinogenik. Selaras dengan ini, obat yang mengandung aziridines telah
digunakan untuk mengobati kanker.
Oxazole dan Isoxazole. Ini adalah heterocycles cincin beranggota lima mengandung
oksigen dan nitrogen. Dua bentuk umum adalah oxazole (1,3-oxazole) dan isoxazole
(1,2-oxazole), yang keduanya mengalami hidroksilasi aromatik.
Pirazol dan imidazol. Ini adalah heterocycles cincin beranggota lima mengandung dua
nitrogen, salah satu dasar dan satu netral. Dua bentuk umum adalah pirazol (1,2-diazole) dan
imidazol (1,3-diazole), keduanya rentan terhadap hidroksilasi aromatik.
Piridin dan Piperidina. Ini adalah cincin heterosiklik beranggota enam mengandung
satu nitrogen. Piperidina (azine) adalah aromatik dan mengalami hidroksilasi aromatik.
Piperidina berfungsi sebagai amina sekunder dan mengalami hidroksilasi dengan glukuronat baik
asam atau asam sulfat.
Indole. Ini adalah bisiklik (satu cincin beranggota lima ditambah satu cincin beranggota
enam) aromatik heterocycle. Karena sebagian besar mengandung indole-obat diganti dengan sisa
obat diposisikan pada posisi 3, hidroksilasi aromatik cenderung terjadi pada posisi 4-7.
Coumarin. Yang bagian kumarin ditemukan dalam sejumlah obat penting. Ini adalah
bisiklik heterocycle berisi dua cincin beranggota enam dan dua oksigen, satu endocyclic,
exocyclic satu. Sejak kumarin berisi ester lakton intramolekular, itu
mengalami hidrolisis untuk menghasilkan asam karboksilat dan fenol.
Penghalang darah-otak (BBB) adalah baik teman dan musuh ke desainer obat. Ketika
merancang obat untuk kondisi non-neurologis, BBB adalah teman di bahwa hal itu dapat
digunakan untuk mencegah masuknya obat ke otak, sehingga mengurangi efek samping.
Namun, ketika merancang obat untuk indikasi neurologis, BBB adalah penghalang benar
yang harus menyeberang. Apalagi, jika obat telah dirancang untuk menyeberangi BBB, itu
biasanya juga akan menyeberangi penghalang plasenta ibu-janin - pertimbangan saat
merancang obat yang dapat digunakan pada wanita usia subur.
Gagasan pertama BBB muncul di tahun-tahun awal abad kedua puluh ketika
diamati bahwa pewarna organik disuntikkan ke binatang patri semua jaringan, kecuali otak.
Tampaknya ada beberapa penghalang tak terlihat yang mencegah molekul tertentu dari
memasuki ke otak. Selama dua puluh tiga puluh tahun terakhir, dasar struktural dari BBB
telah digambarkan lebih hati-hati. Banyak komponen struktural yang berbeda berkontribusi
untuk BBB.
Pembuluh darah kecil, atau kapiler, adalah tingkat struktural pertama dari BBB. Obat
molekul didistribusikan ke seluruh tubuh oleh aliran darah dan kapiler adalah
titik di mana obat meninggalkan aliran darah untuk mengikat reseptor. Dalam otak, kapiler
terdiri dari sel, yang disebut sel endotel, yang terhubung satu sama lain dengan
ketat persimpangan. Ini persimpangan adalah hambatan lini pertama, memperlambat perjalanan
dari obat molekul dari dalam kapiler ke situs reseptor pada neuron. Komponen berikutnya
dari BBB astrosit tersebut. Astrosit adalah sel glial (sel pembantu) di dalam otak.
Astrosit wraps sendiri sekitar kapiler untuk menyediakan lagi garis pertahanan
antara obat dalam kapiler dan reseptor saraf yang itu bepergian. Para
ketat persimpangan-astrosit penghalang adalah unik untuk otak dan membentuk BBB (lihat
gambar 3.9).
Ada dua metode untuk melintasi BBB: difusi pasif atau transpor aktif.
Difusi pasif adalah rute disukai oleh sebagian besar obat neuroactive. Kelarutan lipid adalah
diinginkan kimia properti untuk sebuah molekul untuk menyebar di BBB. Untuk molekul untuk
silang BBB dengan difusi pasif harus memiliki berat molekul kurang dari 650 g / mol
dan harus memiliki logP (logaritma koefisien partisi oktanol-air) nilai
Gambar 3.9
Hambatan darah-
otak (BBB)
adalah hambatan
utama untuk
pengiriman obat
ke
otak. Di otak,
agar suatu molekul obat untuk meninggalkan perjalanan kapiler dan berhasil ke
reseptor saraf, harus melintasi beberapa hambatan. Dinding kapiler di otak berbeda
dari orang-orang non-otak jaringan. Persimpangan ketat mencegah obat dari mudah melintasi
kapiler. Selanjutnya, dalam otak, jenis lain dari sel, yang disebut astrosit, membentuk
penghalang tambahan yang harus dilalui. Astrosit tidak hadir di luar otak. antara 1,5 dan 3,0;
sesuai dengan persyaratan ini, molekul tidak boleh terlalu
kutub, mungkin tidak memiliki kelompok diisi dan kurang dari tiga ikatan hidrogen-
donor atau akseptor.
Rute kedua untuk traversal di BBB adalah dengan transpor aktif. Ini merupakan
energydependent proses dimana pembawa protein yang secara fisik angkutan molekul obat di
BBB. Ada sejumlah substrat molekul bahwa otak membutuhkan untuk normal
berfungsi, zat ini tidak biosynthesized dalam otak dan tidak mampu
untuk memasuki otak oleh difusi pasif. Karena pentingnya mereka untuk neurokimia otak
normal, evolusi telah mengakibatkan adanya operator protein untuk transportasi mereka
ke otak. D-glukosa dan L-fenilalanin adalah dua molekul tersebut, dan ada
sejumlah orang lain. Oleh karena itu, jika suatu obat dirancang sebagai analog struktural dari D-
glukosa atau L-fenilalanin, ada kemungkinan bahwa hal itu akan aktif diangkut melintasi BBB.
Ester, misalnya, dapat digunakan untuk "topeng" suatu karboksilat. Dalam tubuh, ester
dihidrolisis, melepaskan obat dalam bentuk bioaktif karboksilat nya.
Peraturan stabilitas obat dapat mengambil dua arah: prodrug dapat meningkatkan dalam
stabilitas vivo dari senyawa aktif dan memperpanjang tindakan, atau secara otomatis dapat
membatasi nya durasi dan mencegah toksisitas potensial.
Ada banyak
contoh
stabilisasi
obat.
Diantara
lokal, anestesi prokain
(3.20) adalah sebuah ester dan karena itu sangat mudah dihidrolisa dengan esterases. dengan
konversi ester menjadi amida dalam lidokain (3.21), durasi tindakan meningkat beberapa
kali lipat. Lidokain intravena juga digunakan sebagai agen antiarrhythmic. dalam yang
aplikasi, harus melewati hati - organ metabolisme obat-pokok -
di mana ia kehilangan sebuah kelompok N-etil menjadi convulsant dan emetik. untuk
meminimalkan efek yang tidak diinginkan dan beracun, tocainide (3.22) - α-metil kelompok
yang mencegah degradasi, dan yang tidak memiliki N-etil kelompok rentan - sudah disiapkan.
Senyawa ini bukan prodrug dalam arti yang ketat, melainkan merupakan molekul
modifikasi. Penggantian "bagian rentan" seperti kelompok metil oleh kurang mudah teroksidasi
klorin digunakan untuk mengubah tolbutamida short-acting (3.23), sebuah antidiabetik oral,
ke klorpropamid long-acting (3.24), dengan waktu paruh enam kali lipat lebih besar dari
induknya. Penurunan stabilitas sering merupakan modifikasi yang diinginkan. Sebagai contoh,
succinylcholine (suksametonium; 3.25) - agen memblokir neuromuskuler digunakan dalam
bedah – telah membatasi diri aktivitas, karena ester dihidrolisis dalam waktu sekitar 10 menit,
mencegah potensi untuk overdosis, yang bisa berakibat fatal dengan curarizing lebih stabil
agen.
Sebuah
gugus
ester dapat
Kelompok lipofilik yang tidak mudah terhidrolisis digunakan secara luas untuk depot
persiapan, yang membebaskan molekul obat aktif secara perlahan, untuk jangka waktu hari atau
minggu. Hormon steroid palmitates dan pamoates, dan ester antimalaria (misalnya, cycloguanil
pamoate, 3.29), dapat memberikan obat yang aktif selama waktu yang lama; cycloguanil, untuk
Misalnya, dilepaskan selama periode beberapa bulan. Ini bisa menjadi kenyamanan yang besar
bagi pasien, terutama di daerah dengan fasilitas medis jarak jauh.
Desainer obat telah berusaha selama bertahun-tahun menggunakan obat-selektif transportasi
gugus, dan telah bertemu dengan keberhasilan moderat. Idenya adalah untuk melampirkan obat,
seperti antitumor yang agen, ke produk alami yang akan terakumulasi selektif dalam organ
tertentu dan bertindak sebagai "kuda Troya" untuk obat. Lampiran alkylating agen untuk
estrogen telah dicoba dalam pengobatan kanker ovarium, dan asam amino juga telah
digunakan sebagai pembawa obat. Sebuah aplikasi cerdik terbaru dari konsep pembawa
pemanfaatan antibodi - yang dapat, setidaknya pada prinsipnya, dapat disesuaikan ke situs
manapun – sebagai obat operator. Dalam hal ini, agen antitumor seperti adriamisin (3.30) dan
metotreksat (3.31) telah dikaitkan kovalen untuk antibodi leukemia dan melanoma
antibodi, dengan beberapa keberhasilan awal. Penyusunan skala besar antibodi adalah, dari
Tentu saja, kesulitan utama dalam pendekatan ini, namun, antibodi monoklonal baru
memegang janji besar.
3.5.3.3
3.5.4
Inovasi
dalam
Pengiriman Obat
pilocarpine (2.2), digunakan dalam pengobatan glaukoma, dapat diterapkan dalam sebuah rilis
stabil- masukkan okular yang berlangsung selama seminggu. Rilis intrauterin progesteron (3.38)
sebagai kontrasepsi juga telah dicapai, dengan sebuah single insert berlangsung setahun.
Keuntungan besar dari ini adalah bahwa laju pelepasan konstan 65 pg / hari berarti bahwa
obat jauh lebih sedikit yang dilepaskan dibandingkan dengan penggunaan tablet kontrasepsi oral.
Pengiriman transdermal dari skopolamin sebagai sebuah antiemetik untuk motion sickness
merupakan aplikasi lain sukses mikroporous teknologi membran. Berikut obat ini diterapkan
dalam strip plastik yang mirip dengan "Band-Aid," biasanya di belakang telinga. Low-density
lipoprotein dan liposom (obat-diisi lipid kolesterol vesikel mengukur sebagian kecil dari
mikrometer) yang juga digunakan untuk melindungi obat dari enzimatik kerusakan selama
transportasi dalam aliran darah.
Minipumps Osmotik - silinder berukuran sekitar 25 × 5 mm - yang banyak digunakan
untuk memberikan jumlah yang konstan solusi obat untuk hewan percobaan. Mereka
membutuhkan bedah implantasi. Kompartemen osmotik membengkak di kontak dengan cairan
jaringan dan meremas reservoir obat, menggusur larutan obat dalam aliran kontinu. Tingkat
pengiriman ditentukan oleh ukuran pembukaan dalam wadah dan tingkat pembengkakan
dari "jarum suntik." Osmotik
Keuntungan besar dari sistem ini adalah pengiriman obat seragam mereka mengizinkan,
sebagai bertentangan dengan fluktuasi tingkat obat yang sangat besar yang melekat dengan lisan
tradisional atau mode disuntikkan parenteral pemberian obat. Kepatuhan pasien dan kenyamanan
pemakaian juga terjamin. Meskipun perkembangan menarik dalam bioteknologi adalah
tidak, tegasnya, dalam dunia desain obat atau kimia bahkan obat, mereka dapat
tetap berkontribusi besar untuk keberhasilan terapi obat.
3. Toksisitas kronis - evaluasi organ yang rinci; dua spesies, kadang-kadang belajar
selama 1-2 tahun
4. Potensial mutagenik - efek pada stabilitas genetik dari bakteri (Ames test) mamalia
sel dalam kultur
5. Karsinogenik potensial - diperlukan jika obat yang akan diberikan untuk periode lama
waktu
Setelah molekul berhasil melewati pengujian praklinis, siap untuk klinis pada manusia
percobaan. Ada empat fase uji klinis manusia.
Tahap 1 - efek dari obat sebagai fungsi dari dosis yang diukur di kecil
nomor (25-45) dari relawan sehat yang tidak memiliki penyakit yang diteliti;
keselamatan adalah terutama dievaluasi.
Tahap 2 - obat ini belajar di sejumlah kecil orang (20-150) yang memiliki
penyakit yang diteliti; baik keselamatan dan kemanjuran dievaluasi.
Gambar 3.10
Proses
pengembangan
obat. Timeline
untuk penemuan
obat dan
pengembangan
panjang,
menambah tingginya biaya pengembangan obat. Metode komputasi telah membantu
mempersingkat waktu ini.
Tahap 3 - obat ini belajar di sejumlah besar orang (ratusan sampai ribuan)
yang memiliki penyakit yang diteliti, biasanya menggunakan multi-center, double-blind,
plasebo-terkontrol, acak percobaan protokol (RCT) klinis.
Fase 4 - sekali obat telah disetujui untuk pasar, waspada pasca-pemasaran pengawasan
dilakukan untuk memastikan kemungkinan munculnya toksisitas yang sebelumnya tidak
terdeteksi atau masalah.
Proses pengembangan obat panjang, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3.10. Selama
obat fase pengembangan, toksisitas adalah salah satu rintangan paling penting untuk keberhasilan
suatu obat molekul. Toksisitas dapat mempengaruhi orang yang mengambil obat (menyebabkan
ruam kulit, masalah hati, kegagalan sumsum tulang, dll) atau, dalam kasus perempuan,
dapat mempengaruhi janin berkembang jika mereka hamil. Tabel 3.2 daftar beberapa obat
yang
menghasilkan
efek buruk
pada janin.
Masalah
toksisitas
telah
mengakibatkan
banyak obat yang ditarik dari pasar, seperti yang ditunjukkan dalam tabel 3.3. Seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 3.11, masalah toksisitas adalah penyebab utama penolakan obat
selama pengembangan proses.
Berhasil menyelesaikan empat tahap uji klinis pada manusia memungkinkan obat untuk
didistribusikan secara luas untuk pengobatan penyakit manusia. Namun, kenyataan sederhana
penemuan obat adalah bahwa obat yang dikembangkan oleh industri. Senyawa timbal dapat
memiliki diidentifikasi di laboratorium universitas berbasis akademis, tetapi uji klinis
selalu diselesaikan oleh sektor industri. Lembaga pendidikan, pemerintah, atau
organisasi internasional (misalnya, Organisasi Kesehatan Dunia, WHO) tidak mengembangkan
obat-obatan. Karena itu, molekul obat cenderung dikembangkan hanya jika mereka memiliki
baik prospek untuk menjadi menguntungkan. Agar menguntungkan, molekul obat-obatan harus
dipatenkan sehingga vendor dapat menikmati hak eksklusif untuk pemasaran. Meskipun
diskusi tentang kriteria untuk paten berada di luar cakupan buku ini, obat