Hubungan Rasio Neutrofil – Limfosit dengan Matriks Metaloproteinase – 9 (MMP-9)

1. Pendahuluan

Pemeriksaan darah lengkap adalah pemeriksaan laboratorium yang murah, komparatif

rutin, dan praktis yang memberi kita informasi penting tentang kandungan darah pasien. Hitung
darah tepi rutin dapat bermanfaat dalam diagnosis dan prognosis banyak gangguan. NLR diukur
dengan membagi jumlah neutrofil dengan jumlah limfosit. NLR dapat menjadi indikator
peradangan sistemik, karena neutrofil dan limfosit dianggap signifikan dalam imunologi , dan
peradangan. Peradangan memainkan peran penting dalam proliferasi, angiogenesis, dan
metastasis sel kanker dan penting dalam pengembangan dan perkembangan penyakit. Bahkan
ketika jumlah sel darah putih dalam kisaran normal, NLR telah terbukti berperan sebagai
prediktordalam prognosis proses inflamasi kronis dan akut.1
Sebuah studi meta-analisis baru-baru ini menyimpulkan bahwa NLR yang tinggi adalah
faktor independen yang terkait dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan yang lebih buruk
pada banyak kasus tumor padat (kolorektal, hepatoseluler, gastroesofageal, ovarium, dan
karsinoma pankreas). NLR juga dapat dikaitkan dengan disfungsi ginjal atau hati, diabetes
mellitus, fungsi tiroid abnormal, hipertensi, sindrom metabolik, keganasan hematologis,
keganasan yang diketahui, riwayat infeksi lokal atau sistemik, penyakit inflamasi lainnya.1
MMP-9 adalah salah satu MMP paling kompleks yang dimiliki oleh keluarga gelatinase.
MMP 9 dapat menghambat maupun merangsang proses degradasi matriks ekstraseluler. Ini
menyebabkan degradasi gelatin dan kolagen tipe IV, V, XI dan XVI selama remodeling jaringan
yang sangat penting untuk invasi tumor dan metastasis . MMP-9 biasanya terletak di
hippocampus, cerebellum dan cerebral cortex. Ditemukan pada tahun 1974 dan juga dikenal
sebagai gelatinase B dari keluarga proteolitik. MMP-9 disekresikan sebagai zymogen atau
sebagai bentuk tidak aktif dari sel endotel, leukosit, fibroblast, neutrofil dan makrofag. Pada saat
diferensiasi granulosit, sintesis MMP-9 umumnya terjadi di sumsum tulang.2
Beberapa penelitian klinis telah menunjukkan bahwa nilai NLR yang tinggi dikaitkan
dengan prognosis yang buruk dan kelangsungan hidup pada beberapa kanker seperti kanker
nasofaring, gastrointestinal, paru dan ginjal. Bahkan, limfosit bertanggung jawab untuk respon
kekebalan antikanker, dan sel T CD8 (+) secara khusus mengontrol aktivitas tumor dengan
apoptosis. dan efek sitotoksik. Oleh karena itu, jumlah limfosit berbanding terbalik dengan
keparahan kanker. Peradangan yang berhubungan dengan kanker juga dapat menyebabkan
peningkatan jumlah neutrofil. Selanjutnya, sitokin, yang diproduksi oleh sel kanker, dapat
memicu migrasi neutrofil dari darah ke lingkungan mikro tumor; dengan demikian, neutrofil
dapat merangsang pertumbuhan tumor dan angiogen-esis oleh faktor pertumbuhan endotel
vaskular, IL-8 dan matrixmetalloproteinase-9.3

2. Rasio Neutrofil-Limfosit atau Neutrophil-Lymphocyte Ratio (NLR)

Rasio neutrofil dan limfosit (neutrophil to lymphocyte count ratio; NLCR) merupakan
parameter laboratorium yang berpotensi menjadi prediktor infeksi aliran darah/ bakteremia pada
pasien dengan dugaan infeksi yang didapat dari masyarakat. Insiden bakteremia yang
didefinisikan sebagai adanya pertumbuhan bakteri hidup dalam aliran darah mencapai sekitar 1%
dari total admisi ke rumah sakit. Pasien dengan infeksi aliran darah memiliki luaran yang jauh
lebih buruk dibandingkan dengan kontrol dengan hasil kultur darah negatif sehingga tatalaksana
segera akan memperbaiki luaran pasien. Infeksi bakteri dapat menyebabkan inflamasi sistemik
yang ditandai dengan demam. Demam merupakan manifestasi yang umum ditemukan pada
pasien yang dilarikan ke rumah sakit, tetapi hanya sedikit pasien yang menunjukkan hasil kultur
positif.4

Populasi sel darah putih pada pasien imunokompeten (monosit, limfosit, dan neutrofil)
berperan penting dalam respons inflamasi sistemik terhadap infeksi berat. Fase hiperdinamik
pada awal infeksi ditandai dengan status proinflamasi yang dimediasi oleh neutrofil, makrofag,
dan monosit yang diikuti pelepasan sitokin inflamasi, seperti tumor necrosis factor-α (TNF-α)
dan interleukin (IL) 1 dan IL6. Respon inflamasi sistemik ini dikaitkan dengan penekanan
apoptosis neutrofil yang meningkatkan pembunuhan patogen yang dimediasi oleh neutrofil
sebagai bagian dari respons imun bawaan, tetapi juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan.4

Neutrofilia selama inflamasi sistemik disebabkan oleh demarginasi neutrofil, penundaan

apoptosis neutrofil, dan stimulasi sel punca oleh faktor pertumbuhan (G-CSF). Pada saat yang
bersamaan, apoptosis limfosit pada kelenjar timus dan limpa meningkat. Hal ini dapat
menyebabkan penekanan sistem imun, disfungsi organ multipel, dan kematian. Depresi imunitas
selular bawaan ditandai dengan penurunan persisten pada kadar sel TCD4+ dan peningkatan sel
TCD8+. Rasio sel TCD4+/ TCD8+ yang kurang dari 1 merupakan prediktor yang baik untuk
imunosupresi dan risiko tinggi SIRS dan kegagalan multiorgan. Rasio hitung neutrofil dan
limfosit (NLCR) dapat dihitung dengan mudah dan dapat didapatkan dengan cepat dari
pemeriksaan darah lengkap sebagai bagian dari laboratorium rutin. Keuntungannya adalah untuk
mengidentifikasi pasien-pasien yang berisiko mengalami bakteremia dan indikasi pemberian
terapi antibiotik. De Jager dkk2 mengevaluasi performa NLCR dan penanda infeksi lainnya
dalam memprediksi bakteremia pada orang dewasa yang datang ke instalasi gawat darurat di
Belanda. Sembilan puluh dua kohort pasien dengan dugaan bakteremia yang didapat dari
komunitas dengan hasil kultur darah positif dibandingkan dengan 92 kontrol yang sesuai dengan
hasil kultur negatif. Tidak ditemukan perbedaan yang bermakna dalam hitung leukosit dan
neutrofil antara kedua kelompok. Namun, kelompok infeksi memiliki jumlah limfosit yang
secara signifikan lebih rendah dan kadar C-reactive protein (CRP) dan NLCR yang lebih tinggi.
Area under curve (AUC) pada kurva receiver operating characteristic (ROC) untuk NLCR
sebesar 0,73 (IK 0,66-0,80) dibandingkan dengan 0,62 (IK 0,54-0,70) untuk CRP. Penulis
menyimpulkan bawa limfositopenia dan NLCR merupakan prediktor bakteremia yang lebih baik
dibandingkan CRP, hitung leukosit, dan neutrofil.4

Proses inflamasi dimediasi oleh berbagai mediator inflamasi termasuk molekul adhesi
(mis., Pselectin), sitokin (mis., IL-1, IL-6), chemokine (mis., CCL2), dan protease (mis., Matrix
metalloproteinase-9). Selain itu, semua sel otak (seperti sel glial, sel endotel, dan neuron) dan sel
imun perifer (seperti neutrofil dan limfosit) merupakan kontributor peradangan pasca-stroke (5,
6). Rasio neutrofil terhadap limfosit (NLR) sebagai cerminan respon imun bawaan (neutrofilik)
dan adaptif (limfosit) telah banyak diteliti karena kemudahannya untuk mendapatkan darah
fromperipheral. Peningkatan kadar NLR dengan peningkatan neutrofilik dan penipisan limfosit
menunjukkan interaksi yang tidak seimbang antara peradangan sentral yang diinduksi oleh stroke
dan peradangan perifer.5
NLR, yang dapat diukur dalam tes darah sederhana, mudah diperoleh, dan ditentukan
dengan cara yang hemat biaya. Sebagai penanda peradangan sistemik, NLR telah terbukti efektif
dalam memprediksi prognosis perawatan kanker, intervensi koroner, pencangkokan bypass arteri
koroner, dan penyakit Alzheimer. Umumnya, NLR yang lebih tinggi berkorelasi dengan
mortalitas tinggi dan prognosis yang buruk. Banyak penelitian retrospektif dan prospektif
menentukkan nilai cut-off NLR "risiko tinggi" dari kurva Kaplan-Meier dan analisis multivariat
regresi Cox. Namun, studi ini sering tidak mempertimbangkan kategori penyakit, usia, dan ras
pasien, yang merupakan faktor penting untuk menerapkan data ini ke situasi klinis. Misalnya,
nilai batas NLR untuk prognosis dari berbagai studi berbeda dari 2,5 hingga 5, dan studi dari
negara-negara barat menunjukkan nilai batas yang lebih tinggi daripada yang di Asia atau Afrika.
Sebuah studi tentang nilai rata-rata dan perbedaan ras di Amerika Serikat melaporkan bahwa
NLR lebih tinggi dari 2 pada semua ras kecuali pasien kulit hitam non-hispanik.6
Hasil penelitian menunjukkan bahwa NLR pada populasi Asia umumnya lebih rendah
daripada ras lain, yang konsisten dengan penelitian sebelumnya. NLR rata-rata di semua usia
pada pria dan wanita adalah 1,63 (0,76) dan 1,66 (0,82), masing-masing. NLR juga berbeda antar
jenis kelamin pada usia yang sama. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa perubahan
hematopoiesis pada kadar estrogen berbeda selama menopause. Hormon seks, yang diwakili oleh
estrogen dan progesteron, meningkatkan rekrutmen neutrofil dari sumsum tulang, serta menunda
apoptosis. Dengan demikian, tidak mengejutkan untuk mengamati penurunan jumlah neutrofil
yang signifikan pada wanita yang lebih tua dari 40 tahun. Penurunan jumlah neutrofil pada
wanita menopause dengan jumlah limfosit yang relatif tidak berubah menghasilkan penurunan
NLR. Akibatnya, NLR pada wanita lebih tinggi pada kelompok usia <50 tahun daripada pria,
sedangkan pada kelompok usia> 51 tahun, NLR pria lebih tinggi daripada kelompok wanita.6
Peningkatan kadar rasio neutrophil-limfosit (NLR) juga ditemukan terkait dengan
kelangsungan hidup yang buruk dari pasien yang menjalani bypass arteri koroner. Banyak
penelitian telah menyatakan bahwa NLR adalah prediktor yang signifikan untuk kelangsungan
hidup pasien. Rasio neutrophil-limfosit bisa menjadi ukuran penting peradangan sistemik karena
hemat biaya, tersedia dan dapat dihitung dengan mudah. Namun maish sedikit penelitian yang
diketahui dan dipublikasikan tentang rasio neutrophil- limfosit dan hubungannya dengan kondisi
kronis yang umum di antara populasi umum.7
NLR dikenal sebagai penanda inflamasi serta faktor prognostik yang signifikan untuk
gangguan seperti penyakit kardiovaskular, berbagai jenis keganasan serta penyakit radang usus
(IBD). Sungguh luar biasa bahwa peradangan sebagai respons biologis tubuh terhadap
rangsangan yang merugikan memainkan peran penting dalam perkembangan kanker. Peradangan
sistemik mungkin memiliki efek pada lingkungan mikro tumor terhadap perkembangan
keganasan, yang menunjukkan prognosis yang buruk.. Selain itu, beberapa tinjauan sistematis
dan meta-analisis telah dilakukan untuk membuktikan efek prognostik dari NLR pada tumor
padat, neoplasma payudara, karsinoma gaster, kanker kolorektal, kanker paru-paru.8
3. Matrix metalloproteinases 9 (MMP9)

Matriks metaloproteinase (MMPs) adalah endopeptidase yang bergantung pada seng

(Zn2þ) yang hadir secara intraseluler dan terikat pada membran. MMP menyebabkan degradasi
protein matriks seluler ekstra (ECM) misalnya kolagen, laminin, elastin, fibronektin, dll dan
membantu remodeling matriks ekstraseluler dalam berbagai proses fisiologis dan patologis. 2
MMP pertama kali ditemukan pada vertebrata dan juga ditemukan pada
invertebrata (kedelai, bulu babi, Arabidopsis thaliana dan elegans Caenorrhabdita). MMP aktif
pada pH netral. Ekspresi MMP meningkat akibat adanya beberapa faktor antara lain sitokin
(interleukin-1 dan -6), faktor pertumbuhan (transformasi faktor pertumbuhan (TGF), faktor
nekrosis tumor a (TNFa), Platelet derived growth factor (PDGF), faktor pertumbuhan fibroblast
( bFGF) dan beberapa hormo. MMP memiliki peran penting dalam berbagai proses fisiologis
termasuk pengembangan, penyembuhan luka, remodeling jaringan, morfogenesis organ,
angiogenesis, dll. Seperti yang diketahui, angiogenesis sangat penting untuk pertumbuhan dan
perkembangan tumor di mana pembuluh darah baru terbentuk dari pembuluh darah yang ada
.Dalam kondisi fisiologis normal, MMP diatur dengan ketat dan diekspresikan pada tingkat
rendah.Disregulasi dan ekspresi berlebih dari enzim ini terkait dengan berbagai penyakit
termasuk penyakit neurodegeneratif, penyakit kardiovaskular, penyakit paru-paru, radang sendi,
sistem saraf pusat (SSP) ) gangguan termasuk epilepsi, berbagai jenis kanker.2
Oleh karena itu, MMP telah dinyatakan sebagai indicator diagnostik potensial dan
merupakan biomarker prognostik pada beberapa jenis kanker. MMP diatur dengan berbagai cara
seperti aktivasi pro-enzim dan transkripsi. Penghambatan fungsi MMP dilakukan oleh
metaloproteinase penghambat jaringan atau tissue inhibitor metalloproteinase (TIMP). TIMP
dibagi menjadi empat kelompok TIMP-1, -2, -3 dan -4. Ketidakseimbangan antara aktivasi dan
penghambatan MMP memainkan peran penting dalam patofisiologi kanker.2

3.1 Klasifikasi MMP

 Berdasarkan pada spesifisitas substrat, MMPs telah diklasifikasikan ke dalam enam
kelompok utama, yakni kolagenase, gelatinase, stromelysin, matrilysin, MMP tipe membran dan
MMP tipe lainnya.2

3.1.1 Kolagenase
Kolagenase, termasuk MMP-1, MMP-8, MMP-13 dan MMP-18 (diidentifikasi dalam
Xenopus) sangat penting untuk pembelahan beberapa jenis kolagen interstitial (kolagen tipe I, II
dan III) di situs tertentu untuk membentuk fragmen 3/4 dan 1/4. Mereka juga dapat membelah
molekul matriks ekstraseluler maupun molekul non matriks ekstraseluler. Untuk aktivitas
kolagenolitik MMPs ini, harus ada korelasi antara domain hemopexin dan domain katalitik.2

3.1.2. Gelatinase
Gelatinase (MMP-2 dan MMP-9) bertanggung jawab atas degradasi gelatin oleh
fibronektin dan juga menurunkan matriks ekstraseluler seperti kolagen (tipe I, IV, V, VII, X, IX
dan XI), laminin, elastin, fibrillin, aggrecan, proteoglikan, vitronektin, dll. MMP-9 diekspresikan
oleh sel-sel berikut : makrofag alveolar, osteoklas, dan leukosit polimorfonuklear, dll.. Ini juga
menyebabkan degradasi molekul non- matriks ekstraseluler seperti interleukin-1b dan TNFa.
MMP-9 juga diekspresikan oleh kondrosit, osteoklas, osteoblas, sel endotel dan sel ganas.2

3.1.3. Stromelysins
Stromelysins termasuk MMP-3, MMP-10 dan MMP-11 sama dengan kolagenase, tetapi
berbeda karena ini tidak menyebabkan pembelahan kolagen interstitial. Di antara MMP-3 dan
MMP-10 ini membelah beberapa molekul matriks ekstraseluler dan juga membantu dalam
aktivasi pro-MMP dengan menghapus domain propeptida di mana MMP-11 kurang aktif
terhadap molekul matriks ekstraseluler tetapi lebih aktif terhadap serpins. MMP-11 juga disebut
MMP furin-activatable karena fitur struktural tambahan. MMP ini diekspresikan dalam limfosit
B manusia.2

3.1.4. Matrilysin
 Matrilysin termasuk MMP-7 (matrilysin-1) dan MMP-26 (matrilysin-2) tidak terdiri dari
domain hemopexin. MMP-7 disintesis oleh sel-sel epitel. Matrilysin dilepaskan dalam kondisi
normal dan fisiologis yang melibatkan pengembangan berbagai kanker. Ini menyebabkan
degradasi molekul matriks ekstraseluler (laminin, kolagen tipe IV dan entaktin) dan juga molekul
non-matriks ekstraseluler. MMP-26 disimpan secara intraseluler dan juga mengaktifkan pro-
MMP9. Matrilysin membantu dalam remodeling uterus postpartum dan juga dalam implantasi
embrio.2

3.1.5. MMP tipe membran

MMP tipe membran (MT-MMP) terdiri dari domain transmembran atau glikosilfosfatidil
inositol. Mereka dibagi menjadi enam subtipe seperti MMP-14 (MT1-MMP), MMP-15 (MT2-
MMP), MMP-16 (MT3-MMP), MMP-17 (MT4-MMP), MMP-24 (MT5- MMP) dan MMP-25
(MT6-MMP). Di antara MT1 ini, MT2, MT3 dan MT5 memiliki domain transmembran. Di sisi
lain MT4 dan MT6 memiliki jangkar glikofosfatidil inositol. MT1-MMP menyebabkan
degradasi kolagen tipe I, II dan III. MTMMP lainnya sangat penting untuk aktivasi pro-MMP2
dan juga menyebabkan degradasi laminin dan fibronektin.2

3.1.6. MMP lainnya

MMP-12, -19, _20, _21, _27, _28 adalah divergensi dalam urutan dan spesifisitas
substrat, sehingga mereka tidak dapat diklasifikasikan dengan benar dalam subkelompok. MMP-
12 menyebabkan degradasi kolagen tipe-IV, tipe-I gelatin, elastin, protein dasar myelin dan
berhubungan dengan berbagai kondisi patologis seperti peradangan. Ini juga membantu dalam
migrasi mikrofag. Ini disekresikan dari osteoklas dan kondrosit hipertrofik dan diekspresikan
oleh makrofag. MMP-19 membelah beberapa molekul matriks ekstraseluler terutama komponen
membran basement. MMP-19 juga dikenal sebagai RASI (rheumatoid arthritis synovial
inflamation) karena pertama kali diidentifikasi dalam limfosit aktif dan plasma pasien
rheumatoid arthritis. MMP-20 juga dikenal sebagai enamelysin yang pertama kali diidentifikasi
dalam odontoblusts dan juga spesifik gigi. MMP-20 adalah faktor penting untuk pembentukan
enamel gigi. MMP-21 diidentifikasi dalam xenopus, ditemukan pada tikus dan manusia. Ini
memecah gelatin tetapi bagaimana kerjanya pada komponen matriks ekstraseluler tidak
diketahui. MMP-28 juga dikenal sebagai epilysin yang ditemukan di berbagai jaringan, misalnya
paru-paru, jantung, testis, plasenta dan saluran pencernaan. Ini membantu dalam penyembuhan
luka. Tingkat MMP-28 meningkat pada pasien dengan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis.2

3.2 Struktur umum MMP dan perbedaan struktural MMP-9 dari MMP lainnya
Semua MMP terdiri dari setidaknya tiga domain utama: (a) domain peptida sinyal
terminal amino, (b) domain propeptida dan (c) domain katalitik.2

3.2.1. Amino-terminal signal peptide

Amino-terminal signal peptide (terdiri dari 17e29 asam amino) bertanggung jawab untuk
ekskresinya keluar dari sel. Sebagian besar MMP ini terikat ke permukaan sel oleh domain
transmembran (kecuali MT-MMP).2

3.2.2. Domain pro-peptida (prodomain)

Domain pro-peptida (terdiri dari asam amino 77e87) bertanggung jawab untuk aktivasi
enzim. Urutan asam amino pro-domain dari semua MMP adalah PRCGXPD yang dikenal
sebagai “saklar sistein” (kecuali MMP-23). Residu sistein mengandung gugus sulfhidril yang
dikoordinasikan dengan ion seng divalen katalitik untuk mengatur dormansi enzim. Ini
"mekanisme saklar sistein" sangat penting. Karena koordinasi seng-sistein ini, aktivitas MMP
ditekan dengan mencegah molekul air dari ikatan dengan ion seng yang penting untuk katalisis.
Pro-domain berisi tiga rantai yang terhubung dengan loop fleksibel. Ini bertanggung jawab untuk
pembentukan kantong hidrofobik dengan berinteraksi satu sama lain.2

3.2.3. Domain Katalitik

Di sisi lain, domain katalitik (mengandung sekitar 170 asam amino) bertanggung jawab
untuk aktivitas proteolitik enzim. Yang paling penting, domain ini mengandung urutan
konsensus pengikat seng (HEXXHXXGXXH) yang sangat penting untuk aktivitas proteolitik.
Domain katalitik MMP secara struktural berbentuk bola dengan diameter sekitar 40 Å. Domain
ini sangat penting untuk hidrolisis substrat. Dua ion seng (satu ion Zn2þ katalitik dan satu ion
Zn2þ struktural) ada dalam domain ini yang masing-masing diperlukan untuk aktivitas katalitik
dan integritas struktural. Lima ion kalsium diperlukan untuk stabilitas dan integritas enzim.2

3.2.4. Domain Fibronektin

Domain Fibronektin terdiri dari tiga jenis pengulangan fibronectin tipe II yang
dimasukkan ke dalam domain situs aktif dan domain pengikatan seng (domain
metalloproteinase). Fibronectin tipe-II memiliki kemampuan untuk mengikat gelatin, laminin,
collagen tipe-I dan IV. MMP-2 dan MMP-9 mengandung domain fibronektin yang tidak ada
pada MMP lain.2

3.2.5. Domain mirip hemopexin

Domain Hemopexin C-terminal mengandung sekitar 210 residu asam amino. Domain ini
dapat berinteraksi dengan media seperti gelatin dan kolagen. Dalam kasus MMP-9, itu
memainkan peran penting untuk mengikat inhibitor jaringan metalloproteinases. MMP-9 berbeda
dari MMP-7 (matrilysin 1), MMP-26 (matrilysin 2) dan MMP-23 karena domain hemopexin
tidak ada dalam MMPs ini.2
Gelatinases (MMP-2 dan MMP-9) mengandung domain fibronektin tambahan. MMP-2
dan MMP-9 memiliki selektivitas substrat yang serupa tetapi berbeda dalam spesifisitas jaringan.
MMP-2 dan MMP-9 sangat mirip dalam strukturnya. Gelatinase B (MMP-9) adalah salah satu
matriks metaloproteinase paling kompleks secara struktural yang berisi peptida penghubung
dengan panjang variabel yang disebut daerah engsel. Karena strukturnya yang kompleks, dapat
mengikat dengan berbagai substrat seperti gelatin, collagens tipe I dan IV, procollagen tipe II,
laminin, penghambat jaringan metalloproteinases (TIMPs), chemokine.2
 Gambar 1. Domain MMP.2
3.3. Aktivasi MMP-9
MMPs yang umumnya diproduksi sebagai pra-pro-enzim Matrix metalloproteinases
(MMPs) adalah metalloenzyme proteolitik yang bergantung pada Zinc. MMP-9 adalah salah satu
bentuk metaloproteinase matriks yang paling kompleks. MMP-9 memiliki kemampuan untuk
mendegradasi komponen matriks ekstraseluler (ECM) dan memiliki peran penting dalam fungsi
patofisiologis. Ekspresi berlebihan dan disregulasi MMP-9 dikaitkan dengan berbagai penyakit.
Dengan demikian, regulasi dan penghambatan MMP-9 adalah pendekatan terapi yang penting
untuk memerangi berbagai penyakit termasuk kanker. Inhibitor MMP-9 dapat digunakan sebagai
agen antikanker. Hingga saat ini tidak ada inhibitor MMP-9 selektif lulus uji klinis.2
Saklar sistein dibelah atau pro-domain sering dilepaskan oleh enzim proteolitik seperti
endopeptidase furin, plasmin, serase protease, atau MMP lain dan selanjutnya, menghasilkan
bentuk MMP aktif. Dalam aktivasi pro-enzim ke bentuk aktif, berbagai aktivator terlibat.
Beberapa pro-MMP diaktifkan oleh senyawa merkuri, chaotropic, dan agen tiol. Pro-MMP juga
diaktifkan oleh oksidan seperti HOCl, ONOO_. Oksidan ini berinteraksi dengan residu sistein
dalam domain pro-peptida dalam kondisi inflamasi. Di sisi lain, TIMPs endogen menangkal
tindakan ini.2
 Demikian pula, enzim MMP-9 disekresikan sebagai pro-MMP-9 yang merupakan bentuk
tidak aktif dari MMP-9. Aktivasi pro-MMP-9 (berat molekul 92 kDa) oleh berbagai aktivator
MMP-9 terjadi dalam dua langkah. Setiap langkah menurunkan berat molekul (MW) sekitar 5
kDa. Pada langkah pertama, terjadi pembelahan pada glutamat-59 untuk menghasilkan zat antara
(MW: 86 kDa). Langkah kedua berkaitan dengan pembelahan di arginine-106 untuk
menghasilkan MMP-9 aktif (MW: 82 kDa). Nasib pasca-aktivasi MMP-9 mengakibatkan
pembelahan domain seperti-terminal hemopexin (MW: 65 kDa species) atau penghapusan
langsung dari situs katalitik yang mengarah ke inaktif dari (MW: 50e60 kDa).2
Enzim proteolisis dari prodomain adalah mekanisme yang menarik dari aktivasi MMP-9.
Aktivator MMP-9 adalah MMP-2, -3, -7, -10, _13, cathepsin G dan plasmin. Menariknya, MMP-
3 adalah aktivator yang paling kuat dari MMP-9 [42]. Telah ditemukan bahwa trombospondin-1
juga meningkatkan aktivasi MMP-9.2

Gambar 2. Aktivasi MMP9.2

4. Hubungan antara Neutrophil – Lymphocyte Ratio dengan Matrix Metalloproteinase 9

Matrix metalloproteinase (MMP) 9, yang merupakan salah satu protease pendegradasi

matriks ekstraseluler, berperan dalam proses remodeling miokardium setelah infark miokard akut
(AMI). MMP-9 termasuk dalam kelompok gelatinase yang mendegradasi komponen kolagen
fibrilar dari matriks ekstraseluler miokard di membran basal, memfasilitasi proses remodeling.
Level MMP-9 langsung setelah AMI secara konsisten dapat memprediksi kejadian remodeling
ventrikel kiri. dan juga merupakan prediktor independen dalam kejadian kardiovaskular berulang
di masa depan.9
MMP-9 diproduksi sebagai respons inflamasi setelah AMI. Parameter inflamasi lainnya,
seperti jumlah sel darah putih, lebih murah untuk diperiksa tetapi tidak sensitif atau spesifik
terhadap AMI bila dibandingkan dengan MMP-9. Rasio jumlah neutrofil-limfosit (NLCR)
adalah parameter baru yang secara rutin diperiksa pada pasien AMI saat masuk. Setiap
neutrofilia dan limfositopenia relatif hadir setelah AMI memiliki nilai diagnostik yang lebih baik
daripada parameter lain seperti jumlah leukosit atau neutrofil absolut. Neutrofilia dan
limfositopenia merupakan proses peradangan yang lebih luas yang berkorelasi dengan ukuran
infark dan disfungsi mikrovaskuler; yang semuanya berkontribusi pada proses remodeling
ventrikel. NLCR juga memiliki nilai prognostik pada kejadian kardiovaskular pasca AMI.9
Sejauh pengetahuan para peneliti, belum ada penelitian yang dilakukan pada korelasi
antara kadar MMP-9 dan NLCR pada pasien AMI meskipun mereka berdua diketahui
memprediksi remodeling ventrikel. Kedua parameter adalah penanda proinflamasi dan penelitian
telah menunjukkan bahwa neutrofil menginduksi aktivasi MMP-9, sementara sel T-regulator
telah terbukti menurunkan kadar MMP-9.9
Sebuah penelitian juga menunjukkan peran NLR sebagai prediktor hasil yang buruk pada
pasien dengan cedera otak paska trauma. NLR yang lebih tinggi dari 15,63 saat masuk
ditemukan menjadi prediktor untuk mortalitas 28 hari. Selain itu, nilai NLR yang secara
signifikan lebih tinggi selama minggu pertama pengobatan menunjukkan berkorelasi dengan
kecacatan parah pada pasien dengan cedera otak paska trauma.10
Neutrofil merupakan 50-70% dari total leukosit yang bersirkulasi, dan rekrutmen serta
aktivasi mereka merupakan karakteristik untuk respon inflamasi awal setelah cedera otak paska
trauma. Infiltrasi neutrofil ke dalam ruang sub-endotelial yang terluka memainkan peran penting
dalam peningkatan permeabilitas sawar darah otak. Dinding pembuluh darah yang terganggu
menginduksi peningkatan plasma dan kebocoran molekul ke ruang ekstravaskular, yang
mengintensifkan edema serebral. Selain itu, aktivasi matrix metalloproteinases (MMPs), seperti
MMP-2, MMP-3, MMP-7, dan MMP-9, menginduksi gangguan sawar darah otak pada stroke
iskemik eksperimental dan respon inflamasi parah setelah syok septik. Yang et al.
mendokumentasikan bahwa gangguan awal sawar darah otak menyebabkan peningkatan ekspresi
mRNA untuk MT1-MMP.. Di sisi lain, aktivitas MMP-9 meningkat setelah 24-72 jam setelah
cedera sawar darah otak.10
Penelitian sebelumnya telah mengeksplorasi peran NLR sebagai faktor prognostik setelah
cedera otak. Chen et al. menunjukkan NLR yang lebih tinggi pada pasien cedera otak traumatik
dengan hasil yang tidak menguntungkan dibandingkan dengan NLR pada pasien dengan hasil
yang menguntungkan, dengan titik cut-off 18.16. AL-Mufti et al. menemukan bahwa nilai NLR
lebih tinggi dari 5,9 memprediksi peningkatan risiko dua kali lipat dari iskemia serebral yang
tertunda setelah perdarahan aneurisma subaraknoid.10
NLR dilaporkan bermanfaat untuk memprediksi kematian dan kejadian kardiovaskular
pada pasien dengan penyakit kardiovaskular dan tumor ganas. Mekanisme utama yang mendasari
hubungan antara NLR dan prognosis buruk dari penyakit adalah terkait dengan peradangan
kronis pada pasien dengan NLR yang lebih tinggi. Analisis regresi linier multivariabel dalam
penelitian ini menunjukkan bahwa kadar NLR berkorelasi positif dengan kadar CRP,
menunjukkan bahwa NLR yang tinggi mencerminkan peradangan kronis. Selain itu, penelitian
ini menunjukkan bahwa NLR yang tinggi adalah faktor risiko independen untuk hasil ginjal yang
merugikan, terlepas dari CRP. Studi sebelumnya melaporkan bahwa peningkatan turunan dari
metabolit oksigen reaktif dan myeloperoxidase berkorelasi dengan NLR pada pasien dengan
penyakit arteri coroner. Dalam CKD, peradangan kronis dengan peningkatan kadar CRP, IL-6,
dan TNF-a, serta stres oksidatif dikaitkan dengan hasil ginjal yang merugikan. Selain itu,
malondialdehyde (MDA), penanda stres oksidatif, berkorelasi positif dengan NLR pada pasien
penyakit Crohn aktif.11
MMP-9 secara luas diekspresikan dalam banyak jaringan dan tipe sel, termasuk paru-
paru, jantung, otak, neutrofil, sel otot polos, endotelium dan garis sel kanker. Walaupun sumber
kadar MMP-9 yang bersirkulasi belum ditetapkan secara pasti, penelitian in vitro dan in vivo
menunjukkan bahwa neutrofil dapat menjadi sumber yang demikian. Secara in vitro, ekspresi
gen leukosit MMP-9 dan pelepasan protein dirangsang oleh mediator inflamasi seperti phorbol
12-myristate 13-acetate (PMA), tumor necrosis factor-a (TNFa) dan lipopolysaccharides bakteri
(LPS). Pada subyek manusia sehat yang diberikan LPS secara intravena, kadar MMP-9 plasma
meningkat dengan cepat dalam pola yang sesuai dengan pelepasan neutrofil terisolasi secara in
vitro pada subjek yang sama, menunjukkan bahwa neutrofil kemungkinan merupakan sumber
MMP-9 dalam kondisi inflamasi terbuka dan akut . Dalam upaya untuk menentukan sumber
sirkulasi MMP-9 dalam keadaan inflamasi yang tidak menular, Jonsson et al. sel-sel darah
difraksinasi dari pasien dengan penyakit arteri koroner dan dari kontrol sehat ke dalam sel
mononuklear darah perifer dan neutrofil, dan menemukan bahwa sumber dominan MMP-9
adalah neutrofil dan bahwa neutrofil dari pasien penyakit arteri koroner mengeluarkan lebih
banyak MMP-9 daripada yang dari kontrol in vitro. Namun, tidak ada perbedaan statistik dalam
kadar MMP-9 sirkulasi yang terdeteksi antara pasien penyakit arteri koroner dan kontrol.11
Studi sebelumnya telah menyarankan bahwa neutrofil bertanggung jawab untuk MMP-9
yang bersirkulasi selama inflamasi bakteri pada manusia tetapi bukti untuk neutrofil sebagai
sumber MMP-9 dalam kondisi non-infeksi masih kurang. Penelitian telah menunjukkan korelasi
positif MMP-9 dengan jumlah sel darah putih pada pria dan wanita yang independen terhadap
sitokin inflamasi lainnya (misalnya, CRP, MMP- 1, SAA dan IL-1ß), menunjukkan hubungan
positif dalam populasi yang tampaknya sehat.11
Meskipun sebab dan akibat tidak dapat ditentukan dari studi crosssectional, adalah logis
untuk alasan bahwa peningkatan jumlah sel darah putih adalah penyebab peningkatan MMP-9,
karena MMP-9 berasal dari sel darah putih, tetapi tidak sebaliknya. Dengan demikian, hubungan
yang lebih kuat menunjukkan bahwa jumlah sel darah putih menyumbang proporsi yang lebih
besar dari variasi kadar MMP-9.11
Peningkatan jumlah MMP-9 dan leukosit yang beredar telah dianggap sebagai faktor
risiko atau biomarker untuk penyakit kardiovaskular. Aktivitas MMP-9 ditekan oleh inhibitor
jaringan endogen metalloproteinase 1 (TIMP1) dan merupakan hasil keseimbangan antara MMP-
9 dan TIMP-1. Singkatnya, telah ditemukan korelasi yang signifikan antara MMP-9 dengan
jumlah sel darah putih, yang mendukung gagasan bahwa leukosit merupakan sumber MMP-9,
terutama dalam keadaan peradangan.11
Matriks metalloproteinase-9 (MMP-9), penanda inflamasi, dilaporkan diekspresikan
berlebih dalam plak arteriosklerotik dan terkait dengan prognosis IHD. MMP-9 juga terkait
dengan hasil ginjal dan fibrosis ginjal. Sejauh pengetahuan kami, belum ada laporan yang secara
langsung menyelidiki hubungan antara NLR dan MMP-9. Namun, laporan sebelumnya mencatat
bahwa baik MMP-9 dan NLR dikaitkan dengan remodeling atrium kiri dalam fibrilasi atrium
nonvalvular, melalui proses inflamasi fibrotik umum. Secara bersamaan, mungkin dihipotesiskan
bahwa NLR mempengaruhi prognosis ginjal melalui mekanisme yang sama dengan MMP-9.12
Secara khusus, rasio neutrofil terhadap limfosit (NLR) dalam darah perifer semakin
banyak dipelajari sebagai penanda inflamasi sistemik, terutama mengingat penilaiannya yang
cepat, tersedia secara luas, dan relatif murah melalui analisis jumlah darah rutin. NLR telah
terbukti menjadi faktor prognostik independen dalam berbagai tumor padat, termasuk paru-paru,
kolorektal, pankreas, payudara, ovarium, dan kanker lambung. Selain itu, telah dikaitkan dengan
keparahan penyakit, rawat inap, malnutrisi, kekambuhan dan kematian pada berbagai penyakit
kronis, termasuk penyakit kardiovaskular dan ginjal. Dalam beberapa tahun terakhir, NLR juga
telah diselidiki sebagai penanda diagnostik dan prognostik pada COPD. Peradangan kronis pada
PPOK menyebabkan perekrutan populasi sel darah putih utama, limfosit dan neutrofil. NLR
setelah diaktifkan, merangsang pelepasan neutrofil elastase, cathepsin G, proteinase-3, matrix
metalloproteinase (MMP) -8 dan MMP-9, myeloperoxidase (MPO) dan lipocalin neutrofil
manusia, yang berpartisipasi aktif dalam mekanisme patofisiologis emphysema dan COPD.
Misalnya, neutrofil elastase mampu mendegradasi elastin yang tidak larut dan MPO memediasi
efek bakterisida dari neutrofil. Selain itu, baik neutrofil elastase dan MPO mendukung kerusakan
jaringan pada COPD Oleh kare.na itu, NLR telah diselidiki sebagai penanda dugaan keparahan
penyakit dan prognosis. Dalam ulasan ini, kami membahas hasil penelitian yang diterbitkan
tentang hubungan antara NLR, eksaserbasi penyakit dan kematian pada PPOK.12
Neutrofil telah terbukti mulai memasuki otak paling cepat 6 jam setelah oklusi arteri
serebri media pada tikus. Sejauh ini, banyak penelitian menunjukkan bahwa infiltrasi neutrofil
yang bersirkulasi ke daerah otak iskemik memperburuk cedera otak iskemik. Neutrofil yang
terinfiltrasi melepaskan radikal oksigen bebas setelah cedera iskemik dan merupakan salah satu
sumber utama radikal bebas, yang secara langsung menyebabkan nekrosis seluler dan apoptosis
di daerah iskemia. Lebih penting lagi, neutrofil telah terbukti menjadi sumber penting matriks
metalloproteinase-9 (MMP9), pada fase awal stroke iskemik (dalam 24 jam). Infiltrasi neutrofil
positif-MMP9 sangat terkait dengan gangguan sawar darah otak, edema, dan stroke. Selain
MMP9 yang diturunkan dari neutrofil, neutrofil juga melepaskan sitokin, kemokin, molekul
adhesi, dan berbagai protease setelah stroke.13
 Rasio neutrofil - limfosit (NLR) dan turunan NLR (dNLR) baru-baru ini dipopulerkan
sebagai biomarker respons inflamasi sistemik., Beberapa studi klinis telah menunjukkan bahwa
nilai NLR yang tinggi dikaitkan dengan prognosis yang buruk dan kelangsungan hidup pada
beberapa jenis kanker seperti kanker nasofaring, gastrointestinal, paru dan ginjal. Selain itu,
dNLR, bentuk modifikasi NLR, juga digunakan untuk menunjukkan peradangan sistemik dan
prognosis pada berbagai jenis kanker seperti kanker saluran cerna dan kanker payudara. Bahkan,
limfosit bertanggung jawab untuk respon kekebalan antikanker, dan sel T CD8 (+) secara khusus
mengontrol aktivitas tumor dengan apoptosis. dan efek sitotoksik. Oleh karena itu, jumlah
limfosit berbanding terbalik dengan keparahan kanker. Peradangan yang berhubungan dengan
kanker juga dapat menyebabkan peningkatan jumlah neutrofil. Selanjutnya, sitokin, yang
diproduksi oleh sel kanker, dapat memicu migrasi neutrofil dari darah ke lingkungan mikro
tumor; dengan demikian, neutrofil dapat merangsang pertumbuhan tumor dan angiogen-esis oleh
faktor pertumbuhan endotel vaskular, IL-8 dan matrixmetalloproteinase-9.3

5. Pemeriksaan NLR untuk COVID-19

Pada awal Desember 2019, beberapa kasus pneumonia dengan etiologi yang tidak
diketahui telah dilaporkan di Wuhan, provinsi Hubei, China. Pada tanggal 7 Januari 2020, Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit China telah mengungkapkan beta-coronavirus baru dari
sampel usap tenggorokan pasien melalui sekuensing tingkat tinggi. Penyakit ini menyerupai
coronavirus sindrom pernafasan akut parah (SARSCoV) dan kemudian dinamai penyakit novel
coronavirus 2019 (COVID-19) oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Bukti yang
menunjukkan penularan dari orang ke orang telah terjadi di antara kontak dekat di rumah sakit
dan keluarga. Upaya yang cukup besar untuk mengurangi penularan diperlukan untuk
mengendalikan wabah.14 Infeksi Coronavirus 2019 (COVID-19), yang disebabkan oleh virus
corona 2 penyebab sindrom pernafasan akut parah atau severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2 (SARS-CoV-2), adalah kondisi darurat kesehatan masyarakat global. 15
Mengingat cepatnya wabah merebak di China dan penyebaran cepat penyakit coronavirus 2019
(COVID-19) di seluruh dunia yang disebabkan oleh SARS- CoV-2, penyakit menular ini telah
menimbulkan kekhawatiran global yang muncul. Pada 29 Maret 2020, 82419 orang telah
didiagnosis sebagai COVID-19 di Tiongkok, di antaranya 3306 berakhir dengan kematian.
Selain itu, 582131 orang di seluruh dunia terinfeksi, dan angka kematian 4,7%. Karena saat ini
tidak ada perawatan dan pengobatan standar yang tersedia, penting untuk mengidentifikasi faktor
risiko prognosis yang parah untuk pasien COVID-19.16

5.1 Hubungan Pemeriksaan NLR dengan COVID-19

Beberapa penelitian telah menggambarkan karakteristik klinis pasien dengan pneumonia
yang terinfeksi novel coronavirus (SARS-CoV-2) (COVID-19), menunjukkan pasien dengan
derajat parah cenderung memiliki rasio neutrofil terhadap limfosit (NLR) yang lebih tinggi. Rasio
neutrofil terhadap limfosit (NLR), mudah dihitung dari tes darah rutin dengan membagi jumlah neutrofil
absolut dengan jumlah limfosit absolut, telah dilaporkan memiliki nilai yang besar dalam menunjukkan
status inflamasi pasien secara keseluruhan. Peningkatan NLR merupakan faktor risiko kematian tidak
hanya pada penyakit infeksi tetapi juga pada keganasan, sindrom koroner akut, perdarahan intraserebral,
polimiositis dan dermatomiostis. Sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa kasus COVID-19 yang
parah cenderung memiliki NLR yang lebih tinggi. Apakah NLR dapat menjadi prediktor independen
kematian pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit perlu dijelaskan lebih lanjut. 16 Respon
inflamasi yang parah berkontribusi pada respon imun adaptif yang lemah, sehingga
mengakibatkan ketidakseimbangan respon imun. Oleh karena itu, biomarker yang bersirkulasi
yang dapat mewakili status inflamasi dan kekebalan merupakan prediktor potensial untuk
prognosis pasien COVID-19. Jumlah sel darah putih perifer (WBC), rasio neutrofil terhadap
limfosit (NLR), rasio turunan NLR (d-NLR, jumlah neutrofil dibagi hasil hitung WBC dikurangi
jumlah neutrofil), Rasio trombosit terhadap limfosit (PLR) dan rasio limfosit terhadap monosit
(LMR) adalah indikator dari respon inflamasi sistematis yang diteliti secara luas sebagai
prediktor yang berguna untuk prognosis pasien dengan pneumonia viral.14
Rasio neutrofil terhadap limfosit (NLR) telah disarankan sebagai penanda sederhana dari
respon inflamasi sistemik pada pasien perawatan kritis. Hal ini juga telah dilaporkan sebagai
faktor prognostik independen untuk penyakit tidak menular, seperti infark miokard akut, stroke,
dan beberapa jenis kanker. Selain itu, NLR telah terbukti menjadi indikator independen dari
kematian jangka pendek dan jangka panjang pada pasien sakit kritis. Oleh karena itu, NLR
adalah penanda inflamasi sistemik dan prediktor potensial risiko klinis dan hasil di banyak
penyakit. Berdasarkan penelitian sebelumnya, terdapat hipotesis bahwa NLR mungkin
berhubungan dengan tingkat keparahan penyakit dan mortalitas pada pasien dengan COVID-
19.17
5.2 Hubungan Pemeriksaan NLR dengan Derajat Keparahan COVID-19
Yang et al. melaporkan penelitiannya dengan karakteristik demografi yaitu proporsi
kasus berat, termasuk penyakit kritis, adalah 25,8% dengan usia rata-rata adalah 58 tahun. Usia
rata-rata kasus yang tidak parah adalah 42 tahun. Usia, jumlah sel darah putih, NLR, LMR, PLR,
CRP, dan d-NLR pasien parah secara signifikan lebih tinggi pada pasien parah dibandingkan
pasien tidak parah. Namun, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati dalam hal jenis
kelamin.14 Apakah NLR dapat menjadi prediktor independen kematian pada pasien COVID-19
yang dirawat di rumah sakit perlu dijelaskan lebih lanjut.16
Demam (83,8%) dan batuk (67,7%) adalah gejala pertama dan paling umum. Limfopenia
dan neutrofilia diamati masing-masing pada 80,6% dan 51,6% pasien. Kasus yang paling parah
menunjukkan komorbiditas lain, diikuti oleh hipertensi (66,8%), diabetes (54,2%), gagal jantung
(37,5%), dan insufisiensi ginjal (33,3%).14

Hubungan Pemeriksaan NLR dengan Derajat Keparahan COVID-19.14

5.3 Hubungan Pemeriksaan NLR dengan Mortalitas pada Pasien COVID-19

Dalam penelitian oleh Xisheng Yan et al., ditemukan adanya hubungan antara NLR dan
hasil klinis pada pasien COVID-19. Setelah infeksi SARS-CoV 2, sebagian besar pasien
menunjukkan limfopenia dan peningkatan tingkat biomarker terkait infeksi, yang lebih menarik,
jumlah neutrofil yang lebih tinggi dan jumlah limfosit yang lebih rendah, sehingga terjadi
peningkatan NLR, yang ditemukan lebih tinggi pada orang yang tidak bertahan hidup dengan
COVID-19 dibandingkan dengan yang selamat. NLR telah terbukti menjadi metode yang
sederhana dan berdiri sendiri untuk mengevaluasi inflamasi sistemik. Neutrofil memainkan peran
sentral dalam respon imun bawaan, mengakibatkan kegagalan banyak organ dan kematian pasien
dengan kondisi parah. Sebaliknya, limfosit memainkan peran utama dalam respon inflamasi.
Oleh karena itu, NLR yang tinggi menunjukkan ketidakseimbangan respon inflamasi dan dapat
menjadi penanda dari keparahan penyakit pada penyakit menular, seperti sepsis dan bacteremia.
Berdasarkan analisis kurva ROC, NLR menunjukkan kinerja yang signifikan untuk memprediksi
kematiandi rumah sakit. Level cut-off untuk NLR adalah 11,75.17

Kurva ROC NLR.17

 Hubungan Pemeriksaan NLR dengan Mortalitas pada Pasien COVID-19.17
Studi kohort retrospektif oleh Liu et al. melibatkan 245 pasien COVID-19, dan total
kematian di rumah sakit adalah 13,47%. Liu et al. menemukan bahwa NLR yang lebih tinggi
secara signifikan terkait dengan peningkatan risiko semua penyebab kematian selama rawat inap.
Usia yang lebih tua dan tingkat D-dimer yang tinggi dianggap sebagai prediktor independen dari
kematian di rumah sakit. Liu et al. menyesuaikan usia, konsentrasi D-dimer dan kovariat lainnya
untuk meminimalkan potensi dampak perancu. Selain itu, fitur yang, ketika ditambahkan ke
model, mengubah rasio odds setidaknya 10 persen telah ditambahkan ke model regresi logistik
ganda. Dibandingkan dengan analisis regresi kasar, hubungan ini masih bertahan ketika
menyesuaikan variabel demografis dan klinis dalam analisis regresi multivariabel.16
5.4 Perbandingan NLR dengan MuLBSTA dan CURB-65
Peneliti dari Beijing Ditan Hospital, membandingkan nilai prediksi NLR untuk kejadian
penyakit parah dengan model MuLBSTA dan CURB-6. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
NLR memiliki area under curve (AUC) tertinggi (0,849), serta memiliki sensitivitas dan
spesifisitas yang lebih tinggi dibandingkan kedua model lainnya. Setelah NLR dimasukkan ke
dalam model MuLBSTA (NLR-MuLBSTA) dan CURB-65 (NLR-CURB-65) masing-masing,
ditemukan bahwa efek prediksi dari MulBSTA dan CURB-65 meningkat secara signifikan lebih
baik daripada model aslinya, tetapi tidak ada perbedaan signifikan AUC antara NLR vs NLR-
MuLBSTA dan NLR vs NLR-CURB-65.18

Perbandingan NLR dengan MuLBSTA dan CURB-65.18

KESIMPULAN

1. Proses inflamasi dimediasi oleh berbagai mediator inflamasi termasuk molekul adhesi
(mis., Pselectin), sitokin (mis., IL-1, IL-6), chemokine (mis., CCL2), dan protease (mis.,
Matrix metalloproteinase-9).
2. Rasio neutrofil - limfosit (NLR) baru-baru ini dipopulerkan sebagai biomarker respons
inflamasi sistemik
3. Neutrofil merupakan 50-70% dari total leukosit yang bersirkulasi, dan rekrutmen serta
aktivasi mereka merupakan indikatoruntuk respon inflamasi. Infiltrasi neutrofil ke dalam
ruang sub-endotelial memainkan peran penting dalam peningkatan permeabilitas
 vaskular. Dinding pembuluh darah yang terganggu menginduksi peningkatan plasma dan
kebocoran molekul ke ruang ekstravaskular dan menginduksi aktivasi matrix
metalloproteinases (MMPs), seperti MMP-2, MMP-3, MMP-7, dan MMP-9.
4. Penelitian in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa neutrofil dapat menjadi sumber
MMP-9.
5. NLR dan MMP-9 adalah penanda proinflamasi dan penelitian telah menunjukkan bahwa
neutrofil menginduksi aktivasi MMP-9, sementara sel T-regulator telah terbukti
menurunkan kadar MMP-9.
6. NLR memiliki nilai prediktif yang tinggi terhadap keparahan dan mortalitas pasien
COVID-19.

DAFTAR PUSTAKA

1. Gürağaç, A., & Demirer, Z. (2016). The neutrophil-to-lymphocyte ratio in clinical practice.
Canadian Urological Association Journal, 10(3-4), 141-2.
2. Mondal, S., Adhikari, N., Banerjee, S., Amin, S. A., & Jha, T. (2020). Matrix
metalloproteinase-9 (MMP-9) and its inhibitors in cancer: A minireview. European Journal of
Medicinal Chemistry, 112260.
3. Eskiizmir, G., Uz, U., Onur, E., Ozyurt, B., Cikrikci, G. K., Sahin, N, Celik, O. (2019). The
evaluation of pretreatment neutrophil–lymphocyte ratio and derived neutrophil–lymphocyte ratio
in patients with laryngeal neoplasms. Brazilian journal of otorhinolaryngology, 85(5), 578-587.
4. Saputra, I. M. Y., Gustawan, W., Utama, M. D., & Arhana, B. N. P. (2019). Rasio Neutrofil
dan Limfosit (NLCR) Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Infeksi Bakteri di Ruang Rawat Anak
RSUP Sanglah Denpasar. Sari Pediatri, 20(6), 354-9.
5. Song, S., Meng, R., Zhao, X., Hua, C., Kang, R., Han, Y., & Ma, X. (2019). Clinical
significance of baseline neutrophil to lymphocyte ratio in patients with ischemic stroke or
hemorrhagic stroke: An updated meta-analysis. Frontiers in neurology, 10, 1032.
6. Lee, J. S., Kim, N. Y., Na, S. H., Youn, Y. H., & Shin, C. S. (2018). Reference values of
neutrophil-lymphocyte ratio, lymphocyte-monocyte ratio, platelet-lymphocyte ratio, and mean
platelet volume in healthy adults in South Korea. Medicine, 97(26).
7. Imtiaz, F., Shafique, K., Mirza, S. S., Ayoob, Z., Vart, P., & Rao, S. (2012). Neutrophil
lymphocyte ratio as a measure of systemic inflammation in prevalent chronic diseases in Asian
population. International archives of medicine, 5(1), 2.
8. Moosazadeh, M., Maleki, I., Alizadeh-Navaei, R., Kheradmand, M., Hedayatizadeh-Omran,
A., Shamshirian, A., & Barzegar, A. (2019). Normal values of neutrophil-to-lymphocyte ratio,
lymphocyte-to-monocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio among Iranian population:
Results of Tabari cohort. Caspian Journal of Internal Medicine, 10(3), 320.
9. Tiksnadi, B. B., Akbar, M. R., Yahya, A. F., Hidayat, S., Purnomowati, A., & Aprami, T. M.
(2019). Association between Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio and Matrix
Metalloproteinase-9 in Patients with Acute Myocard Infarction. Majalah Kedokteran Bandung,
51(1), 53-57.
10. Siwicka-Gieroba, D., Malodobry, K., Biernawska, J., Robba, C., Bohatyrewicz, R., Rola, R.,
& Dabrowski, W. (2019). The Neutrophil/Lymphocyte Count Ratio Predicts Mortality in Severe
Traumatic Brain Injury Patients. Journal of clinical medicine, 8(9), 1453.
11. Snitker, S., Xie, K., Ryan, K. A., Yu, D., Shuldiner, A. R., Mitchell, B. D., & Gong, D. W.
(2013). Correlation of circulating MMP-9 with white blood cell count in humans: effect of
smoking. PLoS One, 8(6).
12. Paliogiannis, P., Fois, A. G., Sotgia, S., Mangoni, A. A., Zinellu, E., Pirina, P, Zinellu, A.
(2018). Neutrophil to lymphocyte ratio and clinical outcomes in COPD: recent evidence and
future perspectives. European Respiratory Review, 27(147).
13. Qun, S., Tang, Y., Sun, J., Liu, Z., Wu, J., Zhang, J. I, Hu, F. (2017). Neutrophil-to-
lymphocyte ratio predicts 3-month outcome of acute ischemic stroke. Neurotoxicity research,
31(3), 444-452.
14. Yang, AP., Liu, J., Tao, W., Li, HM. (2020). The diagnostic and predictive role of NLR, d-
NLR and PLR in COVID-19 patients. International immunopharmacology, 106504.
15. Anggraini, NWP., Sulistyowati, S. (2020). Low neutrophil-to-lmphocyte ratio decreases risk
of coronavirus disease in pregnant women. Universa Medicina, 39(2), 88-96.
16. Liu, Y., Du, X., Chen, J., Jin, Y., Peng, L., Wang, HH.,Zhao, Y. (2020). Neutrophil-to-
lymphocyte ratio as an independent risk factor for mortality in hospitalized patients with
COVID-19. Journal of Infection.
17. Yan, X., Li, F., Wang, X., Yan, J., Zhu, F., Tang, S., Li, Y. (2020). Neutrophil to lymphocyte
ratio as prognostic and predictive factor in patients with coronavirus disease 2019: A
retrospective cross‐sectional study. Journal of Medical Virology.
18. Liu, J., Liu, Y., Xiang, P., Pu, L., Xiong, H., Li, C.,Song, M. (2020). Neutrophil-to-
lymphocyte ratio predicts critical illness patients with 2019 coronavirus disease in the early
stage. Journal of Translational Medicine, 18, 1-12.