protokol rancangan formula sediaan injeksi steril “Fenilep”

Formula referensi :
R/ Fenitoin Na 4,75-5,25 %
Propylenglikol 40% v/v
Etanol 10% v/v
Adjust pH qs
Aqua p.i ad 100%
(Martindale, The Extra Pharmacopeia ed. 28 jilid. II : 1244)
Formula yang akan dibuat:
R/ Fenitoin Na 50 mg/mL
Propylenglikol 40%
Adjust pH (NaOH) qs
Aqua p.i ad 2 mL

1. Quality Target Product Profile (QTPP)

Key attributes Target product profile
Bentuk sediaan Larutan injeksi steril
Rute administrasi Parenteral injeksi IV
Dosis/kekuatan satu jenis kekuatan
Kekuatan sediaan 50 mg/ mL
indikasi Mengontrol serangan epilepsi grand mal
dan psikomotor.
Frekuensi dosis Sehari tiga sampai empat kali
Klaim label Anti konvulsan
Deskripsi produk Fenilep merupakan obat yang dapat
digunakan untuk mengontrol serangan
epilepsi jenis tonik-klonik, dan
psikomotor. Obat ini mengandung
natrium fenitoin yang termasuk
golongan antikonvulsan yang bekerja
pada jaringan syaraf otak untuk
menghentikan kejang.
pH 11,5 – 12,3
Tonisitas Hipertonis
Dosis pemberian 100 mg (2 mL)
Volume pengisian 2,15 mL (2 ml + 0,15ml untuk cairan
encer)
Bahan partikulat >10μm : 3000, > 25 μm : 300 perwadah
(metode mikroskopik untuk injeksi
volume kecil)
Kandungan pengawet Tidak mengandung pengawet
Impuritiries (pengotor) Bebas pengotor
Sterilitas Memenuhi syarat sterilitas
Bakteri endotoksin 0,3 unit Endotoksin per mg Fenitoin
 natrium
Wadah Ampul (wadah satuan tunggal)
Waktu paro 10 – 15 jam

2. Critical Quality Attributes

a. Zat aktif
1) Fenitoin Na
Parameter Quality
Attributes
Fisikokimia Pemerian Serbuk; putih; tidak berbau; agak
higroskopik; secara bertahap menyerap
karbondioksida dari udara.
Identifikasi Pipet sejumlah volume injeksi, setara
dengan lebih kurang 250 mg fenitoin
natrium ke dalam corong pisah yang berisi
25 ml air. Ekstraksi berturut-turut dengan
50- ml, 30-ml dan 30-ml etil asetat. Cuci
ekstrak dua kali, tiap kali dengan 20-ml
larutan natrium asetat (1 dalam 100).
Uapkan gabungan ekstrak etil asetat dan
keringkan residu pada suhu 105° sampai
bobot tetap. Spektrum serapan inframerah
residu yang didispersikan dalam kalium
bromida menunjukkan maksimum hanya
pada bilangan gelombang yang sama
seperti pada Fenitoin.
Impuritas benzofenon Tidak lebih dari 0,1%
Kelarutan Mudah larut dalam air, larutan biasanya
agak keruh karena terhidrolisa sebagian dan
menyerap karbondioksida; larut dalam
etanol.
Titik lebur 295-298ᴼC
Indeks bias 1,652
Bobot 252,27 g/mol
molekul
stabilitas Mengendap pada pH 11,5 atau dibawahnya
Bulk density 1,3 + 0,1g/cm2
Kadar zat 98,0 -102,0%
Kadar air < 5%
Biologi Aktivitas antikonvulsan
Permeabilitas -4,57
Mikrobiologi ALT
AKK
b. Eksipien
1) Propilenglikol
Parameter Quality
Attributes
fisikokimia Pemerian Cairan kental, jernih, tidak berwarna, rasa
khas, praktis tidak berbau, menyerap air pada
udara lembab
Kelarutan Dapat bercampur dengan air
Konsentrasi 37-43%
Kadar zat Tidak kurang dari 99,5%
Identifikasi Spektrum serapan inframerah dari lapisan
tipis menunjukkan maksimum hanya pada
bilangan gelombang yang sama seperti pada
Propilen Glikol,
Kegunaan Preservatif, kosolven, peningkat stabilitas
OTT Dengan bahan pengoksidasi seperti kalium
permanganat.
Stabilitas Stabil ketika bercampur dengan etanol 95%
dan air, stabil pada suhu sejuk dan dalam
wadah tertutup rapat, tetapi pada temperatur
tinggi dan terbuka dapat mengalami oksidasi,
stabil jika dicampur dengan etanol (95%),
gliserin atau air.
Sterilisasi panas basah (otoklaf)
mikrobiologi ALT
AKK

2) NaOH
Parameter Quality
Attributes
Fisikokimia Pemerian Putih atau praktis putih, keras, rapuh dan
menunjukkan pecahan hablur. Jika terpapar
di udara, akan cepat menyerap karbon
dioksida dan lembab.
Kelarutan Mudah larut dalam air dan dalam etanol.
Konsentrasi 0,05% dalam larutan air untuk pH 12
Kadar zat 95,0-100,5%
Identifikasi Menunjukkan reaksi nyala api Natrium
seperti tertera pada Uji Identifikasi Umum.
Senyawa natrium menimbulkan warna kuning
intensif dalam nyala api yang tidak berwarna
Kegunaan Agen pengalkali
OTT Bahan penghidroisis dan pengoksidasi
Stabilitas Disimpan dalam wadah non meta lpada
tempat sejuk dan kering.
Mikrobiologi ALT
AKK
 3) Aqua pro injeksi
Parameter Quality
Attributes
Fisikokimia Pemerian Cairan jernih, tidak berwarna; tidak
berbau.
Bahan partikulat >10μm : 3000, > 25 μm : 300 perwadah
(metode mikroskopik untuk injeksi
volume kecil)
pH 5,0 - 7,0
Sterilitas Memenuhi syarat sterilitas

c. In proses material
Parameter Quality
Attributes
pH 11,5-12,3.

d. Produk obat
Parameter Quality Target CQA Justifikasi
Attributes
Fisikokimia Identifikasi Positive bahan Yes Identifikasi sangat
aktif Fenitoin Na kritis untuk safety
dan efikasi
Penetapan tidak kurang dari Yes Berpengaruh pada
kadar 95,0% dan tidak safety dan efikasi
lebih dari 105,0%
dari jumlah yang
tertera pada
etiket
pH 11,5-12,3 Yes Berpengaruh pada
stabilitas sediaan
kejernihan Bebas partikel yes Berpengaruh pada
melayang safety
Volume Tidak boleh Yes Berpengaruh pada
terpindahka kurang dari efikasi
n volume yang
tertera pada
etiket
Kebocoran Bebas kebocoran Yes Kebocoran dapat
mempengaruhi
volume sediaan serta
sterilitas
mikrobiolog Sterilitas Memenuhi syarat Yes Berpengaruh pada
i sterilitas safety
Endotoksin/ 0,3 unit Yes Berpengaruh pada
pyrogen Endotoksin per safety
mg Fenitoin
natrium
 Formulasi awal
Bahan Fungsi Unit per satuan %
Fenitoin Na Zat aktif 100 mg 5
Propilenglikol kosolven 800 mg 40
Adjust pH (Larutan Agen pengalkali 500 mg 25
NaOH)
Aqua pro injeksi pelarut 600 mg 30
Total 2000 mg = 2 mL 100

Bagan Proses

Pencampuran pengaturan pH pencukupan pengisian

awal Volume ampul

Fenitoin Na larutan NaOH sisa aqua pro

1/2 Aqua pro injeksi
injeksi
propilen glikol

3. Risk Assesment
Risiko dapat timbul pada hasil evaluasi produk mengalami
a. Kebocoran
b. Volume kurang dari etiket
c. pH tidak sesuai ketentuan
d. melewati batas partikel
e. tidak memenuhi syarat steril sterilitas
f. kadar tidak sesuai ketentuan
analisis penyebab

Pencampuran
Pengaturan pH alat
awal

Kecepatan Alat ukur

mixing sterilitas
Larutan
pengalkali kemampuan

ampul
Zat aktif
metode
Bahan kemas

eksipien sampling
 analisis
Raw material

4. Design Space

5. Control Strategy
Proses Equipment Parameter Pengujian Justifikasi
Pemilihan -  Kadar  Analisa kadar  impurity bahan
bahan aktif  Impurity  Analisa aktif
 Kemasan pengotor
primer
Penimbangan timbangan  kesesuaian - -
berat
Pencampuran Double jacket  kecepatan  homogenitas -
awal mixer (rpm)
 waktu
Pengaturan pH Double jacket  Kecepatan  pH -
mixer (rpm)
Pencukupan Double Jacket  Kecepatan  pH  jumlah bahan
Volume Mixer (rpm)  analisa kadar partikulat
 waktu  bahan  uji endotoksin
partikulat  uji bioburden
Pengisian Auto filling  Waktu alir  pemerian
ampul ampoule  kejernihan
 Kebocoran
 Volume
terpindahkan
 Bahan
partikulat
 pH
 sterilitas
 Analisa kadar

6. Product livecycle and continual improvement

m utsPdficagql
iprovenC
ti

lifecycle