Pendekatan Ekologis untuk Pencegahan Karies Gigi: Pergeseran

Paradigma atau Tradisi?

Abstrak
Paradigma kontemporer dari etiologi karies gigi berfokus pada ekologi biofilm plak
gigi dan bagaimana faktor lingkungan lokal dapat memodulasi untuk menyebabkan penyakit.
Peran penting yang dimainkan oleh mikrobioma oral yang sehat dalam mencegah karies dan
meningkatkan kesehatan mulut juga semakin diakui. Berdasarkan konsep-konsep ini,
beberapa pendekatan pencegahan ekologis yang berpotensi dapat memperluas persenjataan
tindakan pencegahan karies yang saat ini tersedia telah dikembangkan. Banyak dari
pendekatan ekologis ini bertujuan untuk mengendalikan karies jangka panjang dengan
memutuskan faktor virulensi kariogenik tanpa memengaruhi viabilitas bakteri, atau
memasukkan langkah-langkah yang dapat meningkatkan pertumbuhan komunitas
mikrobioma oral yang beragam yang berhubungan dengan kesehatan. Artikel ini berpendapat
perlunya mengembangkan langkah-langkah pencegahan ekologis yang melampaui metode
konvensional pencegahan karies, dan membahas apakah pendekatan-pendekatan ekologis ini
dapat efektif dalam mengurangi keparahan karies dengan mendorong kestabilan komunitas
biofilm oral terkait kesehatan.
Kesehatan mulut merupakan bagian dari kesejahteraan umum, dengan implikasi
individu dan sosial yang berkembang yang melampaui fungsi kompleks kraniofasial.
Meskipun sebagian besar dapat dicegah, penyakit seperti karies gigi adalah masalah
kesehatan masyarakat yang utama, yang memerlukan biaya yang mahal pada layanan
kesehatan. Tindakan epidemiologis karies tradisional tidak cukup mencerminkan dampak
sosial, biaya ekonomi, dan efek sistem perawatan kesehatan dari penyakit tersebut.
Pada tingkat individu, kontrol karies gigi sebagian besar masih tergantung pada
kebersihan mulut mekanik dalam bentuk menyikat gigi dua kali sehari dengan pasta gigi
berfluoride, suatu pendekatan pencegahan yang telah dilakukan selama lebih dari 50 tahun.
Berdasarkan pemahaman saat ini tentang proses karies gigi, beberapa strategi pencegahan
ekologis telah dikembangkan atau sedang diselidiki, menunjukkan masa depan di mana
pencegahan karies tidak akan difokuskan secara sempit pada terapi fluoride. Ulasan ini akan
mengeksplorasi alasan yang mendukung perlunya metode alternatif pengendalian karies gigi,
dan akan membahas status terkini dari beberapa pendekatan ekologis untuk modifikasi
biofilm dan pencegahan karies.
 Karies Gigi: Penyakit Multifaktorial yang Dimediasi Biofilm

Karies gigi termasuk dalam kelompok penyakit yang dianggap "kompleks" atau
"multifaktorial," tanpa jalur sebab akibat tunggal, dan oleh karena itu, tidak dapat menerima
solusi pencegahan sederhana seperti penghapusan "satu jenis organisme" atau hanya
meningkatkan "resistensi gigi”. Karies gigi sekarang secara luas diakui sebagai penyakit
endogen, yang dimediasi biofilm yang terjadi ketika anggota asidogenik / asidurik dari flora
oral mendapatkan keuntungan ekologis selektif dari spesies lain, mengganggu keseimbangan
homeostatik dari biofilm plak dan memulai proses terjadinya penyakit. Analisis molekuler
modern dan teknik kultur mikroba telah menunjukkan bahwa serangkaian bakteri, tidak
hanya mutans streptococci (MS) atau lactobacilli (LB), dapat berkontribusi pada proses karies
dalam tahap yang berbeda, dan bahkan jamur seperti Candida albicans dapat secara signifikan
meningkatkan virulensi kariogenik biofilm plak. Mikrobioma yang didominasi MS atau LB
hanya dapat ditemukan pada stadium lanjut penyakit, di mana peningkatan keparahan dan
frekuensi hasil pengasaman biofilm dalam mikrobioma oral menjadi kurang beragam.
Memang, itu bukan genotipe bakteri tetapi karakteristik fenotipe mereka bersama (menjadi
asidogenik dan asidurik) yang lebih penting untuk mendorong perubahan ekologi mikroba
yang mengarah ke karies gigi.
Sementara aspek ionik dari proses karies gigi telah menjadi fokus penelitian selama
beberapa dekade, wawasan baru ke dalam etiologi dan aspek mikroba dari penyakit yang
diperantarai biofilm ini telah melahirkan konsep dan pendekatan baru untuk pencegahan dan
pengendaliannya. Sebuah konsensus sekarang muncul bahwa tindakan pencegahan karies
harus bertujuan tidak hanya memperbaiki tekanan lingkungan yang bertanggung jawab atas
disbiosis biofilm plak, tetapi juga membantu mempertahankan keberagaman mikrobioma
yang sehat. Pendekatan baru ini mengakui kemungkinan bahwa bakteri yang belum
diidentifikasi dan dikultur dapat berpartisipasi dalam proses terjadinya karies, dan sejalan
dengan terlibatnya pendekatan yang lebih komprehensif untuk mencegah karies gigi sebagai
penyakit di tingkat pasien.
 Dasar Pemikiran untuk Metode Baru Kontrol Karies Gigi

Strategi Ekologis
Fokus historis dalam mencegah dan mengelola penyakit mulut adalah menghilangkan
plak gigi. Namun, bukti yang berkembang saat ini semakin menyoroti aspek menguntungkan
dari mikrobioma oral yang sehat. Mikroflora plak komensal memiliki hubungan simbiosis
dengan host, tidak hanya bertindak sebagai penghalang patogen oportunistik, tetapi juga
melakukan proses metabolisme yang menguntungkan host. Infeksi akut pada mukosa mulut
jarang terjadi karena interaksi antara sistem imun inang dan mikroba simbion. Demikian juga,
aktivitas pro dan antiinflamasi bakteri yang menetap membantu mempertahankan
homeostasis di rongga mulut. Sejumlah besar plak sehat juga telah ditunjukkan untuk
mencegah lesi email erosif dan hipersensitivitas.
Berdasarkan pemahaman yang berubah tentang pentingnya mikrobiom oral yang
sehat, strategi pencegahan karies idealnya harus mengambil pendekatan ekologis untuk
holobiont. Tanpa membeda-bedakan dari hampir seluruh biota oral, tanpa memahami efek
keseluruhan pada ekologi plak, tidak mungkin memiliki keberhasilan jangka panjang dalam
mengendalikan penyakit ini. Sebaliknya, produk preventif dan kuratif harus menargetkan
bakteri kariogenik secara spesifik tanpa memengaruhi mikroflora lainnya, atau harus
menghambat faktor virulensi (misal sintesis glukan atau produksi asam) daripada
kelangsungan hidup bakteri. Langkah-langkah yang meningkatkan kolonisasi komunitas
mikroba yang mendukung kesehatan juga dapat membantu dalam memperbaiki
ketidakseimbangan ekologis dalam biofilm kariogenik. Keuntungan dari pendekatan
semacam itu adalah bahwa dampak lingkungan pH rendah yang dihasilkan oleh organisme
asidogen dapat diimbangi oleh produksi amonia dari bakteri lain. Mengikuti pendekatan
ekologis untuk pencegahan karies berpotensi dapat mempertahankan efek yang
menguntungkan yang diperoleh inang dari mikrobioma oral, sambil mengurangi faktor
virulensi kariogenik yang bertanggung jawab untuk disbiosis biofilm plak.

Faktor Etiologi
Kontrol dan pencegahan penyakit apapun sebaiknya difokuskan pada faktor etiologi
yang terlibat. Untuk karies gigi, ini akan menjadi disorganisasi berkala dari biofilm plak oral
oleh kebersihan mulut mekanis, bersama dengan modifikasi diet untuk mengurangi paparan
karbohidrat yang dapat difermentasi. Sayangnya, tindakan kebersihan mulut individu hanya
memiliki dampak terbatas dalam pencegahan karies. Juga telah disarankan bahwa menyikat
gigi lebih efektif dalam mencegah karies terutama karena fluoride masuk ke dalam rongga
mulut secara berkala daripada efisiensi tertentu dalam mengganggu biofilm plak kariogenik.
Modifikasi diet, yang mengharuskan individu untuk membatasi paparan sukrosa dan substrat
lain yang dapat difermentasi sangat sulit dicapai dalam masyarakat saat ini di mana makanan
kariogenik mudah tersedia. Selain itu, pembatasan asupan sukrosa saja tidak mungkin untuk
sepenuhnya mencegah karies gigi jika sering asupan pati lainnya bertahan. Dengan demikian,
sementara meminimalkan faktor etiologis yang berkontribusi terhadap penyakit ini sangat
penting, tindakan pencegahan tambahan yang sepadan dengan status risiko individu mungkin
masih diperlukan di banyak segmen populasi.

Epidemiologi Karies
Untuk waktu yang lama, karies gigi adalah penyakit yang d di wilapat dijumpai di
wilayah yang luas yang mempengaruhi anak-anak dan orang dewasa hampir secara universal.
Penemuan penting fluoride sebagai agen yang dapat mencegah karies gigi, dan meluasnya
penggunaan program pencegahan karies berbasis fluoride, telah bertanggung jawab atas
pengurangan signifikan yang terlihat pada prevalensi karies dari negara-negara maju di paruh
kedua abad ke-20. Namun, laporan Global Burden of Disease terbaru mengungkapkan bahwa
karies yang tidak diobati pada gigi tetap masih merupakan kondisi penyakit manusia yang
paling umum di seluruh dunia. Keraguan juga telah diungkapkan apakah penurunan
prevalensi karies sebelumnya telah berlanjut ke abad baru ini. Studi prevalensi karies baru-
baru ini di Amerika Serikat dan Australia menunjukkan pembusukan gigi mungkin malah
meningkat lagi. Tren serupa telah terlihat di negara-negara seperti Norwegia dan Islandia,
yang awalnya menunjukkan peningkatan terbesar, tetapi sekarang mencatat peningkatan
dalam pengalaman karies. Perataan tingkat prevalensi yang telah terjadi bahkan pada populasi
yang sadar akan kesehatan gigi di mana individu biasanya menyikat gigi mereka dengan
pasta gigi berfluorideasi adalah tentang dan menggarisbawahi kebutuhan untuk
mengembangkan tindakan pencegahan karies tambahan yang sinergis dengan atau saling
melengkapi fluoride.

Fluoride Sendiri Mungkin Tidak Cukup

Fluoride adalah agen yang sangat efektif dan ekonomis untuk pencegahan karies gigi
dan akan tetap menjadi andalan program pencegahan karies, harus diakui bahwa dalam
banyak situasi fluoride saja mungkin tidak cukup. Bahkan dengan penggunaan fluoride biasa,
lesi karies masih dapat berkembang ketika ada lebih dari 6 paparan gula makanan per hari.
Ketersediaan camilan kariogenik dan minuman siap saji dalam budaya konsumen modern
dapat membebani manfaat dari fluoridasi air masyarakat dan penggunaan pasta gigi fluoride
setiap hari. Batas potensial perbaikan fluoride dapat menjelaskan karies muncul kembali yang
diamati dalam laporan epidemiologi kontemporer dari negara-negara maju.
Tindakan kariostatik fluoride sebagian besar disebabkan oleh kemampuan fisiokimia
untuk menghambat demineralisasi enamel dan meningkatkan remineralisasi. Studi
laboratorium baru-baru ini telah mengkonfirmasi gagasan bahwa di bawah kondisi yang
tepat, ion fluoride juga dapat mempengaruhi faktor virulensi MS kritis, secara signifikan
mengurangi keasaman, akidurisitas, dan pembentukan glukan. Analisis metabolik biofilm
plak telah menunjukkan bahwa fluoride dapat menekan produksi asam in vivo juga. Namun,
pertanyaan masih tetap sejauh mana mekanisme antibakteri ini berkontribusi terhadap efek
pencegahan karies. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa paparan fluoride singkat
dari pasta gigi atau obat kumur tidak dapat mempertahankan aktivitas produksi anti-asam,
dengan biofilm memulihkan keasaman dari waktu ke waktu terlepas dari konsentrasi fluoride
yang digunakan. Kekhawatiran juga muncul tentang mikroorganisme yang lebih tahan
terhadap efek fluoride pada metabolisme mikroba.
Pendekatan preventif yang menggabungkan fluoride dengan agen pelindung lain telah
dianjurkan untuk meningkatkan kemampuan fluoride untuk memodifikasi biofilm dan
mengurangi tantangan bakteri kariogenik. Kombinasi fluoride-antimikroba telah
direkomendasikan berdasarkan 2 bagian pemikiran bahwa fluoride dapat mengurangi pH
kritis di mana pembubaran dimulai, sementara agen antimikroba yang efektif dapat
mengurangi kedalaman penurunan pH kurva Stephan setelah konsumsi karbohidrat yang
dapat difermentasi. Percobaan terkontrol acak (RCT) telah menunjukkan bahwa intervensi
fluoride-chlorhexidine secara signifikan mengurangi beban bakteri dan penurunan pH dari
metabolisme glukosa, dan yang paling penting, menurunkan peningkatan karies pada
kelompok risiko tinggi. Tinjauan sistematik juga telah menemukan bukti berkualitas tinggi
bahwa pasta gigi fluoride-triclosan memberikan sedikit peningkatan dalam mengurangi karies
koronal dibandingkan dengan pasta gigi fluoride konvensional. Namun, penggunaan agen
antimikroba spektrum luas seperti itu mungkin tidak ideal, karena tujuan pengobatan
antimikroba dalam pencegahan karies sebaiknya untuk memodifikasi ekologi biofilm plak
dengan melemahkan faktor virulensi kariogenik daripada menghilangkan mikroflora.
 Sebuah alternatif untuk pendekatan fluoride-antimikroba adalah menggabungkan
fluoride dengan agen-agen yang menyebabkan pertumbuhan mikroba secara keseluruhan
dengan mendorong pertumbuhan bakteri yang berhubungan dengan kesehatan, sehingga
menguntungkan dengan menyeimbangkan kembali ekologi biofilm dan berpotensi
menghasilkan kontrol karies gigi jangka panjang yang lebih baik. Di antara produk oral
biofilm yang memodifikasi seperti itu, sekarang ada cukup bukti yang mendukung kombinasi
fluoride-arginin sebagai standar perawatan baru untuk pencegahan karies. Demikian juga,
pasta gigi yang mengandung enzim dan protein terbukti secara signifikan mengubah ekologi
microbiome oral yang menghasilkan komunitas dengan asosiasi yang lebih kuat terhadap
kesehatan.

Risiko Karies
Seiring waktu, distribusi karies di masyarakat telah berubah dari penyakit yang
pandemi di masyarakat, menjadi endemik pada kelompok risiko tertentu. Sebuah studi
crosssectional menyimpulkan bahwa 75% dari beban risiko karies cenderung berada pada 25-
40% populasi. Demikian juga, ada bukti untuk perbedaan genetik yang ada sehubungan
dengan kerentanan karies, dengan tidak semua orang dalam kelompok populasi mendapatkan
manfaat yang sama besarnya dari program pencegahan karies tradisional. Pola karies gigi
juga telah berubah selama bertahun-tahun, dari penyakit yang berkembang pesat pada masa
kanak-kanak, menjadi penyakit yang perlahan-lahan berkembang yang dapat terjadi atau
bertahan selama masa dewasa dan usia tua. Data dari studi populasi kontemporer telah
mengungkapkan bahwa lesi karies juga semakin terlokalisasi ke daerah gigi tertentu. Pada
anak-anak dan remaja, permukaan oklusal adalah situs yang paling mungkin mengalami
karies. Meningkatnya usia harapan hidup gigi juga berarti bahwa orang dewasa yang lebih tua
dengan permukaan akar yang terbuka memiliki risiko lebih besar mengalami karies akar
selama masa hidup mereka. Dengan fluoride dikenal mendesak tindakan kariostatiknya
terutama pada permukaan enamel halus, permukaan oklusal / akar yang rentan tetap
cenderung untuk disolusi asam. Oleh karena itu strategi pencegahan karies harus melampaui
metode konvensional (kebersihan mulut pribadi, pasta gigi berfluoride, dan membatasi
paparan gula) untuk lebih melindungi permukaan berisiko pada pasien berisiko.

Keamanan Fluoride
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS memberi peringkat pada fluoridasi
air masyarakat sebagai salah satu dari 10 pencapaian kesehatan masyarakat besar abad ke-20.
Meskipun terus ada dukungan luas dalam profesi gigi di seluruh dunia, debat tentang
keamanan fluoride yang digunakan untuk pencegahan karies masih berlanjut di bagian-bagian
pers populer dan ilmiah. Laporan terbaru hanya dapat menambah gambar alarmis untuk
bagian dari masyarakat umum yang bukan pembaca informasi literatur ilmiah tentang topik
ini. Sebagai contoh, tinjauan sistematis dan meta-analisis 2012 menyimpulkan bahwa paparan
fluoride yang tinggi dapat menurunkan tingkat IQ pada anak-anak, sebuah temuan yang
menarik perhatian media dan memicu masuknya fluoride di antara bahan kimia yang
diklasifikasikan sebagai neurotoxicants perkembangan. Namun ada sejumlah kekhawatiran
dengan bagaimana tinjauan tahun 2012 dilakukan, semua studi yang dipilih berasal dari Cina,
paparan fluoride berasal dari berbagai sumber, tidak hanya air minum, definisi tingkat
fluoride "tinggi" sangat bervariasi, dan kemungkinan perancu sebagai kovariat tidak
dikontrol. Para penulis itu sendiri sangat konservatif, hanya menyimpulkan bahwa "hasil
kami mendukung kemungkinan efek samping" yang menganjurkan penelitian di masa depan
untuk mengevaluasi hubungan dosis-respons berdasarkan pengukuran paparan tingkat
individu dari waktu ke waktu. Namun, peringatan ini secara universal diabaikan ketika
penelitian dilaporkan di media, dan ini penggemar pandangan ekstremis tentang keamanan
fluoride yang digunakan untuk pencegahan karies.
Selain itu, fluorosis gigi dari asupan fluoride yang berlebihan selama periode
pembentukan gigi merupakan masalah yang terus menerus yang diangkat oleh pelobi
antifluoride. Sementara menekankan bahwa fluoride aman ketika digunakan pada tingkat
yang direkomendasikan untuk fluoridasi atau pasta gigi air masyarakat, perilaku seperti
menelan pasta gigi dalam jumlah besar. Di zaman modern sekarang juga ada peluang untuk
paparan "halo" dari berbagai sumber fluoride lainnya, yang telah memicu revisi ke bawah
dari tingkat yang direkomendasikan untuk fluoridasi air masyarakat (dari 0,7-1,2 menjadi 0,7
mg / L), untuk memastikan bahwa risiko untuk fluorosis gigi tidak meningkat
Pendekatan pencegahan karies ekologis sinergis dengan fluorida berpotensi
memungkinkan produk gigi dirancang dengan konsentrasi fluorida yang lebih rendah dan ini
dapat berguna untuk pencegahan karies pada bayi dan anak kecil, serta bagi pasien yang
enggan menggunakan produk perawatan mulut dengan konsentrasi fluoride tinggi.

Pendekatan Ekologis untuk Pencegahan Karies

Peptida antimikroba
 Antimikroba peptida (AMP) adalah kelompok molekul heterogen dengan karakteristik
antimikroba unik yang memiliki potensi besar untuk mengendalikan infeksi bakteri dan
memodifikasi biofilm. AMP memiliki berbagai aktivitas antibakteri, antivirus, dan antijamur
yang dimediasi oleh interaksi selektif secara elektrostatik dengan komponen bermuatan
negatif dari membran sel fosfolipid, menghasilkan permeabilisasi dan gangguan membran,
yang menyebabkan kematian sel. Untuk menghindari tindakan AMPs yang mengganggu
bilayer akan memerlukan perubahan komposisi dan organisasi membran, proses yang
"mahal" dalam istilah evolusi, yang berarti bahwa AMP memiliki tingkat resistensi yang
sangat rendah dibandingkan dengan antibiotik umum. Selain AMP saliva yang disekresi
secara alami (laktoferin, katelisidin, histatin, defensin), sejumlah AMP telah disintesis di
laboratorium, dan ini termasuk peptida antikolin yang menunjukkan potensi untuk
memodifikasi biofilm plak dan menghambat karies gigi.
Peptida antimikroba yang ditargetkan secara khusus (STAMP) adalah peptida fusi
sintetik dengan 2 domain fungsional independen, yang terdiri dari "domain penargetan"
Streptococcus · mutans-selective yang dipilih sebagai C16, dan "domain pembunuh" yang
ditunjuk sebagai G2. C16 berasal dari fragmen peptida penstimulasi kompetensi S. mutans
(CSP), sedangkan G2 berasal dari peptida antimikroba spektrum luas. C16G2 memiliki
mekanisme antimikroba yang mirip dengan AMP tradisional, dan secara kritis, aktivitasnya
yang mengganggu membrane secara khusus menargetkan S. mutans dari biofilm multispesies
tanpa mempengaruhi streptokokus oral non-kariogenik yang terkait erat. Baru-baru ini,
sebuah penelitian in vitro pada biofilm polimikroba yang berasal dari air liur manusia mampu
menunjukkan bahwa pengobatan dengan C16G2 tidak hanya menghilangkan S. mutans,
tetapi juga menghasilkan komunitas mikroba oral yang lebih jinak dengan peningkatan
populasi bakteri yang terkait dengan kesehatan dan lebih sedikit bahaya yang
membahayakan. Bakteri Gram-negatif. C16G2 diakui oleh Badan Pengawasan Obat dan
Makanan AS sebagai obat baru yang sedang diselidiki untuk pencegahan karies gigi dan telah
berhasil menyelesaikan uji klinis fase II, di mana obat itu dikirim ke pasien dalam bentuk gel
gigi yang dimuat dalam nampan.
Anticaries AMP yang menjanjikan lainnya adalah decapeptide antimikroba heliks α-
heliks yang ditunjuk KSL-W, yang secara selektif dapat mendestabilkan membran sel bakteri
kariogenik termasuk S. mutans, S. sobrinus, dan L. acidophilus. Peptida ini mengembalikan
degradasi enzimatik dalam air liur manusia selama 1 jam, dan potensi penggunaan KSL-W
sebagai agen antibiofilm dalam formulasi permen karet telah disarankan. Baru-baru ini, AMP
pengikat hidroksiapatit dirancang, berdasarkan perpaduan heptapeptida pengikat
hidroksiapatit spesifik (HBP7) dengan KSL-W, dan biokonjugat ini terbukti meningkatkan
retensi oral dan kemanjuran antibakteri. AMP lain yang telah menunjukkan aktivitas
antimikroba in vitro terhadap bakteri kariogenik dan menghambat pembentukan biofilm oral
termasuk peptida sintetik yang disebut L-K6 (berasal dari peptida temporin-1CEb yang
terbentuk secara alami), peptida amphiphilic sintetik pendek yang dikenal sebagai 1018, dan
α amphipathic α -Peptida organik yang hanya mengandung 12 asam amino bernama GH12.
Keterbatasan AMP meliputi potensi toksisitasnya, kerentanan terhadap protease, biaya
produksi peptida yang tinggi, dan berkurangnya aktivitas kationik sebagian besar AMP dalam
cairan fisiologis seperti air liur. Berkenaan dengan penggunaannya untuk pencegahan karies
gigi, masih ada pertanyaan apakah anticaries AMPs dapat berfungsi terhadap latar belakang
produksi asam berlebihan yang sering terlihat pada individu berisiko tinggi karies. Sebelum
rekomendasi klinis dapat dibuat, penting untuk menguji agen tersebut dalam lingkungan oral
yang kondusif karies, dan untuk mengevaluasi apakah hasil yang diinginkan dari
pengurangan karies yang berkurang pada kelompok populasi berisiko dapat dicapai.

Probiotik
Istilah probiotik mengacu pada "mikroorganisme hidup yang jika diberikan dalam
jumlah yang memadai, memberi manfaat kesehatan pada inang", dan didasarkan pada karya
perintis pemenang Hadiah Metchnikoff yang memenangkan Hadiah Nobel dalam memelihara
flora usus yang sehat. Konsep menanamkan strain efektor yang tidak berbahaya ke dalam
mikroflora inang untuk mempertahankan atau mengembalikan mikrobioma alami dengan
menghambat mikroorganisme patogenik adalah menarik dan juga telah digunakan untuk
mendukung mikroba terkait kesehatan atau mengembalikan keragaman dalam biofilm plak
oral. Mekanisme dimana probiotik membangun kembali keseimbangan ekologis dalam
biofilm oral tidak sepenuhnya dipahami, tetapi bakteri probiotik diyakini memiliki efek lokal
dan sistemik. Efek antikaries lokal dapat mencakup penghambatan kompetitif dengan bakteri
kariogenik untuk permukaan nutrisi atau adhesif, koagregasi selektif MS tanpa mengganggu
flora oral lainnya, dan probiotik penghasil bakteriosin yang menargetkan MS. Probiotik yang
paling umum digunakan dan dipelajari adalah dari genera bakteri Lactobacillus dan
Bifidobacterium, meskipun tidak semua strain mereka memiliki khasiat yang sama dalam
menghambat pertumbuhan S. mutans atau pembentukan biofilm.
Bukti yang mendukung penerapan probiotik untuk mencegah karies gigi masih
kontroversial, dengan laporan baru-baru ini menunjukkan potensi efek berbahaya bagi
beberapa strain bakteri probiotik. Salah satu masalah yang diidentifikasi dalam menggunakan
probiotik untuk pencegahan karies adalah bahwa bakteri probiotik Lactobacillus dan
Bifidobacterium yang tersedia secara umum itu sendiri bersifat asidogenik dan aciduric, dan
dapat berkontribusi pada proses karies jika bakteri tersebut dibiarkan berkoloni di rongga
mulut Studi biofilm in-vitro terbaru telah mengkonfirmasi kekhawatiran ini dengan strain
yang berbeda seperti Lactobacillus salivarius W24, Lactobacillus rhamnosus GG,
Bifidobacteria animalis lactis BB12, Lactobacillus rhamnosus LB21, dan Lactobacillus
acidophilus LA-5 yang semuanya telah terbukti menurunkan pH biofilm. Bahkan, beberapa
strain Lactobacillus dan Bifidobacterium memiliki atribut kariogenik yang lebih besar
daripada MS. Dengan demikian, sementara menggusur S. mutans dari biofilm plak pada
prinsipnya diinginkan, menggantikannya dengan bakteri kariogenik yang lebih banyak tidak
akan berguna. Beberapa alternatif non-asidogenik untuk Lactobacillus dan Bifidobacterium
yang telah menunjukkan hasil awal yang menjanjikan termasuk S. salivarius M18, BB12
inaktivasi panas dan Weissella cibaria CMU.
Keterbatasan lain dengan penggunaan tradisional spesies Lactobacillus dan
Bifidobacterium probiotik terkait usus untuk meningkatkan kesehatan mulut adalah bahwa
strain bakteri non-oral ini mungkin tidak secara efisien menjajah ceruk mulut, yang sangat
penting untuk keberhasilan jangka panjang probiotik. Bahkan penggunaan strain bakteriosin
penghasil S. salivarius mungkin tidak berhasil, seperti S. salivarius, sementara anggota tipikal
dari flora jaringan lunak oral, memiliki kemampuan terbatas untuk menjajah permukaan gigi.
Namun, baru-baru ini 2 spesies komensal oral alami, Streptococcus dentisani dan
Streptococcus A12 yang diisolasi dari plak supragingiva individu bebas karies, telah
menunjukkan efek probiotik yang menjanjikan terhadap karies gigi. Kedua "penjajah aktif"
ini memiliki aksi probiotik ganda, karena mereka tidak hanya dapat menghambat
pertumbuhan MS, tetapi juga pH plak moderat melalui tindakan arginolitik mereka.
Dekade saat ini telah melihat sejumlah tinjauan sistematis dan metaanalyses
mengevaluasi efektivitas menggunakan probiotik terkait usus tradisional untuk pencegahan
karies. Sebuah meta-analisis studi dengan penanda karies pengganti (jumlah MS dan / atau
LB) menyimpulkan bahwa probiotik ini secara signifikan menurunkan jumlah MS, tetapi ada
data yang tidak cukup tentang apakah peningkatan karies berkurang juga. Kesimpulan serupa
juga dicapai oleh tinjauan sistematis kualitatif dari studi karies probiotik, menyimpulkan
bahwa rekomendasi klinis akan menjadi prematur tanpa RCT yang lebih komprehensif
menunjukkan pengurangan aktual dalam pengalaman karies individu. Relatif sedikit RCT
probiotik oral telah menggunakan indikator karies gigi klinis untuk membuktikan kemanjuran
probiotik dalam mencegah atau mengobati karies gigi. Tinjauan sistematis yang
komprehensif menggunakan bukti dari RCT ini menyimpulkan bahwa bukti saat ini tidak
cukup untuk merekomendasikan probiotik dalam mengendalikan karies gigi.
Secara bersama-sama, data yang tersedia saat ini menunjukkan bahwa sementara
bakteri probiotik tradisional mungkin memiliki efek menguntungkan pada flora usus dan
kesehatan sistemik, efek menguntungkan dan signifikan secara klinis pada flora oral belum
ditunjukkan dengan kekakuan yang cukup. Namun, pengamatan dari 2 uji klinis utama pada
anak-anak mendukung konsep yang menarik tentang "efek domino metabolik," dengan
pengurangan risiko karies yang terlihat disertai dengan peningkatan kesehatan umum. Yang
terutama menjanjikan untuk pencegahan karies adalah perpindahan dari bakteri probiotik
yang berhubungan dengan usus ke strain probiotik oral yang menetap, seperti 2 spesies
bakteri S. mutans-antagonis S. dentisani dan A12. Bukti lebih lanjut tentang kemampuan
probiotik oral ini untuk menghambat karies gigi ditunggu dengan minat.

Prebiotik
Pendekatan prebiotik melibatkan memberi makan mikrobiota residen dengan nutrisi
spesifik untuk menciptakan kondisi yang mendukung pertumbuhan dan dominasi bakteri
sehat dalam biofilm.
Stimulasi nutrisi flora oral endogen bermanfaat untuk mengembalikan keseimbangan
mikroba dan meningkatkan kesehatan mulut yang telah divalidasi dalam model spesies
campuran. Substrat prebiotik oral yang sangat penting untuk mencegah karies termasuk argin,
peptida kaya arginin, dan urea, karena makanan ini ketika dimetabolisme menciptakan efek
alkalisasi yang melawan lingkungan asidogenik yang diciptakan oleh bakteri kariogenik.
Banyak bakteri komensal dapat menggunakan argi-sembilan atau urea untuk menghasilkan
amonia oleh sistem arginin deamase atau enzim urease. Beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa produksi bakteri dari alkali metabolit seperti amonia dapat memainkan
peran utama dalam homeostasis pH biofilm dan secara menguntungkan mengubah
keseimbangan deremineralisasi. Sejumlah besar bukti dari mikrobiologis, genetik, analisis
biokimia, dan studi klinis kini telah terakumulasi yang menyatakan bahwa modulasi potensi
alkalinogenik dari biofilm gigi adalah strategi yang menjanjikan untuk pengendalian karies.
Potensi preventif dari produksi alkali oral telah menghasilkan pengembangan produk
perawatan mulut komersial yang memanfaatkan arginin untuk mempromosikan mikrobioma
oral yang sehat. Eksperimen biofilm in vitro menemukan bahwa kombinasi fluoride-arginin
secara sinergis memunculkan S. mutans tetapi memperkaya pertumbuhan S. sanguinis dengan
biofilm multispesies, sambil mempertahankan “tekanan streptokokus” terhadap potensi
pertumbuhan anorganik oral Porphyromonas gingivalis di biofilm alkali. Kombinasi fluoride-
arginin juga dapat menekan produksi exopolysaccharide, sehingga menargetkan faktor
virulensi penting lainnya untuk kariogenik biofilm. Manusia in situ studi dan beberapa RCT
double-blinded menggunakan pasta gigi fluoride yang mengandung 1,5% arginin dan
senyawa kalsium tidak larut telah menunjukkan perlindungan yang lebih besar secara
signifikan terhadap lesi karies daripada pasta gigi fluoride. Tinjauan sistematis dan meta-
analisis efek antikaries dari formulasi pasta gigi yang mengandung arginin menyimpulkan
bahwa produk-produk argi memberikan efek pencegahan yang unggul atas formulasi yang
cocok yang hanya mengandung fluoride. Penulis lain lebih konservatif dalam kesimpulannya,
baik mengutip bukti yang tidak cukup dalam mendukung efek pencegahan karies untuk
arginin, atau menyuarakan keprihatinan atas biaya yang lebih tinggi dari pasta gigi arginin-
fluorida dibandingkan efek karies-pencegahan tambahan yang mungkin diberikan. Namun,
bukti yang dominan tampaknya menunjukkan bahwa arginolisis adalah pendekatan yang
efektif untuk meningkatkan kesehatan mulut dan menyeimbangkan ekologi mikroba.

Sugar Polyols
Sukrosa telah ditetapkan sebagai "penjahat berat" dalam proses karies untuk waktu
yang lama dan pencarian pemanis alternatif yang tidak dapat difermentasi telah menarik
banyak perhatian. Data yang dikumpulkan dari penelitian in vitro dan in vivo menunjukkan
bahwa pengganti gula tersebut dapat menunjukkan efek antikaries potensial melalui sejumlah
mekanisme berbeda. Xylitol, suatu poliol gula 5-karbon yang terbentuk secara alami, adalah
pemanis non-gizi yang telah diteliti secara luas selama 4 dekade terakhir untuk potensi efek
karateristiknya. Xylitol menghambat pertumbuhan MS dengan mengganggu proses produksi
energi mereka, yang mengarah ke siklus energi yang sia-sia dan kematian sel. Meskipun tidak
semua strain MS dihambat oleh xylitol dengan cara ini, bahkan bakteri yang resisten xylitol
ditemukan kurang virulen setelah pengobatan xylitol. Pengiriman utama untuk xylitol adalah
mengunyah gusi, dengan pasta gigi xylitol, permen, permen pelega tenggorokan, dan obat
kumur juga telah digunakan dengan berbagai tingkat keberhasilan. Sejumlah besar bukti
menunjukkan bahwa 5-6 g xylitol per hari yang diberikan lebih dari 3 paparan diperlukan
untuk efek antikaries yang bermanfaat Di antara polyol gula lainnya, erythritol telah menarik
perhatian yang meningkat karena telah terbukti lebih efektif daripada xylitol dan sorbitol, dan
yang terpenting, efek antikariesnya terbukti bertahan hingga 3 tahun.
Meskipun banyak literatur, efek karies-preventif dari produk xylitol tetap tidak
meyakinkan karena hasil penelitian yang tidak konsisten. Sementara banyak penelitian telah
menunjukkan xylitol memiliki efek menguntungkan pada titik akhir surogate (kadar MS, pH
plak, produksi asam), bukti untuk pengurangan yang berharga dalam pengalaman karies tetap
samar-samar, dan ada kebutuhan untuk lebih banyak double-blind RCT yang dikontrol
plasebo, dengan fokus pada dosis opal, sarana pengiriman, dan kemungkinan sinergisme
dengan agen pencegahan lain. Bahkan, data yang lebih baru menyimpulkan bahwa ada bukti
terbatas untuk menunjukkan xylitol efektif dalam memerangi karies gigi. Sebuah RCT
double-blind cluster menggunakan beruang bergetah xylitol menemukan bahwa konsumsi
poliol tidak memberikan manfaat tambahan atas tindakan pencegahan karies lainnya.Ulasan
sistematis Co-chrane terbaru juga hanya menemukan bukti kualitas xylitol yang sangat
rendah ke rendah yang tidak cukup untuk menentukan apakah produk yang mengandung
xylitol dapat mencegah karies pada bayi, anak-anak atau orang dewasa. Masalah lain yang
membatasi kegunaan poliol gula termasuk biaya tinggi dan kepatuhan yang rendah pada
pasien berisiko tinggi karena kebutuhan untuk penggunaan jangka panjang harian.

Quorum-Sensing Targets
Pendekatan lain yang dapat mempertahankan dan mendukung ekologi plak oral yang
sehat adalah mengganggu sistem komunikasi sel-sel fundamental antara bakteri biofilm.
Proses penginderaan kuorum (QS) ini ditengahi melalui molekul-molekul kecil yang
menyerupai hormon (feromon) yang difusif dan reseptor spesifiknya. Untuk MS, sistem QS
yang bergantung pada stres terutama terdiri dari CSP dan sistem transduksi sinyal 2-
komponen ComD / ComE untuk komunikasi antara sel-sel biofilm dari spesies yang sama,
sementara pensinyalan antarspesies dimediasi melalui molekul autoinducer-2 yang
diproduksi. oleh LuxS. Sistem QS yang dimediasi CSP di S. mutans mempengaruhi
pembentukan biofilm, keasaman, akidurisitas, transformasi genetik, produksi bakteriosin,
respons stres, dan kemampuan untuk menghasilkan fenotipe persisten. Menargetkan jalur
pensinyalan QS dapat memberikan jalan yang menjanjikan dalam pengembangan terapi baru
untuk mengubah biofilm kariogenik. Karena QS tidak secara langsung terlibat dalam proses
yang penting untuk pertumbuhan bakteri, penargetan QS akan memungkinkan bakteri yang
kurang virulen untuk tetap dalam biofilm dan juga tidak akan memaksakan tekanan selektif
yang dapat mengarah pada pengembangan resistensi antibiotik.
Mengganggu sistem pensinyalan CSP telah terbukti menonaktifkan sejumlah besar
bakteriosin dan mutacin yang memainkan peran penting dalam keberlanjutan keberadaan S.
mutans dalam plak gigi. Penambahan CSP eksogen dapat merusak peristiwa pensinyalan S.
mutans dan menginduksi kematian sel. Senyawa pengubah QS novel lainnya, 3-Oxo-N,
terlihat secara signifikan meminimalkan akumulasi asam laktat tanpa memengaruhi
pertumbuhan biofilm bahkan dengan adanya gula yang dapat difermentasi, mewakili agen
yang menjanjikan untuk menjaga kesehatan, mikroba non-kariogenik ekologi dalam plak
gigi.

Natural Products
Produk alami termasuk metabolit sekunder atau fitokimia yang berasal dari tanaman,
buah-buahan, tumbuhan, atau rempah-rempah. Mereka menawarkan sumber yang kaya akan
molekul yang beragam secara struktural dengan berbagai kegiatan biologis dan dapat terbukti
bermanfaat sebagai agen antikaries alternatif atau tambahan. Mekanisme kariostatik potensial
yang diidentifikasi meliputi penghambatan pertumbuhan bakteri atau produksi asam,
penghambatan sintesis glukan dengan mengganggu aktivitas glukosiltransferase (Gtf), dan
penghambatan adhesi bakteri.
Polifenol dari propolis (apigenin dan tt-farnesol) dan cranberry proanthocyanidins
telah terbukti memberikan efek ekologis yang berguna pada biofilm plak. Api-genin adalah
inhibitor kuat dari sintesis glukan yang tidak larut dalam air, sementara tt-farnesol
mengganggu permeabilitas membran S. mutans dan produksi asam. Sebuah penelitian pada
hewan menemukan kombinasi dari 2 phyto-bahan kimia ini dengan fluoride yang menekan
karies gigi tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup flora oral normal, menjadi sama kuatnya
dengan kontrol fluoride-chlorhexidine dalam penghambatan karies, tetapi tanpa aksi
antibakteri yang luas dari kontrol. Demikian pula, proanthocyani din, yang kurang aktivitas
biosidal yang signifikan, dapat memodifikasi biofilm plak dengan mengurangi keasaman dan
sintesis glukan, dan titik akhir pengganti ini juga diterjemahkan ke dalam efek kariostatik in
vivo. Sejumlah senyawa polifenol lain telah terbukti efektif membunuh S. mutans, dengan
konsentrasi minimal beberapa molekul bioaktif seperti xanthorrhizol (dari Curcuma
xanthorrhiza) atau macelig-nan (dari Myristica fragrans) hampir sebanding dengan
chlorhexidine. Sementara sebagian besar antikari yang diuji fitokimia menunjukkan
pertumbuhan-penghambatan atau efek anti-perekat, agen alami yang berpotensi menarik
dalam pencegahan karies adalah Galla chinensis, yang mampu secara menguntungkan
mengatur keseimbangan deremineralisasi jaringan keras gigi.
Analisis tentang bagaimana penelitian fitokimia telah memengaruhi perawatan mulut
pada periode 2000 hingga 2015 menemukan bahwa meskipun banyak penelitian in vitro, in
vivo, dan klinis yang menguji produk alami yang berasal dari tanaman, hanya 11% penelitian
yang berada dalam uji klinis fase IV. Kesimpulan serupa dicapai dalam tinjauan sistematis
terhadap efek antikaries dari minyak atsiri dan konstitusi terisolasi mereka, yang menemukan
bahwa sebagian besar penelitian dilakukan di laboratorium, dan tidak memberikan
karakterisasi botani atau komposisi data tentang produk alami yang diuji. . Produk alami tetap
menjadi sumber molekul antibiofilm yang efektif dan tidak beracun yang sebagian besar
dapat digunakan dalam kombinasi dengan fluoride sebagai alternatif yang berguna untuk
mikrobiosida tradisional seperti chlorhexidine atau triclosan. Namun, penelitian di masa
depan perlu fokus pada pendekatan translasi untuk memajukan pengembangan produk
antikaries efektif yang mengandung phytochemical atau minyak atsiri.

Terapi Penggantian dengan Bakteri "Perancang"

Memodifikasi plak gigi dengan mengganti S. mutans, anggota mikrobiota normal,
dengan strain efektor yang kurang mematikan telah menjadi konsep yang telah ditetapkan
selama bertahun-tahun. Alasan untuk terapi penggantian bakteri terhadap karies gigi adalah
bahwa jenis MS yang relatif avirulen kemungkinan besar akan menempati ceruk ekologis
yang sama di dalam plak seperti bakteri yang lebih kariogenik sehingga dapat mengurangi
kariogenisitas keseluruhan biofilm plak. Sejumlah bakteri "perancang" telah dipelajari untuk
bakterioterapi terhadap biofilm kariogenik termasuk mutan S. mutans yang cacat sintesis
glukan, varian S. salivarius (TOVE-R), dan strain S. mutans ureolitik penghasil alkali
rekombinan. Penelitian yang paling luas dalam menggunakan bakteri yang dimodifikasi
secara genetik untuk mencegah karies gigi menggunakan jenis S. mutans liar yang secara
alami menghasilkan antibiotik yang disebut mutacin 1140 yang mampu membunuh semua
jenis S. mutans. Strain ini dimodifikasi secara genetik dengan menghapus kerangka bacaan
terbuka untuk laktat dehidrogenase, untuk menghasilkan strain yang layak yang disebut
BCS3-L1 yang masih menghasilkan tingkat mutacin 1140 tipe liar, tetapi secara khusus tidak
menghasilkan asam laktat. Dalam model laboratorium dan hewan, galur BCS3-L1 terbukti
secara signifikan mengurangi potensi kariogenik. Ini secara persisten dan pre-emptive
tempat-tempat gigi yang biasanya ditempati oleh tipe S. mutans tipe liar, tanpa dilaporkan
efek sampingnya. Untuk mengatasi masalah keamanan dan untuk memungkinkan strain yang
diubah untuk ditanamkan ke dalam biofilm oral manusia untuk uji klinis, modifikasi genetik
tambahan BCS3-L1 dibuat, yang dapat memfasilitasi eliminasi yang cepat jika suatu kejadian
buruk muncul dengan sendirinya. Strain ini ditetapkan sebagai A2JM dan diuji secara
ekstensif untuk memastikan penggunaannya yang aman dalam uji klinis fase I.
 Juga telah dikemukakan bahwa strain hipokariogenik yang hanya menunjukkan
kerusakan dalam produksi asam tidak mungkin bersaing dengan strain tipe liar untuk lokasi
plak awal, dan pada prinsip ini, strain S. mutans yang kekurangan gen gcrR direkayasa secara
genetika untuk gen terapi penggantian bakteri. Gen gcrR berfungsi sebagai regulator
transkripsional negatif dari gen gbpC, yang mengkode lektin pengikat glukan, suatu adhesin
yang ada di mana-mana pada permukaan S. mutans dan memainkan peran penting dalam
agregasi bakteri awal dan adhesi pada permukaan gigi. Bakteri mutan def-MS-gcrR
menunjukkan penurunan produksi asam, strain S. mutans liar yang kalah bersaing dengan
kemampuan kolonisasi awal yang kuat, dan menurunkan insiden karies in vivo. Modulasi
biofilm plak oral dengan bakteri "perancang" yang direkayasa secara genetika memiliki
potensi besar melalui pengembangan lingkungan mulut yang sehat, yang mencegah dominasi
bakteri kariogenik. Regimen pengobatan tunggal dapat menyebabkan kolonisasi persisten
oleh strain efektor yang memberikan perlindungan seumur hidup, dengan kebutuhan minimal
untuk kepatuhan pasien. Sementara ada hasil yang menggembirakan dengan strain yang
dimodifikasi secara genetik, konsep terapi pengganti perlu diuji untuk efektivitas di
lingkungan yang sangat kariogenik. Bahkan jika berhasil, penerimaan yang luas dari bakteri
"perancang" yang direkayasa secara genetika mungkin terbukti sulit karena alasan emosional,
etis, dan hukum.

Pendekatan Lain
Selain strategi yang dibahas di atas, beberapa pendekatan alternatif untuk
memodifikasi ekologi biofilm plak sedang diselidiki termasuk menggunakan senyawa yang
secara khusus mempengaruhi protein virulensi bakteri, partikel kalsium fosfat-osteopontin
yang dapat menghambat pembentukan biofilm dan mengurangi penurunan pH tanpa
mempengaruhi viabilitas bakteri, nanopartikel, graphene oxide, dan air keramik.

Kesimpulan
Tidak ada keraguan bahwa fluoride akan terus menjadi andalan dari setiap protokol
pencegahan karies karena masih tetap merupakan agen pelindung yang paling efektif dan
ekonomis terhadap karies gigi. Namun, fluoride saja mungkin tidak menawarkan
perlindungan lengkap terhadap penyakit, dan secara umum diakui bahwa efektivitas fluoride
dapat ditingkatkan ketika dikombinasikan dengan agen kariostatik tambahan. Selain itu,
paradigma saat ini menekankan pentingnya mempertahankan biofilm plak oral yang sehat
dan stabil untuk pengendalian penyakit jangka panjang. Salah satu cara untuk melakukan ini
adalah membatasi atau mengeluarkan gula olahan dari diet; Namun, dalam batasan budaya
konsumen saat ini, perubahan perilaku makan sulit untuk dicapai dan dipertahankan.
Mengadopsi langkah-langkah pencegahan ekologis dapat membantu dalam mengoreksi
ekologi plak yang terganggu dan mendorong munculnya dan persistensi mikrobioma oral
simbiotik. Ini bisa menjadi alat yang berharga dalam mencapai kontrol karies gigi jangka
panjang, yang memungkinkan dokter untuk beralih ke model biologis untuk pengelolaan
penyakit. Sangat penting bahwa efektivitas pendekatan pencegahan ekologis dievaluasi untuk
keberhasilan pada individu yang mengkonsumsi diet konvensional yang mengandung kadar
gula yang cukup tinggi sebelum rekomendasi klinis dibuat. Lebih lanjut, daripada mengganti
titik akhir seperti kadar MS yang lebih rendah atau mengurangi produksi asam, hasil yang
sangat penting untuk semua tindakan pencegahan karies yang baru adalah apakah mereka
dapat memastikan pengurangan yang signifikan dalam pengalaman karies individu.

Pernyataan Pengungkapan
Penulis menyatakan tidak ada potensi konflik kepentingan sehubungan dengan
kepengarangan dan / atau publikasi artikel ini.

Kontribusi Penulis
N.P. menyusun dan menyusun naskah dengan dukungan dan masukan dari B.S.
L.J.W. Ulasan kritis dan revisi naskah. N.P., B.S., dan L.J.W. menyetujui naskah final seperti
yang disampaikan.