5.

Pengaruh Polimorfi gen CYP1A2 terhadap Aktivitas Teofilin

Respon pengobatan dipengaruhi oleh banyak faktor. Variasi genetik merupakan salah satu
faktor yang dapat mempengaruhi respon pengobatan. Polimorfisme didefinisikan sebagai
variasi genetik dalam urutan DNA yang terjadi dengan frekuensi minimal 1% dalam suatu
populasi.
Teofilin adalah obat dengan indeks terapeutik yang sempit. Ini menyiratkan bahwa perubahan
kecil dalam dosis akan menyebabkan efek samping. Efek samping teofilin meliputi:
takikardia, sakit kepala, mual, muntah dan kebingungan. Teofilin dimetabolisme oleh gen
CYP1A2 (mayor) dan CYP2E1 (minor).
CYP1A2 adalah anggota dari superfamili sitokrom P450 enzim. Protein sitokrom P450
adalah monooksigenase yang mengkatalisasi banyak reaksi yang terlibat dalam metabolisme
obat dan sintesis kolesterol, steroid, dan lipid lainnya. CYP1A2 terlokalisasi pada retikulum
endoplasma. CYP1A2 terletak pada kromosom 15q24.1. Gen ini mengandung 7 ekson dan 6
intron dengan berat molekul 58.294 Da.
Polimorfisme genetik CYP1A2 berkaitan dengan metabolisme teofilin sehingga dapat
mempengaruhi kadar obat dalam darah serta berpengaruh terhadap kejadian adverse drug
reaction (ADR) dan outcome klinis terapi asma. Karakteristik struktural enzim ini adalah
aromatik, polyaromatik, heterosiklik amida dan amina. Substrat enzim ini adalah: kafein,
klomipramin, clozapine, fenacetin, propanolol, teofilin, tizanidine.
Frekuensi polimorfisme CYP1A2 diketahui bervariasi antar etnis. Ada beberapa gen
polimorfisme CYP1A2, antara lain: polimorfisme CYP1A2 * 1C, CYP1A2 * 1D, CYP1A2 *
1E dan CYP1A2 * 1F Diduga populasi Indonesia memiliki frekuensi varian gen
CYP1A2*1F dan CYP1A2*1D yang tinggi.
Teofilin telah jarang digunakan sebagai obat asma di luar negeri karena banyaknya laporan
adverse drug reaction (ADR). Teofilin hanya direkomendasikan sebagai terapi tambahan
untuk meningkatkan efektivitas dari terapi. Berbeda dengan Indonesia, kejadian ADR teofilin
pada pasien jarang ditemukan. Gen CYP1A2*1F tidak berhubungan secara langsung dengan
penyakit asma, akan tetapi lebih berhubungan dengan cara metabolisme teofilin sebagai obat
asma. Seseorang dengan gen CYP1A2*1F memiliki aktivitas CYP1A2 yang tinggi sehingga
dapat mengeliminasi teofilin lebih cepat dan menurunkan risiko ADR. Penduduk Indonesia
memiliki frekuensi CYP1A2*1F yang tinggi. Hal ini dimungkinkan berhubungan dengan
tingkat kejadian ADR oleh teofilin yang rendah di Indonesia terkait dengan efek dari
polimorfisme CYP1A2*1F yang dapat meningkatkan aktivitas CYP1A2 sehingga eliminasi
dari teofilin menjadi lebih cepat.
Wang et al., 2013 menyatakan bahwa ada empat polimorfisme CYP1A2 di antara populasi
Cina: CYP1A2 * 1C (G-3860A), G-3113A , CYP1A2 * 1F (C-163A) dan CYP1A2 * 1B (C-
5347T). Polimorfisme CYP1A2 * 1F meningkatkan aktivitas CYP1A2 pada subjek dengan
homozigot -3860G / -3113G / 5347C (0,66 ± 0,24 versus 0,46 ± 0,05, p = 0,034 ). Aktivitas
CYP1A2 pada orang dengan genotipe AA -3113 lebih rendah daripada orang dengan
genotipe -3113 AG (0,35 ± 0,04 versus 0,48 ± 0,07, p = 0,016) atau genotipe -3113 GG (0,35
± 0,04 versus 0,58 ± 0,22, p = 0,037) . Penelitian oleh Yoon et al., 2006 menyatakan bahwa
asam 1,3-dimetilurat / plasma teofilin dipengaruhi oleh polimorfisme gen CYP1A2 -2964G>
A

Dari Tabel / Gambar-4 dapat dilihat bahwa polimorfisme CYP1A2 – 3860G> Mutasi titik
dengan genotipe alel mutan A (GA + AA) pada orang Korea memiliki CL teofilin lebih tinggi
daripada tipe GG .
Obase et al., (2003), menemukan bahwa ada peningkatan yang signifikan dalam pembersihan
teofilin pada orang dengan alel mutan A berbeda dengan wild type (29,11 ± 0,91mL / kg /
jam vs. 26,12 ± 0,80 mL / kg / jam, p = 0,014). Metabolisme teofilin lebih rendah di antara
penderita asma dengan alel A pada -3860G> A
Sedangkan penelitian oleh Yim menunjukkan bahwa tidak ada hubungan pembersihan
teofilin dalam enam SNP di CYP1A2 (p> 0,05) termasuk -3598G> T . Polimorfisme
CYP1A2 (alel T pada -2467 del T dan alel C pada -163 C> A) meningkatkan risiko penyakit
paru obstruktif kronik.
Chen et al., (2005) melakukan penelitian pada orang Tionghoa dan menemukan bahwa
polimorfisme G-3113A (CYP1A2 * 1F) berhubungan dengan penurunan aktivitas CYP1A2,
sedangkan alel * 1F (CYP1A2 * 1F (- 163C> A) alel) peningkatan aktivitas enzim yang
mengakibatkan peningkatan metabolisme teofilin . Aktivitas yang lebih tinggi secara
signifikan diamati pada varian CYP1A2 * 1C, CYP1A2 * 1K, CYP1A2 * 3, CYP1A2 * 4,
CYP1A2 * 6, CYP1A2 * 7, CYP1A2 * 8, CYP1A2 * 11, CYP1A2 * 15, dan CYP1A2 * 16
[29 -33].
Yoon et al., (2006) menemukan bahwa lima polimorfisme CYP2E1 mempengaruhi rasio
asam 1,3-dimetilurat (DMU) / teofilin pada Orang Korea. Lima SNP adalah −1055 C> T;
−1027 T> C; −807 T> C; −1566 T> A dan −1295 G> C. Mereka mengurangi aktivitas enzim
CYP2E1. Rasio 1,3-DMU / teofilin masing-masing jenis adalah sebagai berikut: genotipe CC
pada 1055 C> T adalah 0,0533 ± 0,0343 (CT = 0,0368 ± 0,0171); TT pada −1027 T> C
adalah 0,0533 ± 0,0343 (TC = 0,0368 ± 0,0171); TT pada −807 T> C adalah 0,0533 ± 0,0343
(TC = 0,0368 ± 0,0171); TT pada −1566 T> A adalah 0,0533 ± 0,0343 (TA = 0,0368 ±
0,0171); GG pada −1295 G> C masing-masing adalah 0,0533 ± 0,0343 (GC = 0,0368 ±
0,0171).
Polimorfisme alel CYP1A2 * 1F (alel CYP1A2 * 1F (-163C> A)) meningkatkan aktivitas
enzim CYP1A2. Lima SNP dari CYP2E1 yaitu −1055 C> T; −1027 T> C; −807 T> C; −1566
T> A dan −1295 G> C menurunkan aktivitas enzim CYP2E1 dan rasio 1,3-DMU / teofilin.

Dari penelitian Lorensia, dkk (2018) CYP1A2 Gene Polymorphism and Theophylline
Level in Asthma pada

CYP1A2 * 1C telah terbukti mempengaruhi metabolisme teofilin pada pasien asma di

Jepang. Clearence teofilin menurun secara signifikan pada pasien asma yang memiliki
genotipe G / A atau A /A CYP1A2 * 1C dibandingkan dengan genotipe G / G. Juga telah
dilaporkan bahwa nilai CL teofilin yang tinggi secara signifikan berkorelasi dengan usia
dalam genotipe G / G. Alel T dari CYP1A2 * 1D ( T / T atau T /del) dikaitkan dengan
penurunan metabolisme teofilin yang terkait dengan peningkatan CYP1A2 aktivitas
dibandingkan dengan del / del genotipe, yang berarti bahwa gen polimorfisme dalam
CYP1A2 * 1D alel meningkatkan metabolisme teofilin yang menyebabkan peningkatan kadar
teofilin dalam darah. Alel A dari CYP1A2 * 1F adalah pemetabolisme yang lebih cepat
dibandingkan dengan alel C. Oleh karena itu, tipe A / A genotipe CYP1A2 * 1F memiliki
metabolisme yang lebih cepat daripada C / C atau C / A, menyebabkan kadar obat lebih
rendah. Pemeriksaan kadar teofilin dalam darah hanya dilakukan satu kali. satu jam setelah
terapi aminofilin. Oleh karena itu tidak diketahui seberapa besar pengaruhnya Polimorfisme
gen CYP1A2 pada metabolisme dan profil ekskresi teofilin dalam darah.
CYP1A2 * 1D, CYP1A2 * 1F polimorfisme gen berpengaruh pada kadar teofilin. Namun,
tidak ada yang teofilin mengalami overdosis, dan tidak ada korelasi antara kadar teofilin
dengan polimorfisme gen CYP1A2.

6. Penutup
Salah satu pengobatan asma yang sering digunakan masyarakat di Indonesia adalah golongan
metilsantin, yaitu teofilin serta aminofilin (prodrug dari teofilin). Teofilin dimetabolisme di
hati menggunakan enzim sitokrom P450 dan metabolismenya dipengaruhi oleh enzim
CYP1A2. Beberapa studi terdahulu terhadap ras yang berbeda telah menunjukkan bahwa
efek polimorfisme gen CYP1A2 memengaruhi metabolisme teofilin pada pasien asma yang
menggunakan teofilin atau aminofilin sebelumnya sehingga akan memengaruhi kadar teofilin
dalam darah.
Polimorfisme genetik CYP1A2 berkaitan dengan metabolisme teofilin sehingga dapat
memengaruhi kadar obat dalam darah serta berpengaruh terhadap kejadian adverse drug
reaction (ADR) dan outcome klinis terapi asma. Frekuensi polimorfisme CYP1A2 diketahui
bervariasi antar etnis. Diduga populasi Indonesia memiliki frekuensi varian gen CYP1A2*1F
dan CYP1A2*1D yang tinggi.
7. Daftar Pustaka
Drug bank. Theophylline.http://www.drugbank.ca/drugs/DB00277
Lorensia, A., Ikawati, Z., Andayani, T. M., Maranatha, D., & Wahjudi, M. (2019). CYP1A2
Gene Polymorphism and Theophylline Level in Asthma. The Indonesian Biomedical
Journal, 11(1), 63-69.
Queljoe, D. D., Wahjudi, M., Erdiansyah, M., Suryadinata, R. V., & Lorensia, A. (2015).
Studi Pendahuluan Polimorfisme Genetik Gen CYP1A2* 1F pada Pasien Asma dan Nonasma
di Indonesia. Jurnal Farmasi Klinik Indonesia, 4(1), 8-16.
SutriSna, E. (2016). The impact of CYP1A2 and CYP2E1 genes polymorphism on
theophylline response. Journal of Clinical and Diagnostic Research: Jcdr, 10(11), FE01.
Uslu, A., Ogus, C., Ozdemir, T., Bilgen, T., Tosun, O., & Keser, I. (2010). The effect of
CYP1A2 gene polymorphisms on Theophylline metabolism and chronic obstructive
pulmonary disease in Turkish patients. Bmb Rep, 43(8), 530-534.
Xiong, S., & Li, L. (2018). The effect of CYP1A2 gene polymorphism on the metabolism of
theophylline. Experimental and therapeutic medicine, 15(1), 109-114.
Wang, L., Hu, Z., Deng, X., Wang, Y., Zhang, Z., & Cheng, Z. N. (2013). Association
between Common CYP 1 A 2 Polymorphisms and Theophylline Metabolism in Non‐smoking
Healthy Volunteers. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 112(4), 257-263.
Yim, E. Y., Kang, H. R., Jung, J. W., Sohn, S. W., & Cho, S. H. (2013). CYP1A2
polymorphism and theophylline clearance in Korean non-smoking asthmatics. Asia Pacific
Allergy, 3(4), 231-240.
Yoon, Y., Park, H. D., Park, K. U., Kim, J. Q., Chang, Y. S., & Song, J. (2006). Associations
between CYP2E1 promoter polymorphisms and plasma 1, 3-dimethyluric acid/theophylline
ratios. European journal of clinical pharmacology, 62(8), 627-631.