2.9 Kanker Paru-Paru.

Karsinoma paru merupakan kanker yang paling umum terjadi di dunia saat ini. Distribusi
geografisnya paralel dengan pameran-pasti merokok tembakau, dan akibatnya, kanker paru-
paru lebih umum terjadi di negara maju. Ini adalah keganasan fatal yang paling umum pada
pria dan wanita di Amerika Serikat, di mana itu menyumbang 31% dari semua kematian akibat
kanker pada pria dan 26% pada wanita.

Penyebab kanker paru-paru ada banyak. Pada pria, 85% kanker paru-paru disebabkan oleh
merokok. Asap tembakau mengandung banyak karsinogen, tumorinisiator, dan senyawa radioaktif,
tetapi mekanisme biologis yang digunakan zat tembakau untuk memulai kanker paru tidak
diketahui. Perubahan genetik memainkan peran penting. Penghapusan kromosom 3p (umumnya
terlihat pada tumor neuroendokrin) dan mutasi p53, K-ras, dan p16 sering terjadi pada karsinoma
paru. Mutasi p53, yang paling sering terjadi pada kankerparu-paru melalui transversi GC ke TA
yang disebabkan oleh asap rokok. Paparan asbes memiliki efek sinergis dengan merokok: Pekerja
asbes yang merokok meningkatkan risiko terkena kanker paru setidaknya 50 kali lipat.
Perkembangan kanker paru-paru telah dikaitkan dengan paparan zat lain, termasuk radon, silika
kristal, senyawa nikel, dan senyawa organik seperti benzena dan vinil klorida.

Skrining universal untuk kanker paru dengan radiografi dada dan sitologi sputum tidak
hemat biaya. Uji coba paling komprehensif di Amerika Serikat dilakukan oleh tiga pusat kesehatan
di bawah naungan National Cancer Institute. Sekitar30.000 laki-laki diskrining, dan kematian
keseluruhan dari kelompok yang diskrining tidak lebih rendah dari pada kelompok kontrol.
Individu berisiko tinggi mungkin mendapat manfaat dari skrining berkala, namun, seperti pekerja
di industri asbes atau uranium, orang di atas usia 65 tahun dengan riwayat merokok 20 tahun, dan
mereka yang radiografinya menunjukkan kelainan yang terus-menerus. Penggunaan computed
tomography spiral dosis rendah dengan sitologi sputum telah menunjukkan hasil yang beragam;
Deteksi dini kanker mengorbankan pendeteksian dan pengangkatan nodul jinak yang tidak perlu,
dan paparan yang berpotensi berbahaya, paparan radiasi berulang. Uji coba multi-institusional
yang besar dan prospektif dengan pasien berisiko tinggi diperlukan untuk membuktikan
keefektifan tomografi terkomputasi spiral dosis rendah dengan skrining sputum.Deteksi
penyimpangan epigenetik atau genetik pada gen kanker paru yang sering bermutasi (p53, K-
ras, p16, HVAL2, FHIT, SFTPC) pada sampel dahak menunjukkan hasil yang menjanjikan tetapi
belum diterapkan secara luas.

Penderita kanker paru-paru sering kali hadir dengan sesak napas, batuk, nyeri dada, suara
serak, hemoptisis, atau pneumonia. Beberapa tumor, terutama adenokarsinoma, terdeteksi secara
kebetulan pada individu yang asimtomatik.

Empat tipe histologis menyumbang 95% dari semua tumor paru: SQC, adenokarsinoma,
karsinoma sel besar (LCC), dan karsinoma sel kecil. Karena biasanya metastasis pada saat deteksi,
karsinoma sel kecil diobati dengan kemoterapi sistemik. Perawatan untuk karsinoma sel non-kecil
(SQC, adenokarsinoma, dan LCC) pada dasarnya identik: lobektomi atau pneumonektomi untuk
tumor lokal. Oleh karena itu, subklasifikasi dari karsinoma sel non-kecil kurang penting daripada
perbedaan antara karsinoma sel non-kecil dan sel kecil. Perbedaan yang lebih halus (histologis dan
bahkan molekuler) menjadi lebih penting karena terapi baru dikembangkan untuk subtipe kanker
paru tertentu, seperti adenokarsinoma dengan mutasi EGFR.

Kanker paru-paru seringkali menunjukkan heterogenitas histologis. Hampir 50% kanker

paru-paru mengandung lebih dari satu jenis histologis. Dengan demikian, pemeriksaan yang cermat
terhadap semua bahan sitologi untuk lebih dari satu komponen histologis sangat penting untuk
klasifikasi yang benar.

1. Karsinoma Sel Skuamosa

SQC paru menyumbang sekitar sepertiga dari semua malignansi paru primer. Dua
pertiga dari tumor ini terjadi di lokasi sentral, dan sisanya muncul di bronkus
yanglebih kecil. Pneumonia pascobstruktif dan kavitasi tumor sering terjadi. Dari
semua subtipe histologis, SQC adalah yang paling sering dikaitkan dengan
hemoptisis. SQC apikal di sulkus superior disebut tumor pancoast, ditandai dengan
kerusakan tulang rusuk posterior dan invasi saraf, mengakibatkan nyeri hebat dan
sindrom Horner (enophthalmos, ptosis, miosis, dan penurunan keringat ipsilateral).
Beberapa varian histologis (papiler, sel bening, sel kecil, basaloid) telah dijelaskan.
Sitomorfologi karsinoma sel skuamosa yang berdiferensiasi yang baik:
• Sel disesif yang melimpah
• Bentuk sel polimorfik: poligonal, bulat, memanjang (seperti serat), berbentuk
kecebong
• Orangeophilia sitoplasma padat (noda Papanicolaou)
 • Inti pyknotic
• Sel anukleat yang sering
Gambaran sitologi bervariasi tergantung pada derajat diferensiasiskuamosa.
Dalam SQC yang terdiferensiasi dengan baik, sel-sel yang ganas tidak
berdifiksasi, datang dalam berbagai bentuk (poligonal, spindel, kecebong,
Gambar 2.23 A dan B),dan memiliki sitoplasma halus dan padat berlimpah yang
diisi dengan keratin. Sitoplasma berwarna hijau, kuning, atau oranye dengan noda
Papanicolaou dan biru telur robin dengan noda Romanowsky. Nukleus biasanya
kecil, hiperkromatik, dan kotor, dan nukleolus sering tidak terlihat. Sitomorfologi
karsinoma sel skuamosa yang berdiferensiasi yang buruk :

SEBUAH B

Gambar2.23 Karsinoma sel skuamosa ([SQC];aspirasi jarum halus[FNA]). A, SQC yang berdiferensiasi baik
terdiri darisel-sel dengan sitoplasma orangeophilic padat dan hyperchromatic, seringkali inti pyknotic,beberapa dengan
kontur sudut. B,Sel-sel yang aneh, memanjang ,dan berbentuk gelendong adalahhal biasa.Sering kali ada puing-puing
granular yang melimpah,terlihat disini,dan peradangan.

Pada SQC yang berdiferensiasi sedang dan buruk, keratinisasi kurang terlihat atau tidak ada sama
sekali dalam sampel sitologi. Sitoplasma dapat mempertahankan karakteristik padat, penampilan
halus dari kebanyakan SQC, tetapi pada beberapa SQC yang berdiferensiasi buruk, sedikit dan
kurang padat. Inti lebih besar dan nukleolus menonjol. Kromatin, alih-alih kotor, bertekstur kasar
dan menyerupai permukaan kentang Idaho yang berbintik-bintik dan berlubang (Gambar 2.24).
Varian basaloid SQC menunjukkan palisading nukleus yang menonjol di sekeliling kelompok sel.
Diagnosis banding dari karsinoma sel skuamosa :
• Metaplasia skuamosa
• Perubahan degeneratif
• Atipia skuamosa reaktif (misalnya, Aspergilloma)
• Vegetable cells
• Kontaminasi dari adenokarsinoma kanker saluran napas bagian atas
• LCC
• Karsinoma sel kecil
• Metastasis SQC
Sel-sel metaplastik skuamosa (dari iritasi kronis hingga epitel bronkial) dapat dikenali
sebagai jinak karena nukleusnya yang kecil, bulat, dan normokromatik. Dalam sampel sputum,
perubahan degeneratif memberikan gambaran pyknotic, penampakan kental ke inti sel skuamosa
jinak yang meniru inti pyknotic, kotor dari SQC. Inti degenerasi jinak, bagaimanapun, kecil dan
tidak bervariasi dalam ukuran dan bentuk sebanyak SQC. Atypias sel skuamosa reaktif terjadi
berdekatan dengan infeksi jamur kavitas (Gambar 2.25)

Gambar2.25 Metaplasia skuamosa atipikal(aspirasijarumhalus[FNA]). Infeks jamur kavitas,seperti yang satu

ini oleh Aspergillus (inset), adala hdiantara penyebab atipia skuamosa reaktif, yang mirip dengan karsinoma sel
skuamosa(SQC).

dan stoma, dan dengan hampir semua cedera pada paru-paru (misalnya, infark, radiasi, kemoterapi,
sepsis,dankerusakan alveolar). Untuk menghindari positif palsu, berhati-hatilah saat jumlah sel
skuamosa atipikal sedikit, visualisasi buruk, merosot, atau terkait dengan stoma, infeksi jamur, atau
segala bentuk cedera paru parah. Partikel makanan nabati kadang-kadang menyerupai sel skuamosa
keratin, tetapi dinding selulosa dan keteraturan bentuknya biasanya memungkinkan identifikasi
yang benar (Gambar 2.12).Kadang-kadang, sel-sel ganas dari SQC saluran napas bagian atas dapat
mencemari spesimen saluran pernapasan bagian bawah.

Sebagian besar SQC mudah dibedakan dari kebanyakan adenokarsinoma paru berdasarkan
adanya keratinisasi, musin, atau pembentukan kelenjar yang jelas. Namun, ketika tumor ini
berdiferensiasi buruk, perbedaan menjadi lebih sulit. Secara umum, kromatin nuklir bertekstur lebih
halus pada adenokarsinoma dan kasar pada SQC. Sitoplasma lebih tipis dan lebih tervakuolasi pada
adenokarsinoma, dan lebih padat pada SQC. Histokimia untuk musin (mucicarmine dan periodic
acid-Schiff-D) dan imunohistokimia untuk p63 dapat membantu. Meskipun musin intraseluler fokal
dapat dilihat di SQC paru-paru, lebih banyak musin yang melimpah merupakan diagnostik
adenokarsinoma, sedangkan imunoreaktivitas untuk p63 khas dari SQC. Kemungkinan bahwa
kedua komponen tersebut ada (yaitu, bahwa tumor mungkin merupakan karsinoma adenosquamous)
harus dipertimbangkan. Jika perbedaan yang pasti tidak dapat dibuat, interpretasi “Karsinoma sel
non-kecil” mungkin paling tepat. Ini berlaku sama baiknya untuk kasus SQC berdiferensiasi buruk
yang sulit dibedakan dariLCC.

Varian sel kecil dari SQC terdiri dari sel-sel yang lebih kecil dari SQC biasa. Ini dibedakan
dari karsinoma sel kecil karena sel dari varian sel kecil SQC memiliki kromatin kasar atau pucat,
nukleolus lebih menonjol, dan batas selberbeda. Metastatic SQCs secara morfologis tidak dapat
dibedakan dari SQC primer paru-paru. Perbedaannya biasanya bergantung pada kesan klinis.
Dalam beberapa kasus, studi molekulerdapat membantu; pengujian human papilloma virus dapat
membantu jika ada pertanyaan tentang kanker paru primer versus SQC metastasis serviks.

2. Adenokarsinoma.
Adenokarsinoma adalah subtipe histologis kanker paru yang paling umum.
Mayoritas terjadi di pinggiran paru dan sering dikaitkan dengan reaksi desmoplastik
dan kerutan pleura. Dari semua tipe histologis, adenokarsinoma paling mungkin
ditemukan secara kebetulan pada individu tanpa gejala. Beberapa dideteksi
berdasarkan metastasis yang terbukti secara klinis. Adenokarsinoma jarang
menunjukkankavitasi.
Heterogenitas morfologi yang signifikan dari adenokarsinoma paru tercermin dalam
jumlah varian histologis yang dikenali oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO):
asinar, papiler, bronkioloalveolar, padat dengan produksi musin, janin, musinosa
("koloid"), kistadenokarsinoma musinosa, dan kistadenokarsinoma bening. sel. Yang
paling umum (80%) adalah subtipe campuran, yang mencakup dua atau lebih varian
histologis. Subtipe bronchioloalveolar, biasa disebut bronchioloalveolar carcinoma
(BAC), ditentukan oleh pertumbuhannya di sepanjang septa alveolar (pertumbuhan
lepidic) tanpa merusak arsitektur alveolar yang mendasarinya. Ada dua subtipe
BAC: musinous dan nonmucinous. Kanker metastasis seperti pancreaticobiliary dan
colorectal adenocarcinomas dapat meniru BAC musinosa.Adenokarsinoma janin
yang jarang terjadi menyerupai komponen epitel dari blastoma paru.
Kurang dari 10% adenokarsinoma paru memiliki mutasi EGFR, terutama pada
pasien Asia dan bukan perokok. Mutasi ini terletak di dalam kantong pengikat
adenosin trifosfat (ATP) dari reseptor tirosin kinase (RTK) ini dan menghasilkan
aktivasi konstitutif yang tidak tergantung ligan. Mutasi semacam itu menghasilkan
 transformasi ganas. Karena sensitivitasnya yang unik dan luar biasa dari karsinoma
paru bermutasi EGFR terhadap penghambat molekul kecil RTK 145 seperti antibodi
gefitinib atau monoklonal yang ditujukan untuk melawan EGFR yang bermutasi,
penting untuk mengidentifikasi tumor ini karena adanya mutasi memberikan hak
kepada pasien untuk menjalani pengobatan khusus dan berpotensi kurang beracun
ini.
Akhirnya,resistensiterhadappenghambatRTKmelaluiberbagaimekanismesepe
rtimutasititik dan memenuhi amplifikasi onkogen lebih banyak aturan
daripada pengecualian, namun, dan lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk
mengembangkan terapi yang bertahan lama. Sediaan sitologi cocok untuk
analisis mutasi EGFR. dan metode PCR seperti sekuensing langsung atau
Scorpions Amplified Refractory Mutation System (ARMS) yang lebih sensitif telah
terbukti efektif (hingga sensitivitas 91%) dalam mengidentifikasi mutasi EGFR pada
bahan FNA transbronkial. Karsinoma positif mutasi EGFR hampir selalu
adenokarsinoma, dengan kecenderungan morfologi BAC, tetapi SQC dan tipe lain
telah dijelaskan. Sitimorfologi adenokarsinoma :
• Lembaran seperti sarang lebah, tiga dimensi kelompok, asini, papila
• Ditempatkan secara eksentrik
• Inti bulat atau tidak teratur
• Kromatin bertekstur halus
• Nukleolus besar
• Vakuola musin
• Sitoplasma yang tembus cahaya dan berbusa

Dalam sediaan sitologi,sel adenokarsinoma dapat disusun dalam berbagai polaa rsitektural:
cluster tiga dimensi, lembaran datar, asini, dan papila (Gambar. 2.26 dan 2.27). Sel yang
berkerumun cenderung kohesif secara longgar, sehingga sel terisolasi dan kelompok kecil juga
ada. Sitoplasma biasanya berlimpah, dengan batas-batas yang jelas.Ini bisa tipis dan tembus
cahaya atau berbusa.Beberapa tumor memiliki sel dengan vakuola emusin besar yang
menonjol. Nukleus seringkali ditempatkan secara eksentrik dan biasanya memiliki kontur yang
bulat dan halus, tetapi pada beberapa tumor membran nukleus bisa sangat tidak beraturan.
Kromatin bertekstur halus di sebagian besar adenokarsinoma, tetapi beberapa adenokarsinoma
berdiferensiasi buruk memiliki tekstur kromatin yang kasar. Nukleoli menonjol pada banyak
adenokarsinoma. Badan psammoma dapat dilihat pada varian papiler dan bronkioloalveolar.
 Gambar 2.26 Adenokarsinoma (pencucian bronkial). Diferensiasi kelenjardapat dengan mudah dihargai. Sel
adalah kolumar, dengan inti terpolarisasi dan nukleolus tunggal yang menonjol.

gambar 2.27 Adenokarsinoma (pencucian bronkial). Sel-sel ganas ini memiliki inti bulat besar dengan nukleolu
sberbeda,kromatin terbuka,dan berenda, sitoplasma bening,danmembentuk susunan seperti sisir madu.

Sediaan sitologi dari BAC musinosa menunjukkan sel-sel yang seragam dengan inti yang
pucat, jelas secara optik dan nukleolus yang tidak mencolok. Alur dan pseudoinclusi nuklir sering
ada (Gambar 2.28). Dalam beberapa kasus, sel BAC musinosa tersebar dan menyerupai makrofag.
BAC nonmucinous tidak dapat dibedakan dari adenokarsinoma biasa pada sediaan sitologi (Gambar
2.29). Baik subtipe mucinous maupun nonmucinous dari BAC dapat didiagnosis dengan andal pada
spesimen sitologi, karena diagnosis didasarkan pada arsitektur: tidak adanya invasi stroma,
vaskular, atau pleura. BAC amusin dapat dicurigai, bagaimanapun, ketika karakteristik sitologi
berkorelasi dengan temuan pencitraan. Diagnosis banding dari adenokarsinoma :
• Sel bronkial reaktif
• Creola Body
• Hiperplasia sel goblet
• Pneumosit reaktif
• Sel mesothelial (spesimen FNA)
• Vegetables sel
• Hamartoma
• SQC
• Karsinoma sel besar
• Karsinoma sel kecil
• Hemangioendothelioma epithelioid dan angiosarcoma epithelioid
• Adenokarsinoma metastasis

Atypia sel bronkial jinak dan hiperplasia (anisonukleosis akibat peradangan atau cedera,
badan Creola, hiperplasia sel goblet) dapat dikenali sebagai tiruan adenokarsinoma yang tidak
berbahaya jika sel atipikal atau hiperplastik memiliki silia (Gambar. 2.4 dan 2.5) atau
mendemonstrasikan spektrum perubahan (dari jinak menjadi sangat atipikal). Dalam spesimen
bronkial, di mana sel-sel ganas sering bercampur dengan sel bronkial jinak, biasanya mudah untuk
mengidentifikasi dua populasi sel yang berbeda, satu ganas, yang lainnyajinak.

Sel-sel dari hiperplasia pneumosit tipe II yang kemerahan menyerupai sel-sel dari
adenokarsinoma (Gambar 2.8). Perhatian pada riwayat klinis (misalnya, gangguan pernapasan dan
infiltrat difus) dapat memberikan petunjuk bahwa sel-sel tersebut reaktif. Pada pasien yang sakit
akut dengan infiltrat paru difus, sel atipikal yang nyata harus diinterpretasikan dengan hati-hati.
Spesimen pernapasan sekuensial dapat membantu karena pneumosit hiperplastik tidak terdapat
pada spesimen BAL lebih dari sebulan setelah timbulnya cedera paru akut.

Sel mesothelial umum ditemukan pada spesimen FNA perkutan, dan dalam beberapa
kasus jumlahnya bisa banyak (Gambar 2.3 ). Mereka menyerupai sel-sel dari adenokarsinoma
yang berdiferensiasi baik, terutama BAC musinosa, tetapi dikenali sebagai sel mesothelial
jinak melalui kohesi mereka dan karakteristik “jendela” mirip celah yang memisahkan mereka
satu sama lain. Beberapa FNA perkutan yang tidak memadai hanya mengandung sel
mesothelial. Dalam kasus seperti itu, penting untuk mengidentifikasi sampel sebagai tidak
mencukupi (nondiagnostik) daripada mewakili lesi yang mendasari.

Sel sayuran (vegetables cell) dan kontaminan lainnya dapat meniru sel adenokarsinoma
tetapi dikenali sebagai kontaminan karena kapsulnya yang menonjol.

Beberapa hamartoma memiliki komponen kelenjar yang mencolok yang menyerupai

adenokarsinoma yang berdiferensiasi baik atau bahkan sedang. Fragmen matriks chondromyxoid di
latar belakang penting untuk menegakkan diagnosis hamartoma dan menghindari interpretasi positif
palsu.

Gambar 2.28 Karsinoma bronkioloalveolar, tipe musinosa (aspirasi jarum halus [FNA]). Lembaran-
lembaran penuh sel tumor ini, dengan inti pucat, nukleolus kecil,dan alur nuklir sesekali, dan pseudoinclusi intra
neukleus ( panah), mengingatkan kita pada karsinoma papiler tiroid. Musin ekstraseluler yang melimpah ( tidak
ditampilkan) sering hadir.

gambar 2.29 Karsinoma bronkioloalveolar, nonmucinousjenis (aspirasi jarum halus [FNA]). Tumor ini tidak
mungkin dibedakan secara sitologis dari adenokarsinoma konvensional.

Kebanyakan adenokarsinoma mudah dibedakan dari SQC karena adanya keratinisasi, musin,
atau pembentukan asinar yang jelas. Sel-sel dari sebagian besar adenokarsinoma lebih kohesif
daripada sel SQC. Namun, ketika tumor ini berdiferensiasi buruk, pembedaan menjadi lebih sulit.
Secara umum, kromatin nuklir bertekstur lebih halus pada adenokarsinoma dan lebih kasar pada
SQC. Sitoplasma lebih tipis dan lebih tervakuolasi pada adenokarsinoma dan lebih padat pada SQC.
Pewarnaan untuk musin dapat membantu: musin yang melimpah merupakan diagnosis dari
adenokarsinoma. Kemungkinan bahwa kedua komponen tersebut ada, (yaitu, bahwa tumor mungkin
merupakan karsinoma adenosquamous) harus dipertimbangkan. Jika perbedaan yang pasti tidak
dapat dibuat, interpretasi “Karsinoma sel non-kecil” adalah tepat.

Tumor vaskular epithelioid hemangioendothelioma (EHE) dan epiteloidangiosarcoma

(EAS) terjadi sebagai tumor primer di paru-paru dan situs lain. EHE adalah tumor tingkat
rendah hingga menengah dan EAS tingkat tinggi. Mereka dapat muncul sebagai massa soliter
atau massa paru bilateral multipel. Keterlibatan pleura yang menyerupai mesothelioma tidak
jarang (lihat Gambar.4.8), dan keterlibatan hati terlihat pada 15% kasus. Sel-sel dari kedua tumor
meniru karsinomakarena bentuknya epiteloid. EHE lebih cenderung bingung dengan
adenokarsinoma karena tingkatnya lebih rendah. Terjadinya vakuola intrasitoplasma dan inklusi
intranuklear yang umum pada EHE (dan EAS) hanya menambah kebingungan. Diagnosis EHE dan
EAS ditegakkan dengan imunohistokimia untuk penanda vaskular seperti CD31 dan CD34. Sekitar
30% reaktif untuk keratin, bagaimanapun, dan mungkin disalahartikan sebagai karsinoma jika panel
antibodi yang lebih luas tidak digunakan.

Diagnosis banding juga termasuk adenokarsinoma metastatik. Pada pasien dengan riwayat
neoplasma sebelumnya, akan sangat membantu jika membandingkan spesimen saat ini dengan
bahan sitologi atau histologis sebelumnya untuk menyingkirkan kemungkinan adanya metastasis
(Gambar 2.39). Beberapa fitur sitologi, seperti nekrosis "kotor" dan sel kolumnar tinggi dari kanker
kolorektal, mungkin menunjukkan lokasi primer tertentu. Namun, beberapa tumor metastasis
sebenarnyatidak bisa dibedakan dari adenokarsinoma paru primer. Karsinoma tiroid papiler
metastatik meniru BAC dengan sempurna: kedua tumor memiliki pseudoinklusi sitoplasma
intranuklear, alur nukleus, dan nukleus bening secara optik. Imunohistokimia sangat penting.
Adenokarsinoma paru biasanya positif untuk CK7 dan negatif untuk CK20, dan 75%
mengekspresikan TTF-1. BAC adalah pengecualian, karena sering kali positif untuk CK20 dan
negatif untuk TTF-1. Antigen spesifik organ, seperti tiroglobulin, antigen spesifik prostat (PSA),
Hepar1, dan antigen karsinoma sel ginjal, juga membantu.
3. Karsinoma Sel Besar

LCC adalah keganasan non-sel kecil yang tidak berdiferensiasi yang menyumbang sekitar
9% dari semua kanker paru. Ini adalah diagnosis eksklusi berdasarkan tidak adanya diferensiasi sel
skuamosa, kelenjar, atau sel kecil. Varian histologis meliputi karsinoma basaloid, karsinoma mirip
limfoepiteloma, karsinoma sel bening, LCC dengan fenotipe rhabdoid, dan karsinoma
neuroendokrin sel besar (LCNEC). Kebanyakan tumor terletak di pinggiran paru-paru, dengan
pengecualian pada subtipe basaloid. Sifat neuroendokrin dari LCNEC dikonfirmasi oleh studi
imunohistokimia dan ultrastruktural.

SitomoRfologi karsinomA sel bening:

kelompok syncytial dan sel-sel yangtersebar

inti tidak beraturan
membersihkan kromatin yangmencolok
menonjol, nukleolus seringmultipel
sitoplasma berbulu halus
 Secara sitologis, diagnosis keganasan jarang sulit ( Gambar 2.30 ).Sel-
selLCCseringtersusundalamlembaran-lembaranbesaryangmiripsyncytialdarisel-
selyangpenuhsesakdan
tumpangtindih.Tidakadadiferensiasisitoplasmayangjelas,nukleusnyabesar.dan bulat atau sangat
tidak teratur, dengan kromatin kasar yang terdistribusi tidak teratur.

gambar 2.30 Karsinoma sel besar ([LCC]; pembersihan bronkial).Sel-selini tumor diatur secara longgar
dalamagregat. Inti secara nyata membesar dengan pembersihan kromatin fokal dan beberapa nukleolus tidak teratur.

Nukleoli biasanya cukup menonjol. LCNEC menunjukkan palisading nuklir, cetakan nuklir, dan
mawar 156.157(Gambar2.31 ). Jumlah mitosis tinggi dan biasanya terdapat nekrosis. Konfirmasi neu-
diferensiasi roendokrin diperlukan, dengan reaktivitas yang jelas untuk setidaknya salah satu
penanda neuroendokrin (synaptophysin, chromogranin, dan CD56). Seperti LCNEC, karsinoma
basaloid menunjukkan palisading inti di sekitar tepi kelompok sel. Yang langka karsinoma seperti
limfoepiteloma mengandung sel limfoid diselingi. Bersihkan karsinoma sel terdiri dari sel poligonal
besar dengan sitoplasma bening yang melimpah. Sel-selnyadari karsinoma sel besar dengan ciri
rhabdoid memiliki sitoplasma yang besartetesan.
 SEBUAH

Gambar 2.31 Karsinoma neuroendokrin sel besar (LCNEC). SEBUAH, Aspirasi jarum halus (FNA). Ciri-ciri
sitologi kunci meliputi: mawar, nukleolus menonjol, dan nukleus mirip tumor karsinoid dengan atipia dan
pembesaran yang ekstrem. Mitosis ( tidak terlihat) sering terjadi. Konstelasi temuan ini tidak selalu ada, membuat
perbedaan dari karsinoma sel non-kecil terkadang mustahil. B, Paru-paru, spesimen otopsi, pasien sama seperti
SEBUAH. Perhatikan pola pertumbuhan organoid, mawar, dan aktivitas mitosis cepat pada bahan histologis.

diAgnosis berbeda dari karsinoma sel besar:

perubahan reaktif (misalnya reaksiradiasi)

adenokarsinoma
SQC
karsinomasarcomatoid
angiosarkoma epiteloid
limfomanon-Hodgkin
karsinomametastatik
melanoma

Berbagai jenis cedera paru (misalnya iradiasi, infark) dapat menyebabkan sel
bronkialataupneumosit yang sangat atipikal yang meniru LCC dan tumor lainnya. Sel-sel dari
hiperplasia pneumosit tipe II florid bisa besar dan sangat pleomorfik, tetapi kebanyakan pasien
dengan fenomena ini sakit akut dengan kerusakan alveolar difus. Pada pasien yang sakit parah
atau mereka yang mengalami cedera lain di paru-paru, pendekatan diagnosis konservatif
direkomendasikan. Jika tidak ada pertanyaan bahwa lesi tersebut ganas, kemungkinan
adenokarsinoma dan SQC tidak akan terjadi jika tidak ada keratinisasi atau diferensiasi
musinosa atau kelenjar, tetapi karena seluruh tumor belum diambil sampelnya, kemungkinan
adenokarsinoma atau SQC yang kurang diambil sampelnya tidak pernah dapat sepenuhnya
dikesampingkan . Untuk alasan ini, spesimen sitologi dengan gambaran LCC sering kali
menghasilkan "Karsinoma sel non-kecil". Salah satu karsinoma sarcomatoid harus
dipertimbangkan jika ada diferensiasi sel spindel atau raksasa.

SEBUAH B
Gambar 2.32 Epithelioid angiosarcoma (EAS) paru-paru. SEBUAH, Sel tumor poligonal besar menyerupai
karsinoma sel besar (LCC). B, Bagian blok sel menunjukkan pertumbuhan seperti lembaran.

EAS terjadi sebagai tumor primer di paru-paru dan situs lain. EAS sangat mirip dengan LCC
karena merupakan tumor tingkat tinggi, dengan nuklei besar, nukleolus menonjol, dan aktivitas
mitosis cepat (Gambar 2.32). Diagnosis EAS ditegakkan dengan menunjukkan diferensiasi vaskular
dengan imunohistokimia untuk CD31 atau CD34. Sekitar 30% reaktif terhadap keratin, dan
karenanya panel antibodi yang lebih luas sangat penting.
Limfoma sel B besar difus, limfoma sel besar anaplastik, karsinoma metastatik, dan
melanoma biasanya dapat dibedakan dari LCC dengan panel imunohistokimia yang mencakup
CD20, CD3, ALK1, S-100, HMB45, keratins CK7 dan CK20, dan khusus karsinoma penanda yang
dipilih berdasarkan korelasiklinis.

4. Karsinoma sarcomatoid

Karsinoma sarcomatoid adalah keluarga karsinoma non-sel kecil berdiferensiasi buruk yang
menunjukkan diferensiasi sarkomatoid atau sel raksasa. Kelompok tersebut termasuk karsinoma
pleomorfik, karsinoma sel spindel, karsinoma sel raksasa, karsinoma koma, dan blastoma paru.
Tumor ini penting untuk dikenali karena memiliki prognosis yang lebih buruk daripada karsinoma
sel non-kecil konvensional.
Karsinoma pleomorfik secara histologis didefinisikan sebagai adenokarsinoma
berdiferensiasi buruk, SQC, atau LCC, paling sedikit 10% di antaranya adalah keganasan spindel
atau sel raksasa. Komponen sel spindel tidak menunjukkan elemen sarkoma yang terdiferensiasi.
Sediaan sitologi menunjukkan, selain adenokarsinoma, SQC, atau LCC, populasi dari spindel
pleomorfik atau sel raksasa. Karsinoma pleomorfik seringkali merupakan tumor perifer berukuran
besar dengan kecenderungan menyerang dinding dada.
Karsinoma sel spindel merupakan karsinoma non sel kecil yang hanya terdiri dari sel
ganas dengan bentuk gelendongtidak ada elemen sel spindel yang dibedakan. Sediaan sitologi
menunjukkan sel spindel ganas besar dengan inti hiperkromatik.

Karsinoma sel raksasa terdiri dari sel yang sangat besar, seringkali multinuklear tanpa
fokus adenokarsinoma, SQC, atau LCC. Sediaan sitologi menunjukkan sel-sel yang tersebar,
terisolasi, sangat besar, seringkali multinuklear dengan inti bulat dan nukleolus menonjol
(Gambar.2.33). Neutrofil seringkali menonjol. Penting untuk mengenali karsinoma sel raksasa
karena berhubungan dengan perjalanan klinis yang agresif.

Diagnosis dari pleomorphic,spindle cell,atau giant cell carcinoma dapat dicurigai

pada spesimen sitologi, tetapi klasifikasi yang tepat bergantung pada pengambilan sampel
yang ekstensif dan dengan demikianpaling baik ditunda untuk pemeriksaan histologis.

Dua tumor yang tersisa adalah neoplasma bifasik sejati. Blastoma paru, terdiri dari kelenjar
primitif dan elemen stroma, adalah neoplasma ganas yang dinamai kemiripan dengan paru-paru
janin. Ini sedikit lebih umum pada laki-laki, dan usia rata-rata pada dekade keempat. Secara
histologis terdapat komponen sel spindel yang dapat menunjukkan diferensiasi myxoid, chondroid,
osteoid, atau rhabdomyoblastic dan komponen epitel yang terdiri dari tubulus sel kuboid hingga
kolumnar dengan mitosis dan mitosis yang sering. vakuola subnuklir dan supranuklear. Vakuola
mengandung glikogen dan memberikan penampilan endometrioid seperti "kunci piano" ke
komponen epiteloid. Kadang-kadang ada sarang padat sel skuamoid (morula skuamoid). Tumor
yang hanya terdiri dari komponen epiteldari blastoma paru disebut adenokarsinoma janin.
Blastoma paru kemungkinan besar muncul dari prekursor totipoten karena mutasi p53 yang identik
hadir pada komponen epitel dan sarkoma dalam tumor yang sama. Demonstrasi imunohistokimia
dari keratin dalam komponen epiteldan aktin spesifik otot di spindel sel membantu untuk
memastikan diagnosis. Kesalahan dalam diagnosis sitologi blastoma terjadi ketika salah
satu komponen tidak terwakili dengan baik,seperti ketika komponen stroma disalah artikan
sebagai karsinoma sel kecil.

Gambar 2.33 Karsinoma sel raksasa (aspirasi jarum halus [FNA]). Yang besarsel multinuklear dengan atipia
nukleus yang mencolok pada tumor ini jelas bersifat ganas.

Carcinosarcoma berbeda secara klinis dari blastoma pada usia rata-rata pasien saat
presentasi (65 daripada 40 tahun). Secara morfologis, komponen sel spindel mencakup elemen-
elemen yang berbeda seperti tulang rawan ganas, tulang, atau otot rangka.

Neuroendokrin Paru Neoplasma

Kelompok neoplasma ini mencakup spektrum morfologis dan biologis, dibagi oleh Organisasi
Kesehatan Dunia menjadi empat kategori diagnostik yang berbeda: karsinoid tipikal, karsinoid
atipikal, LCNEC, dan karsinoma sel kecil. Dengan mikroskop elektron, semuanya mengandunginti
padat sitoplasma, butiran terikat membran dalam jumlah yang bervariasi. Tumor neuroendokrin
bersifat imunoreaktif untuk satu atau lebih penanda neuroendokrin, kromogranin A (paling
spesifik), synaptophysin, dan Leu-7 (CD57). Hormon adrenokortikotropik (ACTH), insulin,
kalsitonin, gastrin, dan peptida usus vasoaktif kurang konsistenditemukan.

Ciri penting yang memisahkan karsinoid tipikal dan atipikal dari LCNEC dan karsinoma sel
kecil adalah laju mitosis . Bahkan jika tumor memiliki ciri morfologi karsinoma sel kecil, jika tidak
sering mengalami mitosis atau nekrosis, tumor tidak boleh didiagnosis sebagai karsinoma sel kecil.
LCNEC sebelumnya telah dibahas secara lebih rinci.Karsinoid tipikal dan atipikal biasanya positif
mengandung keratin, tetapi hingga 20% bisa negatif. Hasil yang bertentangan telah diperoleh
dengan faktor transkripsi tiroid 1 (TTF-1): karsinoid bisa negatif, atau bisa positif pada sepertiga
kasus.

Karsinoid khas

Disalah satu ujung spektrum tumor neuro endokrin adalah karsino idkhas(TC),yang menyumbang
2% hingga 3% dari semua tumor paru. Karsinoid khas didistribusikan secara seragam ke seluruh
paru-paru. Tumor yang terletak di pusat seringkali submukosa, dengan komponen endobronkial
yangmenonjol.Ketika submukosa,karsin oidtipikal biasanya ditutupi oleh epitel pernafasan utuh,
dan akibatnya sitologi sputum seringkali negatif. TC memiliki tingkat metastasis yang rendah:10%
hingga15% pasien memiliki keterlibatan kelenjar getah bening regional, dan 5% sampai 10%
akhirnya bermetastasis ke tempat yang jauh, tetapi prognosisnya sangat baik dengan
pembedahan, dan kelangsungan hidup 5 tahun adalah 90% sampai 98%.

Pemeriksaan histologis menunjukkan sel poligonal seragam dengan pola pertumbuhan

variabel yang mungkin termasuk sarang, pita, papila, dan susunan seperti roset. Kadang-kadang
seldan nukleus memanjang (karsinoid sel spindel).

CytomoRphology oftypiCAl KARSinoid:

kelompok kohesif longgar dan seltunggal

berstruktur roset
sel bulat, plasmacytoid, atau memanjang uniformnucleidengan
"garam dan merica" sitoplasma granular yang cukupkromatin
•
kapiler bercabang
mitosis jarangterjadi
tidak adanekrosis
 Sediaan sitologi biasanya menunjukkan populasi yang seragam dari sel terisolasi dan
kelompok lepas (Gambar 2.34). Fragmen jaringan vaskularisasi besar terkadang ada. TC adalah
tumor vaskular, dan kadang-kadang ditemukan jaringan kapiler bercabang. Pada bagian blok sel,
sarang padat, trabekula (pita), papila, dan mawar dapat diapresiasi. Sel tumor berbentuk bulat, oval
(plasmacytoid), atau memanjang (spindle cell carcinoid) dan memiliki sitoplasma granular sedang
atau melimpah. Inti berbentuk bulat atau oval, dengan kontur halus, kromatin berbintik halus
(garam dan merica), dan nukleolus tidak mencolok. Dalam beberapa kasus mungkin terdapat atipia
nuklir dan pleomorfisme, tetapi ini tidak memiliki signifikansi klinis.

DIAgnosis berbeda dari tipiCAl KARSinoid:

sel epitel bronkial jinak

adenokarsinoma
karsinoma sel kecil / karsinoidatipikal
limfoma
tumor mesenkim

TaBle 2.3 *

Karsinoid khas Karsinoid atipikal Neuroendokrin SelBesar Sel Kecil

Karsinoma Karsinoma

Gambar

Ukuran sel Kecil hingga sedang Medium Besar Kecil hingga sedang

Pola yang dominan Cluster / mawar yang ketat Cluster / mawar longgar Cluster / mawar longgar Sel tersebar

Sitoplasma Cukup melimpah Sedikit sampai sedang, berenda Sedikit atau sedang, berenda Tidak diketahui Sedikit
Vaskularisasi plexiform Umum Biasa Langka

Pencetakan nuklir Langka Sedikit hingga sedang Sedikit hingga sedang Menonjol

Kromatin Butiran kasar Butiran kasar Butiran kasar Butiran halus

Nukleoli Kecil Sesekali menonjol Menonjol Tidak mencolok

Mitosis (per 10 tinggi Langka (<2) Jarang (2–10) Berlimpah (≥ 11; median 70) Berlimpah (≥ 11;

medan listrik) median 80)

Pleomorfisme nuklir Ringan Moderat Ditandai Moderat

DIAgnosis berbeda dari tipiCAl KARSinoid:
Nekrosis Tidak hadir Moderat Ditandai Ditandai

Penghancuran nuklir Tidak hadir Ringan Moderat Ditandai

sel epitel bronkial jinak

adenokarsinoma
karsinoma sel kecil / karsinoidatipikal
limfoma
tumor mesenkim