Pembentukan sel darah (hemopoiesis)

Tempat terjadinya hemopoiesis 1 Plastisitas sel induk 4

Sel induk dan progenitor hemopoietik 2 Apoptosis 6

Stroma sumsum tulang 3 Reseptor faktor pertumbuhan dan transduksi sinyal 7

Faktor pertumbuhan hemopoietik 3 Molekul adhesi I

Bab pertama ini terutama mencakup aspek umum Pada masa bayi seiuruh sumsum tulang bersifat
pembentukan sel darah (hemopoiesis) dan stadium hemopoietik tetapi selama masa kanak-kanak te{adi
awal pembentukan eritrosit (eritropoiesis), granu- penggantian sumsum tulang oleh lemak yang sifat-
losit dan monosit (mielopoiesis), serta trombosit nya progresif di sepanjang tulang panjang sehingga
(trombopoiesis). pada masa dewasa, sumsum tulang hemopoietik ter-
batas pada tulang rangka sentral serta ujung-ujung
proksimal os femur dan humerus (Tabel 1.1). Bahkan
pada daerah hemopoietik tersebut, sekitar 50%
TEMPAT TERJADINYA HEMOPOIESIS

Pada beberapa minggu pertama gestasi, kantung

kuning telur (yolk sac) adalah tempat utama terjadi-
nya hemopoiesis. Sejak usia enam minggu sampai
bulan ke 6-7 rnasajanin, hati dan limpa merupakan
organ utama yang berperan dan terus memproduksi
sel darah sampai sekitar 2 minggu setelah lahir (Tabel
1.1) (Lihat Gb. 6.1b). Sumsum tulang adalah tempat
yang paling penting sejak usia 6-7 bulan kehidupan
janin dan merupakan satu-satunya sumber sel darah
baru selama masa anak dan dewasa yang normal.
Sel-sel yang sedang berkembang terletak di luar
sinus sumsum tulang, dan sel yang matang dilepas-
kan ke dalam rongga sinus, mikrosirkulasi sumsum
tulang, dan dengan demikian ke dalam sirkulasi
umum.

Tabel 1,'1, Tempat terjadinya hemopoiesis

Janin:::.:
2-7 bulan (hati, limpa)

:'r
5-9 bulan (sumsum tulang) :

::,::l .'
SaYiirl';,, Sumsum tulang (pada semua tulang)
,,, '"'i,t'
Gambar 1.1. Biopsi trephin sumsum tulang normal (krista iliaka posterior).
Dewasa Vertebra, tulang iga, stemum, tulang tengkorak, sakrum
Pewarnaan hematoksilin dan eosin; sekitar 50% jaringan intertrabekular adalah
dan pelvis, ujung proksimal femur.
jaringan hemopoietik dan 50 % adalah lemak (Lihat Gambar Berwarna hal. A-1).
 ffiiiirillK i$ lk ffi'[;\\,\Y=1i\1$il1lii*:: "S r'ffi' ilrlti'1S

sumsum tulang terdiri dari lemak (Gb. 1.1). Sumsum
berlemak biasanya dapat berubah kembali untuk he-
mopoiesis, dan pada banyak penyakit, juga terjadi
perluasan hemopoiesis pada tulang panjang.
Lagipula, hati dan limpa dapat kembali berperan
hemopoietik seperti pada masa janin (hemopoiesis
ekstramedular).
SEL INDUK DAN PROGENITOR
HEMOPOIETIK
Hemopoiesis bermula dari suatu sel induk pluri-
poten bersam a, yang dapat menyebabkan timbulnya
berbagai jalur sel yang terpisah. Fenotip sel induk
manusia yang tepat belum diketahui, tetapi pada uji
imunologik, sel ini adalah CD34+, CD38- dan tampak
seperti limfosit kecil atau sedang (lihat Gb. 8.3).
Diferensiasi sel terjadi dari sel induk menjadi jalur
eritroid, granulositik, dan jalur lain melalui progeni-
tor hemopoietik terikat (committed haemopoietic pro-
genitor) yang terbatas dalam potensi perkembangan-
nya (Gb 1.2). Adanya berbagai sel progenitor yang
berbeda dapat ditunjukkan melalui teknik brakan in
aitro.Progenitor yang sangat dini diperiksa dengan
melakukan biakan pada stroma sumsum tulang
sebagai sel pemula biakan jangka panjang, sedang-
kan progenitor lanjut biasanya diperiksa pada media
semi-padat. Salah satu contohnya adalah prekursor
mieioid campuran yang terdeteksi paling dini, yang
menyebabkan timbulnya granulosit, eritrosit, mono-
sit, dan megakariosit dan dinamakan CFIJ (colony-
forming unit/unil pembentuk koloni pada media
biakan agar)-GEMM (Gb. 1.2). Sumsum tulang juga
merupakan tempat asal utama limfosit (Bab 10) dan
terdapat bukti adanya sel prekursor sistem mieloid
dan limfoid.
Sel induk mempunyai kemampuan untuk mem-
perbarui diri (Gb. 1.3) sehingga walaupun sumsum
tulang merupakan tempat utama terjadinya pem-
bentukan sel baru, namun kepadatan selnya tetap
konstan pada keadaan sehat normal yang stabil.
Terdapat amplifikasi yang cukup besar dalam sistem
ini: satu sel induk mampu menghasilkan sekitar 106
sel darah yang matang setelah 20 kali pembelahan sel
(Cb. 1.3). Walaupun demikian, sel prekursor mem-
punyai kemampuan untuk berespons terhadap

Progenitor 9.F.. ,'r

erifoirf '.
:F::i$6l1ritbr
eosinofii

N LI'' icFU
=
:F..;ipge1ri1$l
=.,
p,,,,,,,,

$egqkq+
*ositi ri!,ir

,
r'd\\
qgl,
i ,W
ffi,i ;,,r ffi$,.Iliiltl
hittrnosit Eosiilonl Basofii
'l'. :.=

Gambar 1.2. Gambaran diagram sel induk pluripoten sumsum tulang dan jalur-jalur sel yang berasal darinya. Berbagai sel progenitor dapat diidenti{ikasi dengan
melakukan biakan pada media semi-padat berdasar jenis koloni yarig dibentuknya. baso, basofil; BFU, burst-forming unit CFU, colonylorming unlli E, eritroid; Eo,
eosinofil; GEMM, granulosit, eritroid, monosit, dan megakariosit; Gl\4, granulosit, monosit; Meg, megakariosit; NK, naturat kilter(sel pembunuh alami).
ffittruW: .ffi$: ,,"ffi, @
',* 19gq$tuksnser$Wan{heffii*esisi1,'

f aktor pertumbuhan hemopoietik dengan peningkat-
an produksi satu atau lebih jalur sel jika kebutuhan
meningkat.
Sel induk hemopoietik juga menyebabkan terben-
tuknya osteoklas yang merupakan bagian sistem
monosit-fagosit, sel pembunuh alami (NK) dan sel
dendritik (Bab 10). Perkembangan sel-sel matur
(eritrosit, granulosit, monosit, megakariosit, dan lim-
fosit) dibicarakan lebih lanjut di bagian lain buku ini.
lemak (adiposit), fibroblas, sel retikulum, sel endotel,
dan makrofag. Sel-sel tersebut mensekresi molekul
ekstraselular seperti kolagen, glikoprotein (fibronek-
tin dan trombospondin), serta glikosaminoglikan
(asam hialuronat dan derivat kondroitin) untuk
membentuk suatu matriks ekstraselular. Selain itu,
sel stroma mensekresi beberapa faktor pertumbuhan
yang diperlukan bagi kelangsungan hidup sel induk.

FAKTOR PERTUMBUHAN HEMOPOIETIK

STROMA SUMSUM TULANG
Sumsum tulang membentuk lingkungan yang sesuai
untuk pertumbuhan dan perkembangan sel induk.
Sumsum tulang tersusun atas sel stroma dan jaringan
mikrovaskular (Gb. 1.4). Sel stroma meliputi sel
Faktor pertumbuhan hemopoietik adalah hormon
glikoprotein yang mengatur proliferasi dan diferen-
siasi sel-sel progenitor hemopoietik dan fungsi sel-sel
darah matur. Efek biologik faktor pertumbuhan
diperantarai melalui reseptor spesifik pada sel target.

-:,:'! I {

Gambar 1.3. (a) Selsel sumsum

tulang makin berdiferensiasi dan
kehilangan kemampuan untuk mem-
perbarui diri sejalan'dengan pema-
tangannya. (b) Satu sel induk setelah
,r ii:,,i,; ptps;!lb;=
yang Olienati ,,,:r
pembelahan sel multipel (ditunjukkan
dengan leknik b'idkiin
dengan garis vertikal) menghasilkan
>106 sel matur.

Sel lemak

Fibroblas
Gambar 1.4, Hemopoiesis terjadi pada lingkungan mikro yang
sesuai yang disediakan oleh matriks stroma tempat sel induk
tumbuh dan membelah. Mungkin terdapat lokasi pengenalan trMolektl.adhe$llr )- ligan
dan adhesi yang spesilik (lihat hal. 8); glikoprotein ekstraselular
)- n"".ptor taftor pertumUunan
dan senyawa lain terlibat dalam pengikatan ini.
 ::::'i::::::::::i,frj;;l:::n::
ni.$.iixjrill$,i{$

Faktor pertumbuhan dapat bekerja secara lokal di
tempat produksinya melalui kontak antar sel atau
bersirkulasi dalam plasma. Zat-zat tersebut dapat
berikatan dengan matriks ekstraselular untuk mem-
bentuk celah tempat sel induk dan sel progenitor
melekat, Zat-zat tersebut mempunyai sejumlah sifat
yang sama (Tabel 1.2) dan bekerja pada berbagai sta-
dium hemopoiesis yang berbeda (Tabel 1.3 dan Gb.
i.6). Limfosit T, monosit (dan makrofag) serta sel
stroma adalah sumber utama faktor pertumbuhan
kectrali eritropoietin, yar.g 90'/"-nya disintesis di
ginjal dan trombopoietin yang terutama diproduksi
di hati. Antigen atau endotoksin mengaktifkan
limfosit T atau makrofag untuk melepaskan inter-
leukin-1 ([-1) dan faktor nekrosis tumor / tumour ne-
crosis factor (TNF) yang kemudian merangsang sel
lain termasuk sel endotel, fibroblas, sel T lain, dan
makrofag untuk menghasilkan faktor pertumbuhan
i*i koloni granulosit-makrofag (gr anulo cy t e-mauophage
rfr,
colony-stimulating factorl GM-CSF), C-CSF, M-CSF,
lll
IL-6 dan faktor pertumbuhan lain dalam jaringan
yang saling berinteraksi (Gb. 1.5).
Salah satu ciri kerja faktor pertumbuhan yang
penting adalah bahwa dua faktor atau lebih dapat
bekerja sinergis dalam merangsang suatu sel tertentu
untuk berproliferasi atau berdiferensiasi. Lagipula,
kerja satu faktor pertumbuhan pada suatu sel dapat
merangsang produksi faktor pertumbuhan lain atau
reseptor faktor pertumbuhan. IL-1 mempunyai akti-
vitas biologik yang sangat bervariasi, yang terutama
terkait dengan inflamasi. Faktor sel induk (stem cell
factor) dan ligan Flt (Flt-L) bekerja secara lokal pada
sel induk pluripoten dan pada progenitor limfoid
dan mieloid dini (Gb. 1.6). IL-3 dan GM-CSF adalah
faktor pertumbuhan multi-potensial dengan akti-
vitas yang saling tumpang tindih. IL-3 lebih aktif
pada progenitor sumsum tulang yang paling dini. G-
Tabel 1.2 Karakteristik umum faktor peftumbuhan mieloid dan limloid
Glikoprotein,yang bekerja pada konsentrasi yangsangat rendah
Bekerja secara hirarkis
Biasanya dihasilkan oleh beberapa jenis sel
Biasanya mempengaruhi lebih dari satu jalur sel
Biasanya aktil terhadap sel induld prooenitor dan pada sel akhir fungsional
Biasanya menunjukkan interaksi sinergis atau aditif dengan faktor
pertumbuhan lain
Seringkali bekerja pada se! hqopfa5tik yang se-taia dengan suatu sel normal
Kerja multipel: proliferasi. diferensiasi, maturasi, aktivasi fungsional,
menghambat apoptosis
PLASTISITAS SEL INDUK
Sel induk embrionik bersifat totipoten karena dapat
menghasilkan semua jaringan tubuh (Gb. 1.8). Ter-
dapat makin banyak bukti yang menunjrikkan
bahwa sel induk dewasa pada berbagai organ ber-
sifat pluripoten dan dapat menghasilkan berbagai
jenis jaringan. Sumsum tulang mengandung sel
induk hemopoietik (yang akan menurunkan sistem
limfoid dan mieloid) serta sel induk mesenkim. Sel
induk mesenkim dapat berdiferensiasi menjadi otot,
tulang (osteoblas), jaringan endotel vaskular, sel
lemak, dan jaringan fibrosa tergantung pada keadaan
biakan. Sel tersebut mungkin mempunyai aplikasi
Tabel 1.3 Faktor pertumbuhan hemopoietik
Bekerja pada sel stroma -.,,,,,, ,:1,,:
il -l
TNF
Bekerja pada sel induk pluripoten
Faktoi sel induk (stem Cell faciorlsCF)
,
tioa1,rt(ff ), .,, , ,',, . l

Bekeria pada :sel progenitor mLlltipotensial

CSF dan trombopoietin memperkuat efek faktor sel
induk, Flt-L, IL-3 dan GM-CSF pada kelangsungan GM.CSF
hidup dan diferensiasi sel hemopoietik dini. Ber- u-o
sama-sama, faktor-faktor tersebut mempertahankan G-CSF

cadangan (pool) sel induk dan progenitor hemopoie- :,,i.TromboPoielin, ,,': .:: ,,,
tik, yang padanya faktor-faktor yang bekerja lebih Bekerja pada sel prggenitor terikit
G-CSF.
lambat seperti eritropoietin, G-CSF, M-CSF, IL-5
(suatu faktor pertumbuhan eosinofilik) dan trombo- ,,r,.M.CSF t,, :i ' l, i:.
lL-5 (eosinophil-CSF) :
poietin bekerja untuk merangsang peningkatan pro- Eritropoietin
duksi satu atau jalur sel lain sebagai respons Trombopoietin-

terhadap kebutuhan tubuh, misalnya pada infeksi

(Gb. 1.5), perdarahan, hipoksia atau trombositopenia.
Faktor pertumbuhan dapat menyebabkan proliferasi
sel, tetapi juga dapat menstimulasi diferensiasi,
maturasi, menghambat apoptosis, dan mempenga-
ruhi fungsi sel matur (Gb.1.7).
G - dan G M -CSE granulocyte dan g ranul ocyte-macrophage colony-stimulating
lactot (laklo( pertumbuhan koloni granulosit dan granulosit'monosit); /1,
interleukin: M-CSF, macrophage colony-stimulating factot (faktor pertumbuhan
koloni makrofag); TNE tunour necrosis factot (faklot nekrosis tumor).
faktor-faktor ini juga bekerja secara sinergis dengan laktor yang bekerja dini
pada progenitor pluripoten.
 :, '-.s*i

iry;',,.$li ril r$lffiilffi

';"r;;;
-;, i,,,',i\f.,:1i, r,=

, 6 l*""i.,
:;,.ili
i:,,,.:::
-
'a:+l)

*#ff*
;rli
..,, LLLii
ria
i=: :, lil
ii:.:n

naiflii
,:r, l:'-f$f
*di, ,
GM-CSF

L :::::r=,li iir::.,r] ;11if';.-.:::1i "'',.'.11i;-

g: gF,ii-

rNi y'
::::i.=
iii::::-

7
.
-:' :=,1
i;i M-cSF,
L=;:,]jr;i
,= iiiii,=, .=r

Trombosil Netrofil Eosinofil

Gambar 1
'6' Diagram peran faktor pertumbuhan dalam hemopoiesis normal. Berbagai taktor pertumbuhan bekerja pada sel induk dan progenitor sumsum tulang yang
lebih dini. EPO, eritropoietin; PSC, sel induk pluripoten; SCF, faktor sel induk; TPO, trombopoietin. Untuk singkatan lain, llhat Gb.
1.2.
 ffi
V
^r1\
Zrl-.'\

\v
r#ffi#\

-*-
,/.#i k"ffifti*\
/t:ixraw,\ --,ff\
:r-/l
/J.4tU:Mlt F
,t::L:*\ffit t F

*reY
tldiiii},$Wt
\\:{a::ff::v
\:'Wf /
r
-
-
"-"li***r
-

serraniut Gambar 1.7. FaKor pertumbuhan dapat merangsang pro-

ilu;;", {$, G-csF

) ffi;i:t:l;'" liferasi sel sumsum tulang dini, diferensiasi langsung
menjadi satu atau lebih tipe sel, merangsang maturasi sel,
menekan apoptosis, atau mempengaruhi fungsi sel matur
yang tidak membelah, seperti diilustrasikan di sini untuk G-
CSF pada progenitor mieloid dini dan netrofil (Lihat
Gambar Berwarna hal. A-2).

klinis yang cukup besar untuk mengobati penyakit
jaringan mesenkim, misalnya osteogenesis imper-
fekta. Penelitian pada pasien dan hewan yang telah
mendapat transplantasi sel induk hemopoetik (Bab 8)
telah menunjukkan bahwa sel donor dapat memberi
kontribusi pada jaringan seperti neuron, hati, dan
otot. Walaupun kontribusi sel sumsum tulang donor
dewasa pada jaringan non-hemopoietik hanya
sedikit, temuan ini memunculkan kemungkinan
menggunakan transplantasi sel induk hemopoietik
untuk mengobati berbagai kelainan yang diturunkan
dan didapat seperti distrofi otot, penyakit Parkinson,
stroke, dan diabetes melitus.
APOPTOSIS
Apoptosis adalah proses kematian sel fisiologik yang
teratur; pada proses ini, sel dirangsang untuk meng-
aktifkan protein intraselular yang mengakibatkan
terjadinya kematian sel. Secara morfologik, apoptosis
ditandai dengan pengerutan sel, kondensasi kro-
matin inti, fragmentasi inti, dan pembelahan DNA
pada lokasi internukleosorn. Proses ini adalah proses
yang penting untuk mempertahankan homeostasis
jaringan dalam hemopoiesis dan perkembangan
limfosit.
Apoptosis disebabkan oleh kerja protease sistein S
intrasel disebut kaspase, yang diaktifkan setelah ffi
pembelahan dan menyebabkan digesti DNA oleh ffi
endonuklease serta disintegrasi rangka sel (Gb. 1.9).N
Terdapat dua jalur utama yang dapat mengaktifkan ffi
kaspase. jalur pertama adalah dengan memberi ffi
sinyal melalui protein membran seperti Fas atau
reseptor TNF melalui domain kematian intra- *]
selularnya. Suatu contoh mekanisme ini ditunjukkan ffi
oleh sel T sitotoksik teraktivasi yang mengekspresi- )
kan ligan Fas yang menginduksi terjadinya apoptosis i1i$
pada sel target. Jalur kedua adalah melalui pelepasan \S
 ll[. ---- ]flil1i-.r..W]li[.KffiillllffiX,$
ffiffifr$ffi.$H&
' ',:.Y :#', M''' ffiilliM

Sel ind'irk

Gambar 1.8. (a) Sel pada embrio dini mampu meng-

hasilkan semua jaringan tubuh dan disebut totipoten. (b) ro!61,,i if
Sel induk dewasa yang khusus terdapat pada sumsum fe$on1 i q1;,

$el indtik..rrr; r ii iil:: ,,

tulang, jaringan saral, epitel dan jaringan lain menyebab- ifulflt-b".i.r':,il
induk s6i6f :,:], jiii.:1i ,,,
kan terbentuknya diferensiasi sel-sel dari jaringan serupa. I$wa,-ni:qlf I :-r:=i::::,:: i; il4ill:
Pada keadaan tertentu, sel induk dewasa juga dapat ii i:='
't.'.lrliiiiiii,i,,]:i
menghasilkan sel dari jalur yang berbeda. Jalur potensial
ini digambarkan oleh garis putus-putus. ,-s'.', :" 84. 'Tto"i

sitokrom c dari mitokondria. Sitokrom c berikatan
dengan Apaf-1 yang lalu mengaktifkan kaspase.
Kerusakan DNA yang diinduksi oleh iradiasi atau
kemoterapi dapat bekerja melalui jalur ini. Protein
p53 berperan penting dalam mendeteksi kerusakan
DNA. Protein ini mengaktifkan apoptosis dengan
meningkatkan kadar BAX sel, yang kemudian
meningkatkan pelepasan sitokrom c. Protein ini juga
mematikan siklus sel untuk menghentikan mem-
belahnya sel yang rusak (Gb 1.10). Setelah kematian,
se1 apoptotik menampilkan molekul yang menyebab-
kan terjadinya diingesti oleh makrofag,
Selain molekul yang memperantarai apoptosis,
terdapat beberapa protein intraselular yang melin-
dungi sel dari apoptosis. Contoh yang paling baik
diketahui adalah BCL-2. BCL-2 adalah prototipe dari
suatu famili protein terkait, beberapa di antaranya
bersifat anti apoptosis danbeberapa yang lain seperti
BAX bersifat pro-apoptosis. Rasio BAX dan BCL-2
intraselular menentukan kerentanan relatif sel ter-
hadap apoptosis dan dapat bekerja melalui
memanjang. Contoh yang paling jelas adalah trans-
lokasi genBCL-2 ke lokus rantai berat imunoglobulin
pada translokasi t(14;18) di limfoma pusat folikel.
Ekspresi berlebihan protein BCL-2 menyebabkan sel
B ganas kurang rentan terhadap apoptosis.
Apoptosis adalah nasib yang wajar terjadi pada
sebagian besar sel B y*g menjalani seleksi di pusat
germinal limfoid. Beberapa translokasi yang menye-
babkan terjadinya fusi protein seperti t(9;22), t(1;1a)
dan t(15; 17) juga menyebabkan inhibisi apoptosis
(Bab 11). Selain itu, gen pengkode protein yang
berperan dalam memperantarai apoptosis setelah
kerusakan DNA, seperti p53 danATM juga seringkali
mengalami mutasi dan karena itu, terinaktivasi pada
keganasan hemopoietik
RESEPTOR FAKTOR PERTUMBUHAN
DAN TRANSDUKSI SINYAL
iii

pengaturan pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Faktor pertumbuhan berikatan dengan afinitas kuat
Banyak perubahan genetik terkait-penyakit pada reseptomya yang sesuai di sel target (Tabel 1,3). liu
keganasan yang menyebabkan menurunnya kece- Sebagian besar reseptor termasuk dalam suatu
patan apoptosis sehingga ketahanan hidup sel kelompok glikoprotein transmembran yang terkait N
 =i,i
il
t==7' iil;fA
D.nd;ii$
kgrrtdtiailr':t liii iir
:a:::::a_ ::..:attri
Jii::::lj: l
li -t'
i,EjlU
i
Obat sitotoksik
Radiasi
hidup, misalnya faktor pertumbuhan.
secara struktural. Domain reseptor intraselular
berhubungan dengan anggota famili protein kinase
sp esif ik-tirosin, f amili kinase terkait J anu s (J anu s a s s o -
ciated kinaselJAK) (Gb. 1.10). Suatu molekul faktor
pertumbuhan berikatan secara simultan dengan do-
main ekstraselular dua atau tiga molekul reseptor,
yang mengakibatkan agregasi molekul reseptor ter-
sebut. Agregasi reseptor menginduksi aktivasi JAK
yang lalu memfosforilasi anggota-anggota peng-
hantar sinyal dan aktivator famili transkripsi (STAT)
dari faktor-faktor transkripsi. Ini'mengakibatkan
terjadinya dimerisasi dan translokasi faktor-faktor
tersebut dari sitoplasma sel melalui membran inti ke
dalam inti sel. Di dalam inti, dimer STAT mengaktif-
kan transkripsi gen yang spesifik. Suatu model untuk
pengontrolan ekspresi gen oleh faktor transkripsi
ditunjukkan pada Gb. 1.11. Dengan demikian, faktor
pertumbuhan mengatur fungsi sel mieloid dan
Iimfoid melalui jalur JAK/STAT yang selanjutnya
mengontrol ekspresi gen spesifik.
Aktivasi JAK juga dapat mengawali jalur yang
menyebabkan terjadinya proliferasi sel. Protein G
(protein pengikat guanin nukleotida) RAS, protein
kinase RAF dan protein kinase yang diaktifkan mito-
gen (mitogen-nctiaated protein kinsse/MAPK) dan
meningkatnya ekspresi suatu kelompok faktor trans-
kripsi, yaitu MYC dan FOS, berperan penting dalam
pemberian sinyal proliferasi (Cb 1.10). Famili protein
siklin juga berperan penting dalam transisi sel
melalui titik kontrol siklus sel yang terletak pada
perbatasan G0/G7, Gt/5, S/G2 dan G2lM (Gb.
lffiliiilfi riilffil$
is$i\
Gambar 1.9. Gambaran apoptosis. Apoptosis dimulai melalui
dua slimulus utama: (i) pengiriman sinyal melalui reseptor
membran sel seperti FAS atau reseptor faktor nekrosis tumor
(TNF) atau (il) pelepasan sitokrom c dari mitokondria, Reseptor
membran memberi stnyal apoptosis melalui suatu domain
kematian intrasel yang menyebabkan aktivasi kaspase yang
mencerna DNA. Sitokrom c berikatan dengan protein sito-
plasma Apatl yang menyebabkan aktivasi kaspase. Rasio
intrasel pada anggota keluarga BCL-2 pro-apoptosis (mis. BAX)
atau anti-apoptosis (mis. BCL"2)' dapat mempengaruhi
pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Faktor pertumbuhan
meningkatkan'tingkat pelepasan sitokrom c yang menghambat
BCL-2, sedangkan kerusakan DNA, melalui pengaktifan p53
meningkatkan kadar BAX yang memperkuat pelepasan
sitokrom c.
1.10). Faktor pertumbuhan juga meningkatkan keta-
hanan hidup sel dengan menghambat kematian sel
apoptotik (Gb. 1.9). Aktivasi protein kinase B y*g
diperantarai oleh JAK dan fosforilasi yang meng-
ikutinya serta inaktivasi protein pro-apoptosis BAD
secara fungsional dapat memperantarai sinyal anti-
apoptosis. Domain protein reseptor intrasel yang
berbeda dapat memberi sinyal untuk proses-proses
yang berbeda, misalnya proliferasi atau supresi
apoptosis.yang diperantarai oleh faktor pertum-
buhan.
Kelompok faktor pertumbuhan kedua yang lebih
kecil, yaitu faktor sel induk (SCF) dan M-CSF (Tabel
1.3), berikatan dengan reseptor yang mempunyai do-
main mirip imunoglobulin ekstraselular, yang ter-
hubung pada domain tirosin kinase sitoplaimik
melalui suatu jembatan transmembran. Pengikatan
faktor pertumbuhan rnenyebabkan terjadinya di-
merisasi reseptor-reseptor ini dan aktivasi domain
tirosin kinase. Fosforilasi residu tirosin dalam
reseptor itu sendiri menghasilkan tempat pengikatan
untuk suatu set protein pemberi sinyal yang meng-
awali kaskade kejadian biokimiawi kompleks, yang
menyebabkan perubahan dalam ekspresi gery proli-
ferasi sel, dan pencegahan apoptosis.
MOLEKUL ADHESI
Suatu keluarga besar molekul glikoprotein yang di-
namakan molekul adhesi memperantarai perlekatan
 L-S"...l firiiit :.iffilill n

N
:lt;
i.ri

$
iI
t1t

il
.

Gambar 1,10. Pengaturan hemopoiesis oleh laktor

peftumbuhan. Faktor-faktor tersebut bekerja pada sel yang
mengekspresikan reseptor yang sesuai. Pengikatan faktor
pertumbuhan pada reseptornya mengaktifkan kinase
terkait Janus (JAK) melalui foslorilasi; JAK kemudian
memfosforilasi penghantar sinyal dan aktivator transkripsi
(STAT) yang bertranslokasi ke inti dan mengaktilkan
transkripsi gen spesilik (lihat teks). JAK juga dapat
mengaktifkan jalur lain, misalnya kinase RAS/ RAF/ [4AP,
yang lerkait dengan proliferasi sel dengan cara meng-
aktifkan faklor transkripsi inti yang merangsang sel untuk
memasuki siklus sel. E2F adalah faktor transkripsi yang
diperlukan untuk transisi sel dari lase G1 ke fase S. E2F
dihambat oleh gen supresor tumor Bb (retinoblastoma)
yang dapat diaktifkan secara tidak langsung oleh p53,
ii"
Sintesis dan degradasi berbagai siklin (tidak ditunjukkan)
menstimulasi sel untuk melalui berbagai lase siklus sel K
yang berbeda. Faktor pertumbuhan juga dapat menekan
#
6
apoptosis dengan mengaktifkan protein kinase B.

prekursor sumsum tulang, leukosit dan trombosit
pada berbagai komponen matriks ekstraselular,
lapisan endotel, pada permukaan lain, dan satu sama
lain. Molekul adhesi pada permukaan leukosit
dinamakan reseptor dan reseptor ini berinteraksi
dengan molekul (yang disebut ligan) pada permu-
kaan sel target potensial. Terdapat 3 famili utama:
L. Superfamili imunoglobulin. Meliputi reseptor
yang bereaksi dengan antigen (reseptor sel T dan
imunoglobulin) serta molekul adhesi permukaan
yang tidak tergantung antigen.
2. Selektin. Selektin terutama berperan dalam
adhesi leukosit dan trombosit pada lapisan
endotel selama inflamasi dan koagulasi.
3. Integrin. Integrin berperan dalam adhesi sel pada
matriks ekstraselular, misalnya kolagen pada
#
:t+
penyembuhan luka, dan pada adhesi leukosit dan
trombosit.
Dengan demikian, molekul adhesi penting dalam
menimbulkan dan mempertahankan respons infla,
masi dan respons imun, serta dalam interaksi trom-
bosit dengan dinding pembuluh serta leukosit
dengan dinding pembuluh. Ekspresi molekul adhesi
dapat dimodifikasi oleh faktor-faktor ekstraselular
dan intraselular dan perubahan ekspresi ini dapat
bersifat kuantitatif atau fungsional. IL-1, TNF, inter-
feron-y, aktivasi sel T, adhesi pada protein ekstra-
selular serta infeksi virus dapat meningkatkan (up-
regulat e) ekspresi molekul-molekul tersebut.
Pola ekspresi molekul adhesi pada sel tumor
dapat menentukan cara penyebaran dan lokalisasi
jaringan, misalnya pola metastasis sel karsinoma
10
Sekuens Sekuens
DNA penguat boks
TATA (promotor)
atau sel limfoma non Hodgkin menjadi pola folikular
atau difus. Molekul adhesi dapat juga menentukan
apakah sel bersirkulasi atau tidak dalam aliran
darah, atau sel tetap dalam jaringan. Molekul adhesi
tersebut sebagian juga dapat menentukan apakah sel
fumor rentan terhadap pertahanan imun tubuh atau
tidak.
KEPUSTAKAAN
Armitage, J.O. (1998) Emeiging applications for recombi-
nant human granulocyte-macrophage colony-stimulat-
ing factor. Blood 92;449L-508.
Metcalf D. (2000) Summon up the Blood - In dogged
persuit of the blood cell regulators. Alpha Med Press, Day-
ton, OH, USA.
Gambar '1.11, Model pengontrolan ekspresi gen oleh sualu faktor
transkripsi. Domain pengikatan DNA pada faktor transkripsi mengikat
suatu sekuens penguat spesifik yang berdekatan dengan gen stuktural.
Domain transaKivasi lalu mengikat satu molekul RNA polimerase, dan
dengan demikian memperkuat ikatannya pada boks TATA (TATA box).
Gen RNA polimerase lalu memulai transkripsi gen struktural untuk mem-
struktural bentuk rnessenger BNA. Translasi mRNA oleh ribosom menghasilkan
protein yang dikode oleh gen.
Metcalf D. and Nicola X.A. (f SSSI The Haemopoietic Colony
Stimulating Factors. Cambridge University Press, Cam-
bridge.
Miller L.J. and Marx ]. (1998) Apoptosis reviews. Science
28L,1301.-26.
Moore M.A.S. (1999) 'Turning brain into blood'. Clinical
applications of stem-cell research in neurobiology and
hematology. CIin. Implicat. Basic Res. 347, 605-7.
Potten C.S. (ed.) (1997) Stem Cells. Academic Press, San
Diego.
Welte K. (1996) Filgastrin (r-metHuG-CSF): the first L0
years. Blood 88, 1907 -29.
Whetton A.D. (ed.) (1997) Molecular haemopoiesis. Clln.
Haematol. 10,429-619.
Wickremasinghe R.G. and Hoffbrand A.V. (1999) Bio-
chemical and genetic control of apoptosis: relevance to
normal hematopoiesis and hematological malignancies.
Blood 93,3587-600.
 Eritropoiesis dan aspek umum anemia
Eritropoietin, 11
Hemoglobin,l3
Eritrosit , 15
Setiap orang memproduksi sekitar 1012 eritrosit (sel
darah merah) baru tiap hari melalui proses eritro-
poiesis yang kompleks dan teratur dengan baik.
Eritropoiesis berjalan dari sel induk melalui sel pro-
genitor CFU"rr, (colony-forming unit granulocyte,
ery throid, mono cy te and me gaknryo cy t e ltnit pembentuk
koloni granulosit, eritroid, monosit dan mega-
kariosit), BFUu (burst-forming unit erythroid/unit
pembentuk letusan eritroid) dan CFU eritroid (CFUE)
(lihat Gb. 1.2 dan 2.2) menjadi prekursor eritrosit
yang dapat dikenali pertama kali di sumsum tulang,
yaitu pronormoblas. Pronormoblas adalah sel besar
dengan sitoplasma biru tua, dengan inti di tengah
dan nukleoli, serta kromatin yang sedikit meng-
gumpal. (Gb. 2.1). Pronormoblas menyebabkan ter-
bentuknya suatu rangkaian normoblas yang makin
kecil melalui sejumlah pembelahan sel. Normoblas
ini juga mengandung hemoglobin yang makin
banyak (yang berwarna merah muda) dalam sito-
plasma; warna sitoplasma makin biru pucat sejalan
dengan hilangnya RNA dan aparatus yang mensin-
tesis protein, sedangkan kromatin inti menjadi makin
padat (Gb. 2.1 dan 2.2). Inti akhimya dikeluarkan
dari normoblas lanjut di dalam sumsum tulang dan
menghasilkan stadium retikulosit yang masih
mengandung sedikit RNA ribosom dan masih
mampu mensintesis hemoglobin (Gb. 2.3). Sel ini
sedikit lebih besar daripada eritrosit matur, berada
selama 1-2 hari dalam sumsum tulang dan juga
beredar di darah tepi selama 1-2 hari sebelum
menjadi matur, terutama berada di limpa, saat RNA
hilang seluruhnya. Eritrosit matur berwarna merah
muda seluruhnya, adalah cakram bikonkaf tak
berinti. Satu pronormoblas biasanya menghasilkan
16 eritrosit matur (Gb. 2.2). Sel darah merah berinti
(normoblas) tampak dalam darah apabila eritro-
Anemia, 18
Lama hidup eritrosit, 24
poiesis terjadi di luar sumsum tulang (eritropoiesis
ekstramedular) dan juga terdapat pada beberapa
penyakit sumsum tulang. Normoblas tidak ditemu-
kan dalam darah tepi manusia yang normal.
ERITROPOIETIN
Eritropoiesis diatur oleh hormon eritropoietin.
Hormon ini adalah suatu polipeptida yang sangat
terglikosikasi yang terdiri dari 165 asam amino
dengan berat molekul 30.400. Normalnya, 90 o/o
hormon ini dihasilkan di sel interstisial peritubular
ginjal dan 7}o/"-nyadi hati dan tempat lain. Tidak ada
cadangan yang sudah dibentuk sebelumnya, dan
stimulus untuk pembentukan eritropoietin adalah
tekanan oksigen (Or) dalam jaringan ginjal (Gb 2.a).
Karena itu, produksi eritropoietin meningkat padi
anemia, jika karena sebab metabolik atau struktural,
hemoglobin tidak dapat melepaskan O, secara nor-
mal, jika O, atmosfer rendah atau jika gangguan
fungsi jantung atau paru atau kerusakan sirkulasi
ginjal mempengaruhi pengiriman O, ke ginjal. Eritro-
poietin merangsang eritropoiesis dengan meningkat-
kan jumlah sel progenitor yang terikat untuk
eritropoiesis. BFUE dan CFU' lanjut yang mempunyai
reseptor eritropoietin terangsang untuk berproli-
ferasi, berdiferensiasi, dan menghasilkan hemoglo-
bin. Proporsi sel eritroid dalam sumsum tulang
meningkat dan dalam keadaan kronik, terdapat
ekspansi eritropoiesis secara anatomik ke dalam
sumsum berlemak dan kadang-kadang ke lokasi
ekstramedular. Pada bayi, rongga sumsum tulang
dapat meluas ke tulang kortikal sehingga menye-
babkan deformitas tulang dengan penonjolan tulang
frontal dan protrusi maksila (hal. 70).
12
;15lri1l"ino$'*lpktaiui.#liiw'
(a)
ffi
.:.:ttit.
i,ry ffiffi
*'
a*'#.
(c)
Gambar 2.1. Erltroblas (normoblas) pada berbagai stadium perkembangan. Sel yang lebih dini berukuran lebih besar, dengan sitoplasma yang lebih basolilik dan pola
kromatin inti yang lebih berlubang-lubang. Sitoplasma sel yang lebih lanjut berwarna lebih eosinotilik akibat pembentukan hemoglobin (Lihat Gambar Berwarna hal. A-1).
Sebaliknya, peningkatan pasokan O, ke jaringan
(akibat peningkatan massa sel darah merah atau
karena hemoglobin dapat lebih mudah melepaskan
O, dibandingkan normalnya) menurunkan dorongan
eritropoietin.
Kadar eritropoietin plasma dapat bermanfaat
dalam penegakan diagnosis klinis. Kadar eritro-
poietin tinggi bila tumor yang mensekresi eritro-
poietin menyebabkan terjadinya polisitemia, tetapi
kadarnya rendah pada penyakit ginjal berat atau
polisitemia rubra vera (Gb. 2.5).
'lndikasi teiCpi Critropoietin
Eritropoietin rekombinan terbukti sangat berguna
untuk mengobati anemia akibat penyakit ginjal atau
berbagai penyebab lain. Eritropoietin ini dapat di-
berikan secara intravena, atau, lebih efektif, secara
.*B
(b)
##' ffi
(d)
subkutan. Indikasi utama adalah penyakit ginjal
stadium akhir (dengan atau tanpa dialisis) dan pada
keadaan ini suplementasi besi intravena seringkali
juga dibutuhkan untuk mendapatkan respons yang
terbaik, Penggunaan lain adalah sebelum transfusi
darah autolog; anemia pada penyakit menahun, misal-
nya pada artritis rematoid atau kanker; beberapa kasus
mielodisplasia atau mieloma; dan sindrom defisiensi
imun didapat (acquired immune deficiency syndrome,
AIDS) (lihat juga hal 272). Kadar eritropoietin serum
yang rendah sebelum pengobatan juga berguna
dalam memprediksi respons yang efektif.
Sumsum tulang memerlukan banyak prekursor
lain untuk terjadinya eritropoiesis yang efektif.
Prekursor tersebut meliputi logam seperti besi.atau
kobalt, vitamin (khususnya vitamin B,r, folat, vitamin
C, vitamin E, vitamin B., tiamin dan riboflavin), serta
hormon seperti androgen dan tiroksin. Defisiensi salah
satu di antaranya mungkin disebabkan oleh anemia.
 13

Pronormoblas

-l-

,u".'"0,".
.tt\ ..t \ "-"
SUMSUM
TULANG _]
/\
ffi# 'ffit#t*ffi# /\ /\ Normoblas
intermedia

/\ /\i\/\/\/\/\
(polikromatik)

/\ Normoblas
,il #i li rl$r ]tlatla3.lal lanjut

llI ill|||lt
€#@@@r @)@w)@w@@)@ff$@)@)@)
(piknotik)

Retikulosit

rlrtO o (-)o()ooo()ooooc)
(:,1 (-)
lttttttttttt Erihosit

Gambar. 2.2. Ampliflkasi dan urutan maturasi perkembangan eritrosit matur dari pronormoblas (Lihat Gambar Berwarna hal. A-3).

Normoblas Retikulosit Eritrosit juta molekril hemoglobin.Tiap molekul hemoglobin

(Hb) A pada orang dewasa normal (hemoglobin yang

DNA inti
ff@o Ya Tidak Tidak
dominan dalam darah setelah usia 3-6 bulan) terdiri
atas empat rantai polipeptida ur$r, masing-masing
dengan guglrs hemenya sendiri. Berat molekul FIbA
adalah 68.000. Darah orang dewasa normal juga
mengandung dua hemoglobin lain dalam jumlah
kecil, yaitu HbF dan HbA2. Keduanya juga mengan-
RNA dalam sitoplasma Ya Ya Tidak
dung rantai cr, tetapi secara berturutan, dengan
sumsum tulang Ya Ya Ya
rantai y dan 6, selain rantai B flabel 2.1). Sintesis
berbagai rantai globin pada fetus dan orang dewasa
darah Tidak Ya Ya dibahas lebih rinci di Bab 6. Perubahan utama dari
hemoglobin fetus ke hemoglobin dewasa terjadi 3-6
bulan setelah lahir (lihat Gb. 6.1a).
Gambar,2.3. Perbandingan kandungan DNA dan RNA, serta distribusi eritroblas
(normoblas), retikulosit dan eritrosit matur dalam sumsum tulang dan darah tepi.
Sintesis heme terutama terjadi di mitokondria
melalui suatu rangkaian reaksi biokimia yang ber-
mula dengan kondensasi glisin dan suksinil koenzim
A oleh kerja enzim kunci yang bersifat membatasi
HEMOGLOBIN kecepatan reaksi yaitu asam 6-aminolevulinat (ALA)
sintase (Gb. 2.6). Piridoksal fosfat (vitamin Bu) adalah
Sintesis hemoqlobin
.9: suatu koenzim untuk reaksi ini, yang dirangsang
oleh eritropoietin. Akhirnya, protoporfirin ber-
Fungsi utama eritrosit adalah membawa O, ke gabung dengan besi dalam bentuk ferro (Fe2*) untuk
jaringan dan mengembalikan karbondioksida (COr) membentuk heme (Gb. 2.7), masing-masing molekul
dari jaringan ke paru. Untuk mencapai pertukaran heme bergabung dengan satu rantai globin yang
gas ini, eritrosit mengandung protein khusus yaitu dibuat pada poliribosom (Gb. 2.6). Suatu tetramer
hemoglobin. Tiap eritrosit mengandung sekitar 640 yang terdiri dari empat rantai globin masing-masing
14
Gambar 2.4 Produksi eritropoietin oleh ginjal sebagai respons terhadap
pasokan oksigen (Or). Eritropoietin merangsang eritropoiesis sehingga
meningkatkan pengiriman 0r. (Dari A.J. Erslev dan F. Gabuzda, 1985.)
(Lihat Gambar Berwarna hal. A-3).
Tabel 2.1 Hemoglobin normal pada darah orang dewasa
Hb,\
Sbuktur r, I %Fr %T2,, %6.
Norual(%) s8-98 0,5-0,8 1,5*3,2
dengan gugus hemenya sendiri dalam suatu
"kantung" kemudian dibentuk untuk menyusun
satu molekul hemoglobin (Gb. 2.8).
Fungsi hemoglobin
Eritrosit dalam darah arteri sistemik mengangkut O,
dari paru ke jaringan dan kembali dalam darah vena
dengan membawa CO, ke paru. Pada saat molekul
hemoglobin mengangkut dan melepas 02, masing-
masing rantai globin dalam molekul hemoglobin
bergerak pada satu sama lain (Gb 2.8). Kontak a,0,
dan arp, menstabilkan molekul tersebut. Rantai p
bergeser pada kontak cr,0, dan orB, selama oksigenasi
dan deoksigenasi. Pada waktu O, dilepaskan, rantai-
rantai B ditarik terpisah, sehingga memungkinkan
masuknya metabolit 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG)
yang menyebabkan makin rendahnya afinitas
molekul hemoglobin terhadap Or. Gerakan ini
menyebabkan bentuk sigmoid pada kurva disosiasi
O, hemoglobin (Gb. 2.9). P so (tekanan parsial Oz. Img
Sumsum tulang
Eritrosit O|,
yang /-\\,
bersirkulasi
Y O
O, atmosfer
Kurva disosiasi O,
Fungsi kardiopulmoner
Konsentrasi hemoglobin
Sirkulasi ginjal
pada tekanan ini hemoglobin terisi separuh dengan
Or) darah normal adalah 26,6 mmHg. Dengan
meningkatnya afinitas terhadap O, kurva ini
bergeser ke kiri (Pro turun) sedangkan dengan afinitas
terhadap Oryangmenurun, kurva bergeser ke kanan
(Pro meningkat).
Secara normal in aiuo, pertukaran O, berjalan
antara saturasi 95% (darah arteri) dengan tekanan O,
arteri rata-rata sebesar 95 mmHg dan saturasi 70%
(darah vena) dengan tekanan O, vena rata-rata
sebesar 40 mmHg.
Posisi kurva yang normal bergantung pada
konsentrasi 2,3-DPG, ion H* dan CO, dalam eritrosit
serta struktur molekul hemoglobin. Konsentrasi 2,3-
DPG, H* atau CO, yang tinggi, dan adanya hemoglo-
bin tertentu, misalnya hemoglobin sabit (sickle haemo-
globin, Hb S), menggeser kurva ke kanan (oksigen
lebih mudah dilepas), sedangkan hemoglobin fetus
(Hb F)-yang tidak mampu mengikat 2,3-DPG-dan
hemoglobin abnormal langka tertentu yang disertai
polisitemia menggeser kurva ke kiri karena lebih
sulit untuk melepas O, dibanding normal.
Methemoglobinemia
Adalah suatu keadaan klinis dengan terdapatnya he-
moglobin dalam sirkulasi yang mengandung besi
dalam keadaan teroksidasi (Fe3*) dan bukan Fe2'
seperti biasa. Keadaan ini timbul akibat defisiensi
 i.:i:li:lsjr-\r.+:it1. ].,:lirsi:l 15

I j:lr::i:.iliil, tli!lk::)i ;
Transferin g
,i#l1$.' .Norfiial g
lilil'tln:::ir1!=::i * Anemia
ilta:=.,, j.F-r:
Gagal ginjal:
r Nefrik
,, iii:',,i r'
* Anefrik
:.{iii :i-:
ll::i:l:i: :: lSr
,, .rr.#
ii^*$ii ii:- ,

illB;i,..1',,j,:,,-i, :

rlil=Aj.iir;l

$igg,i
lii;i ():r:.i11
,ri o-irti i
'ilri;:'Ul:::r;j I

,a:a:i )'

r91
lt'f

&.

1O!.r.i

Gambar. 2.6. Sintesis hemoglobin dalam eritrosit yang sedang berkembang.

Gambar. 2.5. Hubungan antara pengukuran eritropoietin (EP0) dalam plasma
dan kadar hemoglobin secara radioimnunoassay. Anemia tidak termasuk dalam
keadaan yang terbukti berkaitan dengan gangguan produksi EPO. (Dari M.
Pippard dkk, 1992) (Lihat Gambar Berwarna hal. A-3).
Mitokondria adalah tempat utama sintesis protoporfirin, besi (Fe) dipasok dari
translerin yang bersirkulasi; rantai globin disintesis di ribosom. 6-ALA, asam 6-
aminolevulinat; KoA, koenzim A.

konsentrasi protein (hemoglobin) tinggi di dalarir sel.

nikotinamida adenin dinukleotida tereduksi
(NADH) yang bersifat herediter, diaforase atau
diwariskarurya hemoglobin yang secara struktur ab-
normal (Hb M). Hemoglobin ini mengandung subs-
titusi asam amino yang mempengaruhi kantung
heme rantai globin. Methemoglobinemia toksik
(dan / atau sulfhemoglobinemia) terjadi apabila sua tu
obat atau zat toksik lain mengoksidasi hemoglobin.
Pada semua keadaan ini, pasien mungkin memper-
lihatkan sianosis.
Perjalanan secara keseluruhan selama masa hidup-
nya yang 120 hari diperkirakan sepanjang 480 km
(300 mil). Untuk memenuhi fungsi ini, eritrosit
adalah cakram bikonkaf yang fleksibel dengan ke-
mampuan menghasilkan energi sebagai adenosin
trifosfat (ATP) melalui jalur glikolisis anaerob (Emb-
den-Meyerhof) (Gb. 2.10) dan menghasilkan kekuat-
an pereduksi sebagai NADH melalui jalur ini serta
sebagai nikotinamida adenin dinukleotida fosfat
tereduksi (NADPH) melalui jalur pintas heksosa
monofosfat (hexose monophosphate shunt) (Gb. 2.11).

ERITROSIT
Untuk mengangkut hemoglobin agar berkontak erat
dengan jaringan dan agar pertukaran gas berhasil,
eritrosit yang berdiameter 8 pm harus dapat secara
berulang melalui mikrosirkulasi yang diameter
minimumnya 3,5 pm, untuk mempertahankan hemo-
globin dalam keadaan tereduksi (ferro) dan untuk
mempertahankan keseimbangan osmotik walaupun
Metabolisme eritrosit
Jalur Embden-Meyerhol
Dalam rangkaian reaksi biokimia ini, glukosa
dimetabolisme menjadi laktat (Gb. 2.10). Untuk tiap
molekul glukosa yang dipakai, dihasilkan dua
molekul ATP, dan dengan demikian dihasilkan dua
ikatan fosfat energi tinggi. ATP menyediakan energi
untuk mempertahankan volume, bentuk, dan kelen-
16 .w
iiiiNi:i:,':;:l:i.:.::iii:i,i,ll,iiliiiirr,,.lLlir:;llifiHllllllfiii;ll
Tekanan Q arteri

Tekanan 02
vena iata-rala
..
2;3=DPG +
CH=Q11,
H*l
{--. HbF

cH" cHz
t'
CH,
I

cHz
t-
cooH
I

cooH

Gambar. 2.7, Struktur heme.

Gambar.2.9. Kurva disosiasi oksigen (O,) hemoglobin.

turan eritrosit. Eritrosit mempunyai tekanan osmotik
lima kali lipat plasma dan adanya kelemahan intrin-
sik membran menyebabkan pergerakan Na* dan K*
yang terjadi terus menerus. Diperlukan pompa
natrium ATPase membran, dan pompa ini meng-
gunakan satu.molekul ATP untuk mengeluarkan 3
ion natrium dari sel dan memasukkan dua ion ka-
lium ke dalam sel.
jalur Embden-Meyerhof jrga menghasilkan
NADH yang diperlukan oleh enzim methemoglobin
reduktase untuk mereduksi methemoglobin (hemo-
globin teroksidasi) yang tidak berfungsi, yang mengan-
dung besi ferri (dihasilkan oleh oksidasi sekitar 3%
hemoglobin tiap hari) menjadi hemoglobin tereduksi
yang aktif berfungsi. 2,3-DPG yang dihasilkan pada
pintas Luebering-Rapoport (Lu eb er ing - Rnp op o r t shtmt),
atau jalur samping pada jalur ini (Gb. 2.10b) mem-
bentuk suatu kompleks 1:1 dengan hemoglobin, dan
seperti telah disebutkan di atas, penting dalam
regulasi afinitas hemoglobin terhadap oksigen.
Jalur heksosa monofosfat (pentosa fosfat)
Sekitar 5% glikolisis terjadi melalui jalur oksidatif ini,
dengan perubahan glukosa-6-fosfat menjadi 6-fosfo-
glukonat dan kemudian menjadi ribulosa-S-fosfat
(Gb. 2.11). NADPH dihasilkan dan berkaitan dengan
glutation yang mempertahankan gugrls sulfhidril
(SH) tetap utuh dalam sel, termasuk SH dalam hemo-
globin dan membran eritrosit. NADPH juga diguna-
kan oleh methemoglobin reduktase lain untuk mem-
pertahankan besi hemoglobin dalam keadaan Fe2*
yang aktif secara fungsional. Pada salah satu ke-
lainan eritrosit diturunkan yang sering ditemukan
(yaitu defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase
(G6PD)), eritrosit sangat rentan terhadap stres oksi-
dasi (lihat hal. 57).
:,
Membran eritrosit
Membran eritrosit terdiri atas lipid dua lapis (lipid
bilayer), protein membran integral, dan suatu rangka
membran (Gb. 2.72). Sekitar 50% membran adalah

8%
qw
protein, 40o/o lernak, dan 10% karbohidrat. Karbo-
hidrat hanya terdapat pada permukaan luar sedang-
kan protein dapat di perifer atau integral, menembus
lipid dua lapis. Beberapa protein eritrosit telah diberi
nomor menurut mobilitasnya pada elektroforesis gel
poliakrilamid (polyacrylamide gel electrophoresis,
PAGE).
Rangka membran terbentuk oleh protein-protein
Oksihemoglobin Deoksihemoglobin struktural yang mencakup spektrin a dan p, ankirin,
O Heme protein 4.1 dan aktin. Protein-protein tersebut mem-
Gambar.2.8. lllolekul hemoglobin teroksigenasi dan deoksigenasi. Rantai globin bentuk jaring horisontal pada sisi dalam membran
o, p pada hemoglobin dewasa normal (HbA); 2,3-DPG, 2,3-difosfogliserat. eritrosit dan penting untuk mempertahankan bentuk
 aiie*ia
ffii;;'tffi/$*,=T,ggli$.4.{,Fffi [.i:i!1ffi 17

Pintas heksosa
monofosfal

Jalur
methemoglobin =Hb
reduktase
iri
:1'' MetHb

iriiiii,

:n'::'r -'il

iliii ,,.
... r . N. i:
,i::'
.':i;,..;' .ti$i$1rr li

: r;;" ' i

l,,l .L:
1".-. r-:'.
I

r:i:i.,:'.: :lrliilir

r. ' i

Gambar.2,10 (a) Jalur glikolisis EmbdenMeyerhof. (b) Pintas Luebering?apopoftyang j ",;l:;:

,

mengatur konsentrasi 2,3-DPG (2,3-difosfogliserat) dalam eritrosit. ADP, adenosin difosfat; .," l
ATB adenosin trifosfat; Hb, hemoglobin; NAD, NADH, nikotinamida adenin dinukleotida; .
:: ut::u:t I 1
:l .., ...
,,
PG, fosfogliserat. .:.r ;#r, .r

bikonkaf- Spektrin adalah protein yang terbanyak,
terdiri atas dua rantai (o dan B) yang saling menge-
lilingi untuk membentuk heterodimer, kemudian
berkumpul sendiri dengan posisi. kepala-kepala
membentuk tetramer. Tetramer ini terkait pada aktin
di sisi ekomya dan melekat pada protein band 4.1.
Pada sisi kepala, rantai spektrin B melekat pada
ankirin yang berhubungan dengan band 3, protein
transmembran yang bekerja sebagai saluran anion
('hubungan vertikal') (Gb. 2.72). Pro tein 4. 2. memper-
kuat interaksi ini.
Defek protein-protein tersebut dapat menjelaskan
terjadinya beberapa kelainan bentuk eritrosit, misal-
nya sferositosis dan eliptositosis herediter (Bab 5),
sedangkan perubahan komposisi lipid akibat
kelainan kongenital atau didapat dalam kolesterol
atau fosfolipid plasma dapat disertai dengan ke-
lainan membran yang lain. Contohnya, peningkatan
kadar kolesterol dan fosfolipid telah diperkirakan
sebagai salah satu penyebab terjadinya sel target,
sedangkan peningkatan selektif yang besar dalam
 l:.tlr:lr ,:
18 il':irlS Kapita $slsklarHematologi

kadar kolesterol dapat menyebabkan pembentLrkan
akantosit (lihat Gb. 2.15).
ANEMIA
Anemia didefinisikan sebagai berkurangnya kadar
hemoglobin darah. Walaupun nilai normal dapat
bervariasi antar laboratorium, kadar hemoglobin
biasanya kurang dari 13,5 g/ dlpada pria dewasa dan
ktrrang dari 11,5 g/dlpadawanita dewasa. Sejak usia
3 bulan sampai pubertas, kadar hemoglobin yang
kurang dari 11,0 g/dl menunjukkan anemia. Tinggi-
nya kadar hemoglobin pada bayi baru lahir
menyebabkan ditentukannya 1.5,0 g/dl sebagai batas
bawah pada waktu lahir (Tabel 2.2). Menurunnya
kadar hemoglobin biasanya disertai dengan penu-
runan jumlah eritrosit dan hematokrit (pncked cell aol-
ume,PCY) tetapi kedua parameter ini mungkin nor-
mal pada beberapa pasien yang memiliki kadar he-
moglobin subnormal (dan berdasarkan definisi men-
derita anemia). Perubahan volume plasma sirkulasi
total dan massa hemoglobin sirkulasi total menentu-
kan konsentrasi hemoglobin. Berkurangnya volume
plasma (seperti pada dehidrasi) dapat menutupi
kondisi anemia, atau bahkan menyebabkan (pseudo)
polisitemia (lihat hal. 216); sebaliknya, peningkatan
volume plasma (seperti pada splenomegali atau
kehamilan) dapat menyebabkan terjadinya anemia
bahkan dengan jumlah eritrosit sirkulasi total dan
massa hemoglobin yang normal.
Setelah kehilangan darah dalam jumlah banyak
yang akut, tidak segera terjadi anemia karena volttme
.,, : ',.;r ' ': HzQ , HzO
Jaturglikolitik \.<y'or't"ti-
t-> p6roks,'das€
Embden-Meyerhof AdH OdSC
Glukosa L )
| >-=< Glutation
| {
runop \MDPH
redukrase
| Pria
ct-t*a-o-p U ) apc
I Glukosa-6-fosfat I
Iti oehidrogenase
darah total berkurang. Memakan waktu sampai
sehari untuk menggantikan volume plasma dan
sampai derajat anemia terlihat (lihat hal. 299).
Regenerasi massa hemoglobin memakan waktu yang
lebih lama. Dengan demikian, gambaran klinis awal
perdarahan berat terjadi akibat berkurangnya
volume darah dan bukan anemia.
Gambaran klinis anemia
Adaptasi utama terhadap anemia terjadi dalam
sistem kardiovaskular (dengan peningkatan volume
sektmcup dan takikardia) dan pada kurva disosiasi
O, hemoglobin. Pada beberapa penderita anemia
yang cukup berat. mungkin tidak terdapat gejala
atau tanda, sedangkan pasien lain yang menderita
anemia ringan mungkin mengalami kelemahan
berat. Ada atau tidaknya gambaran klinis dapat di-
pertimbangkan menurut empat kriteria utama.
1. Kecepatan awitan. Anemia yang memburuk
dengan cepat menimbulkan lebih banyak gejala
dibandingkan anemia awitan lambat, karena lebih
sedikit waktu untuk adaptasi dalam sistem kar-
diovaskular dan kurva disosiasi O, hemoglobin.
2. Keparahan. Anemia ringan sering kali tidak me-
nimbulkan gejala atau tanda, tetapi gejala biasa-
nya mtrncul jika hemoglobin kurang dari 9-10 g/
dl. Bahkan anemia berat (kadar hemoglobin
serendah 6,0 g/ dl) dapat menimbulkan gejala
yang sangat sedikit jika awitan sangat lambat
pada subyek mnda yang sehat.
3. Usia. Orang tua menoleransi anemia dengan
kurang baik dibandingkan orang mllda karena
adanya efek kekurangan oksigen pada organjika
terjadi gangguan kompensasi kardiovaskular nor-
mal (peningkatan curah jantr"rng akibat pening-
katan volume sekuncup dan takikardia).
Tabel2.2 Nilai normal eritrosit dewasa
Wanita
Hemoglobin- (g/dl) 3;5-1 7,5 11,5"15,5
: Hematokrit (PCV) f/")
1

4Q-52 36-48
YV Hitung erilroslt (x10t'? /l) 4,5-6,5
, 27-34
3,9-5,6
Fruktosa-6-P #,Ribulosa-$P Hemoglobin eritrosit rata-rata (pg)
I Volume erikosit rata*ata (ll) 80-95
!
I Konsenkasi hemoglobin eritrosit rata- 30-35
rata (/dl)
Lahat
Hitung retikulosit (x10 /l) 25-125

Gambar.2.11. Jalur pintas heksosa monofosfat. GSH, GSSG, glutation; NADP, 'Pada anak, nilai hemoglobin normal adalah: neonatus, 15,0-21,0 g/dl; 3 bulan,
NADPH, nikotinamida adenin dinukleotida fosfat; P, fosfat; PG, fosfogliserat. 9,5-12,5 g/dl; 1 tahun hingga pubertas, 11,0-13,5 g/dl. PCV, packed cell volume.
 r:::i::$l:t1:1.:1.:.+ : tj:s 19
:,:irill:-:rr' jriir,rjj

Protein Glikoforin B
band 3
Fosfolipid Glikoforin C
membran

/\ \ clikoforin A
(g
lz
@s&
E0)
ll0llOilc
'6
lz
(I'
@l@ @
0) Kolesterol
ANKITIN
c

Gambar.2.l2. Struktur membran eritrosit. Beberapa pro-

tein yang menembus dan protein integral membawa anti- Sitoskeleton
gen karbohidrat; antigen lain melekat langsung pada
lapisan leniak. lnteraksi horizontal

4. Kurva disosiasi hemoglobin Or. Anemia umum-
nya disertai peningkatan 2,3-DPG dalam eritrosit
dan pergeseran kurva disosiasi O, ke kanan se-
hingga O, lebih mudah dilepaskan ke jaringan.
Adaptasi ini sangat jelas pada beberapa macam
anemia yang mengenai metabolisme eritrosit
secara langsung, misalnya pada anemia akibat
defisiensi piruvat kinase (yang menyebabkan
peningkatan konsentrasi 2,3-DPC dalam eritro-
sit), atau yang disertai dengan hemoglobin ber-
afinitas rendah (misal IlbS) (Gb 2.9).
Gejala
Jika pasien memang bergejala, biasanya gejalanya
adalah nafas pendek, khususnya pada saat ber-
olahraga, kelemahan, letargi, palpitasi dan sakit
kepala. Pada pasien berusia tua, mungkin ditemukan
gejala gagal jantung, angina pektoris, klaudikasio
intermiten, atau kebingLrngan (konfusi). Gangguan
penglihatan akibat penrdarahan retina dapat mem-
persulit anemia yang sangat berat, khususnya yang
awitannya cepat.
Tanda
Thnda-tanda dapat dibedakan menjadi tanda umum
dan khusus. Tanda umum meliputi kepucatan mem-
bran mukosa yang timbul bila kadar hemoglobin
kurang dari 9-10 g/dl (Gb. 2.13). Sebaliknya, warna
kulit bukan tanda yang dapat diandalkan. Sirkulasi
yang hiperdinamik dapat menunjukkan takikardia,
nadi kuat, kardiomegali, dan bising jantung aliran
sistolik khususnya pada apeks. Gambaran gagal
jantung kongestif mr-rngkin ditemukan, khususnya
pada orang tua. Perdarahan retina jarang ditemukan
(Gb. 2.14). Tanda yang spesifik dikaitkan dengan
jenis anemia tertentu, misalnya koilonikia dengan
defisiensi besi, iktems dengan anemia hemolitik atau
megaloblastik, ulkus tungkai dengan anemia sel sabit
dan anemia hemolitik lain, deformitas tulang dengan
talasemia mayor dan anemia hemolitik kongenital
lain yang berat.

Gambar.2.13. Pucat pada mukosa konjungtiva (a) dan lempeng kuku (b) pada dua penderita anemia berat (hemoglobin 6,0 g/dl) (Lihat Gambar Benrvarna hal. A-2),
20
Tabel 2.3 Klasifikasi anemia
Mikrositik hipokrom
MCV<80ll
MCH<27 pg
Defisiensi besi
Talasemia'
Anemia penyakit kronik (beberapa kasus)
Keracunan timbal
Anemia sideroblastik (beberapa kasus)
MCH, hemoglobin eritrosit rata-rata; MCV, volume eritrosit rata-rata.
Gambar 2.14. Perdarahan retina pada seorang penderita anemia berat (hemo-
globin 2.5 g/dl) yang disebabkan oleh perdarahan kronik berat. (Lihat Gambar
Benruarna hal. A-4).
Gejala-gejala anemia yang disertai infeksi ber-
lebihan atau memar spontan menunjukkan adanya
kemungkinan netropenia atau trombositopenia
akibat kegagalan slrmsum tulang.
Klasifikasi dan temuan laboralorium
pada anemia
lndeks eritrosit
Klasifikasi yang paling bermanfaat adalah klasifikasi
berdasarkan indeks eritrosit (Tabel 2.3) yang mem-
bagi anemia menjadi mikrositik, normositik dan
makrositik. Selain mengarah paua sifat defek primer-
nya, pendekatan ini dapat juga menunjukkan kelainan
yang mendasari sebelum terjadi anemia yang jelas.
Normositik normokrom Makrosilik
MCV BC95ll MCV>95 fl
MCH>26 pg Megaloblaslik : defisiensi vitamin 8,, atau lolat
Banyak anemia hemolitik Non-megaloblastik: alkohol, penyakit hati, mielodis-
plasia, anemia aplastik, dll. (lihat hal 49).
Anemia penyakit kronik (beberapa kasus)
Setelah pendarahan akut
Penyakit ginjal
Delisiensi campuran
Kegagalan sumsum tulang, misalnya pasca-
kemolerapi, infiltrasi oleh karsinoma, dll.
Pada dua keadaan fisiologik yang umum, volume
eritrosit rata-rata (MCV) mungkin terdapat di luar
kisaran orang dewasa normal. Pada neonatus,
selama beberapa minggu MCV tinggi, tetapi pada
masa bayi, MCV rendah (mis., MCV 70 fl pada usia 1
tahun) dan meningkat perlahan selama masa kanak
sampai kisaran dewasa normal. Pada kehamilan nor-
mal, MCV agak meningkat, bahkan tanpa adanya
penyebab makrositosis lainnya, mis. defisiensi folat.
Temuan laboratorium lain
Walaupun indeks eritrosit akan menunjukkan jenis
anemia, informasi bermanfaat lebih lanjut dapat
diperoleh dari sampel darah permulaan.
Jumlah leukosit dan trombosit
Pengukuran jumlah leukosit dan trombosit mem-
bantu membedakan anemia 'murni' dari 'pansito-
penia' (penurunan jumlah eritrosit, granulosit dan
trombosit) yang mengarah pada defek sumsum
tulang yang lebih menyeluruh, misalnya akibat
hipoplasia sumsLlm tulang, infiltrasi, atau destruksi
sel generalisata (mis. hipersplenisme). Pada anemia
yang disebabkan oleh hemolisis atau perdarahan,
jumlah netrofil dan trombosit seringkali meningkat;
pada infeksi dan leukemia, jumlah leukosit seringkali
juga meningkat dan mungkin terdapat prekursor
netrofil atau leukosit abnormal.
Hitung retikulosit
Jtrmlah normal adalah 0,5-2,5o/o dari jumlah absolut
25-125 x10el1. ]umlah ini seharusnya meningkat pada
 *1rillifi s!ig$i$[,!.ir'tr'{'i 21

Kelainan erilrosit Penyebab Kelainaneritroslt Penyebab

'Wi Normal .' r

Mikrosferosil Slerositosis herediter, anemia
hemolitik autoimun, . .':

septikemia:1 ., ,
,,,
@\ .,

\v
Makrosit
1,1:i, c)
Penyakit liati; alkoholisrne: Frsgmentosil 0lC, mikroangiopali, HUi;
Oval pada anemia TTP, luka bakar, katup jantung
megaloblastik
. i . , i, :

ffi, Sel target Oetisiensi UOsi, penyaiit

hati, hemoglobinopati,
pascasplenektomi
Eliptosit Eliptositosisherediter,-'

6:\
v, ,:.
Stomatosil Penyakit hati, alkoholisme Poikjlosit sel teardrop llielofibrosis, hemopoiesis

::

V,- Sel pensil Delisiensi besi Sel keranjang (baskel Kerusakan oksidasi-misalnya
ce\ defisiensi G6PD, hemoglobin

ffi
tak stabil

Ekinosit Penyakit hati, : Sel sabil Anem!,a sel sabit

pascaSplenektomi
, lL.. .l: :,
:.1::

.#ry,
Ag/
nuntosit Penyakir hati, abetalipo:'
proteinemia,' gagal ginjal
Mikrosit Delisiensi besi,
hemogtobinopali

Gambar 2.15' Beberapa variasi ukuran (anisositosis) dan bentuk (poikilositosis) yang sering terdapat, yang mungkin ditemukan pada berbagai anemia. DlC,
dissemi
nated intravasculat coagulopathy (koagulopati intravaskular diseminata); G6PD, glukosa-6-fosfat dehidrogenase; HUS, haemolytic urjmic syndrome (
sindrom
hemolitik uremik); IIP, thrombotic thrombocytopenic purpura.

anemia karena terjadinya peningkatan eritropoietin
dan makin tinggi iika anemia makin berat. Hal ini
lebih nyata bila sudah ada waktu untuk terjadinya
hiperplasia eritroid di sumsum tulang seperti pada
hemolisis kronik. Setelah perdarahan berat akut,
terdapat respons eritropoietin dalam 6 jam, hitung
retikulosit meningkat dalam 2-3 hari, mencapai
maksimum dalam 6-10 hari, dan tetap tinggi sampai
hemoglobin kembali ke kadar normal. Hasil hitung
retikulosit pada pasien anemia yang tidak meningkat
menunjukkan terganggr-rnya fungsi sumsum tulang
atau kurangnya rangsang eritropoietin (Tabel 2.4).
atau B,, campLlran/ indeks eritrosit mungkin normal
tetapi sediaan aplrs darah menunjukkan gambaran
dimorfik (dua populasi sel eritrosit besar dengan he-
moglobin cukup dan sel kecil yang hipokrom).
Selama pemeriksaan sediaan apus darah, dilakukan
pemeriksaan hitung jenis leukosit, penilaian jumlah
Tabel 2.4 Faktor-laktor yang mengganggu respons retikulosit normal
terhadap anemia

Penyakit sumsum tulang, mis. hipoplasia, infiltrasi oleh karsinoma,

Sediaan apus darah limfoma, mieloma, leukemia akut, tuberkulosis.

Pemeriksaan sediaan apus darah semua kasus ane-

lolat
Delisiensi b€si, vitamin B,, atau ',
Tidak adanya erikopoietin, mis. penyakit ginjal
mia sangat penting silakukan. Morfologi eritrosit ab- Berkurangnya konsumsi O, jaringan, misalnya miksedema, defisiensi pro
normal (Gb. 2.15) atau inklusi eritrosit (Gb. 2.16) tein.
Eritropoiesis inefektif, misalnya lalasemia mayor, anemia megaloblastik,
dapat mengarah pada diagnosis tertentu. Jika mielodisplasia, mielofibrosls, anemla diseritropoiesis kongenital.
penyebab mikrositosis dan makrositosis terdapat Penyakit keganasan atau radang kronik.
bersamaan, misalnya defisiensi besi dan asam folat
22
Normoblas Badan
(Eritrosit berintil Howell-Jolly
r-;\
ft,n7i"','',\
(l." ,.,'.' ^7
\'",'-'./
\*-tj'r'
Basophilic Granula siderotik
Stippling (badan Pappen-
heimer)
W
Retikulosit (RNA) Badan Heinz
dan morfologi trombosit serta dicatat ada tidaknya
sel abnormal, misalnya normoblas, prekursor granlt-
losit, atau sel blas.
Pemeriksaan sumsum tulang
Pemeriksaan ini dapat dilakukan dengan melakukan
aspirasi atau biopsi trephin (Gb.2.77). Pada aspirasi
sumsum tulang, sebuah jarum ditusukkan ke dalam
sumsum tulang dan dilakukan aspirasi sampel cairan
sumsum tulang ke dalam spuit. Sampel ini kemudian
diapuskan pada kaca obyek untuk pemeriksaan
mikroskop dan diwarnai dengan teknik Roma-
nowsky. Banyak informasi morfologi dapat diperoleh
dengan memeriksa sediaan aspirat. Rincian sel yang
sedang berkembang dapat diperiksa (misalnya
normoblastik atau megaloblastik), proporsi berbagai
jalur sel dapat dinilai (rasio mieloid:eritroid) dan
adanya sel-sel asing di sumsum tulang (mis.
karsinoma sekunder) dapat dilihat. Kepadatan sel
sumsum tulang juga dapat dilihat asalkan didapat
partikel sumsum. Pewarnaan besi dilakukan secara
rutin sehingga dapat dinilai jumlah besi dalam
cadangan retikuloendotelial (makrofag) dan sebagai
granula halus (granula siderotik) dalam eritroblas
yang sedang berkembang
Parasit malaria
, t,t ,, ' Gambar 2.16. Badan inklusi eritrosit yang terlihat pada sediaan
,, ,' apus darah tepi dalam berbagai keadaan. RNA retikulosit dan
-,. I badan Heinz hanya dapat ditunjukkan dengan pewarnaan su'
::,.;1,,;,-,,
pravital, misalnya dengan new nethylene b/ue. Badan Heinz
. ,, , i adalah hemoglobin lerdenalurasi yang teroksidasi. Granula
, , siderotik (badan Pappenheimer) mengandung besi. Badan ini
.,,,.,.l, berwarna ungu pada pewarnaan konvensional tetapi beMarna
, biru pada pewarnaan Perls. Badan Howell'Jolly adalah sisa
..i::::':::, '' :: DNA, Basophla strpp/lng (titik"titik basofilik) adalah RNA yang
:: tgrdgnaturasi.
Sampel aspirat juga dapat digunakan untuk
sejumlah pemeriksaan khusus lain (Tabel2.5).
Biopsi trephin menghasilkan inti tulang padat
berupa sumsum dan diperiksa sebagai spesimen
histologik setelah difiksasi dalam formalin, didekal-
sifikasi, dan dipotong. Biopsi ini kurang berguna
dibandingkan aspirasi jika ingin memeriksa rincian
sel secara individual, tetapi dapat memberi gam-
baran panoramik sumsum; dari gambaran ini,
arsitektur sumsum secara keseluruhan, kepadatan
sel, dan adanya fibrosis atau infiltrat abnormal dapat
ditentukan dengan baik.
Eritropoiesis inefehif
Eritropoiesis tidak seluruhnya efisien karena sekitar
10-15% dari eritroblas yang sedang berkembang,
mati di dalam sumsum tanpa menghasilkan sel
matur. Hal ini dinamakan eritropoiesis inefektif dan
sangat meningkat pada beberapa anemia kronik
(Tabel 2.4). Kadar bilirubin tak berkonjungsi (berasal
dari pemecahan hemoglobin) dan laktat dehidro-
genase (LDH, berasal dari sel yang rusak) dalam
serum biasanya meningkat jika eritropoiesis inefektif
nyata. Hitung ertikulosit rendah jika dibandingkan
 5r{rcn,tr r. 5H nHrTl.

z+fztz
,*tbLt,!k:
,',ia

Ed
w
"&

i"i

(a)

Gambar 2.17 (a) Jarum aspirasi sumsum tulang Salah dan sediaan apus yang dibuat dari aspirat sumsum tulang. (b) Jarum trephin sumsum lulang Jamshidi dan
potongan trephin normal.

Tabel 2.5 Perbandingan aspirasi sumsum tulang dan biopsi trephin

Aspirasi Trephin

Lokasl kista iliaka posterior atau sternum {tibia pada bayi) Krista iliaka posterior
: .:::

Pewarnaan , Homanowsky; reaksi Perls' (untuk besi) Hematoksilin dan eosin; retikulin (pewarnaan perak)

Hasil didapat: 1-2 jam 1-7 hari (menurut metode dekalsifikasi)

tnOltasi utama Pemerikaan anemia, pansitopenh, kecurigaan leukemia atau
mieloma, netropenia, trombositopenia, dll.
Pemeiiksaan khusus Sitogenetik, biakan mikrobiologi, analisis biokimia, petanda
imunologik dan sitokimia, analisis imunoglobulin ahu g€n
reseptor sel I analisis DNA atau RNA untuk mencari
kelainan gen, biakan sel progenitor.
lndikasi untuk trephin tambahan: kecurigaan polisitemla
vera, kelainan mielolibrosis dan mieloprolileratil lain, ane-
mia aplaslik, limfoma ganas, karsinoma sekunder, kasus-
kasus splenomegali atau demam dengan penyebab yang
lidak diketahui. Kasus-kasus dengan aEirasi kerlng (dry
@.
lmmunophenotyping (Penetapan imunofenotip)

dengan derajat anemia dan proporsi eritroblas dalam
sumsum tulang.
Penilaian eritropoiesis
Eritropoiesis total dan jumlah eritropoiesis yang efek-
tif untuk memproduksi eritrosit dalam
dapat dinilai dengan melakukan pemeriksaan sum-
sum tulang, kadar hemoglobin, dan hilung retikulosit.
Eritropoiesis total dinilai dari kepadatan sel
sumsum dan rasio mieloid:eritroid (yaitu proporsi
prekursor granulosit terhadap prekursor eritroid
dalam sumsum tulang, normalnya 2,5:1 sampail21).
Rasio ini turun dan dapat terbalik jika eritropoiesis
sirkulasi total meningkat secara selektif.
24
Eritropoiesis efektif dinilai dengan hitung retiku-
losit. Hitung retikulosit meningkat sebanding
dengan derajat anemia saat eritropoiesis efektif,
tetapi rendah bila terdapat eritropoiesis yang inefek-
tif atau kelainan yang menghambat respons sumsum
normal. (Tabel2.4).
LAMA HIDUP ERITROSIT
Lama hidup eritrosit diukur dari ketahanan hidup
eritrosit berlabel Crsl. Suatu sampel darah subyek
diinkubasi dengan Crsl yang berikatan kuat pada he-
moglobin dan sel-sel berlabel disuntikkan kembali ke
dalam sirkulasi. Hilangnya Crsl dari darah diukur
secara berurutan selama 3 minggu sesudahnya. Letak
penghancuran eritrosit ditetapkan dengan peng-
ukuran di atas permukaan limpa, hati, dan jantung
(sebagai indeks aktivitas darah). Hasil yang khas
Gambar 2,18 Proporsi relatil aktivitas eritroblastik sumsum,
massa eritrosit dalam sirkulasi, dan lama hidup eritrosit
pada subyek normal, dan tiga jenis anemia.
pada anemia hemolitik ditunjukkan pada Gb. 5.2.
Gambar 2.18 menunjukkan perubahan eritopoiesis
yang khas pada sumsum dan massa eritrosit dalam
sirkulasi pada beberapa jenis anemia yang berbeda.
KEPUSTAKAAN
Adamson l.W (1994) The relationship of erythropoietin
and iron metabolism to red blood cell production in hu-
mans. S emin. Oncol. 27, 9-15.
Bain B.J. $995) Blood Cells: A Practical Guide, 2d edn.
Blackwell Science, Oxford.
Bain B.J. and Lewis S.M. (2001) Dacie's Practical Haema-
tology, 9th edn. Churchill Livingstone, Edinburgh.
Cazolla M. (1998) How and when to use erythropoietin.
Curr. Opin. Haematol.5, 103-8.
Hsia C.C.W (1998) Respiratory function of haemoglobin.
N. Engl. l. Med. 338, 239-47.

Anemia hipokrom dan
penimbunan besi
Aspek nutrisi dan metabolik besi, 25
Defisiensi besi, 28
Anemia pada penyakit kronik, 34
Defisiensi besi adalah penyebab anemia yang ter-
sering di semua negara di dunia. Defisiensi besi
merupakan penyebab terpenting suatu anemia
mikrositik hipokrom, dengan ketiga indeks eritrosit
(MCV MCH, dan MCHC-volume eritrosit rata-rata,
hemoglobin eritrosit rata-rata, dan kadar hemoglo-
bin) berkurang dan sediaan apus darah menunjuk-
kan eritrosit yang kecil (mikrositik) dan pucat (hipo-
krom). Gambaran ini disebabkan oleh defek sintesis
hemoglobin (Gb.3.1). Diagnosis banding utama pada
anemia mikrositik hipokrom adalah talasemia, yang
dibahas di Bab 6 dan anemia pada penyakit kronik
yang dibahas dalam bab ini.
ASPEK NUTRISI DAN METABOLIK BESI
Besi adalah salah satu unsur terbanyak dalam lapisan
kulit bumi, tetapi defisiensi besi adalah penyebab
anemia tersering, yang mengenai sekitar 500 juta
orang di seluruh dunia. Hal ini terjadi karena tubuh
mempunyai kemampuan yang terbatas untuk meng-
absorpsi besi dan seringkali tubuh mengalami kehi-
langan besi yang berlebihan akibat perdarahan.
Distribusi dan transportasi besi tubuh
Transportasi dan penyimpanan besi terutama di-
perantarai oleh tiga protein-transferin, reseptor
transferin, dan feritin. Transferin dapat mengandung
sampai dua atom besi. Transferin mengangkut besi
ke jaringan yang mempunyai reseptor transferin,
.,:r
Anemia sideroblastik, 35
Penimbunan besi, 37
khususnya eritroblas dalam sumsum tulang, yang
menggabungkan besi menjadi hemoglobin (Gb. 3.2).
Transferin kemudian dipakai ulang. Pada akhir
hidupnya, eritrosit dipecah dalam makrofag sistem
retikuloendotelial dan besi dilepaskan dari hemoglo-
bin, memasuki plasma dan menyediakan sebagian
besar besi untuk transferin. Hanya sejumlah kecil
besi transferin plasma yang berasal dari makanan
mengandung besi, diabsorpsi melalui dnodenum
dan yeyunum.
Sebagian besi disimpan dalam sel retikuloendotel
sebagai feritin dan hemosiderin, jumlahnya sangat
ben,ariasi sesuai dengan status besi tubuh keselu-
nthan. Feritin adalah kompleks besi-protein yang
larut dalam air, dengan berat molekul465.000. Feritin
tersusun atas cangkang protein luar, yaitu apoferitin,
yang terdiri atas 22 subr-rnit dan inti besi-fosfat-
hidroksida; mengandung besi sampai 20o/o beratnya
dan tidak tampak pada pemeriksaan mikroskop
cahaya. Tiap molekul apoferitin dapat mengikat
4000-5000 atom besi. Hemosiderin adalah suatu kom-
pleks besi-protein tak larut dengan komposisi yang
bervariasi dan mengandung besi sekitar 37o/" berat-
nya. Hemosiderin berasal dari digesti parsial agregat
molekul feritin oleh lisosom, dan dapat dilihat dalam
makrofag dan sel lain pada pemeriksaan mikroskop
cahaya setelah diwarnai dengan reaksi Perls (biru
Prussia). Besi dalam feritin dan hemosiderin terdapat
dalam bentuk ferri. Besi ini dimobilisasi setelah
reduksi menjadi bentuk ferro, dengan keterlibatan
vitamin C. Seruloplasmin, yaitu suatu enzim yang
mengandung tembaga, mengatalisis oksidasi besi
menjadi bentuk ferri untuk berikatan pada transferin
plasma.
26

Besi Protoporfirin
\/
a) Defisiensi besi \
kronik V
bi lnflamasi // -
Anemra
sideroblaslik
ataukeganasan \ X
\/
[.N$ffid:iiq

,/ Gambar 3.1 Penyebab anemia mikrositik hipokrom adalah

Thalasemia (d alau 6) kekurangan besi (defisiensi besi) atau kurangnya pele-
pasan besi dari makrofag ke serum (anemia inflamasi
kronik alau keganasan), kegagalan sintesis protoporlirin
(anemia sideroblastik) atau sintesis globin (thalasemia o
atau p). Timbal juga menghambat sintesis heme dan
globin.

ffiffi|

g
't':";to"r",?ii*''
t
Duodenum

Hati, sel parenkim

dan jaringan
lain, khususnya
mioglobin otot.

:w
Transferin

Prasma

flrf
kt
I
l;l
s;*;t:';; #\
_
F;l
Fl
^tffi y|
t^l
*',*r*"* *r"* ^*- ;x
I t
& [ijils"'
L
€ l-1T:nll'.ffi@
sirkulasi Wffi-
il
(1,7-2,4 q$$p
Gambar. 3.2 Siklus besi harian. Sebagian besar besi dalam tubuh
terdapat dalam hemoglobin yang bersirkulasi (Tabel 3.1) dan
digunakan kembali untuk sintesis hemoglobin setelah eritrosit mati.
+ Besi dipindahkan dari makrolag ke translerin plasma lalu ke
Kehilangan eritroblas sumsum tulang. Absorpsi besi secara normal cukup untuk
akibal menstruasi mengganti kehilangan besi. Garis terpulus-putus menunjukkan
(perdarahan) eritropoiesis yang inefektif.

Besi juga terdapat dalam otot sebagai mioglobin,
dan pada sebagian besar sel-sel tubuh sebagai enzim
yang mengandung besi, mis. sitokrom, suksinat
dehidrogenase, katalase, dll. (Tabel3.1). Besi jaringan
ini lebih kecil kemungkinannya untuk berkurang
dibandingkan hemosiderin, feritin, dan hemoglobin
pada keadaan defisiensi besi, tetapi dapat terjadi ber-
kurangnya enzim yang mengandung heme.
Kadar feritin dan reseptor transferin (TfR) ber-
kaitan dengan status besi sehingga kelebihan besi
menyebabkan terj adinya peningkatan feritin jaringan
dan penurunan TfR, sedangkan pada defisiensi besi,
feritin rendah dan TfR meningkat. Hubungan ini ter-
jadi melalui pengikatan suatu protein pengatur besi
(IRP) pada unsur respons besi (IRE) pada feritin dan
molekul messenger (m)RNA TfR. Defisiensi besi me-
 rl I'p-mw*y$iii$ ni**in *ri
ti, . 27

Tabel 3.1. Distribusi besi tubuh protein. Kandungan besi dan proporsi besi yang
diabsorpsi berbeda antar makanan; secara umum,
Jumlah besi pada orang
dswasa rata-rata
,. ,,:,, ,., :':::Pels€ntas€
(g), daging dan khususnya hati, adalah sumber besi yang
Pria (g) Wanita :": daritotal
lebih baik dibanding sayuran, telur, atau produk
Hemoglobin 2;4 .'.,,...,' . ,;1,7t, , :,,'- 65 susu. Pola makan orang barat rata-rata mengandr-rng
Fenln dan 1,0 {o;3-1,5}
:'O,S
1O-r,O; 30 10-15 mg besi, dan hanya 5-1.0o/, yang diabsorpsi
hemosiderin pada keadaan normal. Proporsi ini dapat meningkat
Mioglobin ,, 0,15 o;12 3,5 menjadi 20-30% pada defisiensi besi atau kehamilan
l

Enzim heme (mis,

0,02 0,0t5 0,5 (Tabel 3.2) tetapi bahkan pada keadaan tersebut,
silokrom, - sebagian besar besi dari makanan tetap tidak
kahlasa; ::

petoksidase, :
diabsorpsi.
flavoprotein),
Besi yang terikat nt
lransferin ,'
0,004 0,003 Absorpsi besi

Besi organik dari makanan sebagian diabsorpsi

sebagai heme dan sebagian dipecah dalam usus
i;.1 ningkatkan kemampuan IRP untuk berikatan dengan
menjadi besi anorganik. Absorpsi terjadi melalui
i$ IRE, sedangkan kelebihan besi mengurangi ikatan.
duodenum dan dibantu oleh faktor-faktor seperti
l$ Lokasi pengikatan IRP pada IRE, apakah di hulu (5')
asam dan zat pereduksi yang mempertahankan besi
Ji atau di hilir (3') pada gen pengode, menentukan
di lumen usus dalam keadaan Fe2. dan bukan Fe3*
1i"i
jumlah mRNA dan protein yang dihasilkan mening-
(Tabel 3.2). Protein DMT-1 (diualent metal transporter /
ilii kat atau menumn (Gb. 3.3). Pengikatan di hulu mengu-
pengangkut logam divalen) terlibat dalam peng-
lli1 rangi translasi, sedangkan pengikatan di hilir men-
angkutan besi dari lumen usus melalui mikrovilus
iiti stabilkan mRNA, meningkatkan translasi protein.
enterosit (Gb. 3.4). Ferroportin pada permukaan
S. Jika besi plasma rr,e.ringkat dan tranJferin men- basolateral mengatur keluarnya besi dari sel ke
i.,i iuai jenuh, terjadi peningkatan jumlah besi yang dalam plasma porta. Jumlah besi yang diserap diatur
i; dipindahkan ke sel parenkim (mis. sel parenkim hati, menurut kebutuhan tubuh dengan cara mengubah
ii= organ endokrin, pankreas, dan jantung), dan ini kadar DMT-1 dan mungkin juga kadar ferroportin
ii menjadi dasar perubahan patologik yang menyertai menurut status besi pada enterosit kriptus vili
i;ii keadaan penimbunan besi.
duodenum. Besi dimasukkan ke dalam enterosit
kriptus dari transferrn plasma yang berikatan dengan
Besidalam makanan reseptor transferin sehubungan dengan protein HFE
pada permukaan basal sel. Pada defisiensi besi, lebih
Besi terdapat dalam makanan sebagai ferri hidrok- sedikit besi yang dibawa ke sel kriptus dari transferin
sida, kompleks ferri-protein, dan kompleks heme- yang sebagian besar tidak terjenuhkan oleh besi.

pensatur besi (PPB)

W ffi
Gambar 3,3. Regulasi ekspresi reseptor translerin (IlR), Besi tinggi Besi rendah
Dl\tlT-1 (pengangkut besi divalenldivalent metal trans- -Protein
til\r::i,'ir,'r,,illii:::.\}:ffil\\\ii:.,,i ttl\\N\i-i:it:l -
porter), lenoportin, dan leritin melalui pengindraan protein
pengatur besi dari kadar besi intrasel. PPB Translasi dihambat
@1 mampu
untuk berikatan pada struktur lingkar-batang yang disebut
unsur respons besi (URB) (_lL) paOa reseptor transferin F€rilin .,,:.r AAAA 3,
atau mRNA leritin. Pengikatan PPB pada URB dalam regio URB
3' pembentuk timbal yang tidak ditranslasikan untuk i:i.rtF.N(*liiti.NRWNs-}\:-:.:]' LtN'\\\\ffi,:l*'ii\,r,::+iSN\$lll'ql\rffili"\;rr:\l\\

ffi
stabilisasi kadar mBNA dan peningkatan sintesis protein,
mRNA distabilkan
sedangkan pengikatan PPB pada URB dalam regio 5'
mRNA feritin yang tidak ditranslasi mengurangi translasi.
PPB dapat berada dalam dua keadaanlada waktu kadar
besi tinggi, PPB mengikat besi dan menunjukkan alinitas
yang menurun terhadap URB, sedangkan jika kadar besi AAAA 3'
rendah, pengikatan PPB pada URB meningkat. Dengan
cara ini, sintesis TfR, DMT-1, dan feritin dikoordinasikan
dengan kebutuhan lisiologik.
28

Defisiensi besi dalam sel kriptus akan menyebabkan tersebut sangat mungkin menderita defisiensi besi
terjadinya peningkatan ekspresi DMT-1. Hal ini jika terdapat kehilangan besi oleh sebab lain atau
terjadi melalui mekanisme yang sama (pengikatan kurangnya asupan dalam waktu lama.
IRP/IRE) sehingga dengan mekanisme tersebut
reseptor transferin meningkat pada defisiensi besi
(Gb. 3.3). Peningkatan ekspresi DMT-1 (bila enterosit DEFISIENSI BESI
mencapai permnkaan absorpsi apikal vili duodenum
24-48 jam kemudian) menyebabkan terjadinya pe- Gambaran klinis ,

ningkatan transfer besi dari lumen usus ke dalam

enterosit, Peningkatan ferroportin pada defisiensi besi Jika terjadi defisiensi besi, cadangan retikuloendotel
belum terbukti, tetapi karena mRNAnya mempunyai (hemosiderin dan feritin) habis selumhnya sebelum
IRE seperti pada DMT-1,3' dari bagian yang mengode, timbul anemia (Gb. 3.5). Sejalan dengan berkem-
maka mungkin kadar ferroportin juga meningkat bangnya keadaan ini, pasien dapat mengalami gejala
pada defisiensi besi. Ini akan menyebabkan mening- dan tanda Lrmllm anemia dan mengalami glositis
kaLnya transfer besi dari enterosit ke darah porta. yang tidak nyeri, stomatitis angularis, kttktt rapuh,
Pada permukaan apikal terdapat sttatu enzim bergerigi atau kuku sendok (koilonikia), disfagia
yang mengubah besi dari keadaan Fe3* menjadi Fe2*, akibat adanya selaput faring (sindrom Paterson-
dan enzim lain, hefestin (yang mengandung tem- Kelly atau Plummer-Vinson) (Gb.3.6) dan keinginan
baga), mengubah Fe2'menjadi Fe3* pada permukaan makan yang tidak biasa (picn). Penyebab terjadinya
basal sebelum pengikatan pada transferin. Meka- perubahan sel epitel tidak jelas, tetapi mungkin
nisme meningkatnya eritropoiesis inefektif, seperti berkaitan dengan berkurangnya besi dalam enzim
meningkatnya absorpsi besi pada talasemia inter- yang mengandung besi. Pada anak, defisiensi besi
media (lihat hal. 74) masih belum jelas. Defek sangat bermakna karena dapat menyebabkan
absorpsi besi pada hemokromatosis primer dibahas timbulnya iritabilitas, fungsi kognitif yang buruk,
di hal. 37. dan penurunan perkembangan psikomotor.

:k.uutullrnueii : , I ' Penyebab defisiensi besi

Perdarahan kronik, khususnya dari utertts atatt

Jumlah besi yang diperlukan tiap hari untr-rk mengom- saluran cerna adalah penyebab yang utama (Tabel
pensasi kehilangan besi dari tubuh dan untuk per-
tumbuhan bervariasi menurlrt usia dan jenis kela-
min; paling tinggi pada masa kehamilan, remaja, dan Tabel 3.4, Penyebab defisiensi besi
wanita menstruasi (Tabel 3.3). Karena itr.r, kelompok
Perdarahan kronik
ulerus I

Tabel 3.2. Absorpsi besi GastrQintestinal, mis, ulkus peptikum, varises esofagus, ingesti aspirin
,,' (atau obat anti inllamasi non steroid laln), gastrektomi parsial,
karsinoma lambung, sekum, kolon atau rektum, cacing tambang,
fattoi rybhg menuukdhg Faklor yang mengurangl
1
r ,
db;sorpsi ., : .,..r ' , -t , ... , absorpsi ,, :
angiodisplasia, kolitis, hemoroid, divertikulosis, dll.
Vanglarani:hematuria,hemoglobinuria,hemosiderosispulmonal, :

Besi heme '

Besi anorganik ' kehiiangan darah yang dilimbulkan sendki

,.Beltukieno (FS+) ::,:',",i: : "': Bentuk feni (Fe$) Kebutuhan yang nenrngkat (lihat juga Tabel 3.3)
Asam (HCl, vitamin C) Basa - anlaslda, sekesi pankreas Prematuritas
Agen pelarut (mis. gula, asam Agen;yang m€ngendapkan - fitat, Pertumbuhan
1., dmi1o) ., loslat.
Kehamilan
l, o.tisilsi besi Kelebihan besi
Terapi eritropoietin
.'Menirgkatnyaer:itopoiesis :
Berkurangnya erilropoiesis
Malabsotpsi
,, Kehamilan tniefsi
:', ConlghnYa enteroPat!, vanO dlinduksi gluten, gastrektomi
Hemokromatosis herediter Teh

Peningkatan ekspresi DMT-I dan Penurunan ekspresi DMT.1 dan Dietyang buruk

. :,,,,ledoportiir dalam enFrosil fenoportln dalam enterosit Merupakan fakor penunjang di banyak negara berkembang, tetapi jarang
duodenum duodenum merupakan penyebab tunggal kecuali pada bayi dan anak
 $,i zz
Tabel 3.1. Distribusi besi tubuh protein. Kandungan besi dan proporsi besi yang
diabsorpsi berbeda antar makanan; secara umum,
Jumlah besi pada orang . :::', ..:' Pdlsentasg
dswasa rata-rata eria:1g1 Wanita (g1, : :t.;1161.1 daging dan khususnya hati, adalah sumber besi yang
lebih baik dibanding sayuran, telur, atau produk
Hemoglobin .
, ., i
2;4 ,,''t'."' ,1,7 ' 65 susu. Pola makan orang barat rata,rata mengandung
Fedtin dan ' 1 ,o 10,s.i51 o,s (or ,o) 30 10-15 mg besi, dan hanya 5-10o/, yang diabsorpsi
hemosiderin pada keadaan normal. Proporsi ini dapat meningkat
,
Mtoglobin ,,.,.
0,15 Q,12: 3,5 menjadi 20-30% pada defisiensi besi atau kehamilan
Enzim heme (mis;
o,oe 0,015 o,s (Tabel 3.2) tetapi bahkan pada keadaan tersebut,
sitokrom, . sebagian besar besi dari makanan tetap tidak
, katahse, ,

diabsorpsi.
peroksidase,
flavoprotein)

Beii yang terikat

transferin '
0,004 0,003 0,1 Absorpsi besi

Besi organik dari makanan sebagian diabsorpsi

sebagai heme dan sebagian dipecah dalam usus
ningkatkan kemampuan IRP untuk berikatan dengan
menjadi besi anorganik. Absorpsi terjadi melalui
IRE, sedangkan kelebihan besi mengurangi ikatan.
duodenum dan dibantu oleh faktor-faktor seperti
Lokasi pengikatan IRP pada IRE, apakah di hulu (5')
asam dan zat pereduksi yang mempertahankan besi
atau di hilir (3') pada gen pengode, menentukan
jumlah mRNA dan protein yang dihasilkan mening-
di lumen usus dalam keadaan Fe2* dan bukan Fe3'
kat atau menurun (Gb. 3.3). Pengikatan di hulu mengu-
(Tabel 3.2). Protein DMT-1 (diualent metal transporter /
pengangkut logam divalen) terlibat dalam peng-
rangi translasi, sedangkan pengikatan di hilir men-
angkutan besi dari lumen usus melalui mikrovilus
stabilkan mRNA, meningkatkan translasi protein.
enterosit (Gb. 3.4). Ferroportin pada permukaan
|ika besi plasma meningkat dan transferin men- basolateral mengatur keluarnya besi dari sel ke
jadi jenuh, terjadi peningkatan jumlah besi yang
dalam plasma porta. Jumlah besi yang diserap diatur
dipindahkan ke sel parenkim (mis. sel parenkim hati,
menurut kebutuhan tubuh dengan cara mengubah
organ endokrin, pankreas, dan jantung), dan ini
kadar DMT-1 dan mungkin juga kadar ferroportin
menjadi dasar perubahan patologik yang menyertai
menurut status besi pada enterosit kriptus vili
keadaan penimbunan besi.
duodenum. Besi dimasukkan ke dalam enterosit
kriptus dari transferin plasma yangberikatan dengan
Besidalam makanan reseptor transferin sehubungan dengan protein HFE
pada permukaan basal sel. Pada defisiensi besi, lebih
Besi terdapat dalam makanan sebagai ferri hidrok- sedikit besi yang dibawa ke sel kriptus dari transferin
sida, kompleks ferri-protein, dan kompleks heme- yang sebagian besar tidak terjenuhkan oleh besi.

Gambar 3.3, Regulasi ekspresi reseptor transferin (TfR), Besi tinggi Besi rendah
DMT-l (pengangkut besi divalenldivalent netal trans-
porler), ferroportin, dan leritin melalui pengindraan protein
pengatur besi dari kadar besi intrasel. PPB
@1 mampu
untuk berikatan pada struktur lingkar-batang yang disebut
unsur respons besi (URB) paOa reseptor translerin
UL) AAAA 3'
atau mRNA feritin. Pengikatan PPB pada URB dalam regio
3' pembentuk timbal yang tidak ditranslasikan untuk

ffi
stabilisasi kadar mRNA dan peningkatan sintesis protein,
mRNA distabilkan
sedangkan pengikatan PPB pada URB dalam regio 5'
mRNA feritin yang tidak ditranslasi mengurangi translasi.
PPB dapat berada dalam dua keadaanlada waktu kadar
besi tinggi, PPB mengikat besi dan menunjukkan afinitas
yang menurun terhadap URB, sedangkan jika kadar besi
rendah, pengikatan PPB pada URB meningkat. Dengan URB (5)
cara ini, sintesis TlR, DMT-.1, dan feritin dikoordinasikan
dengan kebutuhan lisiologik.
 28

\: Defisiensi besi dalam sel kriptus akan menyebabkan tersebut sangat mungkin menderita defisiensi besi
r'ii
terjadinya peningkatan ekspresi DMT-1. Hal ini jika terdapat kehilangan besi oleh sebab lain atatt
ii\il
t\\ terjadi melalui mekanisme yang sama (pengikatan kurangnya asrlpan dalam waktu lama.
FN

$
IRP/IRE) sehingga dengan mekanisme tersebut
irii
reseptor transferin meningkat pada defisiensi besi
(Gb. 3.3). Peningkatan ekspresi DMT-1 (bila enterosit DEFISIENSI BESI
$
[€ mencapai permukaan absorpsi
apikal vili duodenum
24-48 jam kemudian) menyebabkan terjadinya pe- Gambaran klinis
rit
ningkatan transfer besi dari lumen ustts ke dalam
enterosit. Peningkatan ferroportin pada defisiensi besi Jika terjadi defisiensi besi, cadangan retikuloendotel
$ belum terbukti, tetapi karena mRNAnya mempunyai (hemosiderin dan feritin) habis seluruhnya sebelum
#t,
i:r IRE seperti pada DMT-1 ,3' dan bagian yang mengode, timbul anemia (Gb. 3.5). Sejalan dengan berkem-
i{ maka mungkin kadar ferroportin juga meningkat bangnya keadaan ini, pasien dapat mengalami gejala
trT
pada defisiensi besi. Ini akan menyebabkan mening- dan tanda umLrm anemia dan mengalami glositis
katnya transfer besi dari enterosit ke darah porta. yang tidak nyeri, stomatitis angularis, kuku rapuh,
# Pada permukaan apikal terdapat sttatu enzim bergerigi atau kuku sendok (koilonikia), disfagia
{s
lw yang mengubah besi dari keadaan Fe3* menjadi Fe2*, akibat adanya selaput faring (sindrom Paterson-
\\i dan enzim lain, hefestin (yang mengandung tem- Kelly atau Plummer-Vinson) (Gb.3.6) dan keinginan
# baga), mengubah Fe2* menjadi Fe3* pada permukaan makan yang tidak biasa (pica). Penyebab terjadinya
,J'$
basal sebelum pengikatan pada transferin. Meka- perubahan sel epitel tidak jelas, tetapi mungkin
.l*
i-l;i nisme meningkatnya eritropoiesis inefektif, seperti berkaitan dengan berkurangnya besi dalam enzim
l{s meningkatnya absorpsi besi pada talasemia inter- yang mengandung besi. Pada anak, defisiensi besi
iiir
media (lihat hal. 74) masih belum jelas. Defek sangat bermakna karena dapat menyebabkan
$$
absorpsi besi pada hemokromatosis primer dibahas timbulnya iritabilitas, fungsi kognitif yang buruk,
di hal. 37. dan penurunan perkembangan psikomotor.
ffi.
e&

Kebutuhan besi Penyebab defisiensi besi

Perdarahan kronik, khususnya dari uterus atau

]umlah besi yang diperlukan tiap hari unluk mengom- saluran cerna adalah penyebab yang utama (Tabel
pensasi kehilangan besi dari tubuh dan untuk per-
tumbuhan bervariasi menurut usia dan jenis kela-
min; paling tinggi pada masa kehamilan, remaja, dan Tabel 3,4, Penyebab defisiensi besi
wanita menstruasi (Tabel3.3). Karena itu, kelompok
Perdarahan kronik
Uterus

Tabel 3.2. Absorpsi besi Gastrointestinal, mis. ulkus peptikum, varises esolagus, ingesti aspirin
(atau obat anti inllamasi non steroid lain), gastrektomi parsial,

F, aktoi:.yang,1rygL{ gkung Faktor yang mengurangl

, karsinoma lambung, sekum, kolon atau reklum, cacing tambang,

SbsolPsi ,::,
angiodisptasia, kolitis, hemoroid, divertikulosis, dll.
; ,,,
abgqlpsi: ;:
,:.r: tr : r,, ,..i',:
Yang iarang: hematuria, hemoglobinuria; hemosiderosis pulmonal,

il,Bdsi herye.,.
' ,r:,: :' ,rl Besi anorganik kehilangan darah yang ditimbulkan sendiri

,;"Bentut,lqro Fd') , , ir :: Bentuk leni (Fes) Kebutuhtanyangmenlngkal(lihatjugaTabel3.3) ii

Asam (HG, vitamin C) Basa - antasida, sekesi pankreas Promaturitas , :

Agsn pelarul {mis. gula, asam Agen yang mengendapkan - fitat, Pefiumbuhan
amiml
:
losfat
r,t.:r' .:.tt) l :;ti Kehamilani r .
l:l:bgOin:is'.bec, r,'i.:,,.:,,,,-',,r,,, Kelebihan besi
1 TeraOieritropoietin
i;q .Menir€kilnYa eritoPoiesis
j
Berkurangnya eritropoiesis , :t ,,',' ,,

t*hiihitgri', Malabsorpsi
iiittll,;l.,, :=::i;;;11,, 1,l1,
lnleksi
Contohnya enteropati yang diinduksi gluten, gastrsktomi
Hemokromatosis herediter Teh
i
.:l
Peningkatan ekspresi DMT-1 dan Psnurunan ekspresi DMT-l dan Diet yang buruk
' ferroportin dalam enterosit lsrroportin dalam enterosit Merupakan taKor penunjang di banyak negara berkembang, tetapi iarang
duodenum ' duodenum merupakan penyebab lunggal kecuali pada bayi dan anak
'
 Anemia hipokom dan penimbunan besi
'''..-... 29

SELAPIKAL
DMT-'I

Ifft
t\P' vv
v &. la
L,,.
\r
i,ui,i,,ii .
{a',r
-1'
\ g{/ Ferroportin

-+q#3 ti:;z
Darah* -*, )
porta :'i:Pf-'a
-S@i'
*1,-;:4|;3-".- Transferin

Sel
Gambar. 3.4 Pengaturan absorpsi besi. Protein DMT-1 6ndot6l
mengangkut besi melalui tepi brush border mikrovilus duode-
num di apeks vilus. Keluarnya besi dari sel diatur oleh ferro.
portin. Protein hemokromatosis HFE diekspresikan pada SEL KRIPTUS
permukaan basolateral sel kriptus dan berikatan dengan
reseptor transferin yang tampaknya merupakan tempat untuk
mengatur ambilan besi ke dalam sel dari darah porta. Pada
keadaan normal, besi dimasukkan ke dalam enterosit kriptus
dari transferin, dan pasokan besi yang cukup menghasilkan
tingkat ekspresi DMT-1 dan ferroportin yang lisiologis. Pada
defisiensi besi, terjadi penurunan pengangkutan besi ke
enterosit yang menyebabkan peningkatan ekspresi DMT.1
dan mungkin juga lenoportin (Gb 3.3) dan akibatnya,
absorpsi besi dan transfer besi ke plasma portal meningkat.
Darah
porte
:-:
/;:i*::i
Pada hemokromatosis herediter, HFE mengalami mutasi,
menghambat masuknya besi ke dalam enterosit rendah di.
bandingkan cadangan besi tubuh. Sebagai akibatnya,
ekspresi DMT-1 tinggi dan absorpsi besi meningkat.

Tabel 3.3 Perkiraan kebutuhan besi harian. Satuan adalah mg/hari,

Urine, keringat, feses L4enstruasi Kehamilan Pertumbuhan Total

Pria dewasa 0,5-1 0,5-1

wanita pasca:menopause 0,5-1 0,5-1
Wanita menstruasi ' : 0,5-1 0,5-1 t-a
Wanita hamil
* ':: :
0,5-1 1,5-3
Anak (rata-rata) 0,5 0,6 1,1
-
Wanita (usia l2-15) 0,5-1 0,5-1 0,6 1,6-2,6

.
Kelompok ini lebih mungkin mengalami defisiensi besi.

3.4). Sebaliknya, defisiensi dari makanan jarang
sekali menjadi penyebab tunggal di negara maju.
Setengah liter darah mengandung sekitar 250 mg
besi, dan walaupun absorpsi besi dari makanan me-
ningkat pada tahap awal defisiensi besi, kesetim-
bangan besi negatif biasa terjadi pada perdarahan
kronik.
Kebutuhan yang meningkat selama masa bayi,
remaja, kehamilan, menyusui dan pada wanita yang
mengalami menstruasi menyebabkan tingginya risiko
anemia pada kelompok klinis tersebut. Bayi baru
lahir mempunyai cadangan besi yang berasal dari
pemecahan eritrosit yang berlebihan. Sejak usia 3
sampai 6 bulan, terdapat kecenderungan kesetim-
bangan besi negatif akibat pertumbuhan. Susu for-
mula bersuplemen serta makan campuran yang di-
berikan sejak usia 6 bulan, khususnya dengan makan-
an yang ditambah besi dapat mencegah defisiensi besi.
30
t,
.\i,
lt
(b)
Gambar 3.6. Anemia delisiensi besi. (a) Koilonikia: kuku 'sendok' yang khas. (b) Keilosis angularis: fisura dan ulserasi di sudut mulut. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-4). (c)
Sindrom Paterson-Kelly (Plummer-Vinson): pemeriksaan sinar X barium meal menunjukkan adanya suatu defek pengisian (panah) yang disebabkan oleh selaput post-
krikoid.
Diperlukan lebih banyak besi untuk meningkat-
kan massa eritrosit ibu sekitar 35% pada kehamilan,
transfer 300 mg besi ke janin, dan karena perdarahan
pada saat persalinan. Walaupun absorpsi besi juga
meningkat, terapi besi seringkali diperlukan bila he-
moglobin turun sampai kurang dari 10 g/dl atau
MCV di bawah 82 fl pada trimester ketiga.
Menorrhagia (hilangnya darah 80 ml atau lebih
pada tiap siklus) sulit dinilai secara klinis, walaupun
perdarahan berupa bekuan, penggunaan pembalut
atau tampon dalam jumlah banyak, atau masa
Gambar. 3.5. Perkembangan anemia defisiensi besi.
Cadangan retikuloendotel (makrofag) habis seluruhnya
sebelum terjadi anemia. [/CH, hemoglobin eritrosit rata-
rata; MCHC, kadar hemoglobin eritrosit rata-rata; MCV,
volume eritrosit rala-rata.
(c)
.aJ;i r
menstruasi yang lama kesemuanya menunjukkan
perdarahan yang berlebihan.
Diperkirakan perlu 8 tahun bagi seorang pria
dewasa normal untuk menderita anemia defisiensi
besi hanya akibat diet yang buruk atau malabsorpsi
yang menyebabkan tidak adanya asupan besi sama
sekali. Dalam praktek klinik, asupan yang tidak ade-
kuat atau malabsorpsi jarang merupakan penyebab
tunggal anemia defisiensi besi, walaupun di negara
berkembang dapat terjadi defisiensi besi akibat diet
yang buruk seumur hidup, yangterutama terdiri dari
 31

..\
rl 1'.
\d
*o*
.'-! ;"'-q
w' ' jd\ i '. '.'' g*':. {
*. {;\J "a"
) {.-i{\
'-'""?"\ 'Y
.l u*' r-.O 1"\ \*
f
- ttlf
\*t -\
lii

rE ' /*h f:,

'tf:i*r' i"",
."
"*d
{

tr* t'.,..t
" Jed
#,
&4p
; r{
{} J
\alt ,e \-/ (3
Gambar, 3.7, Sediaan apus darah tepi pada anemia JI I .] .:
delisiensi besi yang berat. Sel mikrositik hipokrom dengan
1*"f *
,l {}t-
Sr&
beberapa sel target. (Lihat Gambar Benruarna hal. A-4).
11.,1t a & rl,

bijibijian dan sayuran. Meskipun demikian, entero- dengan komplikasi. Pada anemia defisiensi besi, tidak
pati yang diinduksi gluten, gastrektomi total atau ada besi dari eritroblas cadangan (makrofag) dan yang
parsial, dan gastritis atropik dapat merupakan faktor sedang berkembang (Gb. 3.9). Eritroblas berukuran
predisposisi untuk terjadinya defisiensi besi. keci'l dan mempunyai sitoplasma yang bergerigi.

::rr '', , r:' ;

Temuan laboratorium Besi serum dan daya ikat besi total

Besi serum turun dan daya ikat besi total (total iron-
Rangkuman temuan laboratorium dan perbandingan binding capacity, TIBC) meningkat sehingga TIBC
dengan anemia hipokrom lain terdapat di Tabel3.7, kurang dari 10% tersaturasi (Gb. 3.10). Hal ini ber-
lawanan dengan anemia penyakit kronik (lihat di
lndeks eritrosit dan sediaan apusan darah bawah) yang kadar besi serum dan TIBC-nya turun,
Bahkan sebelum terjadi anemia, indeks eritrosit sudah serta anemia hipokrom lain yang kadar besi serum-
menurun dan penurunan terjadi secara progresif se- nya normal atau bahkan meningkat.
jalan dengan memberatnya anemia. Sediaan apus
darah menunjukkan sel mikrositik hipokrom dan Reseptor transferin serum
kadang-kadang ditemukan sel target dan poikilosit lserum tran sferrin receptor, sTf B)
berbentuk pensil (Gb. 3.7). Hitung retikulosit rendah Reseptor transferin dilepaskan dari sel ke dalam
jika dibanditgkan dengan derajat anemia. Jika defi- plasma. Kadar sTfR meningkat pada anemia defi-
siensi besi disertai dengan defisiensi vitamin 8,, atau
defisiensi folat yang berat, terjadi gambaran 'di-
x /.; ./d 1Fr
morfik'dengan dua populasi eritrosit (satu diantara-
nya makrositik dan yang lainnya mikrositik hipo-
krom); indeks eritrosit mungkin normal. Gambaran
sediaan apus dimorfik juga ditemukan pada pen-
' l:,. ii.r"
derita defisiensi anemia yang baru mendapat terapi li
besi dan menghasilkan suatu populasi eritrosit baru
yang terisi baik dan berukuran normal (Gb. 3.8) dan
jika pasien telah mendapat transfusi. Pada defisiensi
.::
besi, jumlah trombosit seringkali meningkat sedang, -e
terutama jika perdarahan berlanjut.

Besi sumsum tulang Gambar. 3.8. Gambaran dimorfik pada anemia defisiensi besi yang berespons
terhadap terapi besi. Terdapat dua populasi eritrosit, satunya mikrositik
Pemeriksaan sumsum tulang tidak perlu dilakdkan hipokrom, lainnya normositik dengan hemoglobin cukup. (Lihat Gambar
untuk menilai cadangan besi kecuali pada kasus Berwarna hal. A-5).
 ' .. r1. . lFi#3tiit
l,r,r:;itiitt
r;;:4 Nrili+lilliltiti$r
- s{ir.r.' if ;::::.:::::::i:il:1li.r.l,:-:.lr:aiii,i"r:--i+*!i;I:l
-'lir }i.'
32 lt,!:

siensi besi, tetapi tidak meningkat pada anemia klinis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan rektal,
penyakit kronik atau pembawa gen (frcif) thalasemia. pemeriksaan darah samar, dan dengan penggunaan
Kadamya juga meningkat jika tingkat eritropoiesis endoskopi dan/atau radiologi gastrointestinal atas
keseluruhan meningkat. dan bawah yang sesuai (Gb. 3.11 dan 3.12). Dapat
dilakukan pemeriksaan antibodi terhadap endo-
Feritin serum misium dan gluten serta biopsi duodenum untuk
mencari adanya enteropati yang diinduksi gluten.
Sebagian kecil feritin tubuh bersirkulasi dalam se- Telur cacing tambang dicari dalam tinja pasien yang
rum, konsentrasinya sebanding dengan cadangan berasal dari daerah infestasi cacing. Kadang kala,
besi jaringan, khususnya retikuloendotel. Kisaran diperlukan angiogram sumbu seliak untuk men-
normal pada pria lebih tinggi dibandingkan wanita demostrasikan angiodisplasia.
(Gb. 3.10). Pada anemia defisiensi besi, kadar feritin
Jika perdarahan saluran cerna sudah disingkir-
serum sangat rendah, sedangkan feritin serum yang kan, maka dipikirkan kehilangan besi melalui urine
meningkat menunjukkan adanya kelebihan besi atau dalam bentuk hematuria atau hemosiderinuria
pelepasan feritin berlebihan dari jaringan yang rusak (akibat hemolisis intravaskular kronik). Foto rontgen
atau suatu respons fase akut, misalnya pada infla- toraks yang normal menyingkirkan keadaan hemosi-
masi. Kadar feritin serum normal atau meningkat derosis pulmonal yang jarang ditemukan. Pasien ter-
pada anemia penyakit kronik. kadang membuat dirinya berdarah sehingga terjadi
defisiensi besi.
, lnvestigabi penyebab defisiensi besi (Tabel 3.4)
Pengobatan
Pada wanita pra-menopause, menorrhagia dan/atau
kehamilan berulang biasanya menyebabkan defi- Penyebab yang mendasari sedapat mungkin diobati.
siensi, walaupun penyebab lain harus dicari jika hal- Sebagai tambahan, diberikan besi untuk mengoreksi
hal tersebut tidak ada. Pada beberapa penderita men- anemia dan memulihkan cadangan besi.
orrhagia, terdapat kelainan pembekuan atau
trombosit, misalnya pada penyakit von Willebrand.
Besi oral
Pada pria dan wanita pascamenopause, perdarahan
gastrointestinal adalah penyebab utama defisiensi Preparat yang terbaik adalah ferro sulfat yang
besi dan penyebab pastinya dicari dari anamnesis harganya murah, mengandung 67 mg besi dalam tiap

B;i*;
W
*ffh"
iidf-+*"r.
.,.4 i

::. tirl
(b)

Gambar. 3.9. Besi sumsum tulang dinilai dengan pewarnaan Perls. (a) Cadangan besi normal ditandai dengan pewarnaan biru pada makrofag. lnset: granula siderotik
normal dalam eritroblas. (b). Tidak adanya warna blru (tidak adanya hemosiderin) pada defisiensi besi. lnset: tidak terdapat granula siderotik dalam eritroblas. (Lihat
Gambar Berwarna hal. A-5).
 33

0306090 0 100 200 300 1000 10 000

tumolll\ Feritin serum (agll)
@ Besi serum" ffiutec
Gambar.3.10. Kadar besi serum, daya ikat besi serum yang tak tersaturasi (unsatwated ircn-binding capacity, UIBC), dan leritin serum pada subyek yang normal dan
yang menderita delisiensi besi, anemia penyakit kronik, dan kelebihan besi. Daya ikat besi total (TIBC) terdiri dari besi serum dan UIBC. Di beberapa laboratorium,
kandungan hansferin serum diukur secara langsung dengan pemeriksaan imunodifusi, bukan dari kemampuan untuk mengikat besi, dan dinyatakan dalam g/1. Serum
normal mengandung2-4 gll transferin (1 g/l translerin = 20 pmol/l daya ikat). Kisaran normal untuk besi serum adalah 10-30 pmol/l; untuk TIBC 40-75 pmol/l; untuk
feritin serum, pria 40-340 pg/l ;wanita 14-150 pg/|.

Gambar, 3.11. lnvestigasi dan penatalaksanaan anemia

defisiensi besi. G.1., gastrointestinal; sTlR, reseptor trans-
ferin serum; TIBC, daya ikat besi total.

tablet 200 mg (anhidrat) dan paling baik diberikan
pada keadaan perut kosong dalam dosis yang
berjarak sedikitriya 5 jam. fika timbul efek samping
(mis. mual, nyeri perut, konstipasi, atau diare), dapat
dikurangi dengan memberikan besi bersama makan-
an atau menggunakan preparat dengan kandungan
besi yang lebih rendah, mis. ferro glukonat yang lebih
sedikit mengandung besi (37 mg) per tablet 300 mg.
Eliksir tersedia untuk anak-anak. Preparat lepas
lambat sebaiknya tidak diberikan.
Terapi besi oral harus diberikan cukup lama
untuk mengoreksi anemia dan untuk memulihkan
cadangan besi tubuh, yang biasanya memberikan
hasil setelah penggunaan selama sedikitnya 6 bulan.
Kadar hemoglobin harus meningkat dengan kece-
patan sekitar 2 g/dl tiap 3 minggu. Respons retiku-
losit tingginya sebanding dengan derajat anemia.
Kegagalan respons terhadap pemberian besi oral
mungkin disebabkan oleh beberapa hal (Tabel 3.5),
yang semudnya harus dipertimbangkan sebelum
menggunakan besi parenteral.
Besi parenteral
Besi-sorbitol-sitrat (Jectofer) diberikan sebagai injeksi
intramuskular dalam yang berulang, sedangkan ferri
hidroksida-sukrosa (Venofer) diberikan melalui
injeksi intravena lambat atau infus. Mungkin terjadi
s4 :a*llls&.x
itiihi{t ('prr's*iiH!MM'
Tabel 3,5. Kegagalan respons terhadap besi oral
Perdarahan berkelanjutan
Tidak makan tablet
Sahh diagnosis - khususnya pembawa sifat thalasemia, anemia sideroblastik
Delisiensi carpuran - defisiensi vitamin B12 atau folat yang bersamaan
Penyebab anemia yang lain, misalnya keganasan, inflamasi
Malabsorpsi - ini adahh penyebab yang jarang
Penggunaan preparat lepas lambal
reaksi hipersensitivitas atau anafilaktoid dan oleh
karena itu, besi parenteral hanya diberikan jika
dianggap perlu untuk memulihkan besi tubuh secara
cepat, contohnya pada kehamilan tua atau pasien
yang menjalani hemodialisis dan terapi eritropoietin
atau jika pemberian besi oral tidak efektif (mis. pada
malabsorpsi berat) atau tidak praktis (mis. penyakit
Crohn aktif). Respons hematologik terhadap pem-
berian besi parenteral tidak lebih cepat dibandingkan
dengan respons terhadap pemberian dosis besi oral
yang mencukupi, tetapi cadangan besi tubuh dapat
pulih dalam waktu yang jauh lebih cepat.
ANEMIA PADA PENYAKIT KRONIK
Salah satu anemia yang paling sering terjadi pada
pasien yang menderita berbagai penyakit keganasan
dan radang kronik (Thbel 3.6). Gambaran khasnya
adalah:
Gambar. 3.12. Barium enema pada pasien pria
berusia 63 tahun yang datang dengan anemia
defisiensi besi. Terdapat defek pengisian pada sekum
dan barium tidak memasuki ileum terminal. pada
laparotomi ditemukan karsinoma sekum.
Tabel 3.6. Penyebab anemia penyakit kronik
Penyakit radang kronik
lnleksi, mis. abses paru, tuberkulosis, osteomielitis, pneumonia,
endokarditis bakterialis
Non-infeksi, mis. artritis rematoid, lupus eritematosus sistemik dan
penyakit jaringan ikat lain, sarkoidosis, penyakit Crohn
Penyakit keganasan
Misalnya karsinoma, limfoma, dan sarkoma
1. Indeks dan morfologi eritrosit normositik normo-
krom atau hipokrom ringan (MCV jarang <75 fl);
2. Anemia bersifat ringan dan tidak progresif (he-
moglobin jarang kurang dari 9,0 g/dl)-beralnya
anemia terkait dengan beratnya penyakit;
3. Baik kadar besi serllm marlprln TIBC menurun;
kadar sTfR normal;
4. Kadar feritin serum normal atau meningkat; dan
5. Kadar besi cadangan di sumsum tulang (retikulo-
endotel) normal tetapi kadar besi dalam eritroblas
berkurang (Tabel3.7).
Patogenesis anemia ini tampaknya terkait dengan
menurunnya pelepasan besi dari makrofag ke
plasma, memendeknya umrlr eritrosit, dan respons
eritropoietin yang tidak adekuat terhadap anemia
yang disebabkan oleh efek sitokin seperti IL-1 dan
TNF pada eritropoiesis. Anemia ini hanya terkoreksi
dengan keberhasilan pengobatan penyakit yang
mendasari, dan tidak berespons terhadap terapi besi
walaupun kadar besi serum rendah. Pemberian
eritropoietin rekombinan memperbaiki keadaan ane-
 Anemh hipokomtdin penimbunin besi 35

Tabel 3.7. Diagnosis laboratorium anemia hipokrom

Defisiensibesi Radang konik atau Pembawa gen Anemia sideroblastik

keganasan thalasemia (d, atau B)

MCV Menurun sebanding Normal atau menurun sedikit Menurun; sangat rendah jika Biasanya rendah pada ienis
MCH dengan beratnya dibanding deraial anemia kongenital, tetapi MCV
anemia seringkali meningkat pada
jenis yang didapat
Besi serum :
Menurun. Menurun Normal Meningkat
TIBC Meningkat Menurun Normal Normal
Reseptor transferin serum Meningkal : Normal/rendah Bervariasi Normal ,,

Feritin ierum Minurun Normal atau meningkat Normal Meningkat

Cadangan besi sumsum Tidak ada Ada Ada Ada
tulang
Besi eritrobhs , I toaK aoa Tidak ada Ada Bentuk cincin
Elekroforesis hemoglobin Normal Normal Hb{ meningkat pada bentuk p Normal

MCH, hemoglobin eritrosit rata-rata; MCV, volumer eritrosit rata-rata; TIBC, daya ikat besi total

mia pada beberapa kasus. Pada banyak keadaan, .:-i:t::lr'ti

anemia ini dipersulit oleh anemia yang disebabkan

oleh penyebab lain, seperti defisiensi besi, vitamin 8,,
atau folat, gagal ginjal, kegagalan sumsum tulang,
hipersplenisme, kelainan endokrin, anemia leuko-
eritroblastik, dll; semuanya ini dibahas di Bab 20.

ANEMIA SIDEROBLASTIK

Ini adalah anemia refrakter dengan sel hipokrom

dalam darah tepi dan besi sumsum tulang vang
meningkat; anemia ini dipastikan dengan adanya
banyak sideroblas cincin (ring sideroblnsf) yang pato-
logis dalam sumsum tulang (Gb. 3.13). Sideroblas ill',
cincin ini adalah eritroblas abnormal yang mengan-
dung banyak granula besi yang tersusun dalam
suatu bentuk cincin atau kerah yang melingkari inti,
bukan beberapa granula besi yang tersebar secara Gambar. 3.13. Sideroblas cincin dengan suatu cincrn granula besi perinuklear
pada anemia sideroblastik. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-6).
acak yang tampak bila eritroblas normal diwarnai
dengan pewarnaan besi. Anemia sideroblastik di-
diagnosis brla 15% atau lebih eritroblas dalam
sumsum tulang adalah sideroblas cincin, tetapi aminolevulinat sintase (ALA-S) yang terdapat pada
sideroblas cincin ini dapat ditemukan dalam jumlah kromosom X. Piridoksal-6-fosfat adalah suatu
yang lebih sedikit pada berbagai kondisi hema- koenzim untuk ALA-S. Jenis lain yang jarang di-
tologik. jumpai meliputi defek mitokondria, responsif tiamin,
Anemia sideroblastik digolongkan menjadi bebe- dan defek autosom lain. Bentuk didapat primer yang
rapa jenis (Tabel 3.8) dan persamaannya adaiah lebih sering ditemukan adalah salah satu subtipe
adanya suatu defek dalam sintesis heme. Pada mielodisplasia. Bentuk ini juga dinamakan 'anemia
bentuk herediter, anemia dicirikan oleh suatu refrakter dengan sideroblas cincin'. Keadaan ini
gambaran darah yang sangat hipokrom dan dibahas bersama dengan jenis mielodisplasia lain
mikrositik. Mutasi tersering adalah pada gen asam 6- pada Bab 13.
36 :: :i:n,:.i 1

Kdbitji:sdeffi Fl6malologi'

Tabel 3,8. Klasif ikasi anemia sideroblastik perdarahan yang menyebabkan defisiensi besi atau
adanya penyakit kronik. Negara asal dan riwayat
Herediler keluarga dapat mengarah pada kemungkinan diag-
Biasanya lerjadi pada pria, dibawa oleh wanita; dan juga jarang terjadi nosis thalasemia atau hemoglobinopati lainnya.
pada wanita (lihat teks)
Pemeriksaan fisik dapat juga membantu dalam
Didapat | menentukan lokasi perdarahan, gambaran penyakit
:. radang kronik atau keganasan, koilonikia, atau pada
Priner
beberapa hemoglobinopati, adanya pembesaran
Mielodisplasia (anemia refraker dengan sideroblas cincin) (lihat hal. 173)
limpa atau deformitas tulang.
Sekunder Pada pembawa sifat thalasemia (thnlassaemin
Pembehlukan sideroblas cincin juga dapat terjadi di sumsum tulang pada: trnit), eritrosit cenderung berukuran kecil, seringkali
penyakit keganasan sumsum tulang lain, mis. jenis mielodisplasia lain, dengan MCV 70 fl atau kurang, bahkan jika anemia-
mielofibrosis, leukemia mieloid, mieloma nya ringan atau tidak ada anemia; hitung eritrosit
obat, misalnya obat antituberkulosis (isoniazid, sikloserin), alkohol, timbal biasanya lebih dari 5,5 x7012 /1. Sebaliknya, pada ane-
kondisi jinak lain, misalnya anemia hemolitik, anemia megaloblastik, mia defisiensi besi, indeks eritrosit menurlln secara
malabsorpsi, artritis rematoid progresif sesuai derajat anemia dan jika anemianya
ringan, indeksnya seringkali hanya sedikit di bawah
normal (mis., MCV 75-80 fl). Pada anemia penyakit
kronik, indeks juga tidak begitu rendah, biasanya
Pada beberapa pasien, khususnya yang mende- MCV dalam kisaran 75-82 fl.
rita jenis herediter, terdapat stlatlt respons terhadap Peineriksaan besi serllm dan TIBC atau peme-
pemberian terapi piridoksin. Defisiensi folat dapat riksaan feritin serum mempakan pemeriksaan yang
terjadi dan dapat dicoba pemberian terapi asam folat. umllm dilakukan untuk memastikan diagnosis defi-
Walaupun demikian, pada banyak kasus berat, siensi besi. Pemeriksaan sTfR juga berguna untuk
transfusi darah berulang adalah satu-satunya cara membedakan anemia defisiensi besi dari anemia
untuk mempertahankan kadar hemoglobin yang penyakit kronik. Elektroforesis hemoglobin dengan
cukup dan penimbunan besi akibat transfusi menjadi pengukuran HbA, dan HbF dilakukan pada semua
suatu masalah utama. Pengobatan lain yang telah pasien yang dicurigai menderita thalasemia atau
dicoba pada mielodisplasia (mis. eritropoietin) dapat hemoglobinopati lain dari riwayat keluarga, asal
dicoba pada bentuk didapat primer (Bab 13). negara, indeks eritrosit, dan sediaan apr.rs darah.
Defisiensi besi atar,r anemia penyakit kronik dapat
juga terjadi pada subyek-subyek tersebut. Pembawa
Keracunan timbal sifat thalasemia B ditandai oleh peningkatan FIbA, di
atas 3,Soh, tetapi pada pembawa sifat thalasemia cr
Timbal menghambat sintesis heme dan globin pada tidak terdapat kelainan pada pemeriksaan hemoglo-
sejumlah titik. Selain itu, timbal menggangglr peme- bin sederhana, sehingga diagnosis biasanya ditegak-
cahan RNA dengan cara menghambat enzim piri- kan dengan menyingkirkan semua penyebab eritrosit
midin 5' nukleotidase yang menyebabkan akttmulasi hipokrom lain dan hitung eritrosit >5,5 x 1012/1.
RNA terdenaturasi dalam eritrosit, RNA tersebut Pemeriksaan DNA dapat digunakan Lrntuk memasti-
mem- berikan gambaran yang disebut titik-titik baso- kan diagnosis. Meskipun demikian, pada beberapa
frlik (bnsophilic stippling) pada pewarnaan biasa
(Romanowsky) (lihat Gb.2.76). Anemia dapat hipo-
Tabel 3.9 Penyebab beban besi yang berlebihan
krom atau secara predominan hemolitik, dan
sumsum tulang dapat menunjukkan adanya sidero-
Peningkalan absorpsi besi Hemokromatosis herediter (primer)
blas cincin. Terdapat peningkatan kadar protopor-
Eritropoiesis yang tidak efektif, misalnya
firin eritrosit bebas. talasemia intermedia, anemia
sideroblastik
Penyakit hati kronik
Diagnosis banding anemia hipokrom
Peningkatan asupan besi Siderosis yang ditemukan pada orang
Atrika (akibat diet dan genetik)
Tabel 3.7. mencantumkan pemeriksaan laboratorium
yang mungkin diperlukan. Anamnesis klinis sangat Trans{usi eritrosit berulang Siderosis akibat transfusi
penting dilakukan untuk mengetahui adanya sumber
 ? ::.i:a' i:-tnli{,ilt ;i::
r *. ::11ii
jjj;:,:i:::!.i lr!:.1: rl ::
I{r,::.
pasien thalasemia cr, beberapa eritrosit memperlihat-
kan adanya deposit Hb H (0) pada preparat retiku-
losit (Bab 6).
Pemeriksaan sllmslrm tulang perlu dilakukan jika
terdapat kecurigaan adanya diagnosis anemia
sideroblastik, tetapi biasanya tidak diperlukan untuk
menegakkan diagnosis anemia hipokrom lain.
PENIMBUNAN BESI
Tidak ada mekanisme fisiologik untuk mengelimi-
nasi besi berlebihan dari tubuh sehingga absorpsi
besi secara normal diatur dengan baik untuk men-
cegah terjadinya akumulasi. Penimbunan dapat
terjadi pada penyakit yang disertai absorpsi ber-
lebihan atau transfusi darah kronik. Penimbunan
besi berlebihan dalam jaringan dapat menyebabkan
kerusakan yang serius pada organ tubuh, khususnya
jantung, hati, dan organ endokrin. Penyebab kele-
bihan besi dicantumkan dalam Tabel 3.9. Terapi
khelasi besi dibahas dihal.72.
Hemokromatosis herediter (genetik, prime|
Pada keadaan autosomal resesif ini terjadi absorpsi
besi berlebihan di saluran cerna. Gen yang terlibat di
sini adalah HFE dan sebagian besar pasien bersifat
homozigot dengan mutasi missense (845G menjadi A)
pada gen HFE yang menyebabkan insersi residu
tirosin dan bukannya sistein pada protein matur
(C282Y). Alel ini mempunyai prevalensi sekitar satu
dalam 300 pada populasi kulit putih. Gen HFE
terletak dekat lokus kompleks histokompatibilitas
mayor (major histocompatibility compler, MHC) di
kromosom 6 dan dikaitkan dengan antigen leukosit
manusia (human leucocyte antigen, HLA)-A3 dan-B8.
Mutasi kedua yang menyebabkan terjadinya
substitusi histidin ke asam aspartat H63D ditemukan
bersamaan dengan mutasi C282Y pada sekitar 5%
pasien tetapi penderita H63D homozigot tidak
menderita penyakit ini. Mutasi pada gen lain (misal
HFEr) menyebabkan hemokromatosis genetik tipe
Iain, mis. bentuk juvenil yang terjadi sebelum usia 30
tahun.
Mutasi C282y menyebabkan terjadinya kega-
galan dalam mengekspresikan HFE di permukaan
basolateral sel kriptus. Konsekuensi dari kegagalan
ini tampaknya adalah bahwa sel kriptus duodenum
tidak mampn memasukkan besi dari transferin
37
plasma dan karena itu dianggap kekurangan besi.
Defisiensi besi pada enterosit kriptr.rs meningkatkan
ekspresi protein DMT-1, sehingga ketika sel men-
capai ujung vili, meningkatkan absorpsi besi dalam
usus jika dibandingkan dengan cadangan besi tubuh
(Gb.3.4).
Kelebihan besi yang diakibatkannya memsak sel
parenkim dan pasien datang dengan penyakit hati,
gangguan endokrin seperti diabetes atau impotensi,
penyakit jantung, pigmentasi kulit (lihat juga Bab 6),
dan artropati (akibat deposisi pirofosfat). Gejala
biasanya timbul pada orang dewasa di atas usia 40
tahnn. Penegakan diagnosis ditunjukkan dari
peningkatan saturasi transferin serum dan feritin
yang disertai dengan pemeriksaan mutasi HFE.
Biopsi hati dilakukan untuk menilai kuantitas derajat
penimbunan besi dan menilai kemsakan hati.
Pengobatan adalah dengan venaseksi teratur, tiap
unit darah yang hilang akan mengeluarkan 200-250
mg besi dan dipantau dengan pemeriksaan besi se-
rum, TIBC dan feritin serlrm, serta pemeriksaan
fungsi organ.
KEPUSTAKAAN
Anderson G.J. and Powell L.W. (1999) Haemochromatosis
and control of intestinal iron absorption. Lancet 353,
2089-90
Andrer.r's N.C. (1999) Disorders of iron metabolism. N.
Engl. Med.341, 1986-95.
l.
Andrews N.C. (2000) Iron metabolism and absorption. Reu.
CIm. Erp. Hentntol. 4,283-301.
Barton J.C. and Edwards C.Q. (eds) (2000) Haemochro-
mntosis. Cambridge University Press, Cambridge.
Brittenham G.M. (1991) Disorders of iron metabolism: iron
deficiency and overload. In Hematology: Basic Principles
and Prnctice (eds R. Hoffman, E.J. Benz, S.J. Shatill, B.
Furie and H.J.Cohen). Churchill Livingstone, New York,
pp.329-49.
Camaschella C., De Gobbi M. and Roetto A. (2000) Heredi-
tary hemochromatosis: progress and perspectives. Reo,
CIin. Exp. Hematol. 4,302-21.
Feder J.N. et nl. (1996) A novel MHC class I-like gene is
mutated in patients with hereditary haemochromatosis.
Nnt. Genet. 13, 399-408.
Kuhn L.C. (1991) mRNA-protein interactions regulate criti-
cal pathways in cellular iron metabolism. Br. l. Haentntol.
79, r-6.
Zoller M., Pietroangelo A., Vogel W. et nl. (1999) Duodenal
metal transporter (DMT-1, NRAMP-2) expression in pa-
tients with hereditary haemochromatosis. Lancet 353,
2120-3.
 Anemia megaloblastik dan
anemia makrositik lain
Pengantar anemia makrositik, 38
Anemia megaloblastik, 38
Vitamin 8,, (B,r, kobalamin), 38
Folat,40
Defisiensi vitamin B,r, 42
PENGANTAR ANEMIA MAKROSITIK
Pada anemia makrositik, eritrosit berukuran besar
abnormal (volume eritrosit rata-rata, MCV >95 fl).
Ada beberapa penyebab (Tabel 2.3) yang dapat
dibagi secara luas berdasarkan gambaran eritroblas
yang sedang berkembang dalam sumsum tulang
menjadi megaloblastik dan non-megaloblastik.
ANEMIA MEGALOBLASTIK
Merupakan suatu kelompok anemia dengan eritro-
blas di sumsum tulang memperlihatkan adanya
suatu kelainan yang khas-pematangan inti relatif
lebih lambat dibandingkan dengan sitoplasma.
Kromatin inti tetap memberi gambaran yang ter-
buka, berbercak, seperti renda, walaupun terjadi
pembenfukan hemoglobin normal dalam sitoplasma
eritroblas sejalan dengan pematangannya. Defek
mendasari yang menyebabkan maturasi inti yang
tidak sinkron adalah sintesis DNA yang terganggu,
dan dalam praktek klinik, hal ini biasanya disebab-
kan oleh defisiensi vitamin B, atau folat. Kasus yang
lebih jarang, kelainan metabolisme vitamin ini atau
lesi lain dalam sintesis DNA dapat menyebabkan
suatu gambaran hematologik yang identik (Tabel
4.1). Aspek diet dan metabolik kedua vitamin ini
dibahas sebelum pembahasan anemia.
38
Defisiensi folat, 43
Gambaran klinis anemia megaloblastik, 43
Diagnosis defisiensi vitamin B,, atau folat, 46
Anemia megaloblastik lain, 48
Anemia makrositik lain, 49
vlTAMlN 81, (81r, KOBALAMIN)
Vitamin ini disintesis di alam oleh mikroorganisme;
hewan mendapatkannya dengan memakan makanan
berupa hewan lain, melalui produksi intemal dari
bakteri usus (tidak pada manusia) atau dengan
memakan makanan yang tercemar bakteri. Vitamin
ini terdiri atas sekelompok kecil senyawa, yaitu
kobalamin, yang mempunyai struktur dasar yang
sama, dengan satu atom kobalt di pusat cincin korrin
yang melekat pada suatu bagian nukleotida (Gb. 4.1).
Vitamin ini ditemukan dalam makanan yang berasal
dari hewan seperti hati, daging, ikan dan produk
susu, tetapi tidak terdapat dalam buah, biji-bijian
atau sayuran. Tabel 4.2 membandingkan aspek
nutrisi vitamin 8,, dan folat.
,' Abaorpsl ' : ;,=,
Diet yang normal mengandung B,, yang berlebih
dibandingkan dengan kebutuhan harian (Tabel a.2).
B,, digabungkan dengan faktor intrinsik glikoprotein
(IF) @erat molekul, BM 45000) yang disintesis oleh
sel parietal lambung. Kompleks IF-B,, kemudian
dapat berikatan dengan suatu reseptor permukaan
spesifik untuk IF (yaitu kubilin) di ileum distal
tempat B,, diabsorpsi (Gb. a.2).
 frJi,f : '|#:t',1. .,;v,.i
#ffi$Wil+Wil F)'l;$;J[frws
.:. :.r ;r.rJ i,
:
39

GHs
Transpoi : transkobalami n

Vitamin B,, diabsorpsi ke dalam darah porta tempat

vitamin ini melekat pada protein pengikat plasma,
yaitu transkobalamin II (TC II) yang mengangkut B,,
ke sumsum tulang dan jaringan lain. Walaupun TC ii
adalah protein plasma yang penting untuk meng-
angkut B,, ke sel tubuh, namun jumlah 81, di TC II
biasanya sangat rendah (<50 ngll). Defisiensi TC Il
menyebabkan terjadinya anemia megaloblastik karena
gagalnya 8,, memasuki sumsum tulang (dan sel lain)
dari plasma, tetapi kadar B,, serLrm pada defisiensi
TC II adalah normal. Ini karena sebagian besar B,,
dalam plasma yang terikat pada protein pengangktil
lain, yaitu TC I. TC I adalah glikoprotein yang seba-
gian besar disintesis oleh granulosit dan makrofag.

Gambar. 4.1. Struktur metilkobalamin (metil B,,), bentuk utama vitamin 8,,
Tabel 4.1. Penyebab anemia megaloblastik
dalam plasma manusia. Bentuk lain meliputi deokiiadenosilkobalamin
laOo 8,,),
bentuk utama dalam jaringan manusia; hidroksokobalamin (hidrokso B,r), beniuk
Delisiensi vilamin B,, , , , :: ., utama dalam pengobatan; dan sianokobalamin (siano B,r), bentuli terlabel
radioaktif (57Co atau ssCo) yang digunakan untuk memeri-ksa absorpsi atau
Defisiensi folat
metabolisme vitamin 8,,.
Kelainan rn€Abolim, uib*in 812 atau folat, mis. deiisiensi lransko.
balamin ll, nifat oksida, obat antifolat

Delek sintesis DNA lain

defisiensi enzim kongenital, mis. orotic aciduria

defisiensi enzim didapal rnii. alkohol, terapi hidroksiurea, sitosin

arabinosida

Tabel 4.2, Vitamin 8,. dan folat: aspek nutrisi

Vitamin B12 Folat

Asupan harian normal dali makanan 7-30 pg 20G250pg : , ,,

Makanan utama Produk hewan saja Sebagian besar, khususnya hati, sayuran hijau, dan ragi
Pemasakan Sedikit efeknya Mudah rusak
Kebutuhan harian minimum untuk dewasa 1-2 ttg 10$150 pg
Cadangan dalam lubuh 2:3mg (arkup untuk2-4lahun) , 10-12 mg (cukup untuk 4 bulan)
Absorpsi

:: l,
Lelak , lleum Duodenum dan yeyunum
Mekanlsme.,: :,, fuktor intrinsik Konversi menjadi metiltetrahidrofolat
, Bata$ ,,' 2.3 pg/trari , , 50-800/o kandungan makanan

Siriulasl enterohepatk : 5-10 pglhari ,, 90 pg/hari

Tnnspor dalam pfasma Sebagian besar terikat pada TC l; TC ll esensial Terikat lemah pada albumin

gentuk fisiologik lnt,?sel utama

untuk ambilan sel .:
Metil- dan deoksiadenosilkobalamln Derivat poliglutamat tereduksi
Benfuk teiapeutik umum Hidroksokobalamin :
Asam folat (pteroilglutamat)

TC, transkobalamin
40
Pada penyakit mieloproliferatif dengan produksi
granulosit yang sangat meningkat, kadar TC I
maupun B, dalam serum sangat meningkat. B, yang
terikat pada TC I tidak langsung terangkut ke
sumsum tulang; tampaknya ia 'mati' secara
fungsional. Glikoprotein yang terkait terdapat dalam
getah lambung, susq, dan cairan tubuh lain.
Vitamin B' merupakan suatu koenzim untuk dua
reaksi biokimia dalam tubuhl yang pertama, sebagai
metil Br, suatu kofaktor untuk metionin sintase,
yaitu enzim yang bertanggung jawab untuk metilasi
Gambar. 4,2. Absorpsi vitamin B,, dari makanan setelah
bergabung dengan laktor intrinsik (lF), melalui ileum.
Absorpsi folat terjadi melalui duodenum dan yeyunum
setelah konversi semua bentuk dalam makanan menjadi
metil letrahidrololat (metil THF). TC ll, transkobalamin ll.
Gambar, 4.3. Reaksi biokimiawi vitamin 8,, pada
manusia. Ado 812, deoksiadenosilkobalamin; KoA,
koenzim A; THF, tetrahidrofolat.
homosistein menjadi metionin dengan menggunakan
metil tetrahidrofolat (THF) sebagai donor metil (Gb.
4.3a); dan kedua, sebagai deoksiadenosil Br, (ado Brr),
yang membantu konversi metil malonil koenzim A
(KoA) menjadi suksinil KoA (Gb.4.3b). Pemeriksaan
homosistein dalam plasma dan asam metilmalonat
dalam urine atau plasma dapat digunakan sebagai
pemeriksaan untuk mengetahui adanya defisiensi
Br'
FOLAT
Asam folat (pteroilglutamat) adalah senyawa induk
dari sekelompok besar senyawa, yaitu folat, yang
 iilirit.,'!r::i:,iiiiii.:.,+
eneHigH6rupl iifi'fi11qfiffii r:ilii$iill

N
"'*Yr I
H
" fl1 \Fc-N-cH
cooH {rr}
t, w\fi 5 cHz-N-< F Gambar 4.4. Struktur asam folat (pteroilglutamat). Folat
yang berasal dari makanan dapat mengandung: (a) atom
N e 10 \
:,:,
\:./
,/
: rr. , :
I

?",
cH.
hidrogen tambahan di posisi 7 dan B (dihidrofotat) atau 5,6,7
dan 8 (tetrahidrofolat); (b) suatu gugus formil di Ns atau Nr0,
suatu gugus metil di Ns atau gugus 1-karbon lainnya; dan (c)
loo",", molekul glutamat tambahan yang melekat pada gugus y-
karboksil molekul glutamat.

berasal darinya (Gb. 4.4). Manusia tidak mampu ffi

mensintesis struktur folat sehingga memerlukan folat t'$

yang telah terbentuk sebagai vitamin.

ri ii
,..r#.

Absorpsi, transpor dan tungsi

$$

Folat yang berasal dari makanan dir.rbah menjadi

metil THF (yang, seperti folat, hanya mengandung
satu molekul glutamat) selama absorpsi melalui usus
kecil bagian atas. Begitu masuk dalam sel, metil THF
::::-ri

diubah menjadi poliglutamat folat (Gb. 4.5).

Folat diperlukan dalam berbagai reaksi biokimia
dalam tubuh yang melibatkan pemindahan satu unit
karbon (Gb. 4.5) dalam inter-konversi asam amino, !::i
mis. konversi homosistein menjadi metionin, dan itt
ilf
serin menjadi glisin, atau pada sintesis preklrrsor
DNApurin.

:,r'l

Dasar biokimiawi pada anemia megaloblastik .$

i:;i:

DNA dibentuk melalui polimerisasi keempat deoksi-

ribonukleosia trifosfat (Gb. 4.5). Defisiensi folat
dianggap menyebabkan terjadinya anemia megalo-
blastik dengan menghambat sintesis timidilat, yaitu
suatu tahap yang membatasi kecepatan sintesis DNA
yang pada tahap ini disintesis timidin monofosfat,
karena reaksi ini memerlukan S,1O-metilen THF
poliglutamat sebagai koenzim.
Semua sel tubuh termasuk sel sumsum tulang
menerima folat dari plasma dalam bentuk metil THF.
B,, melalui perannya dalam metilasi homosistein
menjadi metionin diperlukan dalam konversi metil
THF menjadi THF. THF (tetapi bukan metil THF)
adalah suatu substrat untuk sintesis poliglutamat
fosfat dalam sel. Poliglutamat folat bertindak sebagai
koenzim folat intraselular, termasuk 5,10-metilen
THF poliglutamat, yaitu bentuk koenzim folat yang
terlibat dalam reaksi timidilat sintetase (Gb. 4.5).
Oleh karena itu, ketiadaan 8,, mencegah terjadinya
demetilasi metil THF, sehingga akibatnya sel
kekurangan THF, dan koenzim poliglutamat folat.
,tli
i!$
r!*
$t
Gambar. 4.5. Dasar biokimiawi anemia megaloblastik yang disebabkan oleh lfi
defisiensi vitamin 8,, atau lolat. Folat diperlukan dalam salah satu bentuk
koenzimnya, yaitu 5,10-metilen tetrahidrofolat (THF) poliglutamat, dalam sintesis
timidin monofosfat dari prekursornya, deoksiuridin monofoslat. Vitamin 8,,
diperlukan untuk mengubah metil THF, yang memasuki sel dari plasma, menjadi
THF; dari THF, disintesis bentuk poliglutamat folat. Folat dari makanan semua-
nya diubah menjadi metil THF (suatu monoglutamat) oleh usus halus. A, adenin;
C, sitosin;d,deoksiribosa:DHE dihidrofolat; DB difosfat; G, guanin:Mp, mono-
fosfat; T, timin; TB trilosfat; U, urasil.
Penyebab anemia megaloblastik lain yang bersifat
kongenital atau didapat (mis., terapi obat anti-
metabolit) menghambat sintesis purin atau pirimidin
pada salah satu tahap. Akibatnya adalah berkurang-
nya pasokan salah satu dari empat prekursor yang
diperlukan untuk sintesis DNA.
42

Tabel 4,3. Penyebab defisiensi vilamin B,,

Reduksifolat

!lutrisi
Selama sintesis timidilat, koenzim poliglutamat folat
teroksidasi dari bentuk THF menjadi dihidrofolat Tautama ,
vegetarian ,

(DHF) (Gb. 4.5). Regenerasi THF aktif memerlukan Malabsorpsl :,: ,1,.

enzim DHF reduktase. Dengan demikian, inhibitor Penyebab dafi tambung

enzim ini (mis. metotreksat) menghambat semua
,' , ,,, ,,,.

Anemia oernisiosa
reaksi koenzim folat, sehingga menghambat sintesis Tidak adanya atau kelainan laktor intrinsik kongenital
DNA. Metotreksat adalah obat yang berguna ter- I
utama dalam pengobatan keganasan atau penyakit
Gastrektomi lotal atau parsial ,, ' ,,

radang, mis. di kulit, dengan pertukaran sel yang Penyebabdail usus ,,: ,i ',,,
berlebihan. Pirimetamin, yaitu antagonis yang lebih Sindrom lengkung stagnan intestinal (lntestinal stagnanl loop
syndrorneHivertikulosis yeyunum, lengkung bunlu (blind loopl,
lemah, digunakan terutama untuk malaria. Trime-
striktur, dll.
toprim, yang aktif terhadap DHF reduktase bakteri
lropicat sprue kronik
tetapi aktivitasnya sangat lemah terhadap enzim .::::
manusia, digunakan dalam kombinasi antibiotik . Reseksi ileum dan penyakit Crohn ,, I ,, , ,

Malabsorpsi selektif kongenital dengan proteinuria (anemia

dengan sulfonamida, sebagai ko-trimoksazol. Toksi- ,
megaloblastik autosomal resesi0 ,

sitas yang disebabkan oleh metotreksat atau piri-

mietamin dapat ditanggulangi dengan memberi
pasien folat tereduksi seluruhnya yar.g stabil, yaitu
asam folinat (S-formil THF).
CaCing pita ikan , : ,,.
NB. Penyebab lain malabsorpsi vitamin 812, mis. pankreatilis berat, enteropati
yang diinduksi gluten, inleksi HlV, atau terapi metformin, biasanya tidak
menyebabkan delisiensi vitamin 8,, yang penting secara klinis.

DEFtStENS| V|TAMtN B,,

Di negara-negara Barat, defisiensi ini biasanya
disebabkan oleh anemia pernisiosa (Addison) (Tabel
4.3). Kadang-kadang defisiensi ini disebabkan oleh
vegetarianisme (tidak makan daging) dengan diet
yang kurang vitamin 8,, &iasanya pada orang India
yang beragama Hindu), gastrektomi, atau lesi usus
halus. Tidak ada sindrom defisiensi B,, yang dise-
babkan oleh peningkatan pemakaian atau kehi-
langan, sehingga perlu 2 tahun untuk terjadi defi-
siensi, yaitu waktu yang diperlukan cadangan tubuh
untuk berkurang dengan kecepatan 1-2 pg tiap hari
jika tidak adaBrrbaru dari makanan yang memasuki
tubuh. Walaupun demikian, nitrogen oksida dapat
dengan cepat menginaktifkan B,, tubuh (hal. 49).
tahun, dan mungkin juga disertai penyakit autoimun
(Tabel4.4). Penyakit ini ditemukan pada semua ras
tetapi paling sering pada orang Eropa Utara dan
cenderung terjadi dalam keluarga. Terdapat juga
peningkatan insidensi karsinoma lambung (sekitar 2-
3% dari semua kasus anemia pernisiosa).
Antibodi
Sembilan puluh persen pasien memperlihatkan
adanya antibodi sel parietal yang ditujukan terhadap
H*/K*-ATPase lambung dalam serum, dan 50% tipe I
atau antibodi penyekat (blocking antibody) terhadaplF
yang menghambat pengikatan IF pada B,r. Tiga

Tabel 4.4. Anemia pernisiosa: penyerta

Anemia pernisiosa

Disebabkan oleh serangan autoimun pada mukosa Wanita , ,,, , Vitiligo , ,

lambung yang menyebabkan terjadinya atrofi Matabiru ,, , Miksedema :,,:'.,

Uban yang timbul cepal Penyakit Hashimoto ', .

lambung. Dinding lambung menjadi tipis, dengan
suatu infiltrat sel plasma dan limfosit di lamina pro- Orang Eropa Utara Tirotoksikosis : , ::

pria. Metaplasia intestinal dapat terjadi. Terjadi Familial ,,: i, Penyakil Addisonl l

aklorhidria dan sekresi IF tidak ada atau hampir Golongan darah A ' Hipoparathoidisme

tidak ada. Hipogamaglobulinemia

Lebih banyak wanita dibanding pria yang terkena Karsinoma tambung:

penyakit ini (1,6:1) dengan puncaknya pada usia 60

ffiNa-$ffi
puluh lima persen pasien memperlihatkan adanya
antibodi kedua (tipe II atau presipitasi) terhadap IF
yang menghambat lokasi pengikatannya pada ileum.
Antibodi IF bersifat spesifik untuk anemia pernisiosa
tetapi ditemukan dalam serum pada hanya separuh
pasien, sedangkan antibodi sel parietal yang lebih
sering ditemukan bersifat kurang spesifik dan cukup
sering ditemukan pada subyek yangberusia tua (mis.
16% pada wanita normal yang berusia lebih dari 60
tahun).
Tidak adanya IF kongenital biasanya timbul pada
usia sekitar 2 tahun ketika cadangan 8,, yang berasal
dari ibu yang diturunkan secara in utero telah habis
terpakai. Terdapat juga suatu bentuk anemia
pernisiosa autoimun yang timbul pada masa anak.
Tidak adanya reseptor IF di ileum yang bersifat
kongenital dapat juga terjadi pada masa bayi atau
anak. Malabsorpsi B,, spesifik disebabkan oleh
mutasi reseptor IF-B,, (kubilin), danbiasanya muncul
pada usia tersebut.
DEFISIENSI FOLAT
Defisiensi ini paling sering disebabkan oleh asupan
folat yang buruk saja dalam diet atau kombinasi
dengan meningkatnya penggunaan folat atau
malabsorpsi (Tabel 4.5). Pergantian sel jenis apapun
yang berlebihan (termasuk dalam kehamilan) adalah
penyebab utama peningkatan kebutuhan folat,
karena molekul folat mengalami degradasi jika
sintesis DNA meningkat. Mekanisme bagaimana anti
konvulsan dan barbiturat menyebabkan defisiensi
folat masih kontroversial. Alkohol, sulfasalazin, dan
obat lain dapat mempunyai banyak efek pada
metabolisme folat.
GAMBARAN KLINIS ANEMIA
MEGALOBLASTIK
Awitan biasanya lambat dengan gejala dan tanda
anemia yang memburuk secara perlahan (Bab 2).
Pasien mungkin menderita ikterus ringan (warna
kuning lemon) (Gb.4.6) karena pemecahan hemoglo-
bin berlebihan akibat peningkatan eritropoiesis
inefektif dalam sumsum tulang. Glositis (lidah ber-
wama merah-daging dan nyeri) (Gb.4.7), stomatitis
angularis (Gb. 4.8), dan gejala malabsorpsi ringan
disertai penurunan berat badan mungkin terjadi
akibat kelainan epitel. Purpura akibat trombosito-
43
Tabel 4.5 Penyebab delisiensi folat
Nutrisl
Ierutama usia tua, penghuni panti, kemis*inan, kelaparan, diet
khusus, anemia susu kambing,dll. : . : :.
Malabsorpsl :, i,l
i
Tropical sprue, enteropati yang diinduksi gluten (orang dewasa atau
anak). Faktor pendukung defisiensi lolat yang mungkin pada
beberapa pasien dengan gastrektomi parsial, reseksi yeyunum
ekstensif atau penyakit Crohn.
I,
Pemakaian berlebihan
Fisiologik
Kehamilan dan menyusui, prematuritas.
Patologik
:
Penyakit hematologik: anemia hemolitik, mielofibrosis
Keganasan: karsinoma, limfoma, mielomb.
Penyakit radang: penyakit Crohn, tuberkulosis, artritis rematoid,
psoriasis, dermatitis eksfoliatif, malarla; ,: ',
,
Kehilangan folat berlebih lewat urln
Penyakit hati akif, gagal jantung kongestif.
Obat obatan
Antikonvulsan,sulfasalazin : : ,,
Campuran
Penyakit hati, alkoholisme, perawatan intensif
penia dan pigmentasi melanin yang tersebar luas
(penyebab belum jelas) adalah gambaran yang lebih
jarang ditemukan (Tabel4.6). Banyak pasien asimto-
matik yang terdiagnosis setelah pemeriksaan hitung
darah (yang dilakukan karena alasan lain) menun-
jukkan adanya makrositosis.
Neuropativitamin B', (degenerasi medula ,
spinalis gabungan subaku$
Defisiensi B,, berat dapat menyebabkan terjadinya
suatu neuropati progresif yang mengenai saraf
sensorik perifer, serta kolumna posterior dan lateralis
(Gb. 4.9). Neuropati ini bersifat simetris dan lebih
banyak mengenai tungkai daripada lengan. Pasien
merasakan adanya rasa kesemutan di kaki, kesulitan
berjalan, dan dapat jatuh pada situasi gelap. Kadang-
kadang, dapat terjadi atrofi optik atau gejala psikiatri
berat. Anemia mungkin bersifat berat, ringan, atau
bahkan tidak ada, tetapi hasil pemeriksaan sediaan
apus darah tepi dan gambaran sumsum tulang selalu
abnormal. Penyebab neuropati mungkin terkait
44 dil.,strjl;i..t€i,

:;lia

-
,iill
il}l

Gambar 4.7 Anemia megaloblastik: glositis-lidah berwarna merah daging dan

nyeri. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-6).

Gambar 4.6 Anemia megaloblastlk: pucat dan ikterus ringan pada seorang
pasien yang memiliki kadar hemoglobin 7.0 g/dl dan MCV 132 fl. (Lihat Gambar
Berwarna hal. A-6).

dengan adanya akumulasi S-adenosil homosistein

dan berkurangnya kadar S-adenosil metionin dalam
jaringan saraf yang menyebabkan terjadinya
gangguan metilasi mielin dan substrat lain. Bukti
yang menunjukkan bahwa defisiensi folat pada
orang dewasa dapat menyebabkan terjadinya neuro-
pati masih bertentangan, walaupun lebih banyak
data yang menunjukkan bahwa defisiensi folat =,;:,.iil
menyebabkan terjadinya perubahan psikiatrik.
Gambar 4.8 Anemia megaloblastik: keilosis (stomatitis) angularis. (Lihat Gambar
Berwarna hal. A-5).

Defek tabung saral

Defisiensi folat atau B,, pada ibu merupakan faktor
predisposisi terjadinya defek tabung saraf (DTS)
(anensefalus, spina bifida, atau ensefalokel) pada
janin (Gb.4.10). Makin rendahnya kadar folat serum/
atau eritrosit ibu, atau kadar B,, serum ibu @ahkan
walaupun kadar tersebut masih dalam batas normal),
maka makin tinggi insidensi DTS. Suplesmentasi
asam folat dalam diet pada waktu konsepsi dan
kehamilan awal mengurangi insidensi DTS sebanyak
75%. Belum terdapat mekanisme yang pasti, tetapi
diperkirakan terkait dengan penumpukan homo-
sistein dan S-adenosil homosistein pada janin yang
dapat mengganggu metilasi berbagai protein dan
lemak. Suatu polimorfisme yang umtlm pada enzim
5,10-metilen tetrahidrofolat reduktase (5,10-MTHFR)
(677C-+T) (lihat hal. 262) menyebabkan kadar homo-
sistein serum menjadi lebih tinggi dan kadar folat
serum dan eritrosit menjadi lebih rendah bila diban-
dingkan dengan kontrol. Insidensi terjadinya mutasi
lebih tinggi pada orang tua dan janin yang menderita
DTS dibandingkan dengan kontrol.
 'r',"ar*iti(ii* 45
lifg$trirffi1q!$;iiirt't

Gambar. 4,9. Potongan melinlang medula spinalis pada seorang pasien yang
meninggal akibat degenerasi medula spinalis gabungan subakut (pewarnaan
Weigerl-Pal). Terdapat demielinasi kolumna dorsalis dan dorsolateralis. (Lihat
Gambar Benrrrarna hal. A-5).

Tabel 4:6. Efek defisiensi vitamin 8,, atau lolat

Anemiamegaloblastlk: i.
Makrositosis permukaan sel epitel

Neuqopati (hanya gntqk,vitamin B,r),. ,' ' ' ':

Kemandulan

Jarang, pigmentasl kulit melanln yang reversibel

Menurunnya aKivitas osteoblast

Defek labung saral pada janin terkait pada defisiensi lolat alau 812.

Penyakit kardiovaskuhr (lihatteki dan Bab 21) , i :

Gambar 4.10.Seorang bayi yang menderita defek tabung saraf (spina bifida)
(atas kebaikan Profesor C.J.Schorah). (Lihat Gambar Bentrarna hal. A-6).

PenYakit kardiovaskular Kelainan jaringan lain

l$
li,i Kadar homosistein serlrm yang meningkat berkaitan
dengan peningkatan insidensi infark miokard,
iifi penyakit vaskular perifer dan serebral, serta trom-
r;,,. bosis vena (Bab 21). Kadar homosistein yang
.il meningkat disertai oleh kadar folat serum dan
l1 eritrosit yang rendah, serta kadar vitamin B,, dan B.
ili serum yang rendah. Selain itu, kadar homosistein
,$ cenderung lebih tinggi pada pria dibanding wanita
lg pra-menopause, pada usia tua, perokok berat, dan
liii mereka yang mengonsumsi alkohol berlebihan,
l$ dengan gangguan fungsi ginjal dan beberapa jenis
ft obat. Walaupun defisiensi folat (dan pada beberapa
I; penelitian, adanya polimorfisme pada gen 5,10-
fl MTHFR) telah dikaitkan dengan peningkatan
i: insidensi penyakit kardiovaskular, hasil penelitian
ii yang-menunjukkan adanya penurunan kejadian
lii infark miokard atau stroke dengan penggunaan asam
liii folat profilaksis masih belum dilaporkan (lihat
263).
Kemandulan sering terjadi pada wanita atau pria
yang mengalami defisiensi 8,, atau folat. Terjadi
makrositosis, apoptosis berlebihan, dan kelainan
morfologi epitel servikal, bukal, kandung kemih, dan
epitel lain. Pigmentasi melanin reversibel yang
tersebar luas juga dapat terjadi. Defisiensi B,, disertai
dengan aktivitas osteoblastik yang menumn. Pene-
litian tanpa kontrol menunjukkan bahwa defisiensi
folat merupakan faktor predisposisi terjadinya
kanker kolon.
Temuan laboratorium 't,,
Anemia bersifat makrositik (MCV >95 fl dan sering
mencapai 720-140 fl pada kasus berat) dan makrosit
tersebut biasanya berbentuk oval (Gb. 4.11). Hitung
hal. retikulosit memperlihatkan hasil yang rendah, dan
jumlah leukosit serta trombosit total mungkin turun
46

sedikit, khususnya pada pasien anemia berat. Suatu
proporsi netrofil memperlihatkan adanya hiper-
segmentasi inti (dengan enam atau lebih lobus).
Sumsum tulang biasanya hiperselular, dan eritroblas
berukuran besar serta menunjukkan kegagalan
pematangan inti dengan inti yang mempertahankan
pola kromatin berlubang-lubang, halus, dan ber-
bercak, tetapi hemo globinisasinya normal (Gb. 4.1.2) .
Adanya metamielosit raksasa dan berbentuk abnor-
mal adalah khas pada penyakit ini.
Bilirubin indirek, hidroksibutirat dan laktat
dehidrogenase (LDH) serum semuanya meningkat
akibat pemecahan sel sumsum tulang.
DIAGNoStS DEF|SIENSI V|TAMtN
ATAU FOLAT
Pemeriksaan kadar vitamin B' serum, folat serum,
dan folat eritrosit (Tabel 4.7) biasa dilakukan. Kadar
8,, serum rendah pada anemia megaloblastik atau
neuropati yang disebabkan oleh defisiensi B,r. Kadar
folat serum dan folat eritrosit rendah pada anemia
megaloblastik yang disebabkan oleh defisiensi folat.
Pada defisiensi Br' folat serum cenderung mening-
kat, tetapi folat eritrosit turun. Walaupun demikiary
tanpa adanya defisiensi B,r, folat eritrosit adalah
petunjuk folat dalam jaringan yang lebih akurat
dibandingkan dengan folat serum.
Uji supresi deoksiuridin (dU) dapat dipakai
unh.rk menegakkan diagnosis anemia megaloblastik.
Uji ini menilai integritas reaksi timidilat sintase dan
mengukur derajat supresi dU tak berlabel terhadap
ambilan timidin radioaktif ke dalam DNA sel
sumsum tulang in aitro. Hasil pemeriksaan ini abnor-
mal (kurangnya supresi ambilan timidin oleh dU)
pada anemia megaloblastik yang disebabkan oleh
defisiensi vitamin B,, atau folat. Pada defisiensi vita-
812 min B,r, dapat dikoreksi oleh pemberian vitamin 8,,
tetapi tidak oleh metil THF; pada defisiensi folat,
dikoreksi oleh pemberian metil THF, tetapi tidak oleh
vitamin B,,
Uji untuk menentukan penyebab defisiensi
vitamin B.,r,atau folat ,,',,
1: ,i .,, .

Untuk defisiensi vitamin B,r, uji absorpsi (Tabel4.8)

menggunakan dosis oral sianokobalamin berlabel
kobalt radioaktif (s7Co) berguna dalam membedakan

l' ffiWp ;;'

ffi" .,,$,-r\.
fut* ffb rs\*. {" -..
$$q
t4 r-.;
malabsorpsi dari diet yang tidak adekuat. jika uji ini
diulang dengan preparat IF aktif, lesi lambung
€Et.F i d :. . : - seperti yang terkait dengan anemia pernisiosa dapat
dibedakan dari lesi intestinal (Tabel 4.9). Absorpsi

#*%$,P#'
\ ry""J"rX*
*Sr '
paling sering diukur secara indirek menggunakan
tehnik eksresi urine (Schilling), dengan cara B,,
.$;;).*G:....-..
v"un ,..'t*- ". berlabel radioaktif yang telah diabsorpsi didorong ke
u$*tu' -l, #I.-..-
*^'-, : dalam sampel :urne 24 jam oleh B,, non radioaktif
q"pffifl*l .. {.rit l; '' ' ''''' ) :t rl
dosis besar (1 mg) yang diberikan secara bersamaan
" dengan dosis oral berlabel. Uji DICOPAC mengguna-
Gambar 4.11. Anemia megaloblastik: sediaan apus darah tepi memperlihatkan
kan dua isotop Brr, CosT dan Cos8 secara bersamaan;
makrosit oval. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-7).
salah satunya terikat pada IF.

Tabel 4,7. Pemeriksaan laboratorium untuk defisiensi vitamin B,, dan folat.

Hasil pada

Nitai normsl 1 Oelisiensi vilamin B,; Delisiensi tolal

Rendah :': ::, i Normal qlau perbalasan

Normal alau meningkal Bendah r, ' ::,:
,'
Normal atau rendah ,: Bendah " . .'

'Nilai normal sedikit berbedabila menggunakan peralatan (komersial) yang berbeda

 47

(a)
(b)

(c)
**,
Gambat.4.l2. Perubahan megaloblastik pada sumsum lulang pasien anemia megaloblastik berat. (a-c) Eritroblas memperlihatkan gambaran kromatin inti yang halus,
berlubang-lubang dan berbercak (primitif) bahkan pada sel yang lanjut (sitoplasma pucat dengan sedikit pembentukan hemoglobin). (d) Bentuk batang Oan
metamielosit raksasa abnormal. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-7).

Pemeriksaan lain yang berguna tercantum dalam Tabel 4,8, Uji untuk menenlukan penyebab defisiensi vitamin 8,, atau folal.
Tabel 4.8. Pemeriksaan tersebut terutama mengenai
penilaian fungsi lambung dan pemeriksaan antibodi Vitarnin Bl;

terhadap antigen lambung. Pada semua kasus ane- . .-:1.r .,;: :-

mia pemisiosa, pemeriksaan endoskopi harus Rlwayal makanan ' iiwayat malonan
Ab.sofsi.Bir!.lF,t,;.,
dilakukan untuk memastikan adanya atrofi lambung ..".. .. . Uii untuk malabsorpsi intestinal
Anirbodi terhadap sel parieiet, lF Anlibodi anti-gliadin dan
dan menyingkirkan karsinoma lambung, ,r
I

endomisium
Untuk defisiensi folat, riwayat makanan adalah Endoskopi alau bariun meal dan Biopsi duodenum :

riwayat terpenting, walaupun sulit untuk memper- lollow thranh

kirakan asupan folat secara tepat. Enteropati diinduksi Furusi iambung (a$am;lF) ,,:; Penyakit yang mendasari
gluten yang tidak dicurigai atau penyakit lain yang
mendasari juga harus dipikirkan (Tabel 4.5). lF, faktor intrinsik
48

Tabel 4.9. Hasil uji absorpsi vitamin B,, radioaktif

Pengobatan
Dosis 8,, berlabel Dosis 8,, berlabel
Sebagian besar kasus hanya memerlukan pemberian diberi
yang yang diberi
vitamin yang sesuai (Tabel4.10). Jika asam folat dosis tersendiri bersama lF

besar (misal 5 mg sehari) diberikan pada defisiensi

Vegetarian Normal Normal
vitamin B,r, akan menyebabkan terjadinya respons
Anemia pernisiosa atau Rendah Normal
hematologik tetapi dapat memperbumk neuropati. gaslrektomi
Karena itu, folat tidak boleh diberikan sendiri kecuali Lesi ileum Rendah Rendah
jika defisiensi vitamin B,, telah disingkirkan. Pada -
lntestinat blindloop ,
Rendah Rendah
pasien anemia berat yang memerlukan pengobatan syndrome
segera, mungkin lebih aman untuk memulai peng-
obatan dengan kedua vitamin setelah dilakukan
Terkoreksi oleh terapi antibiotik
pengambilan darah untuk pemeriksaan 8,, dan folat lF, faktor intrinsik.
dan pemeriksaan sumsum tulang. Pada orang tua,
adanya gagal jantung harus dikoreksi dengan pem-
berian diuretik dan suplemen kalium oral selama 10 Terapi profilaksis
hari (karena pada beberapa kasus telah ditemukan
adanya hipokalemia). Transfusi darah harus di- Vitamin B,, diberikan pada pasien yang mengalami
hindari sedapat mungkin karena dapat menyebab- gastrektomi total atau reseksi ileum. Asam folat
kan kelebihan beban sirkulasi. diberikan pada kehamilan, dengan dosis anjuran
sebesar 400 pg tiap hari dan semua wanita usia subur
dianjurkan untuk mendapat asLrpan sedikitnya 400
pg tiap hari (dengan peningkatan asupan makanan
Respons terhadap terapi
kaya folat atau makanan yang ditambah folat atatr
dalam bentuk asam folat) untuk mencegah terjadinya
Pasien merasa lebih baik dalam waktu 24-48 jarn
DTS pada janin. Asam folat juga diberikan pada
setelah pemberian vitamin yang benar disertai nafsu
pasien yang menjalani dialisis kronik disertai anemia
makan yang meningkat dan rasa nyaman. Respons hemolitik berat dan mielofibrosis kronik, dan pada
retikulosit dimulai pada hari kedua atau ketiga bayi prematr.rr. Fortifikasi makanan dengan asam
dengan puncaknya pada hari ke 6-7-tinggi respons folat (misalnya tepung) saat ini sedang dipertim-
berbanding terbalik dengan jumlah eritrosit awal (Gb
bangkan di Inggris untuk menurunkan insidensi DTS
4.13). Hemoglobin meningkat 2-3 g/dl tiap dua
dan mungkin penyakit kardiovaskular, serta sudah
minggu. Hitung leukosit dan trombosit menjadi dipraktekkan di AS.
normal dalam 7-70 hari, dan sumsum lulang mem-
bentuk normoblas dalam wakfu sekitar 48 jam, walan-
pun metamielosit raksasa bertahan sampai 12 hari.
ANEMIA MEGALOBLASTIK LAIN
Neuropati perifer dapat membaik sebagian, tetapi
kerusakan medula spinalis bersifat ireversibel. Lihat Tabel4.1.

Tabel 4.10. Pengobatan anemia megaloblastik

Detisiensi vitamin B,* Delisiensi folat

$enyaw4: , Hidrqksokobalam!n Asam folat

,Futg,:::,.,,i ,,j, lntramuskular',t,,, ..,, Oral

outtt'"''' '
1000 pg ',:,, Smg :

Dosls awal 0 X 10m Ig s€lama 2;3 minggu Tlap hari selama 4 bulan

Pemelifaraan 1000 pg tiap 3 bulan ,' Telgantung penyakit yang mendasari: terapi seumur hidup mungkin diperlukan pada
I r:. anemia hemolitik kronik yang diturunkan, mlelofibrosis, dialisis ginjal.

Profilaksis :,:,,
Gastrektomi iotal Kehamilan, anemia hemolitik berat, dialisis, prematuritas
Reseksi ileum ,: '':

-
Beberapa penulis menganjurkan terapi delisiensi vitamin B,,sublingual atau oral harian.
 :Anemia nngaloblaslik dan anemia makrogitik lain
49

Gambar. 4.13. Bespons hemalologik khas terhadap terapi

vitamin 8,, (hidroksokobalamin) pada anemia pernisiosa.
Hb, hemoglobin, Retik, retikulosit; leuko, leukosit.

Kelainan metabolisme vitamin 8.,, atau folat Defek sintesis DNA yang tidak terkait
dengan vitamin 8,, atau folat,
Kelainan ini meliputi defisiensi kongenital enzim
yang terkait dalam metabolisme vitamin B,, atau
Defisiensi kongenital salah satu enzim yang terlibat
folat atau defisiensi protein pengangkut B,r,yaitu TC
dalam sintesis purin atau pirimidin dapjt menyebab-
II dalam serum. Anestesi dengan nitrogen oksida
(NrO) menyebabkan terjadinya inaktivasi cepat 8,, kan terjadinya anemia megaloblastik yang gam-
barannya identik dengan anemia megaloblastik yang
tubuh melalui oksidasi atom kobalt tereduksi pada
disebabkan defisiensi B,, atau folat. Yang paling ter-
metil B,r. Perubahan megaloblastik pada sumsum
kenal adalah orotic aciduria.Terapi dengan obat yang
tulang terjadi setelah pemberian NrO selama bebe-
menghambat sintesis purin atau pirimidin (seperti
rapa hari dan dapat menyebabkan pansitopenia.
hidroksi urea, sitosin arabinosida, 6-merkaptopurin
Pemajanan kronik (seperti pada dokter gigi dan ahli
dan zidonidin(AZT)) serta beberapa bentuk leukimia
anestesi) telah dikaitkan dengan kerusakan neuro-
logik menyerupai neuropati defisiensi vitamin B,r. mieloid akut atau mielodisplasia juga menyebabkan
terjadinya anemia megaloblastik.
Obat anti folat, khususnya yang menghambat DHF
reduktase (misabrya metotreksat dan pirimetamin)
dapat juga menyebabkan terjadinya perubahan
megaloblastik. Trimetoprim (yang menghambat DHF
reduktase bakteri) hanya mempunyai sedikit efek ANEMIA MAKROSITIK LAIN
terhadap enzim manusia dan menyebabkan per-
ubahan megaloblastik hanya pada pasien yang telah Ada banyak penyebab anemia makrositik non-mega-
mengalami defisiensi vitamin B,, atau folat. Ioblastik (Tabel 4.11). Mekanisme pasti yang meng-
50
Tabel 4.11 Penyebab makrositosis selain anemia megaloblastik
Alkghgl-,, ', :'","" ' '.:,,':'
Penyakl hati,:;',,' :1 .:...r
Miksedema:, ,,..,':
lrldrom
mieMignlastik,,,
Obatsitotbksik, :.,r,r
Anemia aplastik ,;,
Kehamilan ,,:, ,:,
Menkok :.': ,:,
Hetikulositosis ,.: ,::
Mieloma ,t1,,.,', ,
Ngonatus ::,:::: :r:....,
hasilkan sel eritrosit yang besar pada tiap kondisi
tersebut belum jelas walaupun mungkin terdapat
peningkatan deposisi lipid pada membran eritrosit
atau perubahan waktu maturasi eritroblas dalam
sumsum tulang. Alkohol adalah penyebab tersering
meningkatnya MCV tanpa adanya anemia. Reti-
kulosit berukuran lebih besar daripada eritrosit
matur dan dengan demikian, anemia hemolitik
merupakan penyebab anemia makrositik yang
penting. Penyakit mendasari lain yang tercantum di
Tabel4.11 biasanya mudah didiagnosis asal dipikir-
kan, dan dilakukan pemeriksaan yang sesuai untuk
menyingkirkan defisiensi vitamin 8,, atau folat.
Dlagnosis banding anemia makrositik
,,
Anamnesis klinis dan pemeriksaan fisik dapat meng-
arah pada defisiensi vitamin 8,, atau folat sebagai
penyebab. Makanan, obat, asupan alkohol, riwayat
keluarga, dan anamnesis yang mengarah pada ada-
nya malabsorpsi, penyakit autoimun atau yang
berkaitan dengan anemia pernisiosa (Tabel 4.4),
penyakit atau operasi gastrointestinal sebelumnya,
semuanya penting untuk ditanyakan. Adanya
ffiffi .rtl" -ii,v '##'.",,t ,tffi ',
ikterus, glositis, atau neuropati juga merupakan
indikasi anemia megaloblastik yang penting.
Gambaran klinis yang sangat penting adalah
bentuk makrosit (oval pada anemia megaloblastik),
. adanya netrofil dengan hipersegmentasi, leukopenia
dan trombositopenia pada anemia megaloblastik,
dan gambaran sumsum tulang. Pemeriksaan B,, dan
, folat langsung mengarah pada diagnosis ini.
Menyingkirkan alkoholisme (khususnya jika pasien
tidak anemia), pemeriksaan fungsi hati dan tiroid
,,,
serta pemeriksaan sumsum tulang untuk melihat
mielodisplasia, aplasia atau mieloma, sangat penting
dalam investigasi makrositosis yang tidak disebab-
kan oleh defisiensi B,, atau folat.
KEPUSTAKAAN
Bailey L.B. (ed.) (1995) Folate in Health and Disease. Marcel
Dekker, New York.
Chanarin l. (1969, 1979, 1990) The Megaloblastic Anaemias,
11', 2"d, 3d edns. Blackwell Scientific Publications, Oxford.
Green R. and Miller l.W (1999) Folate deficiency beyond
megaloblastic anemia: hyperhomocysteinemia and other
manifestations of dysfunctional folate status. Semin.
Hematol.36,47-&.
Rosenblatt D.S. and Hoffbrand A.V. (1999) Megaloblastic
anaemia and disorders of cobalamin and folate metabo-
lism. In: Pediatric Hematology (eds J. Lilleyman, L Hann,
V. Blanchette). Churchill Livingstone, London, pp. 1.67-
84.
Rothenberg S.P. (1999) Increasing the dietary intake of
folate: pros and cons. Semin. Hematol 36,65-74.
Toh B.-H., van Driel I.R and Gleeson P.A. (1997) Pernicious
anemia N. Engl. I. Med. 337 , I44I-8.
Wickramasinghe S.N. (ed.) (1995) Megaioblastic anaemia.
Clin. Haemat oI. 8, 441, -7 03.
Wickramasinghe S.N. (1999) The wide spectrum and re-
solved issues of megaloblastic anemia. Semin, Hematol.
36,3-1.8.
Zittoun J. and Zittoun R. (1999) Modern clinical testing
strategies in cobalamin and folate deficiency. Semin.
Hematol.36,35-46.
 Anemia hemolitik
Destruksi eritrosit normal, 51
Pengantar anemia hemolitik, 51
Hemolisis intravaskular dan ekstravaskular, 53
DESTRUKSI ERITROSIT NORMAL
Destruksi eritrosit biasanya terjadi setelah masa
hidup rata-rata 120 hari, yaitu pada saat sel dikeluar-
kan ke ekstravaskular oleh makrofag sistem retikulo-
endotelial (RE) yang terutama terdapat di sumsum
tulang, tetapi juga di hati dan limpa. Eritrosit tidak
berinti sehingga metabolisme eritrosit memburuk
secara perlahan karena enzim didegradasi dan tidak
diganti, sehingga sel menjadi tidak viabel. Peme-
cahan heme dari eritrosit membebaskan besi ke re-
sirkulasi melalui transferin plasma ke eritroblas
sumsum tulang, dan protoporfirin yang dipecah
menjadi bilirubin. Bilirubin bersirkulasi ke hati dan
mengalami konjugasi menjadi glukuronida yang
diekskresikan ke dalam usus melalui empedu dan
diubah menjadi sterkobilinogen dan sterkobilin
(diekskresikan dalam feses) (Gb. 5.L). Sterkobili-
nogen dan sterkobilin direabsorbsi sebagian dan
diekskresikan dalam urine sebagai urobilinogen dan
urobilin. Rantai globin dipecah menjadi asam amino
yang digunakan kembali untuk sintesis protein
umum dalam tubuh. Haptoglobin adalah protein
yang terdapat dalam plasma normal yang mampu
mengikat hemoglobin. Kompleks hemoglobin-hap to-
globin dikeluarkan dari plasma oleh sistem RE.
Hemolisis intravaskular (pemecahan eritrosit dalam
pembuluh darah) sedikit atau tidak berperan dalam
destruksi eritrosit normal.
PENGANTAR ANEMIA HEMOLITIK
Anemia hemolitik didefinisikan sebagai anemia yang
disebabkan oleh peningkatan kecepatan destruksi
Anemia hemolitik herediter, 53
Anemia hemolitik didapat, 59
eritrosit. Hiperplasia eritropoiesis dan pelebaran
anatomik sumsum tulang menyebabkan meningkat-
nya destruksi eritrosit beberapa kali lipat sebelum
pasien menjadi anemis-penyakit hemolitik terkom-
pensasi. Sumsum tulang dewasa normal, setelah
pelebaran maksimal, mampu menghasilkan eritrosit
dengan kecepatan enam sampai delapan kali normal
asalkan eritropoiesis ini 'efektif'. Hal ini menyebab-
kan retikulosis yang bermakna, khususnya pada
kasus anemia yang lebih parah. Oleh karena itu, ane-
mia hemolitik mungkin tidak tampak sampai masa
hidup eritrosit kurang dari 30 hari. Kadang-kadang
pemeriksaan ketahanan hidup eritrosit berlabel siCr
berguna untuk memastikan adanya hemolisis dan
menentukan lokasi destruksi melalui pengukuran
permukaan di atas berbagai organ (Gb. 5.2).
Klasifikasi
Tabel 5.1 adalah klasifikasi anemia hemolitik yang
disederhanakan. Anemia hemolitik herediter dise-
babkan oleh defek eritrosit 'intrinsik', sedangkan
anemia hemolitik didapat biasanya disebabkan oleh
suatu perubahan'ekstrakorpuskular' atau'lingkung-
an'. Hemoglobinuria nokturnal paroksismal (paroxys-
mal nocturnal haemoglobinuria, PNH) adalah penge-
cualian karena walaupun penyakit ini adalah suatu
penyakit didapat, eritrosit PNH mempunyai defek
intrinsik.
Gambaran ktinis
Pasien rnungkin memperlihatkan kepucatan mem-
bran mukosa, ikterus ringan yang berfluktuasi, dan
51
52 Kapita Selekta Hematologl

(a) I Ekstravaskular (b) lnlravaskular

--\ \\4 RBC

n
tt-
'r(.r\ ^t7
,./Y\ ,.:-
\--l,^
\
\
v
II
61\J
Globin + Proioporfirin

+ Zatbesi +
I

+
Asam Bilirubin u, .:1.
amino \--fl--.f--;-.r-.
* -
'-r'/ 1-:
f.isis,:
i

I
I
I
Y
Hemoglobin

I
Methemalbumin

Sterkobilinogen
(feses)

Gambar 5.1 (a) Pemecahan eritrosit normal (RBC), Proses ini terjadi secara ekstravaskular di makrofag sistem retikuloendotelial. (b) Hemolisis intravaskular terjadi
pada beberapa kelainan patologik.

splenomegali. Tidak ada bilimbin dalam urine, tetapi 1. G ambaran peningkatan pemecahan:
urine dapat menjadi gelap bila dibiarkan karena ttro- (a) bilimbin serlrm meningkat, tidak terkonju-
bilinogen yang berlebihan. Batu empedu pigmen (bi- gasi dan terikat pada albumin;
lirubin) dapat mempersulit keadaan ini (Gb. 5.3) dan (b) urobilinogen urine meningkat;
beberapa pasien (khususnya penderita penyakit sel (c) sterkobilinogen feses meningkat;
sabit) menderita ulkus di sekitar pergelangan kaki. (d) haptoglobin sen-rm tidak ada karena hapto-
Krisis aplastik dapat terjadi, biasanya dicetuskan globin menjadi jenuh oleh hemoglobin dan
' oleh infeksi parvovims yang 'mematikan' eritro- kompleks ini dikeluarkan oleh sel RE.
poiesis, dan ditandai oleh peningkatan anemia yang
2. Gambaran peningkatan produksi eritrosit:
mendadak serta penumnan jumlah retikulosit (lihat
(a) retikulositosis;
cb.7.4).
(b) hiperplasia eritroid slrmsum tulang; rasio
mieloid: eritroid sumsum tulang normal
Kadang-kadang, defisiensi folat dapat menyebab-
sebesar 2:1 sampai 12:1 menurun menjadi 1:1
kan terjadinya suatu krisis aplastik dengan sumsum
atau sebaliknya.
tulang yang megaloblastik. J. Eritrosit yang rusak :

(a) Morfologi-mikrosferosit, eliptosit, fragmen-

tosit, dll;
Temuan laboratorium (b) Fragilitas osmotik, autohemolisis, dll;
(c) Ketahanan eritrosit memendek; paling baik
Temuan laboratorium dapat dengan mudah dibagi ditunjukkan dari pelabelan slCr disertai pe-
menjadi tiga kelompok. meriksaan lokasi destmksi (Cb. 5.2).
 53

b.::,: '

Eoo
{:,,:.
s.: I

F 40 I
I
I
51cr |
t^^
I
I
I
I

10 .,
(a)

Sferositosis Anemia hemolitik

herediter autoimun (beberapa kasus)
1000

(u,
€
n
o
5 s00
9.,.,:,r'
C:':"
Gambar 5.2 (a) Pemeriksaan ketahanan masa hidup :; G'
O) r irlr.r,
eritrosit s'Cr[. (waktu paruh] s'Cr pada subyek normal
=
adalah30t2hari.Jikadatadikoreksiuntukelusi51Crdari
eritrosit (garis kuning), masa hidup eritrosit rata-rata adalah . ,
ao
c
o
50 t Shari. Pada anemia hemolitik, tuo 51Cr biasanya kurang IL
dari 15 hari. (b) Pola pengukuran peimukaan pada anemia
hemolitik selama pemeriksaan ketahanan hidup eritrosit
s'Cr memperlihatkan
destruksi dalam limpa yanq dominan
pada sferositosis herediter dan kombinasi destruksi di limpa
dan hati pada anemia hemolitik autoimun (beberapa jenis). (b)

HEMOLISIS INTRAVASKULAR DAN hemopeksin juga dibentuk dari proses hemolisis

intravaskular.
EKSTRAVASKULAR Gambaran laboratorium Lrtama dari hemolisis
intravaskular adalah sebagai berikut.
Terdapat dua mekanisme utama penghancuran 1. Hemoglobinemia danhemoglobinuria.
eritrosit pada anemia hemolitik. Mungkin terdapat 2. Hemosiderinuria (protein cadangan besi dalam
penghancuran eritrosit berlebihan oleh sel sistem RE sedimen urine).
(hemolisis ekstravaskular) atau eritrosit dapat 3. Methemalbuminemia (terdeteksi secara spektro-
dihancurkan langsung dalam sirkulasi phda suatu fotometri dengan uji Schumm).
proses yang disebut sebagai hemolisis intravaskular
(Gb. 5.1, Tabel 5.2). Mekanisme yang mendominasi
tergantung pada patologi yang terlibat. Pada hemo- ANEMIA HEMOLITIK HEREDITER
lisis intravaskular, dibebaskan hemoglobin bebas
yang dengan cepat menjenuhkan haptoglobin Defek membran
plasma dan hemoglobin bebas yang berlebih, dan
difiltrasi oleh glomerulus. ]ika kecepatan hemolisis
mensaturasi kapasitas reabsorpsi tubulus ginjal, he- Sferositosis herediter
moglobin bebas memasuki urine (Gb. 5.4) dan, Sferositosis herediter (HS) adalah anemia hemolitik
dengan dilepaskannya besi, tubulus ginjal menjadi herediter yang paling sering terjadi pada orang
penuh terisi hemosiderin. Methemalbumin dan Eropa utara
54

Tabel 5.1. Klasifikasi anemia hemolitik

Herditer Didapat

Membtan
::: " lmun
Slermitosis herediter, ell lositosis heredter Autolmun
:

Antibodi tipe hangat I

Meiabollsme
:,
Anlr000l ttp€
.. . ,I
dingin
Lihat Tabel 5.5
Defisiensi GOPD, defisiensi piruvat kinase
.'
Alainun
Hemoglobin ,' Reaksi lransfusi hemolitik.
- Abnormal(HbS,Hbo, tak stabit); tihat Bab 6
: Penyakit hemolitik neonatus (haern olytic disease otlha newilr;rn!
' Atqgratt; khususnya transplantasi sumsum tulang i ,:
l:,1 ,: ::
,::,, -

..-:,;:'-':
:il,t I:::::::, r,:'l;:::,'l. li:'l:.li1l:il :: . Terkalt obat
:: ,

'

":::: t,.;',
: i:i '',, , i l
,
:- ':,::-.
:'i:
Slndrom fragmentasi eritroslt
,,'
, ': Cangkok g t'arteri, *atup piiunig:' , ' ,.I l ;

..:,' : .. I ' ::: ,:r.l

:: " :
Purpura tromboiitopsnik trombolik
.::
'I
tt:
... .;',lsinOqh'bmolitikuremik ,:,.,:: , ,,-,, i ,l',i,,',,'
: ,:.':'
::'.: :::
Sepsis meningoiokal
.-:.::.: :::::::t!
Pre-eklamosia
'.] '
Koagulasi intravaskulai diseminata
Z,::
HemoglobinuiiaMarslilarchhaemoglobinurla)
: ... . ..'. l

] : :.:: .:::j ...:::

z* nmu ain iilit . '. ':::

| ':" 'l:: ':l ': '

Khubusnya obat, zat induski/rrjmah tanggl, tula Uakar ' . .

Sekundel
Penyakit hati dan ginjal ,. ', | ..

Hemogloblnuria nokturnal paroksismal

G6PD, glukosa-6-fosfat dehidrogenase; Hb, hemoglobin.

Tabel 5.3. Dasar molekular slerositosis dan eliptositosis herediter.

Sferreitosis herediter
Tabel 5.2. Penyebab hemolisis intravaskular

Oelisiensi atau kelainan spekUin

.
flth'sju$i ddrdh yanb tdak lesuai (biasanya AB0) ,,,::,,: ., ,, ,
(erainin lal Oln,lprotein +,21 .
: .,1, , , :,',,,, -'...:.,,. :',t
rrJ;ir.l
r ,
Defsiensi GOPD dengan stres oksidasi
romrums aiit*[l;l:;'ll -," ,,;: ' t1,.'..,,,
Mutan spektrin cl atau p yang menyeb4bQp'pembentukan dimei spektrin
,
,F.ryl;1l$,9,lF,Il'0litill ii'idimuhrii :,1.
il .,,1,,, l it,;,,,,,,,r, r
yang terganggu,
B t ai{nefna!pmgl$|(iaiig.dlinduki obat daii lnfeksi,-I 1,,

Mulan spektin a atau p yang menyebabkan gangguan hubungan

,H9ii$iobj!-'rrai9 at narotglmal i.:,, ..,, , =..'
oa1liensi.giau ratalnan protein.t;i ,i ,.:1,'. r ,,r1.'.,',-. I
HennOlobin tak stabil ..
i .,,, fetainan OanOS
t,,:,

'llr:,1
,
' t:
Debsi banid .3'ovblositos.ii Aiia',lenggan
G6PD, glukosa-6-foslat dehidrogenase
 55

Patogenesis

HS biasanya disebabkan oleh defek protein yang ter-

libat dalam interaksi vertikal antara rangka membran
dan lapisan lemak dua lapis eritrosit (Tabel5.3) (Lihat
Gb.2.12). Hilangnya membran dapat terjadi akibat
terlepasnya bagian-bagian lemak dua lapis yang
tidak ditunjang oleh rangka. Sumsum tulang mem-
produksi eritrosit berbentuk bikonkaf normal, tetapi
eritrosit tersebut kehilangan membrannya dan men-
jadi makin sferis (kehilangan luas permukaan relatif
terhadap volume) selama bersirkulasi melalui limpa
dan sistem RE lainnya. Akhirnya, sferosit tidak
mampu melewati mikrosirkulasi limpa, sehingga
sferosit mati secara prematur.

Gambaran klinis

Kelainan ini diwariskan secara dominan autosomal

dengan gambaran klinis bervariasi. Kadang-kadang,
dapat bersifat resesif autosomal. Anemia dapat
timbul pada usia berapapun dari bayi sampai tua.
Ikterus biasanya berfluktuasi dan sangat jelas bila
anemia hemolitik disertai penyakit Gilbert (kelainan
konjugasi bilirubin di hati); sp,lenomegali terjadi
pada sebagian besar pasien. Batu empedu pigmen
Gambar 5,3. Ultrasonograli batu empedu pigmen (tanda panah) pada seorang
pasien pria berusia 16 tahun dengan sferositosis herediter (Atas kebaikan
L.Berger).
sering ditemukan (Gb. 5.3); krisis aplastik biasanya
dicetuskan oleh infeksi parvovirus dapat mening-
katkan keparahan anemia yang terjadi secara
mendadak (lihat Gb. 7.4).

IIITil (a)

.r *l
i-t
tl

tl

Gambar 5.4. (a) Sampel urine progresif pada suatu

episode akul hemolisis intravaskular yang memper
lihatkan hemoglobinuria dengan keparahan yang
makin ringan. (b) Deposit hemosiderin yang positil
dengan pewarnaan biru Prussia dalam suatu sedimen
urine (pewarnaan Perls). (Lihal Gambar Berwarna hal.
A-8). (b)
56

' m'* ffi*; :+-*ffi4hk{S*#*?

ss+ - -#"dW,
so
w S #;hss"
*-T.i ;ffi#
ffi,
*Le#-**&;%u%*. 8+r-r,::,.::::i r:
ffi $;*liB S
.
"* r-#"W {".
e# *hic +Sf sh
rp*** *
s
**fr
l#m ... u* o* # ti
%&&v
:.#.&sfis l

#* ^ - *'
ws # -'#"- .&ffffi
ti|1j

ffi q$l me*W

*
ep*# .
Y:8.
', s;F':rl
r .,,.,;':s$ g
ffiT #.+ *m@ . .f;:t
*'w
'
:*SI"r

sh@*'w e' _T*.. itlr:':

-rY
P# w *
*_mm#*- ili! lBiii ':::lr:l:+

*,'.q{* q. ff. r-t

#t +.
iri"llifr
Ev.\.
j"uffiffi# %*ffiffi :: #
ffi wm sS '*;*;* ;*,,
!,i;

+t: m"$hq# ,sfi s6F&P, * :.qYl

F T** ry" c* * %s$sW#,?w !

_s ffi*-*
ffi**W qF Er '
ff-w*;4-s a' rqi_ # ii:{

'2.
i1#i
,*,f ,ii!

u*&*ryws$#w*** i:i."i ffi, 'q

t',1:

.t.'l

Wq*i {* s * "*;W;;d*" @* i$ -]$ fiY,w

g%*#*ffi*&"*-.u."*_
r;/ *
k*** *$-*gq* gp"ffi *' *

fuffimtrryid.ffi%-r
Gambar 5.5. (a) Sediaan apus darah pada sferositosis herediter. Slerosit terwarna gelap dan berdiameter kecil. Sel polikrom yang berukuran lebih besar adalah
retikulosit (ditegaskan dengan pewarnaan supravital). (b) Sediaan apus darah pada eliptositosis herediler. (Lihat Gambar Benlrarna hal. A-B).

Temuan henatologik Bentuk utama pengobatan adalah splenektomi

walaupun ini tidak boleh dilakukan kecuali diindi-
Anemia lazim ditemukary tetapi tidak selalu ada;
keparahannya cenderung serupa dalam anggota
kasikan secara klinis karena anemia atau batu
empedu, sebab terdapat resiko sepsis pasca-splenek-
keluarga yang sama. Retikulosit biasanya 5-20"/o.
Sediaan apus darah memperlihatkan adanya mikros-
ferosit (Gb. 5.5a) yang terwarna padat dengan
diameter lebih kecil dibandingkan dengan eritrosit
normal.

Pemeriksaan dan pengobatan

Temuan klasik adalah adanya peningkatan fragilitas

osmotik (Gb. 5.6). Kelainan tersebut mungkin
memerlukan inkubasi selama 24 jampada suhu 37"C
supaya tampak jelas. Autohemolisis meningkat dan
terkoreksi dengan glukosa. Eritrosit diinkubasi
dengan plasmanya sendiri selama 48 jam dengan
atau tanpa glukosa. Uji antiglobulin (Coombs) lang-
sung hasilnya normal, menyingkirkan penyebab
sferositosis dan hemolisis autoimun. Pemeriksaan
Gambar 5.6. Fragilitas osmotik pada sferositosis herediter. Kurva bergeser ke
srCr dapat digunakan untuk mencatat destruksi di
kanan rentang normal (warna kuning), tetapi juga terdapat ekor yang terdiri dari
limpa yang dominan (Gb.5.2). sel-sel yang lebih resisten (retikulosit).

tomi, khususnya pada awal masa anak-anak (lihat
hal. 286). Splenektomi harus selalu meningkatkan
kadar hemoglobin menjadi normal, walaupun mikro-
sferosit yang terbentuk di sistem RE sisanya akan
tetap ada. Asam folat diberikan pada kasus yang
berat untuk mencegah terjadinya defisiensi folat.
Eliptositosis herediter
Penyakit ini mempunyai gambaran klinis dan labo-
ratorium yang mirip dengan sferositosis herediter
kecuali pada gambaran sediaan apus darah (Gb.
5.5b), tetapi biasanya kelainan ini secara klinis lebih
ringan. Beberapa pasien memerlukan splenektomi.
Defek dasarnya adalah kegagalan heterodimer
spektrin untuk bergabung dengan dirinya menjadi
heterotetramer. Sejumlah mutasi genetik yang mem-
pengaruhi interaksi horizontal telah terdeteksi (Tabel
5.3). Eliptositosis homozigot atau heterozigot ganda
bermanisfestasi dengan anemia hemolitik berat
disertai mikrosferosit, poikilosit, serta splenomegali
(piropoikilositosis herediter).
Ovalositosis Asia Tenggara
Penyakit ini banyak ditemukan di Melanesia, Malay-
sia, Indonesia, dan Filipina dan disebabkan oleh
delesi sembilan asam amino pada pertautan domain
sitoplasma dan transmembran protein band 3. Sel
menjadi kaku dan melawan invasi parasit malaria.
Sebagian besar kasus bersifat asimtomatik.
Kelainan metabolisme eritrosit
Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase
Glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) berfungsi
mereduksi nikotinamida adenin dinukleotida
(NADPH) sambil mengoksidasi glukosa-6-fosfat. Ini
adalah satu-satunya sumber NADPH dalam eritrosit
dan NADPH diperlukan untuk produksi glutation
tereduksi sehingga defisiensi enzim ini menyebab-
kan eritrosit rentan terhadap stres oksidasi (Gb. 5.7).
Varian genetik normal enzim G6PD sangat ber-
variasi, yang tersering adalah tipe B (Barat) dan tipe
A pada orang Afrika. Selain itu, telah diketahui
terdapat lebih dari 400 varian akibat mutasi titik atau
delesi enzim G6PD yang memperlihatkan aktivitas
yang kurang dari normal, dan di seluruh dunia
terdapat lebih dari 400 juta orang yang mengalami
defisiensi G6PD dalam aktivitas enzimnya. Walau-
pun begitu, defisiensi G6PD biasanya bersifat asimto-
matik. Meskipun G6PD terdapat dalam semua sel,
57
sindrom utama yang timbul adalah anemia hemolitik
akut yang terjadi akibat stres oksidasi: obat, kacang
fava, atau infeksi (Tabel 5.4). Ikterus neonatorum
dan, kadang-kadang, anemia hemolitik non sferositik
kongenital dapat disebabkan oleh berbagai jenis
defisiensi enzim.
Sifat penurunannya adalah terkait seks, mengenai
pria , dan dibawa oleh wanita yang memperlihatkan
kadar G6PD eritrosit sekitar separuh dari nilai
normal. Heterozigot wanita mempunyai suatu keun-
tungan yaitu adanya resistensi terhadap malaria
Falsiparum. Ras utama yang terkena penyakit ini
adalah di Afrika Barat, Laut Tengah, Timur Tengah,
dan Asia Tenggara. Derajat defisiensi bervariasi,
seringkali bersifat ringan (10-15% aktivitas normal)
pada orangAfrika kulit hitam, lebih berat pada orang
Asia Timur, dan paling berat pada orang Laut
Tengah. Defisiensi yang berat kadang-kadang di-
temukan pada orang kulit putih.
Gambaran klinis
Gambaran klinisnya adalah gambaran hemolisis
intravaskular yang cepat terjadi, disertai hemoglobi-
nuria. Faktor pencetus yaitu infeksi dan penyakit
akut lain, obat, atau ingesti kacang fava (Tabel 5.4).
Anemia dapat bersif at swnsirnn karena eritrosit baru
yang muda dibuat dengan kadar enzim yang
Gambar 5.7. Hemoglobin dan membran eritrosit (RBC) biasanya terlindung dari
stres oksidasi oleh glutation tereduksi (GSH). Pada defisiensi GOPD, sintesis
NADPH dan GSH terganggu. F6P, truktosa-6{osfat; G6P, glukosa-6-fosfat;
G6PD, glukosa-6-fosfat dehidrogenase; GSSG, glutation (bentuk teroksidasi);
NADR NADPH, nikotinamida adenin dinukleotida fosfat.
58
mendekati normal. Gambaran klinis defisiensi G6PD
yang lain meliputi ikterus neonatorum dan, kadang-
kadang, anemia hemolitik kongenital yang terjadi
terus-menerus.
Diagnosis
Hasil pemeriksaan hitung darah di antara krisis
adalah normal. Defisiensi enzim
menggunakan satu dari sejumlah uji skrining, atau
dengan pemeriksaan enzim langsung pada eritrosit
Selama krisis, sediaan apus darah dapat memper-
lihatkan sel-sel yang mengerut dan berfragmentasi,
'bite' cell, dan'blister' cell (Gb.5.8) yang badan Heinz-
nya telah dikeluarkan oleh limpa. Badan Heinz (he-
moglobin yang teroksidasi dan terdenaturasi) dapat
dilihat pada preparat retikulosit, terutama bila tidak
ada limpa. Terdapat juga gambaran hemolisis
intravaskular. Kadar enzim yang lebih tinggi pada
eritrosit muda dapat menyebabkan terjadinya hasil
kadar normal 'palsu' pada pemeriksaan enzim
eritrosit yang dilakukan pada fase hemolisis akut
disertai adanya suatu respons retikulosit. Pemerik-
saan selanjutnya setelah fase akut memperlihatkan
kadar G6PD yang rendah pada populasi eritrosit
yang mempunyai distribusi umur normal.
Pengobatan
Menghentikan pemakaian obat pencetus, mengobati
infeksi yang mendasari, mempertahankan keluaran
urine yang tinggi, dan melakukan transfusi darah
bila perlu untuk anemia berat. Bayi yang kekurangan
G6PD mempunyai kecenderungan untuk menderita
ikterus neonatorum dan pada kasus yang berat
)
il
a:::
r*
rill d*
* *ri'
: pemisahan hemoglobin yang tertinggal dari membran sel
f\
a..:-":-': l::: :::
Tabel 5.4, Agen penyebab anemia hemolitik pada defisiensi glukosa-6-
losf at dehidrogenase (G6PD).
Inteksi dan penyakit akut lain, mis. ketoasidosis diabetik
Obat
Anti malaria, mis. primakuin, pamakuin, klorokuin, Fansidar, Maloprim.
, Su[onamld dan sulfon, mis. kotrimoksazol, suffanilamida, dapson,
dideteksi
:
salazopirin.
{gen antibakteri lain, mis. nilroiuran, kloramfenikal
Analgesik, mis. aspirin (dosis sedang aman), fenasetin
0bat cacing, mis. Snaftol, stibofen, nitrodazol.
Lain-lain, mis. analog vitamin K, naftalen (bola kampeQ, probenisid,
Kacang lava (nungkin iuga sayur lain) :
NB. Banyak obat umum telah dilaporkan mencetuskan hemolisis pada
beberapa pasien yang mengalami delisiensi G6PD, mis. aspirin, kuinin, dan
penisilin, tetapi tidak pada dosis lazim.
mungkin memerlukan fototerapi dan transfusi-tukar.
Ikterus biasanya tidak disebabkan oleh hemolisis
berlebihan tetapi oleh defisiensi G6PD yang mem-
pengaruhi fungsi hati neonatus.
.
Defisiensi glutation dan sindrom lain
Telah dibahas defek lain dalam jalur pentosa fosfat
yang menyebabkan terjadinya sindrom yang menye-
rupai defisiensi G6PD-terutama defisiensi glutation.
Delek jalur glikolitik (Embden-Meyerho0
Semuanya ini jarang ditemukan dan menyebabkan
terjadinya anemia hemolitik non sferositik konge-
* 1],rr,:;
Gambar 5.8. Sediaan apus darah pada delisiensi G6PD
',", *
dengan hemolisis akut setelah suatu slres oksidasi. Bebe-
rapa sel memperlihatkan kehilangan sitoplasma dengan
(blister cell). Juga terdapat banyak sel yang mengerut dan
terwarna gelap. Pewarnaan supravital (seperti untuk' reti-
:r kulosit) memperlihatkan adanya badan Heinz (lihat Gb.
2.16). (Lihat Gambar Ben/arna hal. A-9).
 :. ..r.l : :i .r*,_.
*"f'.'*.:+i,
:!\1, {'; .1t,.
ir+ ,:+*
., .
nital. Yang paling sering ditemukan adalah defisiensi
piruvat kinase (PK).
Defisiensi piruvat kinase
Kelainan ini diwariskan secara resesif autosomal,
pasien yang terkena bersifat homozigot atau hetero-
zigot ganda. Eritrosit menjadi kaku karena ber-
kurangnya pembentukan adenosin trifosfat (ATp).
Beratnya anemia sangat bervariasi (hemoglobin 4-
10g/ dl) dan menyebabkan gejala yang relatif ringan
karena pergeseran knrva disosiasi oksigen (Or) ke
kanan akibat peningkatan kadar 2,3-difosfogliierat
(2,3-DPG) intrasel. Ikterus klinis biasa ditemukan
dan batu empedu sering didapatkan. Penonjolan
tulang frontal mungkin ada. Sediaan apus darah me-
nunjukkan poikilositosis dan prickle cell yang ter-
distorsi, terutama pasca-splenektomi. Pemeriksaan
laboratorium memperlihatkan meningkatnya auto-
hemolisis, tetapi sebaliknya, pada HS, keadaan ini
tidak terkoreksi oleh glukosa; perlu dilakukan peme-
riksaan kadar enzim langsung untuk menegakkan
diagnosis. Splenektomi dapat meringankan anemia,
tetapi tidak menyembuhkannya; diindikasikan
untuk pasien yang memerlukan transfusi berulang.
Kelaihan sintesii hemoglobin herediter
Beberapa kelainan ini menyebabkan hemolisis klinis.
Kelainan ini dibahas dalam Bab 6.
ANEMIA HEMOLITIK DIDAPAT
Anemia hemolitik imun
Anemia hemolitik autoimun
Anemia hemolitik autoimun (Autoimmune hemolytic
anemia, AIHA) disebabkan oleh produksi antibodi
oleh tubuh terhadap eritrosit sendiri. Kelainan ini
ditandai oleh hasil yang positif pada uji antiglobulin
langsung (direct antiglobulin test, DNI) yang juga di-
kenal sebagai uji Coombs (lihat Gb.23.4) dan dibagi
menjadi tipe 'hangat' (warm) dan 'dingin' (cold)
(Tabel 5.5) menurut reaksi antibodi yang lebih kuat
pada eritrosit yang dilakukan pada suhu B70C atau
40c.
Anemia hemolitik autoimun tipe hangat
Eritrosit biasanya dilapisi oleh imunoglobulin (Ig),
yaitu umumnya imunoglobulin G (IgG) saja atau
:;i' .
.it!t",: "if.''
;:
!
ii irtii+ +{ 5e
Tabel 5.5 Anemia hemolitik autoimun: klasifikasi
Tipe hangat Tipe dingin
ldiopatik ldiopatik ,
Sekunder Sekunder
SLE, penyakit'autoimun' lain lnfeksi pneumo nia Mycoplasma,
-
CLL, limfoma mononukleosis infeksiosa
Obal, mis. metildopa, fludarabin Limfoma
Hemoglobinuria dingin paroksismal
(P a roxy smal col d haeno-
globinwial
Jarang, kadang-kadang disertai
infeksi,.mis. sifilis
CLL, leukimia limtositik kronik; SLE, lupus eritematosus sistemik.
dengan komplemen, dan karena itu, diambil oleh
makrofag RE yang mempunyai reseptor untuk
fragmen Fc IgG. Bagian dari membran yang terlapis
hilang sehingga sel menjadi makin sferis secara
progresif untuk mempertahankan volume yang sama
dan akhirnya dihancurkan secara prematur, ter-
utama di limpa. Jika sel dilapisi IgG dan komplemen
(C3d, fragmen C3 yang terdegradasi) atau kom-
plemen saja, destruksi eritrosit menjadi lebih banyak
dalam sistem RE.
Gambaran klinis
Penyakit ini dapat terjadi pada semua usia pada
kedua jenis kelamin dan timbul sebagai anemia
hemolitik dengan keparahan yang bervariasi. Limpa
seringkali membesar. Penyakit ini cenderung meng-
alami remisi dan relaps; dapat timbul sendiri atau
disertai penyakit lain, atau muncul pada beberapa
pasien akibat terapi metildopa (Tabel 5.5). Apabila
disertai purpura trombositopenik idiopatik (idio-
pathic thrombocytopenic purpura, ITP), yang mempa-
kan suatu kondisi sempa yang mengenai trombosit
(lihat hal. 236), dikenal sebagai sindrom Evans.
Apabila kelainan ini terjadi sekunder akibat lupus
eritematosus sistemik, sel biasanya terlapisi imuno-
globulin dan komplemen.
Temuan laboratorium
Temuan laboratorium dan biokimia bersifat khas
pada anemia hemolitik ekstravaskular dengan sfero-
sitosis yang menonjol dalam darah tepi (Gb. 5.9a).
DAT positif akibat IgG, IgG dan komplemen atau IgA
pada sel dan pada beberapa kasus, autoantibodi
memperlihatkan spesifisitas dalam sistem rhesus.
60 l. F:l'.1r: r i. i i,t;ir :!jri

Antibodi di permukaan sel dan yang bebas dalam Pemeriksaan ambilan slCr oleh organ dapat
serum paling baik di deteksi pada suhu 370C. membantu memastikan apakah limpa merupakan
tempat destruksi yang dominan atau bukan (Gb.
Pengobatan
5.2b) dan dengan demikian, dapat digunakan
untuk memperkirakan kegunaan splenektomi.
1. Singkirkan penyebab yang mendasari (mis. 4. Imunosupresi dapat dicoba setelah gagal meng-
metildopa, fludarabin) gunakan cara lain, tetapi tidak selalu berguna.
2. Kortikosteroid. Prednisolon adalah pengobatan Azatioprin, siklofosfamid, klorambusil, siklos-
lini pertama yang umum diberikan; 60 mg per porin, dan mikrofenolat mofetil telah dicoba.
hari adalah dosis awal biasa untuk orang dewasa 5 Asam folat diberikan pada kasus berat.
dan kemudian harus dikurangi sedikit demi 6. Transfusi darah ..ru.rgkit diperlukan jika anemia
sedikit. Pasien dengan IgG dominan pada eritrosit berat dan menimbulkan gejala. Darah harus
memperlihatkan respons yang baik, sedangkan memiliki ketidakcocokan paling sedikit dan jika
pasien dengan komplemen dominan pada spesifisitas autoantibodi diketahui, dipilih darah
eritrosit sering berespons buruk terhadap donor yang tidak mengandung antigen yang
kortikosteroid maupun splenektomi. sesuai. Pasien juga dengan cepat membuat
3, Splenektomi mungkin berguna untuk dilakukan aloantibodi terhadap eritrosit donor.
pada pasien yang tidak berespons baik atau gagal 7. Imunoglobulin dosis tinggi telah digunakan
mempertahankan kadar hemoglobin yang me- tetapi hasilnya tidak sebaik pada ITP (lihat hal
muaskan dengan dosis steroid yang cukup kecil. 236).

T -**&o{
*ffi ffi ffiut
F* q- ::3 €i;
uffi
#fur%t
I 's*S?=*
r{tw
G' L +=*e{
ffiffi
ffru.q
(b)

Gambar 5.9. (a) Sediaan apus darah pada anemia hemolitik autoimun tipe hangat. Terdapat banyak mikrosferosit dan sel polikromatik yang lebih besar (relikulosit) (b)
Sediaan apus darah pada anemia hemolitik autoimun dingin. Aglutinasi eritrosit yang jelas terdapat pada sediaan apus darah yang dibuat pada suhu ruangan. Latar
belakangnya disebabkan oleh konsentrasi protein plasma yang meningkat. (Lihat Gambar Benvarna hal. A-9).
$,,i, .rr;1;"l;;:,ffi'r,' i ' .+*#,:u,:lilfff:,ffji:.ii:edng1$.ffiFi:..o ''. ' 1- 1:"f
Anemia hemolitik autoimun tipe dingin
Pada sindrom tersebut, autoantibodi, baik mono-
klonal (seperti pada sindrom hemaglutinin dingin
idiopatik atau yang terkait dengan penyakit limfo-
proliferatif) atau poliklonal (seperti sesudah infeksi,
mis. mononukleosis infeksiosa atau pneumonia oleh
Mycoplnsma) melekat pada eritrosit terutama pada
sirkulasi perifer dengan suhu darah yang mendingin
(Tabel5.5). Antibodi biasanya adalah IgM dan paling
baik berikatan dengan eritrosit pada suhu
Antibodi IgM sangat efisien dalam memfiksasi kom-
plemen dan dapat terjadi hemolisis intravaskular
dan ekstravaskular. Komplemen sendiri biasanya
terdeteksi pada eritrosit, antibodinya telah meng-
alami elusi dari sel pada bagian sirkulasi yang lebih
hangat. Yang menarik, pada hampir semua sindrom
AIHA dingin ini, antibodi ditujukan pada antigen'I'
di permukaan eritrosit. Pada mononukleosis infek-
siosa, antibodinya adalah anti-i.
Gambaran klinis
Pasien mungkin menderita anemia hemolitik kronik
yang diperburuk oleh dingin dan seringkali disertai
dengan hemolisis intravaskular. Dapat terjadi ikterus
ringan dan splenomegali. Pasien dapat menderita
akrosianosis (perubahan warna kulit menjadi
keunguan) di ujung hidung, telinga, jari-jari tangan
dan kaki yang disebabkan oleh aglutinasi eritrosit
dalam pembuluh darah kecil.
Temuan laboratorium serllpa dengan temuan
laboratorium pada AIHA, kecuali bahwa sferositosis
kurang jelas, eritrosit beraglutinasi dalam suhu
dingin (Gb.5,9b) dan DAT memperlihatkan komple-
men (C3d) saja pada permukaan eritrosit.
Pengobatan dengan cara mempertahankan pasien
tetap hangat dan mengobati penyebab yang men-
dasari, jika ada. Agen pengalkil (alkylating agent)
seperti klorambusil dapat bermanfaat untuk varian
yang kronik. Splenektomi biasanya tidak menolong
kecuali bila terdapat splenomegali masif, dan pem-
berian steroid tidak membantu. Limfoma yang men-
dasari harus disingkirkan pada kasus'idiopatik'.
Hemoglobinuria dingin paroksismal adalah suatu
sindrom hemolisis intravaskular akut .setelah
pajanan terhadap dingin. Keadaan ini disebabkan
oleh antibodi Donath-Landsteiner, suatu antibodi
IgG dengan spesifisitas terhadap antigen golongan
darah P, yang berikatan dengan eritrosit pada waktu
dingin tetapi menyebabkan lisis dengan komplemen
pada kondisi hangat. Infeksi virus dan sifilis
merupakan faktor predisposisi dan penyakit tersebut
biasanya bersifat swasirna.
61
Anemia hemolitik aloimun
Pada anemia ini, antibodi yang dihasilkan oleh satu
individu bereaksi dengan eritrosit individu lain. Dua
keadaan yang penting adalah transfusi darah yang
tidak sesuai secara ABO dan penyakit rhesus pada
neonatus yang dibahas pada Bab 23 dan24. Mening-
katnya penerapan transplantasi alogenik untuk
penyakit ginjal, hati, jantung, dan sumsum tulang
telah menyebabkan ditemukannya anemia hemolitik
40C. autoimun yang disebabkan oleh produksi antibodi
eritrosit pada resipien oleh limfosit donor yang
dipindahkan dalam alograf.
Anemia hemolitik imun yang diinduksi obat
Obat dapat menyebabkan terjadinya anemia hemo-
litik imun melalui tiga mekanisme berbeda (Gb.5.10):
1. Antibodi yang ditujukan pada kompleks mem-
bran eritrosit-obat (mis. penisilin, ampisilin);
2. Deposisi komplemen melalui kompleks obat-pro-
tein (antigen)-antibodi pada permukaan eritrosit
(mis. kuinidin, rifampisin); atau
3. Anemia hemolitik autoimun sejati; pada keadaan
ini peran obat tidak jelas (mis. metildopa, flu-
darabin)
Pada setiap kasus, anemia hemolitik menghilang se-
cara perlahan jika obat dihentikan, tetapi pada peng-
obatan menggunakan metildopa, antibodi dapat
menetap selama beberapa bulan. Anemia hemolitik
imun yang diinduksi penisilin hanya terjadi pada
pemberian antibiotik dosis besar.
Sindrom lragmentasi eritrosit
Kelainan ini timbul akibat kerusakan fisik pada
eritrosit, baik pada permukaan yang abnormal (mis.
katup jantung artifisial atau cangkok arteri) atau
sebagai anemia hemolitik mikroangiopatik yang di-
sebabkan oleh eritrosit yang melewati benang-
benang fibrin yang terdeposit dalam pembuluh
darah kecil. Deposit fibrin dapat disebabkan oleh
koagulasi intravaskular diseminata (DIC; lihat hal.
252), hipertensi maligna, sindrom hemolitik uremik,
purpura trombositopenik trombotik, pre-eklampsia
atau sepsis meningokokal. Darah tepi mengandung
banyak fragmen eritrosit yang terwarna gelap (Gb.
5.11). Kelainan pembekuan khas pada DIC (lihat hal.
254), juga disertai dengan hitung trombosit yang
rendah apabila DIC mendasari hemolisis.
62

Pr?&
ef ,'l
\7 Gambar 5.10. Tiga mekanisme yang berbeda pada anemia
hemolitik imun yang diinduksi obat. Pada tiap kasus, sel
I Obar $ Protein plasma C Komplemen
)- nnriUoOi yang terlapis (teropsonisasi) dihancurkan dalam sistem
retikuloendotelial.

,,-llemogl0binuria,Mars , li ,l ,
:Agen kimia dan fi$ika :,:.: ,,
r,,
,
:'

Ini disebabkan oleh kerusakan pada eritrosit antara
tulang-tulang kecil kaki, biasanya terjadi selama ber-
jalan mars atau lari dalam waktu lama. Sediaan apus
darah tidak memperlihatkan adanya fragmen.
lnfeksi
Infeksi dapat menyebabkan hemolisis melalui ber-
bagai cara. Infeksi dapat mencetuskan krisis hemo-
lisis akut pada defisiensi G6PD atau menyebabkan
anemia hemolitik mikroangiopatik, mis., pada
septikemia meningokokal atau pneumokokal. Ma-
laria menyebabkan hemolisis melalui destruksi
ekstravaskular eritrosit berparasit dan lisis intra-
vaskular langsung. Demam blackwater (blackwater
feaer) adalah hemolisis intravaskular akut disertai
gagal ginjal akut, yang disebabkan oleh malaria
Obat tertentu (mis., dapson dan salazopirin) pada
dosis besar menyebabkan terjadinya hemolisis intra-
vaskular oksidatif dengan pembentukan badan
Heinz pada subyek normal. Pada penyakit Wilson,
dapat terjadi anemia hemolitik akut akibat kadar
tembaga yang tinggi dalam darah. Keracunan
kimiawi, mis. keracunan timbal, klorat atau arsin,
dapat menyebabkan hemolisis yang berat. Luka
bakar berat merusak eritrosit dan menyebabkan
akantositosis atau sferositosis.
Anemia tremolltlk sekunder
Pada banyak penyakit sistemik, Iama hidup eritrosit
memendek. Hal ini dapat menyebabkan anemia (Bab
20).
Hemoglobinuria nokturnal paioks'ismal,(PNH) I

F al cip ar um. Sep tikemia CI o s t r id ium p e rfr in g en s dap at

menyebabkan terjadinya hemolisis intravaskular PNH adalah suatu penyakit klonal sel induk sumsum
dengan mikrosferositosis yang nyata. tulang yang didapat dan jarang terjadi, dengan

*ilt* $ d[$ffi$ ffi

&
W
ffiffi
** #o'"-tS"{!
-Y*:a &;i
,',.o' : N,& - *ffi
p## s "*l* "i, "i;

ffi;b
ed ej*l
w S ii
ffi
ut-u
,,*a
t .,{i,
-' i$ r:'li
"T
{'1, r:
%
\+
"n* -
}Sffi*e.ffi{+s*S {--:
*@'J. .o-':c*
^*'Y # -{ {s
ffi* *aT y N *P s*
K
ffi&#u ":*J r.rr*gt*e ru ,"..;6ff
;"y,$ffi
Ts# .* *Y ffiffi
fft.
#S e'LJ -*W#
'{6S
--$* ''.i .*'l# ffi
ffi *ry ,{\ *3 *a ,**
* *S&&3 * "'i: ' k-Jy*."*Si"\ "y we
ffi"ffi* ffi't;H#s".",,ii
ffi-: {*F K Gambar 5,11. Sediaan apus darah pada anemia hemolitik

ffi*
*
ffi ""
*"iffi %*u* *Su
mikroangiopatik (pada pasien ini septikemia Gram negatif).
Banyak sel yang mengerut, terwarna gelap, dan terdapat
d4d4$ s}ff" ,. .,r i$ry,ssii$F \*d fragmen sel. (Lihat Gambar Berwana hal. A-10).
^

gangguan sintesis jangkar glikosilfosfatidilinositol
(GPI), yaitu suatu struktur yang melekatkan bebe-
rapa protein permukaan pada membran sel. Kelainan
ini disebabkan oleh mutasi pada kromosom X yang
mengode untuk protein yaitu fosfatidilinositol glikan
protein A (PIG-A) yang diperlukan untuk pem-
bentukan jangkar GPI. Hasil akhirnya adalah tidak
adanya protein terkaiI-GPI (seperti CD55 dan CD59)
pada permukaan semua sel yang berasal dari sel
induk yang abnormal tersebut (Gb. 5.12). Tidak
adanya molekul permukaan, faktor pengaktif pem-
busukan (decay nctiuating fnctor) (DAF, CD55), dan in-
hibitor lisis reaktif pada membran (MIRL, CD59)
menyebabkan eritrosit menjadi rentan terhadap lisis
oleh komplemen dan mengakibatkan hemolisis intra-
vaskular kronik. Hemosiderinuria adalah gambaran
yang selalu ada dan dapat menyebabkan terjadinya
defisiensi besi yang dapat mengeksaserbasi anemia.
CD55 dan CD59 juga terdapat pada leukosit dan
trombosit. Masalah klinis utama lain yang ditemukan
pada PNH adalah trombosis, dan pasien dapat
menderita trombosis vena besar berulang (termasuk
vena porta dan vena hepatica) serta nyeri perut inter-
miten akibat trombosis vena mesenterika.
protein,
mis, CD59;:CD55
I
I Dacie J.V (1988, 1999) Tlte Hnentolytic Annemins; YoL2, The
I
Gtikan lnri glikan
I
- Newborn, 3rd edn. Churchill Livingstone, Edinburgh.
Gambar 5.12. Gambaran skematik losfatidilinositol glikan yang menjangkarkan
banyak protein berbeda pada membran sel, mis. CD59 (MlRL, inhibitor lisis
reaktil pada membran)
63
PNH hampir selalu disertai dengan beberapa
bentuk hipoplasia sumsum tulang, seringkali bahkan
anemia aplastik. Tampaknya klon PNG dapat meluas
akibat tekanan selektif (kemungkinan diperantarai
secara imunologik) terhadap sel-sel yang mempunyai
protein membran terkait-GPl yang normai.
PNH dapat didiagnosis melalui demonstrasi lisis
eritrosit dalam serum pada pH rendah-uji Ham. pH
yang rendah mengaktifkan komplemen melalui jah,rr
alternatif. Sitometri aliran lebih sensitif untuk
mencari hilangnya ekspresi protein terkait-GPl
seperti CD55 (DAF) dan CD59 (MIRL).
Pengobatan penyakit ini tidak memuaskan.
Terapi besi digunakan untuk defisiensi besi dan
dapat diperlukan pemberian antikoagulasi jangka
panjang dengan warfarin. Imunosupresi dapat ber-
guna dan transplantasi sumsum tulang alogenik
adalah suatu terapi definitif. Penyakit ini kadang-
kadang mengalami remisi, tetapi ketahanan hidup
rata-rata adalah sekitar 10 tahun.
KEPUSTAKAAN
Beutler E. (1,996) Glucose-6-phosphate-dehydrogenase
population genetics and clinical manifestations. Blood
Rea,10,45-52.
Bolton-Maggs P.H.B. (2000) The diagnosis and manage-
ment of hereditary spherocytosis. CIin. Hnenntol. 13, 327-
42.
Hereditnrrl Hnentohltic Atnenins; Vol. 3, The Haentolytic
Annentins of lnmunte Origirt;Yol4, Secondnry nnd Symptom-
ntic Hnentolytic Annentins; Vol. 5, Drug nnd Chemicalin-
duced Hemolytic Annentins; PNH; Haemolytic Disease of the
Hillmen P. and Richards S. (2000) Paroxysmal nocturnal
haemoglobinuria. Rezr. CIin. Exp. Hematol 4,216-235.
McMullin M.F. (1999) The molecular basis of disorders of
red cell enzymes. l. CIin. Pathol.52,241,-4.
McMullin M.F. (1999) The molecular basis of disorders of
the red cell membrane. l. Clin. Pathol.52,245-8.
Tanner M.J.A. and Anstee D.J. (eds) (1999) Red cell mem-
brane disorders. CIin. Haematol. 12,605-770.
Tse W.T. and Lux S.E. (1999) Red blood cell membrane dis-
orders. Br. I. Haematol l04,2-I3.
Zanella A. (ed.) (2000) Inherited disorders od red cell me-
tabolism. CIin, Haematol. 13, 1-150.
 .r (rrui -.: r'1?'<:1r.; :
t. iii.,+i.. tni?j . i.;r:lr,;1 f
, .:-:-.; .-i,,1.^::c-ill I :. .
,J:r) il'j: \rii 'i;a:i;:::r{tt1i il
Kelainan genetik pada hemoglobin
Sintesis hemoglobin, 64
Kelainan hemoglobin, 66
Thalasemia,66
Bab ini membahas penyakit herediter yang disebab-
kan oleh sintesis globin yang berkurang atau ab-
normal. Mutasi pada gen globin adalah kelainan
monogenik yang paling sering dijumpai di seluruh
dunia dan mengenai sekitar 7% populasi dunia.
Sintesis hemoglobin normal baik pada janin ataupun
pada orang dewasa dibahas terlebih dulu,
SINTESIS HEMOGLOBIN
Darah orang dewasa normal mengandung 3 jenis he-
moglobin (lihat Tabel 2.1). Komponen utamanya
adalah hemoglobin A dengan struktur molekular
or0r. Hemoglobin minor mengandung rantai y (Hb
janin atau HbF) atau 6 (Hb Ar) dan bukan rantai p.
Pada embrio dan janin, Hb Gower 1, Portland, Gower
2, dan HbF mendominasi pada tahap yang berbeda
(Gb. 6.1). Gen untuk rantai globin terdapat pada 2
kelompok, e, 6 dan p pada kromosom 11 dan ( dan cr
pada kromosom 16. Terdapat dua jenis rantai y, G,
dan A, yang dibedakan berdasarkan asam amino
glisin atau alanin pada posisi 136 dalam rantai poli-
peptida. Gen rantai u mengalami duplikasi dan
kedua gen c (cr, dan ar) pada setiap kromoson
bersifat aktif (Gb. 6.1).
N sintesis berbagai rantai globin selama kehidupan
s Aspek molekular
Semua gen globin mempunyai tiga ekson (regio
pengode) dan dua intron (regio yang tidak mengode,
[i
yang DNA-nya tidak terwakili pada protein yang
,iil
tli
i.ilrl
sudah jadi). RNA awal ditranskripsi dari ekson dan
:"i:
'i+ intron, dan dari hasil transkripsi ini RNA yang
64
Anemia sel sabit, 75
Diagnosis pranatal kelainan hemoglobin genetik, 80
berasal dari intron dibuang melalui suatu proses
yang disebut splicing (Gb. 6.2). Intron selalu dimulai
dengan suatu dinukelotida G-T dan berakhir dengan
dinukleotida A-G. Mesin splicing mengenali urutan
tersebut dan juga sekuens dinukleotida didekatnya
yang dipertahankan. RNA dalam nukleus juga
'ditutupi' dengan penambahan suatu struktur pada
ujung 5' yang mengandung gugus tujuh metil-
guanosin. Struktur ini mungkin penting untuk
perlekatan mRNA pada ribosom. mRNA yang baru
terbentuk tersebut juga mengalami poliadenilasi
pada ujr-rng 3' (Gb. 6.2). Poliadenilasi ini menstabil-
kan mRNA tersebut. Thalasemia dapat terjadi akibat
mutasi atau delesi salah satr.r sekuens tersebut.
Sejr.rmlah sekuens lain yang dipertahankan
penting dalam sintesis globin, dan mutasi di tempat
tersebut dapat juga menyebabkan thalasemia.
Sekuens ini mempengaruhi transkripsi gen, memasti-
kan kebenarannya dan menetapkan tempat untuk
mengawali dan mengakhiri translasi, dan memasti-
kan stabilitas mRNA yang di sintesis. Promotor
ditemukan pada posisi 5' pada gen, dekat dengan
lokasi inisiasi atau lebih distal. Promotor ini adalah
lokasi tempat RNA polimerase berikatan dan meng-
katalisis transkripsi gen (lihat Gb. 1.11). Penguat (er-
hancer) ditemukan pada posisi 5'atau 3'terhadap gen
(Cb. 6.2). Penguat penting dalam regulasi ekspresi
gen globin yang spesifik jaringan, dan dalam regulasi
janin dan setelah kelahiran. Regio pengatur lokus
(locus control region, LCR) adalah unsur pengatur
genetik yang terletak jauh di hulu kelompok globin-B
yang mengatur aktivitas genetik tiap domain, ke-
mungkinan dengan cara berinteraksi secara fisik
dengan regio promotor dan menguraikan kromatin
agar faktor transkripsi dapat berikatan. Kelompok
 65

.:i .lti:l:j.:. i--j:{:rj: .'jt:f.l ::

' '.. 11
" ; "fl.i'^-r:r r:1:
^:ir:rlr-i-ji I;;:; tj::.
:r:::1 .. :r:r
'i:'l
i ;ii:i:lij:jl::ii;;t; :ijil
::,: :

Kromosom 16 Chromosome 1l

9:"_.,
HS-40
/*1*
I
t-rd,2 c(t

*9i 5' tiir

LCR
*lm eGr
E]
A1 6

I I
p

ii,l

C
Gower 1
so
1;Yz
Poftland Gower
&zEz
s e$
dz^lz
F
azlz o16, arl,
FA,A
IrU'

+ \--------a-
Embrio Janin Dewasa
!i:i,l:r ii:1.::+'+:1rr ir :rir:.:1:iri::t

,,iilliffi i'll+;$i
I

;;,luE r i : ,'i,.-t.1'',..,','1':: ui.,i:',:iffi,#

:, .', rj:l::ii:iil:' ) ::::rr::-rl

0,:::1=ri'6
{b}

Gambar 6.1, (a) Gen globin berkelompok pada kromosom 16 dan 11. Pada kehidupan embrio, janin, dan dewasa, gen yang berbeda diaktifkan atau ditekan. Rantai
globin yang berbeda disintesis secara terpisah dan kemudian saling bergabung untuk membentuk hemoglobin yang berbeda. Gen y mempunyat dua sekuens, yang
mengode untuk sualu residu asam glutamat atau alanin pada posisi 136 (G, atau A, berturut-turut). LCR, regio pengatur lokus. (b) Sintesis rantai globin individu pada
kehidupan pranatal dan pascanatal. (Llhat Gambar Berwarna hal. A-10).

gen globin o juga mengandung regio yang mirip

,,,Pgrafihah,dari,hembgtobillfanin,'1,,,:,.', .,.
dengan LCR, disebut HS40. Faktor transkripsi ke hemoglobin dewasa
GATA-1, FoG, dan NF-E2 yang diekspresikan ter-
Slf
utama pada prekursor eritroid, penting untuk me-
nentukan ekspresi gen globin dalam sel eritroid. Gen globin tersusun pada kromosom 16 dan 11
mRNA globin memasuki sitoplasma dan melekat menurut urutan diekspresikannya (Gb. 6.1). Hemo-
pada ribosom (translasi) tempat terjadinya sintesis globin embrio tertentu biasanya hanya diekspresikan
rantai globin. Proses ini terjadi melalui perlekatan pada eritroblas kantung kuning telur. Gen globin-p
RNA transfer, masing-masing dengan asam amino- diekspresikan pada kadar rendah dalam awal kehi
nya sendiri, melalui berpasangannya basa kodon/ dupan janin, tetapi perubahan utama menjadi hemo-
antikodon pada suatu posisi yang sesuai di cetakan globin dewasa terjadi 3-6 bulan setelah kelahiran
!:i{
mRNA. pada saat sintesis rantai y sebagian besar digantikan
66
Gambar. 6.2. Ekspresi suatu gen globin manusia dari transkripsi, eksisi intron,
pemotongan ekson dan translasi ke ribosom. Hasil transkripsi primer dipotong 20
nukleotida ke hilir dari sekuens ini, 'ditutup' pada ujung 5' dan kemudian
ditambahkan ekor poli A.
oleh rantai B. Cara terjadinya pertukaran ini masih
belum banyak diketahui. Walaupun demikian, jelas
bahwa keadaan gen yang termetilasi (gen yang
diekspresikan cenderung mengalami hipometilasi,
gen yang tidak diekspresikan cenderung mengalami
hipermetilasi), kepadatan kromosom dan berbagai
sekuens penguat, semuanya berperan dalam me-
nentukan akan ditranskripsinya gen tertentu.
KELAINAN HEMOGLOBIN
Kelainan hemoglobin disebabkan oleh hal-hal
berikut ini.
L. Sintesis hemoglobin abnormal.
2. Berkurangnya kecepatan sintesis rantai globin cr-
atau p- yang normal (thalasemia a dan B).
Tabel 6.1 memperlihatkan beberapa penyakit dari
sindrom kelompok pertama yang berasal dari sin-
tesis rantai cx, atau p dengan substitusi asam amino.
Walaupun begitu, pada banyak kasus, kelainan
tersebut benar-benar tidak tampak. Penyakit
terpenting secara klinis adalah anemia sel sabit. He-
moglobin (Hb) C,D, dan E juga sering ditemukan,
dan, seperti HbS, merupakan substitusi pada rantai
B. Hemoglobin tak stabil jarang ditemukan dan
menyebabkan terjadinya anemia hemolitik kronik
dengan keparahan yang bervariasi disertai hemolisis
lffi,i'lrih i'iiiini'rililii.i iiiri[
Tabel 6.1 Sindrom klinik yang disebabkan oleh kelainan hemoglobin
Sindrom Kelainan
Hemolisis Hemogl0bin terkristalisasi {Hb S, C, D, q dll)
Hemoglobin tak stabil
Thalasemia c atau F yang disebabkan oleh berkurangnya
sintesis rantai globin.
Polisitemia familial Afinitas oksigen yang berubah
Methemoglobin Kegagalan reduksi (Hb Ms)
intravaskular (lihat Tabel 5.2). Hemoglobin abnormal
juga dapat menyebabkan terjadinya polisitemia (fa-
milial) (Bab 17) atau methemoglobinemia kongenital
(Bab 2).
Defek genetik hemoglobin merupakan kelainan
genetik yang paling banyak ditemukan di seluruh
dunia. Kelainan ini terdapat di daerah-daerah tropis
dan subtropis (Gb. 6.3), dan sebagian besar tampak-
nya telah terseleksi karena keadaan karier meng-
hasilkan semacam perlindungan terhadap malaria.
Thalasemia-p lebih banyak ditemukan di daerah
mediteranea, sedangkan thalasemia-o. lebih banyak
ditemukan di Timur Jauh.
THALASEMIA
Thalasemia merupakan kelompok kelainan genetik
heterogen, yang timbul akibat berkurangnya kece-
patan sintesis rantai o atau B.
Sindrom thalasemia-cr
Sindrom thalasemia a biasanya disebabkan oleh
delesi gen dan dicantumkan dalam Tabel 6.2. Secara
normal terdapat empat buah gen globin-o, oleh sebab
itu beratnya penyakit
secara klinis dapat digolong-
kan menurut jumlah gen yang tidak ada atau tidak
aktif. Tidak adanya keempat gen akan menekan
sintesis rantai-cr seluruhnya (Gb. 6.4) dan karena
rantai cr esensial dalam hemoglobin fetus dan
dewasa, keadaan ini tidak sesuai untuk hidup
sehingga menyebabkan kematian in utero (hidrops
fetalis, Gb. 6.5). Delesi tiga gen cr menyebabkan ane-
mia mikrositik hipokrom yang cukup berat (hemo-
globin 7-71 g/ dl) (Gb. 6.6) disertai splenomegali.
Keadaan ini dikenal sebagai penyakit Hb H karena
hemoglobin H (B) dapat dideteksi dalam eritrosit
 67

fhdasemia "/t)
' Anemia sel sabit@
Hbcg
rI
HbD
HbEI

Gambar 6.3. Distribusi geogralik thalasemia dan kelainan

hemoglobin skuktural diwariskan yang lebih banyak
dijumpai. (Lihat Gambar Benruarna hal. A-11).

Tabel 6.2. Klasifikasi thalasemia

Hidropsletalis :i Thalaseniaminor, ::''::.', ;,.. :: , .

-.,,,
Thalasomia-odenUan deesi emnafr*n''. ,
llllll.:'1**g,f;' ,.-,1
Sifaf thalasemia-p
, , ,,, .-,,,

Thalasenia nayor H€moglobin tetus pgrsisten hdreditdr

Tergantung translusi, homozigot Sifat lhalasemia-0p

.Tha asem a 0" atau komblnasi s fat thasemia p lain. Sifat thalasemia-o"

Sifat thalasemia-cr*

Thalasenia intemedia
Lihat Tabel 6.5

Genetik

Haplotipe Sifat thalasemia heterozigot (minor)- Homo2igot

na&$etna.dt:.,ir
i : .,:;,:::,,,
*T,/
0l:rl, r,:.,t .,,,':r.,.,,t.,,,,,,
MCV MCH rendah , ; '
Hidrops fetalis

o1 :,;r , r:,11, ,:::'.,1;.it: l

; p1l MCV MCH berkurang minimal Seperti thalasemia-a'" heterozigot
fnatasenf"l|, ',' '.,,, ,,,

00,,.. r,,,1 , ,:i,,,'' I.,,:,'l MCV MCH rendah (HbAr>3,5"/") Thalasemia mayor (HbF 987o, HbAr 2"/")

ts' .,',,,..
t.,] l, MCVr MCH rendah (HbAr>3,5%) Thalasemia mayor atau intermeOia (HUF
, ,,,,,,, ,-,,.
70-80%, HbA 10-20%, HbA, variabel)

Thalasemia6 F dan homoglobin MCV MCH rendah (HbF,S-2ffl0, HbA, normal) Thalasemia intermedia (HbF 100%)
, fslxs pasisten hetediter r, ,

H[ r.i0rc ,,,
', . , .
MCV MCH rendah (HbA 8G90%, Hb Lepore Thatasemia mayol atau jntermedia (HbF
10%, HbA, berkurang) 800/0, Hb Lepore l&200/0, HbA HbA?
tidak ada)

-
Kadang-kadang, thalasemia-p heterozigot bersifat dominan (disertai gambaran klinis thalasemia intermedia). Terdapat beberapa penjelasan.

t Heterozigot campuran cr.o cr ( - - / - o) adalah penyakit hemoglobin H.

MCV, volume eritrosit rata-rata; lvlOH, hemoglobin eritrosit rata-rata.
68

Trail q"

#l IJ
Trail a+ homozigol

ffiffil tlsl

++ ++
Trait ao Penyakit Hb H

@+
&#
ryt ++
Gambar 6.5, Thalasemia-cr : hidrops fetalis, akibat delesi keempat gen globin-o
Gambar 6.4. Genetika thalasemia-o,. Setiap gen o mungkin mengalami delesi (thalasemia-o" homozigot). Hemoglobin utama yang ditemukan adalah Hb Barts
atau (lebih jarang) disfungsional. Kotak jingga mewakili gen-gen normal, dan (1). Kondisi ini tidak sesuai untuk kehidupan setelah stadium ianin. (Atas
kotak biru mewakili delesi gen alau gen disfungsional. kebaikan Profesor D. Todd). (Lihat Gambar Berurarna hal. A-1 1 ).

;
ffi
-*ry %m*
.,
.,r#4* ; . 6:ffiAti$ ;t&
i$ri*&;*,
Y&14
' , "W*
': .4Y+;
'r.ilal
rsJiSl
.+$flEE; .aw.:r :.#
.tt:...t+
j--:i:; ,lffi_*ffi ffi
%
]ffir,."

"JKdy
-
"dffi
'ffi.

,',tii
r'll:ffi:
1:dffig:
:ffi

w
ffiffilffi

##,. (b)

Gantbar 6.6. (a) Thalasemia-cr: penyakit hemoglobin H (delesi tiga gen globin-cr). Sediaan apus darah tepi memperlihatkan sel mikrositik yang sangat hipokrom dengan
sel target dan poikllositosis. (b) Thalasemia-o: penyakit hemoglobin H. Pewarnaan supravilal dengan brilliant cresylblue memperlihatkan deposit halus multipel yang

bergerak cepat (Gb. 6.13). (Lihat Gambar Benrarna hal. A-11 ).

pasien tersebut melalui pemeriksaan elektroforesis
atau sediaan retikulosit (Gb. 0.01. Pada kehidupan
janin, ditemukan Hb Barts (yn).
Terjadinya sifat thalasemia-o, (thalassernia tr ait)
disebabkan oleh hilangnya satu atau dua gen, dan
biasanya tidak disertai anemia, walaupun volume
eritrosit rata-rata (MCV) dan hemoglobin eritrosit
rata-rata (MCH) berjumlah rendah dan jumlah eritro-
sit lebih dari 5,5X1012/1. Elektroforesis hemoglobin
normal dan pemeriksaan sintesis rantai cr/p atau
analisis DNA perlu dilakukan untuk memastikan di-
agnosis. Rasio sintesis crlp yang normal adalah 1.:L,
rasio ini menurlrn pada thalasemia-a dan meningkat
pada thalasemia-p. Terjadinya bentuk thalasemia-o,
non-delesi yang tidak lazim disebabkan oleh mutasi
titik yang menyebabkan disfungsi gen atau kadang-
kadang disebabkan oleh mutasi yang mempengaruhi
terminasi translasi, dan menghasilkan rantai yang
panjang tetapi tidak stabil, misalnya Hb Constant
Spring.
Sindrom thatasemia-p
Thalasemia-p mayor
Keadaan ini rata-rata terjadi pada 1 dari 4 anak bila
kedua orang tuanya merupakan pembawa sifat
thalasemia-B. Tidak ada rantai 0 (00) atau sedikit
rantai p (0.) yang disintesis. Rantai o yang berlebih
berpresipitasi dalam eritroblas dan eritrosit matur,
menyebabkan eritropoiesis inefektif dan hemolisis
berat yang khas untuk penyakit ini. Makin banyak
kelebihan rantai-u, maka makin berat anemia yang
terjadi. Produksi rantai y membantu 'membersihkan'
rantai o, yang berlebih dan memperbaiki keadaan
tersebut. Lebih dari 200 cacat genetik yang berbeda
telah terdeteksi (Gb. 6.7 dan6.8).
Berbeda dengan thalasemia-o,, mayoritas lesi
genetik adalah mutasi titik dan bukan delesi gen.
Mutasi ini dapat terjadi dalam kompleks gen itu sen-
diri atau pada regio promotor atau penyakit. Mutasi
tertentu terutama sering terdapay pada beberapa
komunitas (Cb. 6.7), dan ini dapat mempermudah
penegakan diagnosis antenatal yang bertujuan untuk
mendeteksi adanya mutasi pada DNA janin. Thala-
semia mayor sering kali merupakan akibat diturun-
kannya dua mutasi yang berbeda, masing-masing
mengenai sintesis globin-p (heterozigot campuran).
Gambar. 6.7, Distribusi berbagai mutasi thalasemia-p
mayor di sekitar daerah Mediteranea. Sekuens pengganggu
(interuening sequence) IVS 1, IVS 2; 1,6,39,110,745 adalah
mutasi kodon yang terkait (Atas kebaikan Profesor A. Cao).
(Lihat Gambar Berwarna hal. A-12).
Pada beberapa kasus, terjadi delesi gen p, gen 6 dan
p, atau bahkan gen 6, p dany. Pada kasus lain, uossing
oaer yang tidak seimbang menghasilkan gen fusi 6p
(disebut sindrom Lepore, yang dinamakan menurut
keluarga pertama yang terdiagnosis menderita
penyakit ini) (lihat hal. 75).
Gambaran klinis
L. Anemia berat menjadi nyata pada usia 3-6 bulan
setelah kelahiran ketika seharusnya terjadi per-
gantian dari produksi rantai-y ke rantai-p.
2. Pembesaran hati dan limpa terjadi akibat des-
truksi eritrosit yang berlebihan, hemopoiesis
ekstramedula, dan lebih lanjut akibat penim-
bunan besi. Limpa yang besar meningkatkan
kebutuhan darah dengan meningkatkan volume
plasma, dan meningkatkan destruksi eritrosit dan
cadangan (poolin g) eritrosit.
3. Pelebaran tulang yang disebabkan oleh hiper-
plasia sumsum tulang yang hebat menyebabkan
terjadinya fasies thalasemia (Gb. 6.9) dan
penipisan korteks di banyak tulang, dengan suatu
kecenderungan terjadinya fraktur dan penonjolan
tengkorak dengan suatu gambaran 'rambut ber-
diri (hair-on-end)' pada foto Rontgen (Gb. 6.10).
4. Usia pasien dapat diperpanjang dengan pem-
berian transfusi darah tetapi penimbunan besi
yang disebabkan oleh transfusi berulang tidak
terhindarkan kecuali bila diberikan terapi khelasi
(Tabel 6.3). Tiap 500 ml darah transfusi mengan-
dung sekitar 250 mg besi. Yang lebih memper-
buruk, absorpsi besi dari mekanan meningkat
pada thalasemia B, kemungkinan akibat eritro-
poiesis yang inefektif. Besi merusak hati (Gb.
6.11), organ endokrin (dengan kegagalan pertum-
buhan, pubertas yang terlambat atau tidak terjadi,
C p. rv-s 1-110 c p" s9 @ p.lvs 2-745
6 po tvs 1,1 a p'tvs 1-6 (., Lain-lain,
70 ::{1 i.,::;.:itiiii
r:irit ii iti i_r.?iiti lliii 'rli".i*l

' Berbagai delesi yang langka Delesi 600 pasangan basa

Mutaci

Gambar 6.8. Contoh mutasi yang menghasilkan thalasemia-0. Mutasi tersebut meliputi perubahan basa tunggal, delesi kecil, dan insersi satu atau dua basa yang
mengenai intron, ekson atau daerah yang mengapit gen globin"B, FS,'frameshifl'(pergeseran pola): delesi nukleotida yang menggeser bingkai pembacaan keluar dari
lasenya di hilir besi; NS, nonsense (tidak berarti) : penghentian rantai prematur akibat adanya kodon henti (slop sodon) translasional yang baru (mis. UM); SPL, sp/icrng
(penyambungan): inaktrvasi splicing alau timbulnya lokasi penyambungan baru (aberan) dalam ekson atau intron; promotor, CAP, inisiasi: reduksi transkripsi atau
translasi sebagai akibat lesi pada regio promotor, CAP atau inislasi; Poli A: mutasi pada regio sinyal penambahan poli A yang menyebabkan kegagalan penambahan
poli A dan suatu mRNA yang tidak stabil. (Lihat Gambar Benruarna hal. A-12).

Gambar 6.10. Rontgen tengkorak pada thalasemia-B mayor. Terdapat

gambaran'rambut berdiri' akibat ekspansi sumsum tulang ke dalam tulang
kortikal.

akibat kelebihan melanin dan hemosiderin mem-

Gambar 6.9. Tampilan wajah seorang anak yang menderita thalasemia-p mayor.
Tengkorak menonjol dengan tulang lrontal dan parielal yang menonjol; maksila
membesar. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-12).
5. Infeksi dapat terjadi karena berbagai alasan. Pada
diabetes melitus, hipotiroidisme, hipopara-
tiroidisme), dan miokardium. Tanpa khelasi besi
yang intensif, kematian terjadi pada dekade
kedua atau ketiga, biasanya akibat gagal jantung
kongestif atau aritmia jantung. Pigmentasi kulit
berikan tampilan kelabu seperti batu tulis pada
stadium awal penimbunan besi.
masa bayi, tanpa transfusi vang mencukupi, anak
yang menderita anemia rentan terhadap infeksi
bakteri. Infeksi pneumokokus, Haemophilus, dan
meningokokus mungkin terjadi jika telah dilaku-
kan splenektomi dan tidak diberikan profilaksis
penisilin. Yersinia enterocolitica terutama ditemu-
kan pada pasien kelebihan besi yang sedang
 li, i;
ijri.l

menialani pengobatan desferioksamin; kuman ini Tabel 6.3. Penyebab anemia refrakter yang dapat mengakibalkan
menyebabkan gastroenteritis berat. Transfusi penimbunan besi akibat transfust.
virus melalui transfusi darah dapat terjadi.
Penyakit hati pada thalasemia paling sering
disebabkan oleh hepatitis C, tetapi juga sering Thalasemia-p mayor Mielodisplasia
disebabkan oleh hepatitis B bila virus tersebut Thalasemia-p/ pe4yakit Hb E Aplasia eritrosit
endemik. Virus imunodefisiensi manusia (human Anemia sel sabit (beberapa kasus) Anemia aplastik
immttnodeficiency uirus, HIV) telah ditularkan Aplasia eritrosit (Diamond-Blacklan) Mielolibrosis
pada beberapa pasien melalui transfusi darah. Anemia sideroblastik
6. Osteoporosis dapat terjadi pada pasien yang men- Anemia diseritropoietik
dapat transfusi dengan baik. Keadaan ini lebih
sering terjadi pada pasien diabetes.

Diagnosis laboratorium
peningkatan rasio o,:p dengan sintesis rantai-p
1. Terdapat anemia mikrositik hipokrom berat
yang berkurang atau tidak ada. Analisis DNA
dengan persentase retikulosit yang tinggi disertai
dapat digunakan untuk mengidentifikasi defek di
dengan normoblas, sel target, dan titik basofilik
tiap alel.
(basophilic stippling) pada sediaan apus darah tepi
(Gb.6.12).
2. Penilaian stafus besi
Elektroforesis hemoglobin memperlihatkan tidak
adanya atau hampir tidak adanya Hb A, dan Pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk menilai
hampir semua hemoglobin dalam darah adalah penimbunan besi tercantum dalam Tabel 6.4. peme-
Hb F. Persentase Hb A, normal, rendah, atau riksaan juga dapat dilakukan untuk menentukan
sedikit tinggi (Gb. 6.13). Pemeriksaan sintesis derajat kerusakan organ yang disebabkan oleh besi.
rantai a/B pada retikulosit memperlihatkan suatu Pemeriksaan feritin serum adalah pemeriksaan yang

' ,{ -Z r,oo..,. &.1t,;,,,,7 g,;';iil':.,

i'r
p t
't(
I
:a
ii*.,*'' ;3
*u
.;i
.{
lia.'
**q.&
. o",

.(.
tq
r{.

?
ar
.t:: _

., ..

tt

(a)

Gambar 6'11. Thalasemia-p mayor: biopsi jarum organ hati. (a) Siderosis derajat lV dengan deposit besi di sel parenkim hati, epitel duktus koledokus,
makrofag dan
libroblas (pewarnaan Perl$. (b) Berkurangnya besi berlebih dalam hati setelah terapi khelasi yang intensif. (Lihat Gambar Benruarna hal. A-'13).
 r. .!.: -- :;1; .ffiE..: ir'l!r9i,.. ,S1: 1:r ., : :
'{
72 i..,ul4lr " .' ,: ' , .. ;, 1r1. ry:,, :.j ,.
.
rir! ;#, i:"ilifl"'air4t;il#i1 :r:. '.:.
-.{ry-;r,i.
" . .i: " :

Lu
ft ist?.t-:

;.r?-."-
6i!$iIrta
i.4;t ..

:
,r;-
{:
*L:1 . .i
tr:.-'i',t.
'\;.:;:r'
,;f

**
tt -
, a=
ot 0,,".s: '.
' \s
.al+..
a.+

" .*. T
*-'*Q*
Gambar 6.12. Sediaan apus darah pada thalasemia-p
E. lii mayor pascasplenektomi. Sel-sel tersebut adalah sel
hipokrom, sel larget, banyak eritrosit berinti (normoblas).
Badan Howell-Jolly tampak pada eritrosit tersebut. (Lihal
Gambar Berwarna hal. A-13).

CSF
Gambar 6.13. Pola elektroforesis hemoglobin pada
darah manusia dewasa normal dan pada subyek
dengan slfat atau penyakit sel sabit (Hb S), sllat
thalasemia-8, thalasemia-p mayor, Hb S/ thalasemia-p
atau penyakit Hb S/ Hb C dan penyakit Hb H.

paling banyak dipakai. Pada thalasemia mayor/ Pengobatan

lazim untuk mempertahankan kadar feritin antara
L000 dan 1500 pgll apabila cadangan besi tubuh
sekitar 5-10 kali normal. Walaupun demikian, feritin
serum meningkat sebanding dengan status besi pada
hepatitis virus dan penyakit inflamasi lain, dan
karena itu harus diinterpretasikan bersamaan
dengan pemeriksaan lain seperti biopsi hati (Gb.
6.11), ekskresi besi urine sebagai respon terhadap
desferioksamin, pigmentasi kulit, fungsi jantung,
hati, endokrin, serta gambaran klinis.
L. Transfusi darah yang teratur perlu dilakukan
untuk mempertahankan hemoglobin di atas7} g/
dl setiap saat. Hal ini biasanya membutuhkan2-3
unit tiap 4-6 minggu. Darah segar/ yang telah di-
saring untuk memisahkan leukosit, menghasilkan
eritrosit dengan ketahanan yang terbaik dan
reaksi paling sedikit. Pasien harus diperiksa geno-
tipnya pada permulaan program transfusi untuk
mengantisipasi bila timbul antibodi eritrosit ter-
hadap eritrosit yang ditransfusikan.
 ..1 IJ
i;ili

,)
Asam folat diberikan secara teratur (misal 5 rng/
hari) jika asupan diet buruk.
J. Terapi khelasi besi digunakan untuk mengatasi
kelebihan besi. Sayangnya desferioksamin tidak
aktif bila diberikan secara oral. Desferioksamin
dapat diberikan melalui kantung infus terpisah
sebanyak 1-2 g untuk tiap unit darah yang di-
transfusikan dan melalui infus subkutan 20-40
mglkg dalam 8-72 jam, 5-7 hari seminggu (Gb.
Hal ini dilaksanakan pada bayi setelah
6.14).
pemberian transfusi 10-15 unit darah. Besi yang
terkhelasi oleh desferioksamin terutama dieksresi
dalam urine, tetapi hingga sepertiganya juga di-
eksresikan dalam tinja. Jika pasien patuh dengan
regimen khelasi besi yang intensif ini, harapan
hidup penderita thalasemia mayor dan anemia
refrakter kronik lain yang mendapat transfusi
darah yang teratur (Tabel 6.3) membaik secara
nyata. Pada beberapa kasus, terapi khelasi terus-
menerus yang intensif dengan desferioksamin
intravena dapat memperbaiki kerusakan jantung
yang disebabkan oleh penimbunan
Walaupun demikian, pasien seringkali tidak
patuh dan obat tersebut mahal. Lagipula des-
ferioksamin memiliki efek samping, khususnya
pada anak yang kadar feritin serumnya relatif
rendah, berupa tuli nada tinggi, kerusakan retina,
kelainan tulang, dan retardasi pertumbuhan.
Pasien ini juga harus menjalani pemeriksaan
auditorik dan funduskopi secara teratur. Des-
feripron (L1), suatu khelator besi yang aktif secara
oral, sekarang sudah diizinkan di Eropa dan In-
dia, dan digunakan secara tersendiri maupun
dalam kombinasi dengan desferioksamin. Kedua
obat ini mempunyai efek aditif atau bahkan
sinergis pada eksresi besi. Desferipron sendiri
kurang efektif bila dibandingkan dengan
desferioksamin. Pasien biasanya lebih patuh
dalam menjalani pengobatan ini. Efek samping
meliputi arthropati, agranulositosis atau neutro-
penia berat, gangguan gastrointestinal, dan
defisiensi seng.
4. Vitamin C (200 mg perhari) meningkatkan eksresi
besi. besi yang disebabkan oleh desferioksamin.

Tabel 6.4. Penilaian terhadap penimbunan besi

Penllaian cadangan besl

Feritin serum

Besl serum dan persenlase saturasi translerin (kapasitas ikat besi)

Biopsi sumsum tulang (pewarnaan Perls) untuk menilai cadangan

retikuloendotelial

Tes DlrlA untuk melihat mulasi yang menghasilkan Cys282 Tyr pada gen
HFE.

Biopsi hati (cadangan parenkim dan retikuloendotel)

CT .san alau MRt hati ,

MRI jantung

U1i eist<reSiOesi Oesferioksamin (besi yang dapat dikhelasi)

Phlebolomi berulang sampai te4aOi defisiensi besi

Penllalan kerusakan iuingan yang disebabkan oleh penimbunan besi

Jantung Klinis; r6ntgen toraks; EKG; pemantauan 24 jam;

Ekokardiografi ; scan radionuklida (lvlUGA) untuk
': ::''
memeriksa fraksi ejeksi ventrikel kiri pada saat
istirahat dan saat dengan tegangan (stress)

Haii Uji fungsi hati; biopsi hati; CT scan

Endokrin Pemerilaaan klinis (pertumbuhan dan perkembangan

seksual); uji toleransi glukosa; uji penglepasan
,,, gonadotropin hipofisis; lungsi tiroid, paratiroid,
gonad, adrenal, pemerilcsaan hormon pertumbuhan;
radiologi untuk mengetahui umur tulang;
pemerikaan kepadatan tulang isotopik.

Gambar 6.14. Thalasemia-B mayor: infus subkutan desferioksamin yang

Cf , compute d tom og ra phy, EKG, e lektrokardiograf ; M R l, magnetic reson a nce
i sedang berjalan menggunakan suatu pompa yang dapat dibawa dan dijalankan
imaglng (pencitraan resonansi magnetik); MUGA, nultiple gated acquisition. dengan baterai.
 i*j:ii:!Jtrri:jt::r;ur,. r.ii:ii::::::.:::
i].,Kripitt;$flf
5. Splenektomi mungkin perlu dilakukan untr.rk
mengurangi kebutuhan darah. Splenektomi harus
dilunda sampai pasien berusia >6 tahun karena
tingginya risiko infeksi yang berbahaya pasca-
splenektomi. Vaksinasi dan antibiotik yang hams
diberikan dijelaskan diBab 22.
6. Terapi endokrin diberikan sebagai terapi peng-
ganti akibat kegagalan organ akhir atau untuk
merangsang hipofisis bila pubertas terlambat.
Penderita diabetes memerlukan terapi insulin.
Penderita osteoporosis mungkin memerlukan
terapi tambahan dengan penambahan kalsium
dan vitamin D dalam diet, bersamaan dengan
pemberian bisf osfonat.
7. Imunisasi hepatitis B harus dilakukan pada
semua pasien non-imun. Pada hepatitis C yang
ditularkan lewat transfusi, diobati dengan inter-
feron-q, dan ribavirin apabila ditemukan genom
virus dalam plasma.
8. Transplantasi sumsum tulang alogenik memberi
prospek kesembuhan yang permanen. Tingkat
kesuksesannya (ketahanan hidup bebas thala-
semia mayor jangka panjang) adalah lebih dari
80% pada pasien muda yang mendapat khelasi
secara baik tanpa disertai adanya fibrosis hati
atau hepatomegali. Saudara kandung dengan an-
tigen leukosit manusia (htrman leuco,cyte nntigen,
HLA) yang sesuai (atau kadang-kadang, anggota
keluarga lainnya atau donor sesuai yang tak
memiliki hubungan) bertindak sebagai donor.
Kegagalan terutama adalah akibat kambuhnya
thalasemia, kematian (misalnya akibat infeksi),
atau penyakit grnft uersLts hosf (cangkok r,ersus
pejamu) kronik yang berat.
Sifat thalasemia-p (minor)
Keadaan ini adalah kelainan yang Llmum, biasanya
tanpa gejala, seperti sifat thalasemia-o ditandai oleh
gambaran darah mikrositik hipokrom (MCV dan
MCH sangat rendah) tetapi jumlah eritrosit tinggi
(>5,5 x 10"/l) dan anemia ringan (hemoglobin 1G15
g/dl). Kelainan ini biasanya lebih berat dibanding-
kan sifat u; kadar Hb A, yang tinggi (>3,5 %)
memastikan diagnosis. Salah satu indikasi terpenting
untuk menegakkan diagnosis adalah karena diagno-
sis memungkinkan dilakukannya konseling pranatal
pada pasien dengan seorang pasangan yang juga
mempunyai kelainan hemoglobin yang nyata. Jika
keduanya membawa sifat thalasemia-p, sebanyak
25o/o anak berisiko untuk menderita thalasemia
mayor.
I
rnalohei
Thalasemia intermedia
Kasus thalasemia dengan derajat keparahan sedang
(hemoglobin 7,0-\0,0 g/dl) yang tidak memerlukan
transfusi teratur disebut thalasemia intermedia
(Tabel 6.5). Ini adalah suatu sindrom klinis yang
dapat disebabkan oleh berbagai cacat genetik. Thala-
semia intermedia dapat disebabkan oleh thalasemia-
B homozigot dengan produksi Hb F yang lebih dari
biasanya atau dengan defek genetik pada sintesis
rantai-p, atau oleh sifat thalasemia-p sendiri tetapi
dengan derajat keparahan yang tidak biasa (thala-
semia B 'dominan') atau sifat thalasemia-B yang
disertai kelainan globin ringan seperti Hb Lepore.
Adanya sifat thalasemia-u, memperbaiki kadar he-
moglobin pada thalasemia-p homozigot dengan
mengurangi derajat ketidakseimbangan rantai dan
dengan demikian presipitasi rantai cr, serta eritro-
poiesis menjadi inefektif. Sebaliknya, penderita sifat
thalasemia-B yang juga mempr.rnyai gen o berlebih
(lima atau enam) cenderung lebih anemik dari biasa-
nya. Penderita thalasemia intermedia dapat memper-
lihatkan adanya deformitas tulang, pembesaran hati
dan limpa, eritropoiesis ekstramedular (Gb. 6.15),
dan gambaran kelebihan besi yang disebabkan oleh
absorpsi besi yang meningkat. Penyakit Hb H, thala-
semia-cx dengan delesi tiga gen, adalah suatu jenis
thalasemia intermedia tanpa kelebihan besi atau
hemopoiesis ekstramedular.
Thalasemia-6p
Penyakit ini meliputi kegagalan produksi rantai B
dan 6. Produksi hemoglobin fetus meningkat sampai
Tabel 6.5. Thalasemia intermedia
Thalasemia-p homozigot
Thalasemia p* ringan homozigot
Pewarisan bersama thalasemia-0,
Peningkatan kemampuan untuk membuat hemoglobin letus (produksi
rantai-y)
Thalasemia-p heterozlgot
Pewarisan bersama gen globin-cr tambahan (cro,odcro atau o,acr./oc,a)
Sifat thalasemia-B dominan
Thalasemia.Dp dan hernoglobin fetus persisten herediter
Thalasemia-6p homozigot
Thalasemia-6p/ thalasemia-p heterozigot
Hb Lepore homozigot (beberapa kasus)
Penyakit hemoglobin H
 iilili
5-20% pada keadaan homozigot yang secara hema-
tologik menyerupai thalasemia minor. Pada keadaan
homozigot, hanya ditemukan Hb !, dan secara hema-
tologik, gambarannya seperti thalasemia intermedia.
Hemoglobin Lepore
Merupakan suatu hemoglobin abnormal yang dise-
babkan oleh crossing-oaer yar.g tidak seimbang pada
gen B dan 6 yang memproduksi rantai polipeptida
yang terdiri dari rantai 6 di ujr,rng aminonya dan
rantai B di ujung karboksil. Rantai fusi 6p disintesis
secara tidak efisien dan produksi rantai 5 dan p yang
normal tidak ada. Individu homozigot memperlihat-
kan gambaran thalasemia intermedia dan yang hete-
rozigot memperlihatkan gamba r an trait thalasemia.
Hemoglobin fetus persisten herediter
Ini adalah suatu kelompok penyakit genetik hete-
rogen yang disebabkan oleh delesi atau cross-ouer
yang mempengaruhi produksi rantai p dan y atau,
pada bentuk non delesi, oleh mutasi titik di hulu gen
globin y.
Hubungan sifat thalasemia-P dengan ketainan
hemoglobin genetik lain
Kombinasi fraif thalasemia-p dengan trttit Hb E biasa-
nya menyebabkan suatu sindrom thalasemia mayor
75
Gambar 6.15. Thalasemia-B intermedia: Foto MRI mem-
perlihatkan massa jaringan hemopoietik ekslramedular
yang berasal dari tulang rusuk dan di daerah paravertebra
tanpa memasuki medula spinalis.
tergantung-transfusi, tetapi beberapa kasus bersifat
intermedia. Sifat thalasemia-B dengan sifat Hb S
memberi gambaran klinis anemia sel sabit danbukan
thalasemia (hal. 80). Sifat thalasemia B dengan sifat
Hb D menyebabkan suatu anemia mikrositik hipo-
krom dengan derajat keparahan yang bervariasi.
ANEMIA SEL SABIT
Penyakit sel sabit adalah sekelompok kelainan hemo-
globin dengan pewarisan gen globin-B sabit. Anemia
sel sabit homozigot (FIb SS) adalah anemia sel sabit
yang paling banyak ditemukan, sedangkan keadaan
heterozigot ganda Hb SC dan FIb S thalasemia-p juga
menyebabkan penyakit sel sabit. Hb S (Hb arprs)
tidak larut dan membentuk kristal jika terpajan
tekanan oksigen yang rendah. Hemoglobin sabit
terdeoksigenasi berpolimerisasi menjadi serat-serat
panjang, masing-masing terdiri dari tujuh untai
ganda yang saling terjalin dengan ikatan silang.
Eritrosit mengerut membentuk sabit dan dapat
menyumbat berbagai tempat di mikrosirkulasi atau
pembuluh darah besar, menyebabkan terbentuknya
infark di berbagai organ. Kelainan globin-B sabit
disebabkan oleh substitusi valin menggantikan asam
glutamat pada posisi 6 dalam rantai P (Gb. 6.16).
Kelainan ini tersebar luas dan ditemukan pada 1 dari
4 orang Afrika Barat, dan jumlah ini tetap bertahan
karena adanya perlindungan terhadap malaria yang
dimungkinkan oleh keadaan karier.
76

Asam amino pro glu glu

Rantai p normal
Susunan basa ccT GAc cAG Gambar 6.16. Patologi molekular anemia sel sabit. Terdapat perubahan satu basa pada
pengodean DNA untuk asam amino pada posisi ke-6 dalam rantai globin-p (adenin
:iri l,t. .'.'r, ,,$usunan hasa cCn c@,cne digantikan oleh timin). lni menyebabkan perubahan asam amino dari asam glutamat
Rantal6 sabit
Asam amino . pro vif ,, , oiU menjadi valin. A, adenin; C, sitosin; G, guanin; glu, asam glutamat; pro, prolin; T, timin; val,
valin.

Gambar 6.17. Anemia sel sablt. (a) Foto rontgen pelvis

seorang pria muda keturunan Hindia Barat yang mem-
perlihatkan adanya nekrosis avaskular dengan pemipihan
kaput lemoralis, yang lebih jelas pada sisi kanan, arsiteKur
tulang yang lebih kasar dan daerah kistik di kolumna
femoralis kanan yang disebabkan oleh infark sebelumnya.
(b) Foto MRI panggul seorang wanita usia 17 tahun, yang
memperlihatkan suatu daerah kecil dengan sinyal yang kuat
di bagian anterior panggul kanan (tanda panah) dengan tepi
berintensitas rendah. Gambaran ini khas pada nekrosis
avaskular dini. Garis batas dan sinyal yang iregular pada
panggul kiri disebabkan oleh nekrosis avaskular yang lebih
lanjut. Cairan sendi ditunjukkan sebagai suatu sinyal kuat
(tepi putih) yang mengelilingi kaput femoralis. (Atas kebaikan
Dr. L. Berger).

Penyakit
r:, .i:.
hOmozi$ot
_
., .,
;,.,;
-:'
..,:.:,:
l pakan gejala pertama penyakit ini dan dapat menye-
Gambaran klinis
Gambaran klinis berupa anemia hemolitik berat yang
diselingi oleh krisis. Gejala anemia seringkali ringan
jika dibandingkan dengan beratnya anemia karena
FIb S relatif lebih mudah melepaskan oksigen (Or) ke
jaringan dibandingkan dengan Hb A, kurva disosiasi
Or-nya bergeser ke kanan (lihat Gb, 2.9). Ekspresi
klinis Hb SS sangat bervariasi, beberapa pasien
menjalani hidup yang hampir normal, bebas dari
krisis, tetapi pasien lain menderita krisis yang berat,
bahkan pada masa bayi dan dapat meninggal pada
awal masa anak atau dewasa muda. Krisis dapat
bersifat vaso-oklusif, viseral, aplastik, atau hemolitik.
Krisis vaso-oklusif yang nyeri
Krisis ini adalah krisis yang paling sering terjadi dan
dicetuskan oleh faktor-faktor seperti infeksi, asidosis,
dehidrasi, atau deoksigenasi (mis. ketinggian,
operasi, pelahirary stasis sirkulasi, pajanan terhadap
dingin, olahraga berat, dll). Infark dapat terjadi pada
berbagai organ termasuk tulang (sering mengenai
panggul, bahu, dan tulang belakang) (Gb. 6.17), paru
dan limpa. Krisis vaso-oklusif yang paling serius
adalah di otak (stroke terjadi pada 7'h dari semua
pasien) atau medula spinalis. Sindrom "tangan-kaki"
('hand-foot' syndrome) (daktilitis yang nyeri, disebab-
kan oleh infark tulang-tulang kecil) seringkali meru-
Gambar.6.lS,Anemiaselsabit:(a)jari-jaribengkakdannyeri(daktilitis)padaseoranganak (LihatGambarBerwarnahal.A-14). dan(b)tanganseoranganakNigeria
berusia l8 tahun yang menderita sindrom tangan-kaki" ('handloot'syndrome), Terdapat pemendekan jari tengah kanan yang nyata karena daktilitis di masa kanak'
kanak yang mempengaruhi pertumbuhan epifisis.
77
babkan panjang jari yang bervariasi (Gb. 6.18).
Krisis sekuestrasi viseral
Krisis ini disebabkan oleh pembentukan sel sabit
dalam organ dan pengumpulan darah, seringkali
dengan eksaserbasi anemia yang berat. Sindrom
dada sabit akut (acute sickle chest syndrome) adalah
suatu komplikasi yang ditakuti dan merupakan
penyebab kematian tersering setelah pubertas. Mani-
festasi kelainan ini adalah dispnea, PO, menurun,
nyeri dada, dan infiltrat paru pada hasil foto Rontgen
dada. Terapinya adalah pemberian analgetik,
oksigen, transfusi tukar, dan bantuan ventilasi jika
perlu. Krisis sekuestrasi hati dan gelang panggul
serta sekuestrasi limpa dapat menyebabkan penyakit
berat, yang memerlukan transfusi tukar. Sekuestrasi
limpa biasanya ditemukan pada bayi dan
manifestasinya adalah limpa yang membesar, kadar
hemoglobin turun, dan nyeri perut. Pengobatannya
adalah transfusi, dan pasien harus dipantau secara
teratur karena perburukan dapat terjadi dengan
cepat. Serangan cenderung terjadi berulang, dan
seringkali dianjurkan spl.enektomi.
Krisis aplastik
Krisis ini dapat terjadi akibat infeksi parvovirus atau
defisiensi folat, dan ditandai oleh penurunan kadar
hemoglobin yang mendadak, biasanya membutuh-
78

kan transfusi. Krisis aplastik ditandai oleh penu-

runan jumlah retikulosit dan kadar hemoglobin (lihat
Gb.7.4).

Krisis hemolitik

Krisis ini ditandai oleh peningkatan kecepatan

hemolisis disertai kadar hemoglobin yang menumn
dan retikulosit yang meningkat. Krisis ini biasanya
menyertai krisis nyeri.

Gambaran klinis lain

Sering ditemukan ulkus di betis yang terjadi akibat
stasis vaskular dan iskemi lokal (Gb. 6.19). Limpa
membesar pada masa bayi dan awal masa anak,
tetapi selanjutnya ukuran limpa seringkali mengecil
karena adanya infark (autosplenektomi). Retinopati
proliferatif dan priapismus adalah komplikasi klinis
yang lain. Kerusakan kronik pada hati dapat terjadi
melalui mikroinfark. Batu empedu pigmen (biliru-
bin) sering ditemukan. Ginjal rentan terhadap infark
medula dengan nekrosis papilar. Kegagalan fungsi
pemekatan urine memperburuk kecenderungan
terjadinya dehidrasi dan krisis. Sering ditemukan en-
uresis nokturnal. Osteomielitis juga dapat terjadi,
biasanya disebabkan oleh Salmonella spp. (Gb. 6.20).
Temuan laboratorium
1. Kadar hemoglobin biasanya 6-9 g/ dl-rendah bila
dibandingkan dengan gejala anemia.
2. Sel sabit dan sel target ditemukan dalam darah
(Gb. 6.21a). Juga dapat ditemukan gambaran
atrofi limpa (mis. badan Howell-loIIy).
3. Hasil uji skrining untuk pembentukan sabit (slck-
/lng) positif jika darah dideoksigenasi (mis.
dengan ditionat dan NarHPOn).
4. Elektroforesis hemoglobin (Gb. 6.13): pada Hb SS,
FIb A tidak terdeteksi. Jumlah Hb F bervariasi dan
biasanya berjumlah 5-75'/o, jumlah yang lebih
besar biasanya disebabkan penyakit yang lebih
ringan.
Pengobatan
1. Profilaksis-hindari faktor-faktor yang diketahui
mencetuskan krisis, terutama dehidrasi, anoksia,
infeksi, stasis sirkulasi, dan pendinginan permu-
kaan kulit.
2. Asam folat, mis.5 mglhari.
3. Gizi dan higiene umum yang baik.
4. Vaksinasi terhadap pneumokokus, Haemophilus
dan meningokokus serta penisilin oral secara
Gambar. 6.19, Anemia sel sabit: bagian medial pergelangan kaki seorang anak
laki-laki Nigeria berumur 15 tahun yang memperlihatkan nekrosis dan ulserasi.
(Lihat Gambar Berwarna hal. A-14).
teratur efektif untuk mengurangi angka kejadian
infeksi akibat organisme tersebut dan harus
sangat dianjurkan. Penisilin oral harus dimulai
pada saat penegakan diagnosis dan diteruskan
sedikilnya sampai pubertas. Vaksinasi hepatitis B
juga diberikan karena mungkin diperlukan
transfusi.
5. Krisis-obati dengan istirahat, kondisi hangat,
rehidrasi dengan cairan oral dan/atau garam
fisiologis intravena (3liter dalam 24 jam) dan anti-
biotik bila terdapat infeksi. Analgetik dengan
kadar yang sesuai harus diberikan. Obat yang
sesuai adalah parasetamol, suatu obat anti-
inflamasi non steroid, dan opiat, mis. diamorfin
subkutan kontinu. Transfusi darah diberikan
hanya bila terdapat anemia yang sangat berat
disertai gejala. Transfusi tukar mungkin diperlu-
kan, terutama bila ada kerusakan saraf, krisis
sekuestrasi viseral, atau krisis nyeri berulang.
Pengobatan ini ditujukan untuk mencapai
persentase Hb S di bawah 30 pada kasus berat.
6. Perhatian khusus diperlukan pada kehamilan dan
anestesia. Masih diperdebatkan apakah pasien
 :1.,:::=

memerlukan transfusi dengan darah normal

untuk menurunkan kadar Hb S selama kehamilan
atau sebelum persalinan atau untuk operasi kecil.
Teknik anestesi dan pemulihan yang hati-hati
harus dilakukan untuk mencegah terjadinya
hipoksemia atau asidosis. Transfusi rutin selama
kehamilan diberikan pada pasien yang memiliki
riwayat obstetri yang buruk atau riwayat krisis
yang sering.
7. Transfusi-transfusi juga kadang-kadang diberi-
kan secara berulang sebagai profilaksis untuk
pasien yang sering menderita krisis atau
kerusakan organ penting, misalnya otak.
Tujuannya adalah untuk menekan produksi Hb S
setelah periode beberapa bulan atau tahun.
Penimbunan besi dan aloimunisasi terhadap
darah transfusi adalah masalah yang sering
ditemukan.
Hidroksiurea (15,0-20,0 mg/kg) dapat mening-
katkan kadar Hb F dan telah terbukti memper-
baiki perjalanan klinis pasien yang mengalami 3
atau lebih krisis nyeri tiap tahun. Obat ini jangan
digunakan selama kehamilan.
u Transplantasi sel induk dapat menyembuhkan
penyakit dan banyak pasien yang sekarang telah
Gambar 6.20. Osteomielitis Salmonella'. foto Rontgen lateral lemur distal dan berhasil diobati. Angka kematian kurang dari
lutut. Periosteum terangkat secara iregular pada sepertiga distal lemur.
10%. Transplantasi hanya diindikasikan pada
kasus-kasus sangat berat, yang kualitas hidup
atau harapan hidupnya sangat terganggu.

JJ^ v v!*tet
' { }\:"f r, i'r (; *;;J g
L ''ll-o{}a ,q%gU
,,G*-
U r .l ,)-..OC*.8l-l
-€;t
")5''-sSV 6'n* S,
ic"'
u,., r.'*r1t..P*6S|
,.\dlrl, 'L$)fr{
.. , . t, (.
f..1.', ^
''n lf*#*:&'t'.bg**
":uj'"j.-q,,;%
.&'g*
{.' } &^ th ^u'." ts
*J
'' ,''-
" tq't)\il "\JCb,.*(
**n6*,S;d@
l-. ,: "-*-$t#"''t s^%
(b)

Gambar 6.2 1. (a) Anemia sel sabit: sediaan apus darah tepi memperlihatkan sel sabit yang terwarna gelap, sel target, dan polikromasi (tampak sebuah badan Howell-
Jollydalan eritrosit di bagian kanan atas). (b) Penyakit Hb C homozigot: sediaan apus darah tepi memperlihatkan banyak sel target, sferosit, dan sel rhomboid yang
terwarna gelap. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-15).
80 '3:iiir
r:]\\it {l
I ld;r$ L
10. Riset terhadap obat lain, mis. butirat, untuk
meningkatkan sintesis Hb F atau meningkatkan
kelarutan Hb S, masih dilaksanakan. 'Terapi gen'
adalah harapan yang masih jauh dan belum
tersedia (Bab 8).
Sifat selsabit
Merupakan suatu penyakit jinak tanpa disertai ane-
mia dan dengan gambaran eritrosit normal pada
apusan darah tepi. Hematuria adalah gejala yang
paling sering ditemukan dan diperkirakan disebab-
kan oleh infark-infark kecil di papila ginjal. Hb S
bervariasi antara 25 sampai 45o/, dari hemoglobin to-
tal (Gb. 6.13). Perlu perhatian khusus pada anestesi,
kehamilan, dan di tempat tinggi.
Kombinasi Hb S dengan detek genetik
hemoglobin lain
Kombinasi tersering adalah FIb S/thalasemia-B, serta
penyakit sel sabit/C. Pada FIb S/thalasemia-B, MCV
dan MCH lebih rendah dibandingkan dengan Hb SS
homozigot. Gambaran klinis seperti pada anemia sel
sabit; splenomegali biasa ditemukan. Pasien dengan
penyakit Hb SC mempunyai kecenderungan tertentu
untuk menderita trombosis dan emboli paru,
khususnya pada kehamilan. Secara umum, jika di-
bandingkan dengan penyakit Hb SS, penderita
mempunyai insidensi yang lebih tinggi untuk
menderita kelainan retina, anemia yang lebih ringan,
splenomegali, dan umumnya harapan hidup yang
lebih lama. Diagnosis ditegakkan dari pemeriksaan
elektroforesis hemoglobin, khususnya dari riwayat
keluarga.
Penyakit hemoglobin C
Defek hemoglobin genetik ini sering ditemukan di
Afrika Barat dan disebabkan oleh substitusi lisin
menggantikan asam glutamat pada rantai globin-B
pada titik yang sama dengan substitusi pada Hb S.
Hb C cenderung membentuk kristal rhomboid dan
pada keadaan homozigot, terdapat anemia hemolitik
ringan dengan pembentukan sel target yang nyata,
sel-sel bentuk rhomboid, dan mikrosferosit (Gb.
6.21b). Ukuran limpa membesar. Pembawa silat (car-
rier) hany a memperlihatkan sedikit sel target.
Penyakit hemoglobin D
Kelainan ini adalah sekelompok varian yang semua-
nya memiliki mobilitas elektroforesis yang sama.
Pasien heterozigot tidak memperlihatkan kelainan
hematologi, sedangkan pasien homozigot menderita
anemia hemolitik ringan.
Penyakit hemoglobin E
Merupakan varian hemoglobin tersering di Asia
Tenggara. Pada keadaan homozigot, terdapat anemia
mikrositik hipokrom ringan. Walaupun demikian,
hemoglobin E/thalasemia-p0 menyerupai thala-
semia-p0 homozigot baik secara klinis maupun hema-
tologik.
DIAGNOSIS PRANATAL KELAINAN
HEMOGLOBIN GENETIK
Konseling genetik penting dilakukan bagi pasangan
yang berisiko mempunyai seorang anak yang men-
derita suatu defek hemoglobin berat. Jika seorang
wanita hamil diketahui menderita kelainan hemoglo-
bin, pasangannya harus diperiksa untuk menentu-
kan apakah dia juga membawa defek. Jika keduanya
memperlihatkan adanya kelainan dan ada resiko
suatu defek yang serius pada anak (khususnya
thalasemia-B mayor) maka penting untuk menawar-
kan penegakan diagnosis antenatal. Terdapat bebe-
rapa teknik, pilihannya bergantung pada stadium
kehamilan dan sifat potensial defek tersebut.
Diagnosis DNA
Sebagian besar sampel dapat diperoleh dengan
biopsi vili khorialis walaupun kadang-kadang di-
gunakan sel cairan amnion. DNA kemudian diana-
lisis menggunakan salah satu cara di bawah ini.
Polymerase chain resctiorz (reaksi berantai poli-
merase) adalah teknik yang paling sering digunakan
(Gb. 6.22) dan dapat dilakukan dengan mengguna-
kan pasanganprimer yang hanya memperbanyak alel
individu(allele-specific priming) (Gb. 6.23) atau :ii
dengan menggunakan primer konsensus yang mem-
perbanyak semua alel yang diikuti oleh digesti
restriksi untuk mendeteksi suatu alel tertentu. Hal ini
paling baik digambarkan oleh Hb S; pada Hb S,
enzim Mst II mendeteksi perubahan A-T (Gb. 6.24).
 t "-f ' kerainan gerii;tik pioa nenngdbin: 81

DNAuntai
ganda:

1) Panasken sampai::'r:,,',,
:'
94ocuntuk''::: "rl' '
mendanaturaei msnjadi
unlei turdoal i ,

2) ,,

Primsr Lekalkan,untai , .
I tunggal pada prim€r :

oligonukleotida sintatik
', '
Kontrol -
dan pasangkan
-Pkembali
Hnmer

3) Iambahlran DllA::,. ARMS

polimerase r dNTP =
untuk rnencintesis

4i Uhngi p{oses ini 2q{0 kali

Gambar 6.22. Polynerase chain reaction. Pnmer berhibridisasi pada DNA di

masing-masing sisi potongan DNA yang akan dianalisis. Siklus berulang yang
terdiri dari denaturasi, asosiasi dengan pnmer, inkubasi dengan suatu DNA
polimerase dan deoksiribonukleotida (dNTP) menghasilkan amplifikasi DNA
I co-:g I tvst-rro I
lebih dari sejuta kali dalam beberapa jam. Gambar 6.23. Diagnosis pranatal cepat pada thalasemia-p dengan sistem
mutasi refrakter amplifikasi (amplification refractory rnulatlon syslem, ARMS).
Sang ayah menderita mutasi kodon 39 (CD39) Mediteranea yang lazim terjadi,
ibu menderita mutasi lVSl-110 G + A. Janin heterozigot untuk mutasi CD39,
CVS, DNA janin dari pengambilan bahan vili korionik; F, ayah; M, ibu. (Atas
i:i
kebaikan Dr, J. Old dan Professor D.J. Weatherall).
=
i:::

l,{sl ll Mst ll Mst tl

llt
YVY3'
.?:. -.
-pro- -glu-
, 1,3 kb ccT c c cAG
Ft
13
1,1 -pro4lu-glu-
1,1 kb !lCT GAG GAT
fit

Gambar 6.24. Anemia sel sabit: diagnosis antenatal. Analisis DNA langsung. DNA telah dicerna oleh enzim restriksi Mst ll. Penggantian suatu basa adenin pada gen
globin-p normal oleh timin pada gen sel sabit menghilangkan lokasi restriksi normal untuk Mst ll, menghasilkan lragmen 1,3 kb yang lebih besar daripada lragmen 1,1
kb yang normal untuk berhibridisasi dengan probe gen globin-8. Pada kasus ini, DNA trofoblas (T) memperlihatkan fragmen restriksi yang normal (A) dan sel sabit (SS);
demikian juga AS (sifat sabit). (Atas kebaikan Dr. J. Old dan Royal College ol Obstetrics and Gynaecology).

Analisis Southern blot bergana untuk mendeteksi polimorfik. Perubahan ini menimbulkan lokasi-
delesi gen pada thalasemia-cr. lokasi yang dikenali oleh enzim restriksi atau meng-
Pemeriksaan kaitan polimorfisme panjang hilangkan lokasi-lokasi yang sebelumnya dikenali,
fragmen restriksi (restriction fragment length polymor- sehingga Llkuran fragmen DNA yang dihasilkan oleh
phism, RFLP) banyak digunakan untuk mendiagnosis enzim restriksi tersebut bervariasi. Lokasi restriksi
berbagai kelainan genetik (Gb. 6.25). Perubahan basa yang ada ditandai sebagai (+), dan yang tidak ada
tunggal tersebar di sepanjang tiap kelompok gen, sebagai (-). RFLP yang disebabkan oleh lokasi-lokasi
yang dapat bervariasi antar individu, yaitu bersifat tersebut diwariskan menurut Hukum Mendel dan
82
W,,.i$K .\ffi ",4"8
dapat digunakan sebagai petanda kaitan untuk
mengenali kromosom yang membawa thalasemia
atau mutasi lain asalkan lokasi tersebut cukup dekat
dengan gen yang dicari. Kombinasi berbagai RFLP di
sepanjang satu kromosom disebut haplotipe. lika
ditemukan dua lokasi secara bersamaan di sepanjang
satu kromosom dengan frekuensi yang lebih sering
dibandingkan penemuan kebetulan, maka keadaan
ini dikenal sebagai ketidakseimbangan ikatan (/lnk-
age disequilibrium). Pertama-tama diperlukan peme-
riksaan keluarga untuk menetapkan kaitan gen
globin normal dan abnormal dengan haplotipe
tertentu. Haplotipe DNA fetus dianalisis kemudian.
Teknik ini mensyaratkan satu orang anak sebelum-
nya atau kakek atau nenek harus diperiksa di
samping orang tua, dan orang tua tidak boleh
homozigot. Kadang-kadang, penyilangan antara
petanda-petanda yang diperiksa dan gen globin
dapat menyebabkan hasil yang salah.
Pengambilan bahan darah janin
Pengambilan bahan darah janin dapat dilakukan
pada pertengahan trimester kedua dan memungkin-
kan pemeriksaan DNA dan pemeriksaan sintesis
protein.
i"iffi
Gambar 6.25. (a) Analisis polimorlisme panjang fragmen
restriksi. Perbedaan satu titik yang dekat dengan gen
yang akan diperiksa (dan yang untuknya tersedia
pemindai/ probe) menghasilkan suatu lokasi restriksi
yang baru oleh enzim, sehingga lragmen DNA yang
berhibridisasi pada pemindai gen berukuran lebih kecil
(dan bergerak lebih jauh pada gel). (b) Daerah
hipervariabel yang dekat dengan gen yang diperiksa
(dan yang untuknya tersedia pemindai) menghasilkan
fragmen DNA yang berbeda ukurannya setelah digesti
oleh enzim. Ukuran lragmen yang berbeda dicerminkan
dalam perbedaan mobilitas dalam gel.
KEPUSTAKAAN
Bain B. et al. (1,998) Guideline: the laboratory diagnosis ot
haemoglobinopathies. Br. l, Haematol. 101, 7 83-92.
Bunn H.F. (1997) Pathogenesis and treatment of sickle cell
disease. N, Engl. I. Med. 337, 762-9.
Charache S. et al. (1995) Effect of hydtoxyurea on the fre-
quency of painful crises in sickle cell anaemia. N. Engl. l.
Med. 332,1377.
Embury S.H., Hebbel R.P., Mohandas N. and Steinberg
M.H. (eds) (1994) Sickle Cell Disease, Raven Press, New
York.
Hershko C. And Hoffbrand A.V. (2000) Iron chelation
therapy. Rea. CIin, Exp. Hematol. 4,337-61.
Hillery C.A. (1998) Potential therapeutic approaches for
the treatment of vaso-occlusion in sickle-cell disease.
Curr. Opin. Hematol.5, 151-5.
Olivieri N. And Brittenham G. (1997) Iron-chelating
therapy and the treatment of thalassemia. Blood 89,739-
67.
Sergeant G.R. (1992) Sickle Cell Annemia,2nd edn. Oxford
University Press, Oxford.
Steinberg M.H. (1999) Management of sickle cell disease.
N. Engl. I. Med.340,1021-30.
Steinberg M.H., Forget B.G., Higgs D.R. and Nagel R.L.
(eds) (2001) Disorders of Hemoglobin Cambridge Univer-
sity Press, Cambridge.
Vermylen C. And Cornu G. (1997) Haematopoietic stem
cell transplantation for sickle cell anaemia. Curr. Opin.
Haematol. 4,377-80.
Weatherall D.J. and Clegg J.B. (2001) The Thalassaemia Syn-
dromes,4th edn. Blackwell Science, Oxford.
Wonke B. and De Sanctis V. (2000) Clinical aspects of trans-
fusional iron overload. Rea. CIin. Exp. Hematol. 4,322-36.
 ,iili$i
Anemia aplastik dan kegagalan
sumsum tulang
Pansitopenia, 83
Anemia aplastik, 83
PANSITOPENIA
Pansitopenia menggambarkan berkurangnya jumlah
sel dari semua jalur sel darah utama-eritrosit,
leukosit, dan trombosit. Terdapat beberapa penyebab
(Tabel 7.7) yangdapat digolongkan secara garis besar
sebagai menurunnya produksi slrmsum tulang atau
meningkatnya destruksi perifer.
ANEMIA APLASTIK
Anemia aplastik (hispoplastik) didefinisikan sebagai
pansitopenia yang disebabkan oleh aplasia sumsum
tulang, dan diklasifikasikan menjadi jenis primer
(kongenital atau didapat) atau sekunder (Tabel 7 .2).
Patogenesis
Defek yang mendasari pada semua kasus tampaknya
adalah pengurangan yang bermakna dalam jumlah
sel induk pluripotensial hemopoietik, dan kelainan
pada sel induk yang ada atau reaksi imun terhadap
sel induk tersebut, yang membuatnya tidak mampu
membelah dan berdiferensiasi secukupnya untuk
mengisi sumsum tulang (Gb.7.1). Pemikiran menge-
nai adanya suatu kelainan primer dalam lingkungan
mikro sumsum tulang juga telah diajukan tetapi ke-
berhasilan transplantasi sel induk (SCT) memper-
lihatkan bahwa hal ini mungkin jarang terjadi, karena
sel induk donor yang normal biasanya mampu hidup
dalam rongga sumsum tulang resipien.
Aplasia eritrosit, 87
Anemia diseritropoietik kongenital, 88
Kongenital :
memiliki suatu pola pewarisan resesif
Jenis Fanconi
autosomal dan sering disertai dengan retardasi per-
tumbuhan dan cacat kongenital di rangka (misal-nya
mikrosefalus, tidak adanya radius atau ibu jari),
kelainan saluran ginjal (misalnya ginjal pelvis atau
ginjal tapal kuda/horseshoe kidney) (Gb. 7.2), atatt
kulit (daerah-daerah hiperpigmentasi atau hipopig-
mentasi); kadang-kadang terdapat retardasi mental.
Sindrom ini bersifat heterogen secara genetik dengan
7 gr-rgus tambahan berbeda yang disebut FAA sampai
FAC. Telah teridentifikasi gen untuk FAA, FAC, FAF
dan FAG. Persoalan yang mendasari tampaknya
adalah perbaikan (repair) DNA yang mengalami
gangglran. Sel dari penderita anemia Fanconi (AF)
memperlihatkan frekuensi pecahnya kromosom
spontan yang sangat tinggi dan uji diagnostik adalah
peningkatan pemecahan setelah inkubasi limfosit
darah perifer dengan diepoksibutana (tes DEB). Dis-
keratosis kongenita adalah suatu penyakit terkait-
seks yang jarang terjadi, disertai atrofi kulit, dan
kuku; dihubungkan dengan mutasi pada gen yang
berkaitan dengan fungsi nukleolus yang dikode pada
Xq28.
FA biasanya terjadi pada usia 5-10 tahun. Sekitar
10% pasien menderita leukemia mieloid akut.
Pengobatan biasanya dengan androgen dan/atau
SCT. Hitung sel darah biasanya membaik setelah
pengobatan androgen tetapi efek sampingnya
(khususnya pada anak) cukup berat (virilisasi dan
kelainan hati); remisi jarang berlangsung lebih dari 2
tahun. TSI dapat menyembuhkan pasien; karena
84 Kapiia Seiekta,Hdindtotogi

(a) (b)

Gambar 7. 1. Anemia aplastik: gambaran lapang pandang kecil sumsum tulang memperlihatkan pengurangan sel hemopoietik yang berat disertai peningkatan rongga
lemak. (a) fragmen yang leraspirasi. (b) Biopsi trephin. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-14).

Tabel 7.1. Penyebab pansitopenia Tabel 7,2. Penyebab anemia aplastik

Berkurangnya fungsi sumsum tulang

Primer Sekunder

Aplasia Kongenital fienis Fanconi Radiasi pengion: pemajanan tidak

Leukemia akut, mielodisplasia, mieloma dan non-Fanconi) sengaja (radioterapi, isotop radioaktif ,

lnfiltrasi oleh limfoma, tumor padat, tuberkulosis stasiun pembangkit tenaga nuklir)

Anemia megaloblastik ldiopatik didapat Zat kimia: Benzena dan pelarut organik
lain, TNT, insektisida, pewarna
Hemoglobinuria paroksismal noklurnal
rambut, klordan, DDT
Mielofibrosis (arang)

Sindrom hemolagositik Obat

Obat yang biasanya menyebabkan
M eningkatnya destruksi pe ite r depresi sumsum lulang (misal
Splenomegali busulf an, siklolosfamid, antrasiklin,
nitrosourea)

Obat yang kadang-kadang menyebab-

kan depresi sumsum tulang (misal
kloramf enikol, sulfonamida, emas, dll)
kepekaan sel pasien terhadap kerusakan DNA, regi-
men pemeliharaan ringan. lnfeksi: Hepatitis virus (A atau non-A
non-B)

ldiopatik didapat DDT, dikloro-dilenil-trikloro-etana; TNT, trinitrotoluen.

Penyakit ini merupakan jenia anemia aplastik yang

paling sering ditemukan. Walaupun mekanismenya Sekunder .

belum diketahui, respons yang baik terhadap globu-

lin anti-limfosit (GAL) dan siklosporin A menunjuk- Seringkali disebabkan oleh kerusakan langsung di
kan bahwa kerusakan autoimun yang diperantarai sumsum hemopoietik akibat radiasi atau obat
sel T, kemungkinan terhadap sel induk yang berubah sitotoksik. Obat anti-metabolit (mis. metotreksat) dan
secara struktural dan fungsional, berperan penting. inhibitor mitosis (mis. daunorubisin) menyebabkan
 rid-lli'ii 85

Gambar.7.2 (a) Foto Rontgen memperlihatkan tidak adanya ibu jari pada seorang penderita anemia
Fanconi (AF). (b) Pielogram intravena pada penderita AF yang memperlihatkan ginjal kanan yang
normal tetapi ginjal kiri yang letaknya abnormal di pelvis.

aplasia sementara saja, tetapi agen pengalkil,
khususnya busulfan, dapat menyebabkan terjadinya
aplasia kronik yang sangat menyerupai penyakit
idiopatik kronik. Beberapa individu menderita ane-
mia aplastik akibat efek samping obat idiosinkrasi
yang jirang terjadi, seperti kloramfenikol atau emas
yang tidak diketahui bersifat sitotoksik (Tabel7.2).
Mereka juga dapat menderita penyakit ini dalam
beberapa bulan setelah hepatitis virus (hepatitis A
atau non-A, non-B, non-C). Kloramfenikol memiliki
insidensi toksisitas sumsum tulang sangat tinggi,
sehingga obat ini harus digunakan untuk pengobatan
infeksi yang mengancam jiwa dan untuk penyakit
yang membutuhkan obat ini sebagai pengobatan op-
timum (mis. tifoid). Zat kimia seperti benzena
mungkin terlibat sebagai penyebab penyakit ini.
Kadang-kadang, anemia aplastik dapat mempakan
gambaran yang muncul pada leukemia mieloid atau
limfoblastik akut, khususnya pada masa anak.
Mielodisplasia (Bab 13) juga dapat bermanifestasi
sebagai sumsum yang hipoplastik.
Gambaran klinis
Awitan terjadi dalam segala usia dengan insidensi
puncak pada usia sekitar 30 tahun dan lebih banyak
terdapat pada pria; dapat terjadi perlahan atau akut
dengan gejala dan tanda yang disebabkan oleh ane-
mia, netropenia, atau trombositopenia. Sering di-
temukan infeksi, khususnya di mulut dan tenggorok.
Infeksi generalisata seringkali mengancam jiwa.
Manifestasi perdarahan terserang dan gambaran
yang lazim ditemukan adalah memar, perdarahan
gusi, epistaksis, dan menorhagia (seringkali disertai
gejdla anemia). Kelenjar getah bening, hati, dan limpa
tidak membesar.
Temuan laboratorium
1. Anemia bersifat normokrom normositik, atau
makrositik (volume eritrosit rata-rata (VER)
seringkali 95-110 fl). Jumlah retikulosit biasanya
sangat rendah jika dikaitkan dengan derajat ane-
mia.
2. Leukopenia. Terdapat penurunan selektif granu-
losit, biasanya tetapi tidak selalu sampai di bawah
1.,5 x 70e /L Pada kasus-kasus berat, jumlah
limfosit juga rendah. Netrofil tampak normal dan
kadar fosfatase alkalinya tinggi.
3. Trombositopenia selalu ada dan, pada kasus
berat, kurang dari 10 x 10'l1.
4. Tidak ada sel abnormal dalam darah tepi.
5. Sumeum tulang memperlihatkan adanya hipo-
plasia, dengan hilangnya jaringan hemopoietik
dan penggantian oleh lemak yang meliputi lebih
dari 75% sumsum tulang. Biopsi trephin sangat
penting dilakukan dan dapat memperlihatkan
daerah selular berbercak pada latar belakang
yang hiposelular (Gb. 7.1b). Sel-sel utama yang
tampak adalah limfosit dan sel plasma; mega-
kariosit sangat berkurang atau tidak ada.
Diagnosis
Penyakit ini harus dibedakan dari penyebab pansito-
penia lain (Tabel 7.7), dan biasanya tidak sulit asal
didapat sampel sumsum tulang yang cukup. Apabila
jumlah retikulosit meningkat, hemoglobinuria
paroksismal nokturnal (PNH) harus disingkirkan
dengan pemeriksaan uji lisis asam dan hemosiderin
urine. Pemeriksaan flowsitometri eritrosit untr.rk
memeriksa CD55 dan CD59 juga digunakan. Pada
pasien yang r,rsianya lebih tua, mielodisplasia
hipoplastik dapat memperlihatkan gambaran yang
mirip dengan penyakit ini. Kelainan kualitatif sel dan
perubahan sitogenetik klonal mengarah pada
mielodisplasia daripada anemia aplastik. Beberapa
pasien yang didiagnosis anemia aplastik menderita
PNH, mielodisplasia, atau leukemia granulositik
akut pada tahun-tahun berikulnya. Ini dapat terjadi
bahkan pada pasien yang telah berespons baik
terhadap terapi imunosupresif.
Pengobatan
Umum
Penyebabnya (jika diketahui) harus disingkirkan,
misalnya menghentikan radiasi atau terapi obat.
Penatalaksanaan awal terutama meliputi perawatan
suportif dengan transfusi darah, konsentrat trom-
bosit, dan pengobatan serta pencegahan infeksi.
Semtta produk darah harus disaring untuk mengu-
rangi resiko aloimunisasi, dan diradiasi untuk
mencegah pencangkokan limfosit donor hidup. Pada
penderita trombositopenia berat (jumlah trombosit
<t0 x 10'll) dan netropenia berat (netrofil < 0,5 x 70n /\,
penatalaksanaannya serlrpa dengan perawatan
suportif pada penderita leukemia akut yang men-
jalani kemoterapi intensif. Obat antifibrinolitik (mis.
asam traneksamat) dapat digunakan bagi penderita
trombositopenia berat berkepanjangan. Obat anti
jamur oral dan antibiotik oral digunakan sebagai
profilaksis di beberapa unit kesehatan untuk
menurunkan insidensi infeksi.
Spesifik
Harus disesuaikan dengan beratnya penyakit, usia
pasien, dan kemungkinan adanya donor sel induk
dari saudara. Keparahan dinilai dengan hitung
retikulosit, netrofil, trombosit, dan derajat hipoplasia
sumsum tulang. Mortalitas pada kasus yang berat
dapat mencapai angka yang tinggi dalam 6-12 bulan
pertama, kecuali jika berespons terhadap terapi yang
spesifik. Pada kasus yang agak ringan, perjalanan
penyakitnya dapat bersifat akut dan sementara, atau
dapat bersifat kronik yang akhirnya sembuh,
walaupun jumlah trombosit seringkali tetap kurang
dari normal selama bertahun-tahun. Dapat terjadi
relaps, kadang-kadang berat dan dapat menyebab-
kan kematian. Kadang-kadang penyakit dapat
berubah menjadi mielodisplasia, leukemia akut, atau
PNH (Bab 5).
 {#1,

Pengobatan "spesifik" berikut ini digunakan yang sesuai. Angka kesembuhan mencapai hingga
dengan keberhasilan yang bervariasi. 80%. Pada pasien yang berusia lebih tua dan men-
1. Globulin anti limfosit (timosit) (GAL atau GAT). derita penyakit yang tidak terlalu parah, biasanya
Zat ini dibuat pada hewan (misal kuda atau dicoba terapi imunosupresi terlebih dulu.
kelinci) dan bermanfaat untuk digunakan pada
sekitar 50-60% dari kasus didapat. Obat ini
biasanya diberikan bersamaan dengan kortikos-
' teroid yang juga mengurangi efek samping GAL, APLASIA ERITROSIT
meliputi penyakit serum (serum sickness) berupa
demam, ruam, dan nyeri sendi yang dapat terjadi Bentuk kronik
sekitar 7 hari setelah pemberian obat. Kortikos-
teroid tidak boleh digunakan secara tersendiri Ini adalah sindrom yangjarang terjadi, ditandai oleh
karena meningkatkan risiko infeksi. Biasanya, jika
anemia dengan jumlah leukosit dan trombosit yang
tidak ada respons terhadap pemberian GAL normal dan eritroblas yang sangat berkurang atau
setelah 4 bulan, dapat dicoba pengobatan kedua,
tidak ada di dalam slrmsum tulang (Gb.7.3). Bentuk
yang dibuat dari spesies lain. Secara keseluruhan, kongenital dikenal sebagai sindrom Diamond,
hingga B0% pasien berespons terhadap gabungan
Blackfan (Tabel 7.3) dan diwariskan secara resesif.
GAL, steroid, dan siklosporin. Penyakit ini disertai dengan berbagai kelainan
2. Siklosporin. Ini adalah obat efektif yang tampak- somatik dengan jumlah bervariasi, misalnya di wajah
nya sangat bermanfaat dalam kombinasi dengan
atau jantung. Mutasi gen di kromosom L9 yang
GAL dan steroid. mengode protein ribosom mendasari terjadinya
3. Faktor pertumbuhan hemopoietik. Faktor perang-
beberapa kasus.
sang pertumbuhan koloni granulosit-makrofag
Bentuk kronik didapat dapat terjadi tanpa adanya
(gr anul o cy t e -macrophag e col ony - s timulnt in g
fa c t o r, penyakit penyerta atau faktor pencetus lain yang
GM-CSF), faktor perangsang pertumbuhan koloni jelas (idiopatik) atau dapat ditemukan bersama
granulosit (granulocyte colony-stimulating factor, G-
penyakit autoimun (khususnya lupus eritematosus
CSF), interleukin-3 (IL-3), dan faktor sel induk
sistemik), bersama timoma, limfoma, atau leukemia
dapat menimbulkan respons yang sedikit tetapi limfositik kronik. Pada beberapa kasus, terapi imu-
tidak menyebabkan terjadinya perbaikan yang nosupresi menggunakan kortikosteroid, siklosporin,
bertahan lama.
azatioprin, atau GAL dapat bermanfaat. Kortiko-
4. Androgen. Androgen bermanfaat pada beberapa steroid juga merupakan obat lini pertama untuk ane-
penderita AF dan anemia aplastik didapat walan-
mia kongenital.
pun belum terbukti adanya perbaikan harapan Androgen dapat juga menghasilkan perbaikan
hidup secara keseluruhan pada anemia aplastik pada anemia kongenital, tetapi mempunyai efek
didapat. Biasanya dicoba oksimetolon 2,5 mg/ samping serius pada pertumbr-rhan. jika diperlukan
kglhari tetapi efek sampingnya jelas yaitu viri- transfusi darah yang teratur, maka terapi khelasi besi
lisasi, retensi garam dan kerusakan hati dengan
ikterus kolestatik, atau kadang-kadang karsinoma
hepatoselular. |ika tidak terjadi respons dalam 4-6
bulan, pemberian androgen harus dihentikan.
Jika ada respons, obat harus dihentikan secara
bertahap.
5. Transplantasi sel induk. Transplantasi alogenik
menawarkan kemungkinan terjadinya kesembuh-
an yang permanen. Pada anemia aplastik, peme-
%
FW'
liharaan dengan siklofosfamid tanpa radiasi
biasanya mencukupi. Peran relatif SCT diban-
dingkan terapi imunosupresif pada penderita
anemia aplastik sedang dinilai secara kontinu. 'W rffil
Secara umum, SCT lebih disukai pada pasien usia
muda yang menderita anemia aplastik berat rrffi
dengan donor dari saudara dengan antigen leu- Gambar 7.3. Sumsum tulang pada aplasia eritrosit primer. Ditemukan hilangnya
kosit manusia (human leucocyte nntigen, HLA) eritropoiesis yang bersifat selektif. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-15).
88

Gambar 7.4. lnfeksi parvovirus: bagan alur yang menun-

jukkan penurunan transien kadar hemoglobin dan retikulosil
pada seorang penderita slerositosis herediter.

Tabel 7,3. Klasilikasi aplasia eritrosit murni

.l'kurjf'.111$en

Kongenltal Didapat

Infg,fsi
pqryovjtus', .. ,,,,
,; r Sindrom Diamond-Blacklan ldiopatik

Mau bayi dan kanak-kanak Berkaitan dengan timoma, limfoma, lupus eritemalosus sistemik, leukemia
limlositik sel-B kronikl atau leukemia limfositik granular besar (selT)
bUit, mis. azatloprin, kolrimoksazol

juga diperlukan. SCT telah dilaksanakan pada ANEMIA DISERITROPOIETIK

beberapa kasus berat dan faktor sel induk sedang
dalam taraf percobaan. KONGENITAL

Anemia diseritropoietik kongenital (CDA) adalah

Parvovirus 8L9 menginfeksi prekursor eritrosit
melalui antigen P dan menyebabkan aplasia eritrosit
transien dengan awitan anemia berat yang cepat
pada pasien-pasien dengan keadaan ketahanan
eritrosit memendek yang sudah ada sebelumnya,
misalgya penyakit sel sabit atau sferositosis herediter
(Gb. 7.4). Aplasia eritrosit transien dengan anemia
dapat juga terjadiberkaitan dengan terapi obat (Tabel
7.3) dan pada bayi atau anak yang normal, seringkali
disertai adanya riwayat infeksi virus dalam 3 bulan
sebelumnya.
sekelompok anemia refrakter herediter yang ditandai
oleh eritropoiesis yang inefektif dan eritroblas berinti
banyak. ]umlah leukosit dan trombosit normal.
Jumlah retikulosit rendah dibandingkan dengan
derajat anemia, walaupun selularitas sumsum tulang
meningkat. Anemia memiliki derajat keparahan yang
bervariasi dan biasanya pertama kali ditemukan
pada masa bayi atau anak. Penimbunan besi dapat
terjadi dan splenomegali sering ditemukan. CDA
digolongkan menjadi empat tipe berdasarkan derajat
perubahan megaloblastik, eritroblas raksasa dan
perubahan diseritropoiesis. Tipe II dikenal sebagai
HEMPAS (hereditary erythroblast multinuclearity with

positiae acidified serum lysis test, efitroblas berinti
banyak herediter dengan uji lisis serum diasamkan
yang positif). Lesi dasarnya adalah defek genetik
pada enzim N-asetilglukosaminiltransferase, yang
terkait dalam glikosilasi beberapa protein membran
eritrosit. Interferon-q, menginduksi terjadinya remisi
pada beberapa kasus.
KEPUSTAKAAN
Charles R.!. et al. (1996) The pathophysiology of pure red
cell aplasia: implications for therapy. Blood 87,4831-8.
Clarke A.A. et aL (1998) Molecular genetics and Fanconi
anaemia: new insights into old problems. Br. l. Haematol.
L03,297-96.
Dokal L (2000) The inherited bone marrow failure syn-
dromes: Fanconi anaemia, dyskeratosis congenita and
Diamond Blackfan anemia. Rev. Clin. Exp. Hematol. 4,
183-21s.
89
Doney K. et al. For the Seattle Bone Marrow Transplant
team (1997) Primary treatment of aplastic anaemia: out-
come of bone marrow transplantation and immuno-
suppressive therapy. Ann. Intern. Med. 126,I07-IS.
Faire L. et aL (2000) Association of complementation group
and mutation type with clinical outcome in Fanconi
anaemia. Blood 96, 4064-70.
Freedman M.H. (2000) Diamond-Blackfan anemia. Clin.
Haematol. 13,391-406.
Gordon-Smith E.C. and Marsh J.C.W. (eds) Management of
acquired aplastic anemia. Rea. CIin. Exp. Hematol.4,260-
78.
Passweg J.R. et al. (1997) Bone marrow transplantation for
severe aplastic anaemia: has outcome improved? Blood
90,858-64.
Wickramasinghe S.N. (1998) Dyserythropoiesis and con-
genital dyserythropoietic anaemias. Br. l. Haematol. gg,
785-97.
Young N.S. (2000) Bone Marrow Failure Syndrome. W.B.
Saunders, Philadelphia.
Young N.S. (2000) The aetiology of acquired aplastic ane-
mia. Rea. Clin. Exp. Hematol.4,236-59.
 'I
.:i
Transplantasi sel induk
Prinsip transplantasi sel induk, 90
Transplantasi sel induk autolog, 93
PRINSIP TRANSPLANTASI SEL INDUK
Transplantasi sel induk (SCT) adalah prosedur
eliminasi sistem hemopoietik dan imun seorang
individu melalui kemoterapi dan/atau radioterapi
dan menggantikannya dengan sel induk, baik dari
individu lain atau dengan sel induk hemopoietik
individu itu sendiri yang dipanen sebelumnya (Gb.
8.1). Istilah ini mencakup transplantasi sumsum
tulang (BMT) yang mengacu pada pengumpulan sel
induk dari sumsum tulang maupun transplantasi sel
induk darah tepi (PBSC) dengan sel induk yang
dikumpulkan dari darah tepi.
SCT dapat bersifat singenik (dari kembar identik),
alogenik (dari orang lain), atau autolog (dari sel
induk pasien sendiri) (Tabel 8.1).
Penyakit utama yang memerlukan SCT dijabar-
kan dalam Tabel 8.2. Walaupr.rn demikian, peran SCT
yang sesungguhnya dalam penatalaksanaan tiap
penyakit bersifat kompleks dan tergantung pada
faktor-faktor seperti derajat keparahan, subtipe
penyakit, status remisi, usia, dan tergantung pada
adanya donor untuk transplantasi alogenik.
Persiapan
Sebelum pemberian infus sel induk hemopoietik,
pasien mendapat kemoterapi dosis tinggi, kadang-
kadang dikombinasikan dengan pancaran radiasi
tubuh total (TBI) (Gb. 8.1). Prosedur ini disebut per-
siapan dan dirancang untuk mengeradikasi sistem
hemopoietik, sistem imun, dan keganasan (jika ada)
pada pasien. Selain itu, persiapan ini sangat berperan
penting pada resipien sel induk alogenik dengan
menekan sistem imun pejamu, sehingga mencegah
terjadinya penolakan sel induk "asing". TBI biasanya
90
r. i:rrrt-j:rr::.
BABS
Transplantasi sel induk alogenik, 94
digunakan pada penderita penyakit keganasan dan
diberikan dalam dosis tunggal atau dosis yang lebih
kecil selama beberapa hari (terbagi-bagi). Obat yang
paling lazim digunakan adalah siklofosfamid, tetapi
pada beberapa protokol pengobatan, diberikan
busulfan, melfalan, sitosin arabinosida, etoposid atau
nitrosourea. Setelah dosis kemoterapi yang terakhir,
diberikan waktu selama sedikitnya 36 jam untuk
eliminasi obat dari sirkulasi sebelum pemberian
infus sel induk donor. Pasien diberi obat anti-emetik,
dan jika digunakan siklofosfamid dosis tinggi, maka
diberikan obat mesna untuk mengurangi risiko
terjadinya sistitis hemoragik akibat ekskresi meta-
bolit siklofosfamid melalui ginjal. Terapi persiapan
seringkali disertai komplikasi mukositis dan pasien
kadang-kadang memerlukan nutrisi parenteral.
Persiapan juga bersifat mielotoksik, dan pasien juga
mendapatkan profilaksis antibiotik oral, anti jamur,
dan anti virus selama masa netropenia.
Pengambilan sel induk',--,,,,,', :',',,",,.'.1,
Sel induk dapat diambil dari sumsum tulang atau
dari darah tepi.
Pengambilan dari sumsum tulang
Donor diberi anestesi umum dan diambil 500-1200
ml sumsum tulang dari pelvis. Sumsum tulang di-
heparinisasi dan dilakukan hitung sel mononuklear
untuk menilai hasil panen yang seharusnya sekitar 2-
4 x 108 sel berinti/kgBB resipien.
Pengambilan sel induk darah tepi
PBSC diambil menggunakan mesin pemisah sel yang
dihubungkan dengan pasien atau donor melalui
 91

Gambar. 8.1. Prosedur transplantasi sel induk (a)

alogenik dan (b) autolog. G-CSF, granulocyte cdony-
slmulating factq ; GVHD, gralt-versus-hosl d,:rease.

kanul perifer (Gb. 8.2). Darah diambil melalui satu yangberlangsung terus menerus ini dapat mernakan
kanul dan dipompa dalam mesin tempat sel waktu beberapa jam sebelum didapatkan sel mono-
mononuklear dikumpulkan dengan sentrifugasi nuklear yang cukup.
sebelum eritrosit dikembalikan ke pasien. Proses
92 i, lir
i.:i:'

Tabel 8.1. Transplantasi sel induk: donor potensial
Saudara sekandung dengan HLA yang sesuai
Sukarelawan yang tidak berhubungan saudara t
sesuai
dengan HLA yang
Darah tali pusat
Kembar identik
Diri sendiri
HLA, human leucTyte antigen (antigen leukosit manusia)
Darah tepi biasanya mengandung sejumlah kecil
sel induk hemopoietik dalam darah. Jumlahnya
terlalu sedikit untuk memungkinkan pengambilan
sel induk darah tepi saja untuk dapat digunakan
dalam transplantasi. Penelitian eksperimental telah
memperlihatkan bahwa dua prosedur, yaitu pem-
berian kemoterapi sebelumnya dan penggunaan
.\
faktor pertumbuhan dapat meningkatkan jumlah sel
Alogenik progenitor dalam darah sekitar 100 kali lipat. Di
I masa mendatang, mungkin populasi sel induk dapat
) '
dikembangkan secara in uitro.
Singenik Kemoterapi diberikan pada pasien yang men-
Autolog jalani pengambilan sel induk autolog, tetapi tidak
pada donor yang sehat. PBSC biasanya diambil
selama fase pemulihan suatu siklus kemoterapi,
misalnya 7,5 g/m2 siklofosfamid yang dimasukkan
ke dalam program pengobatan pasien.
Faktor pertumbuhan yang paling banyak
digunakan untuk mobilisasi sel induk adalah faktor
pertumbuhan koloni granulosit (G-CSF) yang dapat
diberikan kepada pasien atau donor sebagai suatu
rangkaian injeksi (biasanya 10 pg/kg/hari selama 4-

Tabel 8.2. Transplantasi sel induk: indikasi

Alogenik (atau singenik) Autolog

Leukemia mieloid atau timloblastik akul , Penyakit Hodgkin atau limloma non-Hodgkin

Leukemia mieloid kronik Mieloma multipel ,

Penyakit keganasan sumsum tulang lainnya, mis. mielodisplasia, mietoma multipel, Leukemia akut dan kronik
Penyakit autoimun berat
Anemira aplasliknerat lermabuk anemia Fancor.ri : ' ,
Arniloidosis
Panyakit hereditui thalaSemia mayor, anemia sel sabit, imunodelisiensi, kelainan
Untuk lerapi gen" pada penyakit genetik, mis. defisiensi
'metabolisms bawaan dalam sistem hemopoietik dan mesenkim, misalnya osteo. adenosin deaminase
petrosis

Penyakit sumsum tulang beral didapat lain, mis, hemoglobinuria noKurnal paroksismal,
aplasia eritrosit mielofibrosis

Gambar 8.2. Pengambilan sel induk darah tepi: seorang

donor sedang menjalani pengambilan PBSC pada suatu
pemisah sel.
 93

Gambar 8.3. Pengambilan sel induk darah tepi: sel-sel

CD34+ yang diperkaya, diwarnai dengan May-Grunwald-
Giemsa. Sel tampak seperti limlosit berukuran kecil dan
sedang. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-15).

ffi
6 hari) sampai hitung leukosit mulai meningkat.
Dilakukan pemantauan jumlah leukosit donor dan
iriN
penghitungan CD34+. Dilakukan pengambilan PBSC
* dan tergantung efisiensi mobilisasi sel induk,
s:(t mungkin diperlukan pengambilan sampai 3 hari.
Kecukupan pengambilan dapat dinilai dari:
1. Hitung CD34+ dengan menggunakan analisis
pemilih sel yang teraktivasi fluoresensi (fluores-
W
cence-actiaated cell sorter, FACS). Umumnya di-
ffi
ti$ perlukan >2,5 x 70'/kg untuk transplantasi
w autolog.
2. Pemeriksaan koloni, khususnya unit pembentuk
N
N koloni granulosit-makrofag (CFU-GM); 7-5 x105 /
N
"\c kg koloni dianggap cukup untuk transplantasi.
ti
.$i
Pencan gkokan pascatransplantasi
Setelah suatu periode pansitopenia berat yang biasa-
nya berlangsung selama 1-3 minggu, tanda pertama
pencangkokan berhasilnya adalah adanya monosit
dan netrofil dalam darah disertai peningkatan
fumlah trombosit (Gb. 8.4). Retikulositosis juga
ditemukan dan terdapat sel pembunuh alami (natural
klllel NK) di antara limfosit asal donor yang paling
pertama ditemukan. Faktor pertumbuhan seperti G-
CSF atau GM-CSF dapat digunakan untuk memper-
pendek periode netropenia. Pencangkokan, khusus-
nya pencangkokan trombosit, biasanya lebih cepat
(setelah transplantasi PBSC) dibandingkan dengan
TST.

N
*x
il:ir
$$
ffi
TRANSPLANTASI SEL INDUK AUTOLOG
Ri
s
ffi
N
Setelah pengambilan, panen sel induk tersebut Transplantasi ini memungkinkan pemberian kemo-
D kemudian diproses. Proses ini biasanya mencakup terapi dosis tinggi dengan atau tanpa radioterapi,
pembuangan eritrosit dan pemekatan kumpulan sel yang bila tidak dilakukan akan menyebabkan aplasia
s* mononuklear.
Pengumpulan autolog dapat sumsum tulang berkepanjangan. Sel induk dipanen
!s di"bersih"kan
Jts menggunakan kemoterapi atau anti- dan disimpan sebelum pengobaian dan kemudian
!N bodi untuk membuang sel ganas residual. Pengum-
w diinfuskan kembali untuk "menyelamatkan" pasien
N

s
pulan alogenik dapat diproses dengan antibodi
untuk membuang sel T. Sel induk CD34+ dapat
dipilih dari kedua jenis panenan tersebut (Gb. 8.3).
11$
dari efek mieloablatif pengobatan (Gb. 8.1).
ini adalah bahwa sel tumor
Keterbatasan prosedur
yang mencemari panen sel induk dapat masuk
kembali ke tubuh pasien. Walaupun demikian,

iiw Sel induk autolog biasanya dibekukan sampai sdat

N diperlukary sedangkan kumpulan alogenik biasanya autograft sangat berperan dalam pengobatan
#*
55 diberikan pada pasien segera setelah pemrosesan. penyakit hematologik sepepti limfoma dan mieloma.
94
Autograft juga berperan dalam pengobatan leukernia
mieloid akut dan sedang diteliti untuk pengobatan
banyak keganasan lain termasuk leukemia limfo-
blastik akut dan penyakit autoimun berat.
Masalah utama yang menyertai autograft ini ada-
lah regimen persiapan dan kekambuhan penyakit.
Penyakit cangkok lawan pejamu (graft-uersus-host dis-
ease,GVHD) bukan merupakan masalah dan
walaupun terjadinya kematian terkait-prosedur
tergantung pada pemilihan pasiery namun angkanya
biasanya jauh di bawah 5%.
TRANSPLANTASI SEL INDUK ALOGENIK
induk yang dipanen dari orang
Pada prosedur ini, sel
lain diinfuskan ke pasien.untuk memulihkan sistem
Gambar, 8.4, Gralik hematologik yang khas pada seorang
penderita anemia aplaslik yang menjalani tranplantasi
sumsum tulang alogenik.
hemopoietik dan sistem imun. Prosedur ini mem-
punyai angka morbiditas dan mortalitas yang ber-
makna. Salah satu alasan utamanya adalah ketidak.
cocokan imunologik, walaupun HLA donor dan
pasien sesuai. Ketidakcocokan ini dapat bermani-
festasi sebagai imunodefisiensi, GVHD, dan
kegagalan pencangkokan. Sebaliknya, ju.ga terdapat
efek cangkok lawan leukemia (graft-aersus-Ieukemia,
GVL) yang mungkin mendasari sebagian besar
kesuksesan prosedur ini.
Alograft tidak akan mungkin dilakukan bila tidak
mampu melakukan pemeriksaan jenis HLA.
Lengan pendek kromosom 6 mengandung sekelom-
pok gen yang dikenal sebagai kompleks histokompa-
 Kromosom 6 Pewarisan keempat lokus (HLA-A, -B, -C dan -DR)
memiliki kaitan yang erat, satu set lokus diwariskan
dari tiap orang tua sehingga terdapat kurang lebih
ltilNt#
HLA-C satu dalam empat kemungkinan pada dua
m. .Jalur,,. C2..
ffi
V HLA.B
bersaudara untuk memiliki antigen HLA yang
94- identik (Gb. 8.6). Crossing-oaer gen selama meiosis
neo;o i*n alternalif ,
menyebabkan perbedaan tak terduga yang kadang-
{H -- Faktor B1
kadang ditemukan.
.H HLA-DR
HLA.DO
Tata nama alel HLA dapat membingungkan,
Sunrror", HLA.DP tetapi sekarang telah dibakukan. Penetapan jenis
secara molekular telah sangat meningkatkan jumlah
ffi alel HLA yang teridentifikasi, dan alel yang berbeda
dapat membawa antigen serologik yang sama.
Gambar 8.5. Kompleks antigen leukosit manusia (HLA).
Contohnya, alel di lokus HLA-A ditulis sebagai
HLA-A*0101 sampai HLA-A*8001, dengan dua
angka pertama setelah tanda bintang menunjukkan
tibilitas mayor (mnjor histocompntibility complex, jenis alel dan dua angka terakhir menunjukkan
MHC) atau regio HLA (Gb.8.5). Gen dalam regio ini subtipe. Jenis seringkali terkait dengan antigen
mengode antigen HLA dan beberapa molekul lain serologik yang dibawa oleh alel-misalnya HLA-A2
termasuk komponen komplemen, faktor nekrosis tu- untuk alel HLA-A*0201 sampai HLA-A*0230. Tata
mor (tumour kecrosis factor, TNF), dan protein yang nama untnk gen kelas II juga serupa dengan tata
terkait dengan pemrosesan antigen. Protein HLA nama alel HLA, tetapi dipersulit karena mungkin
dibagi menjadi dua jenis (Tabel 8.3)-kelas I dan II. terdapat lebih dari satu gen HLA-DRB pada tiap
Perannya adalah untuk mengikat peptida intra- kromosom (Gb.8.6b).
selular dan "mempresentasikan"nya pada limfosit T
untuk pengenalan antigen. Molekul kelas I (HLTA-A, Antigen leukosit manusia dan transplantasi
-B dan -C) mempresentasikan antigen pada sel/
CD8+, dan molekul kelas II (HUIA-D& -DQ dan -DP) MHC (yang disebut HLA pada manusia, H-2 pada
mempresentasikan pada sel/CD + (Bab 10). tikus) pertama kali ditemukan pada tikus karena
Antigen kelas I terdapat di sebagian besar sel ber- ketidaksesuaian genetik pada regio ini berpengamh
inti dan di permukaan sel; antigen ini terkait dengan besar pada hasil transplantasi organ. Pada saat
mikroglobulln -0r.Antigen kelas II mempunyai dis- sistem HLA tersebr"rt ditemukan, sistem ini terbukti
tribusi jaringan yang lebih terbatas dan terdiri atas sama pentingnya pada manusia. Peran alamiah
rantai s, dan B, dan keduanya dikode oleh gen yang molekul MHC adalah dalam mengarahkan respons
terdapat dalam lokus MHC. Iimfosit T dan makin besar ketidaksesuaian MHC
maka makin berat respons imnn antar sel yang
ditransplantasikan. Oleh karena itu, penenttran jenis
HLA tetap merupakan hal yang penting dalam
Tabel 8.3. Antigen leukosit manusia
pemilihan donor untuk SCT.
Kelas I Kelas ll Antigen . histokompatibilitas minor adalah
peptida yang dipresentasikan oleh molekul HLA.
Antigbn HLA-A, -8,.C HLA.DR,-DB.DO
Antigen ini mampu bertindak sebagai antigen pada
Distribusi Semua sel berinti, trombosit Limfosit B
SCT karena sifabnya yang polimorfik dalam populasi
Monosit
atau karena antigen tersebut terkode di kromosom Y,
Makofag sehingga dengan demikian mewakili antigen yang
Sel T teraktivasi baru jika sistem imun seorang wanita dicangkokkan
SlruKur Rantai polipeptida besar Dua rantai polipeptida pada seorang pria. Antigen tersebut mungkin meru-
(dikode oleh MHC) dan (cr dan 0), keduanya
,,,, pakan antigen yang penting dalam reaksi GVHD dan
mikroglobulin-p, dikode oleh MHC
Berinteraksi LimfositCDB
GVL (lihat dibawah).
Limlosit CD4
dengan Penetapan jenis HLA dapat dilakukan dengan
teknik serologik atau molekular. Uji serologik
melibatkan penggunaan antibodi spesifik untuk alel
HLA, antigen leukosit manusia; MHC, kompleks histokompatibilitas mayor. HLA individual atau famili alel yang kecil. Hasil
 I|r'1.*iiil,.5tnid+; r.rffiiosl

Ayah

Kemungkinan

DRBl DRA1
Haplotipe l
DRB5
Haplotipe ,
HLA
kelas ll . DRB3
Haplotipe g
19
DR84
Haplotipe 4

Gambar 8.6. (a) Contoh pola pewarisan yang mungkin pada alel seri A, B dan BR (DRBl) kompleks antigen leukosit manusia (HLA). (b) Genetika molekular kompleks
gen HLA kelas ll. Terdapat empat haplotipe utama gen MHC kelas ll dalam populasi dan tiap individu dapat mempunyai hingga dua (satu pada tiap kromosom). Gen
DRA1 mengode protein DRc! dan gen DRB1, DRB3, DRB4 dan DRBS mengkode rantai DRp. Ekspresi dari gen DRBl lebih tinggi daripada gen lain. Jumlah alel
pada

tiap gen diiunjukkan di bawah gen tersebut dalam cetak miring. Alel pada tiap lokus mempunyai tata nama yang baku, misalnya alel pada gen DRBl disebut
DRBi-0101 sampai DRBl-1608. Sekarang diketahui bahwa antigen DR51, DR52 dan DR53, yang didefinisikan berdasarkan pemeriksaan serologik, masing'masing
dikode dari gen DRBS, DRB4 dan DRB3. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-16).

yang positif terdeteksi dari pengikatan langsung
suatu antibodi berlabel atau dari penggunaan kom-
plem-en untuk membunuh sel target yang mengikat
antibodi (uji limfositotoksisitas dua tahap)'
Uji molekuler dilakukan pada DNA dan melibat-
kan: amplifikasi alel individual menggunakan suatu
panel primer oligonukleotida unik yang besar
dengan polymerase chain renctiorz (PCR); amplifikasi
subgrup HLA dengan PCR yang diikuti dengan
hibridisasi dengan oligonukleotida alel spesifik;
analisis heterodupleks, atau analisis polimorfisme
panjang fragmen restriksi (RFLP) untuk menentukan
pola haplotipe yang terkait dengan alel kelas II
tertentu.
Uji histokompatibiltas sel lebih lanjut yang
kadang-kadang dilakukan, terutama pada donor
SCT yang tidak berkerabat, adalah analisis dilusi
pembatasan prekursor limfosit T-helper (HUlp) dan
limfosit T-sitotoksik (CTLp). Nilai yang lebih tinggi
menunjukkan ketidakcocokan yang lebih besar dan

tampaknya berhubungan dengan kejadian GVHD
yang lebih tinggi.
Kemungkinan pada seorang saudara sekandung
untuk memiliki HLA yang sesuai dengan pasien
secara teoretis adalah sebesar 25o/", tetapi karena
adanya penyilangan selama meiosis, maka insidensi
sebenamya berjr-rmlah sedikit lebih kecil. Kesesuaian
HLA tidak tergantung pada jenis kelamin atau
golongan darah. Jika mencari seorang donor tak
berkerabat untuk SCT maka tujuannya adalah untuk
mencocokkan HLA-A, -B dan -DR antara resipien
dengan donor dan ini merupakan kecocokan 6/6.
Kadang-kadang satu ketidaksesu aian (5 / 6) dapat
ditoleransi, tetapi donor yang memiliki ketidak-
sesuaian lebih dari ini jarang diterima. Saat ini
terdapat lebih dari 4 juta donor sukarelawan dalam
daftar internasional dan kemungkinan untuk
menemukan donor tak berkerabat yang sesuai untuk
seorang pasien yang tidak mempunyai saudara
sekandung dengan HLA yang identik (tergantung
pada kelompok etnis) adalah lebih dari 50%.
ii
rl$
1i lmunitas pascatransplantasi
Selularitas sumsum tulang secara bertahap kembali
normal, tetapi cadangan sumsum tulang tetap ter-
ganggu selama 1-2 tahun. Terdapat defisiensi imun
yang berat selama 3-12 bulan dengan kadar sel CD4
helper yangrendah dan rasio CD8:CD4 yang mening-
kat selama 6 bulan atau lebih. Pemulihan kekebalan
lebih cepat terjadi setelah SCT autolog atau srngenik
daripada SCT alogenik. Imunitas spesifik dapat
ditingkatkan pasca-SCT dengan mengimunisasi do-
nor dan resipien sebelumnya. Golongan darah pasien
sendiri berubah menjadi sama dengan golongan
darah donor dan imunitas antigen-spesifik menjadi
sama dengan imunitas donor setelah sekitar 60 hari.
Tabel 8,4. Komplikasi transplantasi sumsum tulang
Dihi (bi3$anya <100 hari)
tnfeksi, Qrffl,baKeri iamur,Virus herpes simpleks CMV'
Perdarahan
j GVHD kronik (artritis, malabsorpsi, hepatitis, skleroderma, sindrom sicca,
'..
GVHD akut (kulit, hali, usus)
Kegagalan pencangkokan, khuiusnya anemia aplastik
Sistitis hemoraoik :
,nneumonlt'lrilte1grisiif
1:l
, ' ,,, .,
Lain.lain: penyakit oklusi vena, gagal jantung
CMV, sitomegalovirus; GVHD, penyakit cangkok melawan pejamu.
rr'.k{'';i :.'l:i:::::=lt 97
Komplikasi (TabelS.a)
Penyakit cangkok melawan pejamu
(Graft-vers us-host disease)
Penyakit ini disebabkan oleh sel imun yang berasal
dari donor, khususnya limfosit T, yang bereaksi ter-
hadap jaringan resipien. Insidensinya meningkat
sejalan dengan bertambahnya usia donor dan
resipien dan bila terdapat ketidaksesuaian HLA di
antara mereka. Tanpa pengobatan profilaksis,
keadaan ini hampir tidak terhindarkan pada semua
transplantasi alogenik kecuali yang berasal dari
donor singenik dan kesesuaian HLA tidak men-
cegahnya.
Profilaksis GVHD biasanya diberikan sebagai
siklosporin (secara intravena atau oral selama 6-12
bulan) dan metotreksat (tiga atau empat suntikan).
Alternatif lain adalah dengan membuang sel T dari
inftis sel induk donor. Selain itu, antibodi anti sel T
dapat diberikan pada pasien. Mikofenolat mofetil
adalah suatu obat imnnosupresif baru yang sekarang
sedang dalam pengujian.
GVHD akut (terjadi dalam 100 hari pertama)
mengenai kulit, saluran gastrointestinal, atau hati
(Tabel 8.5). Ruam kulit biasanya mengenai wajah,
telapak tangan, telapak kaki, dan telinga tetapi pada
kasus berat dapat mengenai seluruh tubuh (Gb.8.2).
Diagnosis biasanya dipastikan dengan pemeriksaan
biopsi kulit yang memperlihatkan adanya nekrosis
sel tunggal di stratum basal epidermis pada awalnya;
infiltrasi limfosit mungkin sedikit-sedikit. Biasanya
kadar bilirubin dan fosfatase alkali meningkat, tetapi
enzim hati, lainnya relatif normal. GVHD akut
biasanya diobati dengan kortikosteroid dosis tinggi
yang efektif digunakan dalam sebagian besar kasus.
Lambat (biasanya >100 hari)
lnfeksi; lerutama varisela-zoster, bakteri berkapsul' , ':,::,,.
:
liken planus, penyakit paru, elusi serosa)
Penyakit paru kronik
Penyakil autoimun
,,., ,, t Kafarak
",',,,,',
lnferlilihs
Keganasan kedua
98

Gambar. 8.7. Ruam kulit eritematosa yang tersebar luas pada

GVHD akut yang terjadi setelah transplantasi sumsum tulang.
(Lihat Gambar Berwarna hal. A-16).

Tabel 8.5. Penyakit cangkok lawan pejamu akut; stadium klinls (sistem Seattle)

Stadium Kulit Hati (bilirubin, pmo/l) Usus (diare, l/hari)

1.. Ruam <25% 20-35 015.1,0 I ,

lt Ruam 25-507o 35-80 1,0-1,5 ,

Erikoderma, ' 80-150 1,5-2:s

tlr
IV Bula, deskuamasi >150 >2,5; nyeri berat, ileus

lnfeksi terkait-kateter i.v.

BAKTERI Jika lerjadi GVHD atau S. pneumoniae

,?tsgll:T-=g Gj -*--9"-n 9l: o,
kegagalan pencangkokan S- aureus

Jika terjadi GVHD atau

JAMUR
candida, Aspersiilus . .,,,.,:]le-9-?,s-311!.pg-Lg-el.g.[g[1]-."
- -' '-"' " }triai - -'-$"
) "r

VIRUS
HSV

CMV

12 bulan
,r----'-'i-*--*^Varisela-zoster
-

PROTOZOA Pneumosistis
"""" {

jgiep-qlil-, .
-?-r-e-yr.ejrs --. " *-1

30 ,, 45,,1 , ..:, , 60 ' r,.:1.:.:75

Hari setelah transplantasi

Gambar 8.8. Urutan waktu terjadlnya berbagai jenis inleksi setelah transplantasi sumsum tulang alogenik. CMV, sitomegalovirus; Gr +, Gr -, Gram positil atau negatil;
GVHD, penyakit cangkok melawan pejamu; HSV virus herpes simpleks.
 99

Pada GVHD kronik, yang terjadi setelah 100 hari lnfeksi

dan biasanya berkembang dari GVHD akut, jaringan
Pada awal periode pascatransplantasi, sering di-
tersebut terlibat, tetapi juga mengenai sendi, mukosa
temukan adanya infeksi bakteri atau jamur (Gb. 8.8).
mulut, kelenjar air mata, dan permukaan serosa
Hal ini dapat dikurangi dengan melakukan pera-
lainnya. Dapat terjadi gambaran skleroderma,
watan barier terbalik (reuerse bsrrier rutrsing) meng-
sindrom Sjogren, dan liken planus. Sistem imun
gunakan aliran udara laminar atau tekanan positif
mengalami gangguan (termasuk hiposplenisme)
dan penggunaan antiseptik kulit dan mulut. Sebagai
disertai dengan adanya risiko infeksi. Malabsorpsi
tambahan, seringkali ditambahkan terapi profilaksis
dan kelainan paru sering ditemukan. Obat-obatan
dengan pemberian asiklovir, obat anti jamur, dan
seperti siklosporin, azatioprin, atau kortikosteroid
antibiotik oral. Apabila terjadi demam atau tanda
digunakan walaupun responsnya mungkin buruk.
infeksi lain, segera diberikan antibiotik spektmm
Penggunaan thalidomid bermanfaat pada beberapa
Iuas secara intravena setelah pengambilan biakan
kasus.

w
Gambar. 8,9. (a) Foto rontgen dada yang mem- nft uJ
perlihatkan adanya aspergiloma pada seorang
pasien setelah transplantasi sel induk. (b) Sitologi
sputum memberikan gambaran hila Aspergfl/us yang
berseptum dan bercabang (pewarnaan methenamin
perak). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-1 7).
 100

darah dan spesimen mikrobiologik lain yang sesuai.
Pada trmumnya, pemberian obat anti jamur sistemik
menggunakan amfoterisin B diindikasikan bila
terjadi kegagalan respons terhadap pemberian obat
anti bakteri. Infeksi jamur, khususnya spesies Csndidn
dan Aspergillus (Gb. 8,9), adalah masalah khusus
yang terjadi akibat netropenia yang berkepanjangan.
Flukonazol efektif untuk mengurangi risiko infeksi
Candidn, dan itrakonazol dapat diberikan sebagai
profilaksis terhadap kedua organisme tersebut.
Amfoterisin B harus diberikan relatif dini untuk
semua demam yang tidak diketahui penyebabnya.
Formulasi baku bersifat nefrotoksik dan preparat
yang lebih baru seperti amfoterisin liposomal
ditoleransi dengan lebih baik. Sering ditemukan
infeksi virus, temtama kelompok virus herpes.
Infeksi virus herpes simpleks, sitomegalovirus
(CMV), dan virus varisela-zoster (VZV) timbul pada
interval puncak yang berbeda (Gb. 8.8).
CMV menimbulkan ancaman tertentu disertai
1.,i
dengan pneumonitis interstisial yang berpotensi fatal
ia serta hepatitis dan hitung darah yang menurun.
Infeksi dapat disebabkan oleh reaktivasi CMV pada
resipien atau suatu infeksi bam yang ditularkan oleh
donor. Pada penderita CMV-seronegatif dan donor
yang menderita CMV-seronegatif, harus diberi
produk darah atau darah saring dengan CMV-
negatif. Pemberian asiklovir dapat berguna sebagai
profilaksis. Sebagian besar pusat perawatan
melakukan skrining pasien secara teratur untuk
mengetahui adanya reaktivasi CMV setelah
transplantasi alogenik, menggunakan PCR atau
pemeriksaan berdasarkan antibodi. Jika hasil
pemeriksaan positif, gansiklovir dapat menekan vi-
rus sebelum penyakit timbul. Gansiklovir, foskarnet,
dan imunoglobulin CMV dapat dicoba untuk
pengobatan infeksi CMV yang sudah ada.
Pneumocystis cnrinii adalah penyebab lain pneu-
monitis, tetapi dapat dicegah dengan pengobatan
kotrimoksazol profilaktik. Infeksi YZY juga sering
terjadi pasca-SCl tetapi timbul lebih lambat dengan
awitan median di bulan ke-4-5. Kadang-kadang,
terjadi infeksi VZV diseminata. Pemberian asiklovir
intravena merupakan indikasi. Infeksi virus Epstein-

(b)

fnrr*
tt
Sq*

(c)

Gambar. 8.10 (a) Foto rontgen dada yang memperlihatkan adanya pneumonitis interstisial setelah transplantasi sumsum tulang. Dapat terlihat bercak-bercak dilus
yang tersebar luas. Pasien ini telah mendapatkan radiasi tubuh total dan menderita penyakit cangkok lawan pejamu tingkat lll. Tidak ditemukan penyebab penumonitis
yang bersilat inleksi. Kemungkinana penyebab mencakup infeksi pneumosistis, cytomegalovirus, herpes, jamur, atau kombinasinya. (b) Sitologi sputum: badan inklusi CMV
intranuklear dalam sel paru. Pewarnaan Papanimlaou. (cl Pneumuystis cariniidalam bilasan bronkus, pewarnaan Gram Weigert. (Lihat Gambar BeMarna hal. A-17).
LiiBarr (EBV) dan penyakit limfoproliferatif yang
tiimenyertai EBV lebih jarang ditemukan setelah SCT
* daripada setelah transplantasi organ padat.
i$
f i Pneumonifis interstisial
JrJl Ini adalah salah satu penyebab tersering kematian
^Ct,tV
ijpasca-SCT (Gb. 8.10). uduluh penliebab yang
-'iI sering, tetapi vims herpes lain dan P. cnrinii meru-
ilipakan penyebab pada kasus lainnya; pada sebagian
l, besar pasien, tidak ada penyebab lain selain kaitan
i*lidengan radiasi dan kemoterapi sebelumnya. Bilas
iltbronkoalveolar atau biopsi paru terbuka mungkin
S diperlukan untuk menegakkan diagnosis.
Tambahan produk darah
Konsentrat trombosit diberikan untuk memper-
tahankan jumlahnya tetap 10 x 70e /l atau lebih.
Transfusi trombosit dan darah yang diberikan pada
periode pascatransplantasi diberi pancaran radiasi
untuk membunuh limfosit yang mungkin menyebab-
kan terjadinya GVHD.
Komplikasi transplantasi alogenik yang lain
Kegagalan pencangkokan
Risiko kegagalan pencangkokan meningkat jika
pasien menderita anemia aplastik atau jika sumsum
donor yang kekurangan sel T digunakan sebagai
profilaksis CVHD. Hal ini menunjukkan bahwa
diperlukan sel T donor untttk mengatasi resistensi
pejamu terhadap pencangkokan sel induk.
Sisfttts hemoragik
Ini biasanya disebabkan oleh metabolit siklofos-
famid, yaitu akrolein. Mesna diberikan sebagai suatu
usaha untuk mencegah terjadinya keadaan ini. Virus
tertentu, misalnya adenovirus atau poliomavirus,
juga dapat menyebabkan timbulnya komplikasi ini.
Komplikasi lain
Komplikasi lain mencakup penyakit oklusi vena di
hati (bermanifestasi sebagai ikterus, hepatomegali,
asites, atau peningkatan berat badan) dan gagal
jantung akibat regimen persiapan (khususnya
siklofosfamid dosis tinggi) dan kemoterapi jantung
sebelumnya. Hemolisis akibat ketidaksesuaian ABO
antara donor dengan resipien dapat menimbulkan
masalah dalam minggu-minggu pertama. Dapat juga
terjadi anemia hemolitik mikroangiopatik.
Komplikasi lanjut
Dapat terjadi relaps penyakit awal, misalnya leuke-
mia akut atau kronik. Infeksi bakteri sering ditemu-
kan, khususnya oleh organisme Gram negatif atau
bakteri berkapsul yang mengenai saluran nafas.
Infeksi YZY danjamur juga sering dijumpai. Peng-
gLrnaan kotrimoksazol dan asiklovir oral profilaktik,
yang masing-masing diberikan selama 3-6 bulan
dapat menurunkan risiko terjadinya infeksi Pneu-
mocystis dan herpes.
Komplikasi paru yang terlambat meliputi pneu-
monitis restriktif dan bronkiolitis obliterans. Kom-
plikasi endokrin meliputi hipotiroidisme, kegagalan
pertumbuhan dengan kadar hormon pertumbuhan
yang rendah pada anak, gangguan perkembangan
seksual, dan infertilitas. Masalah-masalah endokrin
ini lebih nyata apabila telah dilakukan TBL Penyakit
autoimun yang jelas secara klinis jarang terjadi dan :=
meliputi miastenia, artritis rematoid, trombosito- tl
penia, atau netropenia. Autoantibodi sering ditemu-
kan tanpa adanya gejala. Terjadi keganasan yang
kedua (khususnya limfoma non-Hodgkin) dengan
insidensi sebesar enam atau tujuh kali lipat diban-
dingkan insidensi pada kontrol.
Komplikasi lanjut lain mencakup gangguan
sistem saraf pusat (CNS), neuropati, dan gangguan
mata yang disebabkan oleh GVHD kronik (sindrom
sicca) atau katarak, nefritis akibat radiasi, dan
masalah vesika urinaria lanjut akibat riwayat sistitis
hemoragik sebeh-rmnya.
Transplantasi tali pusat
Darah fetus mengandung sejumlah besar sel induk
hemopoietik, dan darah tali pusat telah berhasil di-
gunakan sebagai sumber sel induk donor. Masalah
yang utama adalah sedikitnya jumlah darah
sehingga jumlah sel induk yang dapat dikumpulkan
dari tiap sampel terbatas, dan hal ini membatasi
penggunaan transplantasi darah tali pusat pada anak
dan orang dewasa yang bertubuh kecil. Ekspansi sel
progenitor ex aiao mungkin berguna di masa datang.
Sifat imunologik sel darah tali pusat masih dalam
penelitian.
Efek cangkok-lawan-l6ukemia (graft-iersus-
leukaemia) dan infus leukosit donor
Beberapa observasi mengesankan bahwa selama
transplantasi alogenik, sistem imun donor dapat
 'frilll:.::lr i i.
102
liir::':=.,'
'Deteksi
, jiornosom
Philadefphia
:::, dongan
oG) f, 0 ii
$itogenetika
PCf,.unluk
BCR.ABL o@ oo @o @ o o
I ot-r
{ to'cos*lt<g
membantu mengeradikasi ler.rkemia pasien. Hal ini
merupakan suatu fenomena yang dikenal sebagai
efek GVL (grnft-uersus-leuknemin). Efek ini mencakup
jumlah relaps yang rendah pada penderita GVHD
berat, jumlah relaps yang tinggi pada kembar
identik, dan yang paling meyakinkan, kemampuan
infus leukosit donor (DLI) untuk menyembtthkan
leukemia yang relaps pada beberapa pasien. Selain
itu, terdapat efek cangkok melawan limfoma dan
mieloma.
Prinsip DLI adalah bahwa sel mononuklear darah
tepi diambil dari donor alograf yang semula dan
langsung diinfuskan ke pasien pada saat relaps leu-
kemia (Gb. 8.11). Dosis DLI dihitung berdasarkan
jumlah sel T donor per kilogram berat badan resipien
-5 x 10? /kg adalah dosis yang umum. Terdapat
perbedaanbesar dalam hasil akhir berbagai ieukemia
yang diobati dengan DLI. Leukemia mieloid kronik
(CML) adalah yang paling sensitif sedangkan leuke-
mia limfoblastik akut jarang memberi respons. Pada
CML, respons terhadap DLI lebih baik pada kasus
relaps dini dan sekarang dimungkinkan penggunaan
PCR untuk memantau sampel darah serial sebagai
cara untuk mencari bukti rekurensi transkrip BCR-
ABL sebelum terjadi relaps kariotipik atau klinis. DLI
kemudian dapat digunakan pada kasus-kasus relaps
molekular yang demikian.
Respons terhadap DLI membutuhkan waktu bebe-
rapa minggu tetapi biasanya menyebabkan kesem-
buhan permanen. Mekanismenya belum jelas tetapi
suatu respons imun aloreaktif yang diperantarai sel T
mungkin merupakan komponen utamanya. Efek
GVL menawarkan kemungkinan penyembuhan pada
beberapa penyakit yang sebelumnya tidak mungkin
sembuh dan saat ini sedang diteliti sehubungan
dengan regimen persiapan berintersitas rendah.
RaiGdaiinanfiaiffi
o
Gambar. 8.11. Contoh infus leukosit donor (DLl) dalam
pengobatan leukemia mieloid kronik yang relaps setelah
transplantasi sel induk (SCT) alogenik. Analisrs darah
dengan polymerase chain reaclron (PCR) unluk mencari
transkrip BCR-ABL menunjukkan bahwa terdapat kehi-
langan transkrip tersebut yang bersifat sementara tetapi
relaps molekular dan sitogenetik terjadi pada bulan
keenam. Satu kali infus leukosit donor (DLl) menghasilkan
tercapainya kembali suatu remisi lengkap yang tahan lama.
Transplantasi non-mieloablatif
Untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas trans-
plantasi alogenik, telah diperkenalkan sejumlah regi-
men persiapan berintensitas rendah non-mieloablatif
yang tidak merusak srlmsllm tulang pejamr.r. Regi-
men ini dapat meliputi fludarabin, radiasi dosis
rendah, globulin anti-limfosit, dan busulfan atau
siklofosfamid dosis rendah. Tujuan "transplantasi
mini" ini adalah menggunakan imunosupresi yang
cukup supaya sel induk donor dapat tercangkok.
Infuis leukosit donor biasanya dipakai pada stadium
lanjr"rt untuk mendukung pencangkokan donor yang
lengkap. Regimen semacam ini sangat tergantung
pada kemampllan efek GVL dalam mengobati
penyakit keganasan yang mendasari (Gb. 8.11) dan
mungkin memperpanjang kisaran usia dan mening-
katkan indikasi pengobatan untuk transplantasi
alogenik.
Terapi mieloablatif bersasaran
Saat ini sedang dilakukan penelitian dengan
antibodi monoklonal yang ditujukan pada antigen
spesifik (misalnya CD45) pada sel mieloid resipien
dilekatkan ke toksin atau isotop radioaktif dalam
usaha mengeliminasi secara selektif sistem hemo-
poietik dan imun donor.
Terapi gen
Kemampuan untuk memasukkan gen bam ke dalam
sel dengan menggunakan vektor yang sesuai
memberikan.kemungkinan untuk memanipulasi sel
 Ttanspliinta$i sel induk t 103
,1 .,t ''

Tabel 8.6. Vektor yang digunakan dalam terapi gen mengalami transduksi tetap merupakan masalah
yang sulit.
Vektor Sifat

Vcktor vjrus
Retrovirus ,,. Berintegrasi ke dalam DNA; menginfeksi
berbagai jenis sel. Hanya menginfeksi KEPUSTAKAAN
sel yang sedang membelah

Adenovirus Tidak berintegrasi, karena itu ekspresinya Appelbaum E.F. (1999) Choosing the source of stem cells
bersifat sementara. Menginfeksi sel for allogeneic transplantation: no longer a peripheral is-
yang sedang membelah dan tidak
sue. Blood 94, 381-3.
membelah. Sering mencetuskan
respons imun
Arkinson K. (ed.) (2000) Clinicnl Bone Mnrrou nnd Blood
Stent Cell Trnnsplntttntion, 2nd edn. Cambridge University
Virus terkait-adeno .
Lokasi integrasi terbatas
Press, Cambridge.
U rrr *rp.r Dapat membawa gen yang besar; tidak
Bensinger W.I., Martin P.J., Storer B. et al. (2001) Transplan-
, ,, ' berintegrasi; dapal menginleksi sel
tation of bone marrow as compared with peripheral-
': ,,:::
yang sedang beristirahat
blood cells from HLA-identical relatives in patients with
V-ektor hon-Vhus
hematologic cancers. N. Engl. l. Med.344, 175-81.
Liposoma Pembuatannya relatif sederhana dan Brenner M.K. (1996) Gene transfer to haematopoietic c'ells.
,. :,
murah
N. Engl. I. Med.335,337-9.
DNA telanjang Efisiensi masuknya ke dalam sel rendah Byrne J.L. and Russell N.H. (1999) The use of peripheral
Balistik {senapan gen) blood stem cells for allografting. CME Brill. Hsentitol.2,
90-3.
Craddock C. (2000) Haemopoietic stem cell transplanta-
tion: recent progress and fnture promise. Lnncet Oncol.1,
227-34.
induk sebelum diinfuskan kembali. Vektor terapi gen Gluckman E., Rocha V. And Chastang C. (1999) Cord blood
dapatberupa virus atau non-virus dan sifat relatifnya stem-cell transplantation. CIitt. HaenmtoL. 12, 279-92.
diperlihatkan dalam Tabel 8.6. Gratwohl A. et nl. (1996) Indication for haemopoietic pre-
Saat ini berbagai gen sedang diteliti untuk cursor cell transplants in Europe. Br. l. Hnemntol.92,35-
mencari ekspresi yang mungkin pada sel-sel seperti 43.
Ho A.D., Haas R. and Champlin R.E. (eds) (2000) Hnentato-
sel induk hemopoietik, dan populasi terdiferensiasi
poietic Stent Cell Trnnsplontntiotr. Marcel Dekker, New
tertentu seperti limfosit T. Ini mencakup gen t-lntuk
York.
memperbaiki kelainan metabolisme bawaan tertenfu, Klein j. and Sato A. (2000) The HLA system. N. Engl. J. Mcd.
gen seperti neomisin untuk "menandai" popr-rlasi 343(1),702-9.
tertentu untuk analisis lebih lanjut, gen "bunuh diri" N,lcSr,veeny P and Storb R. (1999) Establishing mixed chi-
seperti timidin kinase yang membuat sel menjadi merism r,vith immunosuppressive, minimally myelo-
rentan terhadap gansiklovir, serta gen resistensi suppressive conditioning: preclinical and clinical stud-
untuk melindungi sel induk normal terhadap kemo- ies. In: Hentntology. American Society of Hematology
terapi dosis tinggi. Sayangnya, sel induk hemopoi- Education Program Book, pp. 396-404.
Rubinstein P. and Stevens C.E. (2000) Placental blood for
etik sulit ditransfeksi karena sel ini relatif jarang dan
bone marrow replacement: the New York Blood Center's
hanya sedikit yang terdapat dalam siklus sel pada
program and clinical results. CIin. Hnematol.Ig, 565-84.
satu waktu tertentu. Oleh karena itu, berlanjuhnya Thomas E.D., Blume K.G. and Forman S.J. (eds) (1999) He-
koreksi kelainan metabolik setelah dimasukkannya . mntopoietic Cell Trnnsplnntntion,2nd edn. Blackwell Sci-
progenitor hemopoietik autolog yang sudah ence, Boston.
 Leukosit 1: granulosit, monosit, dan
kelainan jinaknya
Granulosit, 104
Granulopoiesis, 106
Aplikasi klinis faktor pertumbuhan mieloid, 107
Monosit, 108
Sel darah putih (leukosit) dapat dibagi menjadi dua
kelompok besar-fagosit dan imunosit. Granulosit,
yang mencakup tiga jenis sel-netrofil (polimorfo-
nuklear), eosinofil, dan basofil-bersama dengan
monosit membentuk kelompok fagosit. Perkembang-
an dan fungsi normal, serta kelainan leukosit yang
sifatnya jinak, dibahas dalam bab ini. Hanya sel
fagosit dan limfosit matur yang ditemukan dalam
darah tepi normal (Tabel 9.1 dan Gb. 9.1). Limfosit,
sel prekursornya, dan sel plasma yang membentuk
populasi imunosit, dibahas dalam Bab 10.
Fungsi fagosit dan imunosit dalam melindungi
tubuh terhadap infeksi terkait erat dengan dua
sistem protein terlarut dalam tubuh, yaitu imuno-
globulin dan komplemen. Protein-protein tersebut,
yang juga dapat terlibat dalam penghancuran sel
darah pada sejumlah penyakit, dibahas bersama
dengan limfosit dalam Bab 10.
GRANULOSIT
Netrofil (sel polimorf)
Selini mempunyai inti padat khas yang terdiri atas
dua sampai lima lobus, dan sitoplasma yang pucat
dengan garis batas tidak beraturan mengandung
banyak granula merah muda-biru (azurofilik) atau
kelabu-biru (Gb. 9.1a). Granula tersebut dibedakan
menjadi granula primer yang tampak pada stadium
104
Kelainan fungsi netrofil dan monosit, 108
Penyebab leukositosis dan monositosis, 111
Netropenia kongenital, 11 2
Kelainan histiosit, 114
promielosit, dan sekunder (spesifik) yang tampak
pada periode mielosit dan dominan pada netrofil
matur. Kedua jenis granula berasal dari lisosorn.
Granula primer mengandung mieloperoksidase,
fosfatase asam, dan hidrolase asam lainnya, semen-
tara granula sekunder mengandung kolagenase,
Iaktoferin, dan lisozim (Gb. 9.6). Lama hidup netrofil
dalam darah hanya sekitar 10 jam.
Prekursor netrofil
Prekursor netrofil secara normal tidak tampak dalam
darah tepi normal tetapi terdapat dalam sumsum
tulang (Gb. 9.2). Prekursor paling awal yang dapat
dikenali adalah mieloblas, yaitu suatu sel dalam
berbagai ukuran dengan inti yang besar berkromatin
halus dan biasanya memiliki dua sampai lima anak
inti (nukleolus). Sitoplasmanya bersifat basofilik dan
tidak terdapat granula sitoplasma. Sumsum tulang
normal mengandung sampai 4% mieloblas. Melalui
pembelahan sel, mieloblas menghasilkan promielosit
yang berukuran sedikit lebih besar dan telah
membentuk granula primer dalam sitoplasmanya.
Sel-sel ini kemudian menghasilkan mielosit yang
mempunyai granula spesifik atau sekunder.
Kromatin inti sekarang lebih padat dan anak inti
tidak tampak. Mielosit yang berbeda dari seri
netrofil, basofil, dan eosinofil dapat diidentifikasi.
Melalui pembelahan sel, mielosit menghasilkan
metamielosit, yaitu sel yang tidak membelah, berinti
melekuk atau berbentuk tapal kuda, dan sitoplasma-
 t05

**d'"*li#
H** g.''*%n
W w xe4 'r*ry Se

k
(a)

H, "Sil

tu;ffi.

(d) (e)

Gambar.9.1. Sel darah putih (leukosit): (a) netrofil (sel polimorf); (b) eosinofil; (c) basotil; (d) monosit; (e) limfosit. (Lihat Gambar Berwarna
hat. A-.|8).

Tabel 9.1. Leukosit: hilung darah normal

-,, ..':..
r,lr:. -:. i

,,;.:,:liiiiiiltli;ii,
t:ll:: ,:.ir lill:ritlil:ri

-
Subjek kulit hitam dan Timur Tengah yang normal dapat mempunyai hitung darah yang lebih rendah. Pada kehamilan normal, batas
atasnya adalah: leukosif iotal
14,5 x 10/1, netrotil 11 x 1d/l

nya dipenuhi oleh granula primer dan sekunder.
Bentuk nehofil antara metamielosit dan netrofil yang
benar-benar mafur disebut "batarrg" ("band",' itab'\
atau netrofil "muda" (" juaenile"). Sel-sel ini dapat
ditemukan dalam darah tepi normal. Netrofil batang
tidak mengandung pemisahan berupa filamen tipis
yang jelas antara lobus-lobus inti seperti yang
tampak pada netrofil matur.
berbentuk lonjong atau berlekuk dengan kromatin
yang menggumpal (Gb. 9.1d). Sitoplasrnanya yang
banyak berwarna biru dan mengandung banyai
vakuol halus, sehingga memberikan gambaran kaca
asah (ground-glass appear anc e). Granula sitoplasma
juga sering dijumpai. Prekursor monosit dalam
sumsum tulang (monoblas dan promonosit) sulit
dibedakan dari mieloblas dan monosit.

Monosit Eosinofil
Monosit biasanya berukuran lebih besar dari leukosit Eosinofil mirip dengan netrofil, kecuali granula
darah tepi lainnya dan mempunyai inti sentral sitoplasmanya lebih kasaq, lebih berwarna merah tua,
106
Gambar.9.2. Pembentukan fagosit netrofil dan monosit. Eosinofil dan basolil luga dibentuk dalam sumsum tulang dengan suatu proses yang serupa dengan netrofil
(Lihat Gambar Benvarna hal. A-18).
dan jarang dijumpai lebih dari tiga lobus
9.1b). Mielosit eosinofil dapat dikenali, tetapi sta-
dium yang lebih awal tidak dapat dibedakan dari
prekursor netrofil. Waktu transit eosinofil dalam
darah lebih lama daripada netrofil. Sel ini memasuki
eksudat inflamatorik dan berperan khusus dalam
respons alergi, pertahanan terhadap parasit, dan
pembuangan fibrin yang terbentuk selama inflamasi.
Basofil
Sel ini jarang ditemukan dalam darah tepi normal.
Sel ini mempunyai banyak granula sitoplasma yang
gelap, menutupi inti, serta mengandungheparin dan
histamin (Gb. 9.1c). Di dalam jaringan, basofil ber-
ubah menjadi sel mast. Basofil mempunyai tempat
perlekatan imunoglobulin E (IgE) dan degranu-
lasinya disertai dengan pelepasan histamin.
GRANULOPOIESIS
Granulosit dan monosit dalam darah dibentuk dalam
sumsum tulang dari suatu sel prekursor yang sama
(lihat Gb. 1.2). Dalam seri granulopoietik, sel pro-
inti (Gb. genitor, mieloblas, promielosit, dan mielosit mem-
bentuk sekumpulan (pool) sel mitotik atau proli-
feratif, sedangkan metamielosit, granulosit batang,
dan segmen membentuk kompartemen pematangan
pasca-mitosis (Gb. 9.3). Sejumlah besar netrofil
batang dan segmen ditahan dalam sumsum tulang
sebagai "pool persediaan" atau kompartemen
penyimpanan. Sumsum tulang biasanya mengan-
dung lebih banyak sel mieloid daripada eritroid
dengan perbandingan 2:7 sampai 12:L, dengan
proporsi terbesar berupa netrofil dan metamielosit.
Pada keadaan stabil atau normal, kompartemen
penyimpanan sumsum tulang mengandung 10-15
kali dari jumlah granulosit yang ditemukan dalam
sel darah tepi. Setelah pelepasannya dari sumsum
tulang, granulosit hanya menghabiskan waktu 6-10
jam dalam darah sebelum pindah ke dalam jaringan
tempat mereka melaksanakan fungsi fagositiknya.
Dalam aliran darah, terdapat dua kelompok yang
biasanya berukuran hampir sama-kelompok yang
bersirkulasi / circulating pool (termasuk dalam hitung
darah) dan kelompok yang di tepi/marginating pool
(tidak termasuk dalam hitung darah). Diperkirakan
netrofil rata-rata menghabiskan waktu selama 4-5
hari dalam jaringan sebelum dirusak selama kerja
pertahanan atau akibat penuaan.

,:pdnEdndafian$ranulopoie$is;
laktor pertumbuhan mieloid
"',,
Seri granulosit berasal dari sel progenitor sumsum
tulang yang makin lama makin terspesialisasi.
Banyak faktor pertumbuhan yang terlibat dalam
proses pematangan ini termasuk interleukin-1 (IL-1),
IL-3, IL-s (untuk eosinofil), IL-6, IL-77, faktor
pertumbuhan koloni granulosit-makrofag (granillo-
cyte-macrophage colony -stimulating factor, GM-CSF),
CSF granulosit (G-CSG), dan CSF monosit (M-CSF)
(lihat Gb. 1.6). Faktor-faktor pertumbuhan tersebut
merangsang terjadinya proliferasi, diferensiasi, serta
memengaruhi fungsi sel matur tempat faktor
tersebut bekerja (misalnya fagositosis, pembentukan
superoksida dan sitotoksisitas pada netrofil; fago-
sitosis, sitotoksisitas, dan produksi sitokin lain oleh
monosit).
Produksi granulosit dan monosit yang bertambah
akibat adanya infeksi diinduksi oleh meningkatnya
produksi faktor pertumbuhan dari sel stroma dan
limfosit T yang dirangsang oleh endotoksin, IL-1,
atau faktor nekrosis tumor (tumour necrosis factor,
TNF) (lihat cb. 1.5).
APLIKASI KLINIS FAKTOR
PERTUMBUHAN MIELOID
Pemberian G-CSF secara intravena atau subkutan
dalam klinik telah terbukti menyebabkan terjadinya
peningkatan jumlah netrofil, sedangkan pemberian
107
GM-CSF meningkatkan jumlah netrofil, eosinofil,
dan monosit. Obat-obat ini telah banyak dipakai
dalam praktik klinik dan beberapa indikasinya
adalah sebagai berikut.
P asca-kemoterapi, rcdioterapi, atau transplantasi sumsum
tulang. Pada kedaan ini GM-CSF dan G-CSF mem-
percepat pemulihan hemopoietik dan memper-
singkat periode netropenia (Gb. 9.4). Sehingga hal ini
mengurangi lama rawat inap di rumah sakit,
pemakaian antibiotik, dan kekerapan infeksi, tetapi
periode netropenia berat setelah kemoterapi intensif
tidak dapat dicegah atau dipersingkat.
Leukemia mielositik akut. G-CSF digunakan dalam
beberapa protokol untuk merangsang sel blas
mieloid masuk ke dalam siklus sel yang mening-
katkan sensitivitasnya terhadap kemoterapi.
Mielodisplasla. Faktor pertumbuhan granulosit telah
diberikan secara tersendiri atau bersama dengan zat
seperti eritropoietin sebagai usaha untuk memper-
baiki fungsi sumsum tulang tanpa mempercepat
transformasi leukemia.
Netropenia berat. Netropenia kongenital dan didapat
(termasuk netropenia siklik dan netropenia yang di-
induksi obat) telah terbukti berespons baik terhadap
pemberian G-CSF.
Infeksi berat. GM-CSF dan G-CSF telah digunakan
sebagai adjuvan untuk terapi antimikroba dan GM-
CSF dapat sangat membantu pada penyakit jamur
invasif.
108
6raG-CSF
510152025
Jumlah hari setelah infus sumsum tulang
Transplantasi sel induk darah tepi. G-CSF digunakan
untuk meningkatkan jumlah progenitor multipoten
dalam darah, dan meningkatkan panen sel induk
darah tepi yang cukup untuk transplantasi.
MONOSIT
Monosit hanya sebentar berada dalam sumsum
tulang dan, setelah bersirkulasi selama 20-40 jam,
meninggalkan darah dan memasuki jaringan untuk
menjadi matur dan melaksanakan fungsi utamanya.
Lama hidup ekstravaskular setelah berubah menjadi
makrofag dapat selama beberapa bulan atau bahkan
beberapa tahun. Monosit dapat menjalankan fungsi
spesifik dalam jaringan yang berbeda, misalnya kulit,
usus, hati, dll. (Gb. 9.5). Salah satu jalur yang sangat
penting adalah jalur sel dendritik yang terlibat dalam
presentasi antigen ke sel T (Bab 10). GM-CSF dan M-
CSF terlibat dalam produksi dan aktivasinya.
KELAINAN FUNGSI NETROFIL DAN
MONOSIT
Fungsi normal netrofil dan monosit dapat dibagi
menjadi tiga fase.
Kemotaksis (mobilisasi dnn migrasi sel). Fagosit tertarik
ke bakteri atau lokasi inflamasi oleh zat kemotaktik
yang dilepaskan dari jaringan yang rusak atau oleh
komponen komplemen dan juga oleh interaksi
Gambar. 9.4. Elek khas faktor pertumbuhan koloni
granulosit (G-CSF) pada pemulihan netrofil setelah
transplantasi sumsum tulang autolog.
molekul perlekatan leukosit dengan ligan di jaringan
yang rusak.
Fagositosis. Bahan asing (bakteri, jamur,
dll) atau sel
pejamu yang mati atau rusak difagositosis (Gb. 9.6).
Pengenalan partikel asing dibantu oleh opsonisasi
dengan imunoglobulin atau komplemen karena
netrofil maupun monosit mempunyai reseptor Fc
dan C3b. Opsonisasi sel tubuh normal (misalnya
eritrosit atan trombosit) juga membuat sel tersebut
dapat dirusak oleh makrofag sistem retikuloendo-
telial, seperti pada hemolisis autoimun, purpura
trombositopenik idiopatik (autoimun), atau sitopenia
yang diinduksi obat.
Makrofag mempunyai suatu peran sentral dalam
presentasi antigen-memproses dan mempresentasi-
kan antigen asing di molekul antigen leukosit
manusia (HLA) ke sistem imun. Makrofag juga
menyekresi sejumlah besar faktor pertumbuhan yang
mengatur respons inflamasi dan respons imun.
Kemokin adalah sitokin kemotaktik yang terdiri
atas dua kelas utama-kemokin CXC (a), yaitu sitokin
pro-inflamasi kecil (8-10000 MW) yang terutama
bekerja pada netrofil, dan kemokin CC (P) seperti
protein inflamasi makrofag (macrophage inflammatory
protein) (MIP)-1ct dan RANTES yang bekerja pada
monosit, basofil, eosinofil, dan sel nntttral killer (NK).
Kemokin dapat dihasilkan secara konstitutif dan
mengatur aktivitas limfosit pada kondisi fisiologik;
kemokin inflamatorik diinduksi dan diregulasi
meningkat oleh rangsangan inflamasi. Kemokin ini
berikatan dengan dan mengaktifkan sel melalui
reseptor kemokin dan berperan penting dalam rne-
rekrut sel yang sesuai ke lokasi inflamasi. Reseptor
kemokin telah diidentifikasi sebagai koreseptor
untuk masuknya virus HIV ke dalam sel (hal. 130).
 ii,ii.ri:i:::iilll'ii,\ li irriili!.:::::
': :i]]+4:.:.r:. ]i:..|:::]i
Liii I :,;'lti:ii:,,.lil il r;: illii;rriuj!ffilli* 10e

malas (lazy leucocyte)") dan pada kelainan didapat ,!ll

:-+
;n#;il,rij" yang lebih banyak ditemukan di lingkungan (miial_
ili:l:::

@
iiil
nya terapi kortikosteroid), atau kelainan pada ll
leukosit itu sendiri (misalnya pada leukemia mieloid .,1S
.'r ii

akut atau kronik, mielodisplasia, dan sindrom rrili

w
Mrxrogria :;$

n mieloproliferatif).

ini biasanya teqadi karena tidak

Fagositosis. Defek
adanya opsonisasi yang dapat disebabkan oleh
Monosit p Makrofag serosa penyebab hipogamaglobulinemia kongenital atau
dalam
darah tepi didapat atau tidak adanya komponen komplemen.
Makrofag

M
i::.:t
:itl'
alveolus Pembunuh. Kelainan ini dengan jelas digambarkan

v
paru
oleh penyakit granulomatosa kronik terkait-X atau
resesif autosomal yang langka ,yangdisebabkan oleh
kelainan metabolisme oksidatif leukosit. Terdapat
Sel KUpffer
hati
kelainan yang mengenai berbagai unsur oksidase
letupan respiratorik atau mekanisme yang
mengaktifkannya. Pasien menderita infeksi ber_
ulang, biasanya disebabkan oleh bakteri tetapi
I ., H["l,i"no. kadang-kadang disebabkan jamur, yang sebagiin
besar terjadi pada masa bayi atau awal misa anak.
) u"k or.g
. Kelainan kongenital lain yang jarang terjadi juga
sumsumtutans
dapat menyebabkan terjadinya defek pembunuhan
( bakteri, misalnya defisiensi mieloperoksidase dan

ffi HHfrli:",
sindrom Chediak-Higashi (lihat di bawah). Leuke-
mia mieloid akut atatr kronik dan sindrom mielo-
displasia dapat juga disertai gangguan pembunuhan
Gambar. 9.5. Sistem retikuloendotel: distribusi makrofag. mikroorganisme yang teringesti.

Membunuh dan mencerna. Ini terjadi melalui jalur Kelainanjinak , ' , ,

bergantung-oksigen atau tidak bergantung oksigen.

Pada reaksi bergantung-oksigen, superoksida (Or), Sejumlah penyakit herediter dapat menyebabkan
hidrogen peroksida (H2Or), dan spesies oksigen (Or) terjadinya perubahan morfologi granulosit.
teraktivasi lainnya, dihasilkan dari O2 dan
nikotinamida adenin dinukleotida fosfat ter-eduksi Kelainan Pelger-Hiiet Pada keadaan yang jarang
(NADPH). Dalam netrofil, HrO, bereaksi dengan terjadi ini, ditemukan netrofil berlobus dua dalam
mieloperoksidase dan halida intraselular untuk darah tepi. Kadang-kadang juga ditemukan netrofil
membunuh bakteri; mungkin juga terdapat keter- tidak bersegmen. Pewarisan sifat bersifat dominan
libatan oksigen teraktivasi. Mekanisme mikrobisida autosomal.
non-oksidatif melibatkan penurunan pH dalam
Kelainan May-Hegglin. Pada penyakit yang jarang
vakuol fagosit tempat dilepaskannya enzim lisosom.
Faktor tambahan, yaitu laktoferin-suatu protein terjadi ini, netrofil mengandung badan inklusi RNA
pengikat besi yang terdapat dalam granula netrofil- yang basofilik (menyerupai badan Doehle) dalam
bersifat bakteriostatik dengan cara mengambil besi sitoplasma. Penyakit ini disertai oleh trombosito-
l}-i
penia ringan dengan trombosit raksasa (giant plate-
dari bakteri (Gb. 9.6).
/ef). Pewarisan bersifat dominan autosomil.
I

li
Penyakit langkc lainnya. Berlawanan dengan kedua
,$: Defek fungsi sel fagasit
' 'i":::,:::::::!: , llr:r:i::,:i :l: ::rl i l
kelainan yang relatif jinak tersebut, kelainan leukosit
kongenital yang jarang terjadi lainnya dapat disertai
ini terjadi pada kelainan kongenital
Kemotoksis. Defek dengan penyakit yang berat. Sindrom Chediak-
yang jarang terjadi (misalnya sindrom "leukosit Higashi diwariskan secara resesif autosomal, dan
 Nr,ttllllilL{l:il+9jJrillLl I i lLil
1't0 ::i::::::::::::,11.:::a:::l:::::j : : 1{

Fagosom

Granula primer
(mengandung
fosfatase asam,
mieloperoksidase,
esterase)

Granula sekunder
{spesifik)
(mengandung
lisozim, kolagenase,
laKoferin)
Gambar.9.6. Fagositosis dan penghancuran bakteri. Pada
saat memasuki netrolil, bakteri dikelilingi oleh suatu
membran permukaan yang berinvaginasi dan berfusi
Badan residu dengan suatu lisosom primer untuk membentuk suatu
lagosom. Enzim dari lisosom tersebut menyerang bakteri.
:i1
Granula sekunder juga berfusi dengan lagosom, dan
enzim baru dari granula tersebut termasuk laktoferin
menyerang organisme tersebut. Berbagai jenis oksigen
teraktivasi yang dihasilkan oleh metabolisme glukosa juga
membantu membunuh bakteri. Produk bakteri residual
yang tidak tercerna diekskresikan melalui eksositosis.

i\-i w* ry*iry
.6.!a::

:.'W,
,llllr|}d$"i::i

(a) (b)

,1 d, I ,il :i;
,#W
,Q*,
Ww;
'q rr-*
,,',, 1,.,-11tf
)'- i.i,,,'lto$.;Iii;
(e) (0

badan Doehle dapat dilihat dalam sitoplasma netrofil. (c) Anemia megaloblastik: netrolil berukuran besar dengan hipersegmentasi dalam darah tepi. (d) Kelainan May-
Hegglin: netrofil mengandung inklusi basofilik berrdiameter 2-5 pm; juga disertai lrombositopenia ringan dengan trombosit raksasa. (e) Kelainan Pelger-Hiiet:
penggumpalan kromatin yang kasar dalam konfigurasi seperti peniti. (f) Sindrom Chediak-Higashi: granula raksasa yang aneh dalam sitoplasma monosit. (g) Kelainan
Alder: granula ungu yang kasar dalam sitoplasma netrofil. (Lihat Gambar Berwarna hal. A'19).
 111

iii terdapat granula raksasa dalam netrofil, eosinofil, netrofil batang dan kadang-kadang ditemukan sel
iii monosit, dan limfosit yang disertai dengan netro- yang lebih primitif seperti metamielosit dan mielosit;
iil penia, trombositopenia, dan hepatosplenomegali (b) adanya granulasi toksik sitoplasma dan badan
lli yang jelas. Granulasi atau vakuolisasi leukosit yang Doehle (Gb. 9.7a, b); dan (c) skor fosfatase alkali
rlii abnormal juga ditemukan pada penderita kelainan netrofil (neutrophil alkaline phosphatase, NAP) yang
iiii mukopolisakarida yang langka, misalnya sindrom meningkat. Untuk itu, kekuatan pewarnaan dari
,il Hurler. masing-masing 100 netrofil diberi skor antara 0
Kelqinnn morfologi umum. Gambar 9.7 memper- sampai 4. Skor maksimum adalah 400; skor normal
lihatkan adanya beberapa kelainan bentuk netrofil antara 20 dan 100.
*:l
3S yang lebih lazim ditemukan, yang dapat terlihat di
ffi darah tepi. Bentuk hipersegmentasi ditemukan pada
t-:.t anemia megaloblastik, badan Doehle, dan perubahan Reaksi leukemoid
rit
ll$'
toksik pada infeksi. "Drumstick" (tongkat drum)
tampak pada inti sebagian netrofil wanita normal Reaksi leukemoid adalah suatu Ieukositosis reaktif
dan disebabkan karena adanya dua kromosom X. Sel dan berlebihan yang biasanya ditandai oleh adanya
Pelger ditemukan pada kelainan kongenital jinak, sel imatur (misalnya mieloblas, promielosit, dan
dan pada penderita leukemia mieloid akut atau mielosit) dalam darah tepi. Kadang-kadang terjadi
mielodisplasia. reaksi limfositik. Kelainan yang terkait antara lain
rnfeksi berat atau kronik, hemolisis berat, atau kanker
metastasis. Reaksi leukemoid seringkali sangat jelas
pada anak. Perubahan granulosit seperti granulasi
PENYEBAB LEUKOSITOSIS DAN toksik dan badan Doehle serta skor NAP yang tinggi
MONOSITOSIS membantu membedakan reaksi leukemoid dengan
leukemia mieloid kronik (yang skor NAP-nya
rendah).
fCukoiitosis netibfil

Peningkatan jumlah netrofil dalam,darah sampai Leukositosis eosinof i lik (eosin of ilia)
batas lebih dari 7,5 x 70e /l adalah salah satu per-
ubahan hitung darah yang paling sering ditemukan.
Penyebab peningkatan jumlah eosinofil darah (Gb.
Penyebab leukositosis netrofil dijabarkan dalam
9.8) di atas 0,4 x 70e /l dicantumkan dalam Tabel 9.3.
Tabel 9.2. Leukositosis netrofil kadang-kadang Kadang-kadang tidak ditemukan penyebab yang
disertai oleh demam akibat dilepaskannya pirogen
mendasari dan jika jumlah eosinofil meningkat (> 1,5
leukosit. Ciri khas netrofilia reaktif yang lain dapat
meliputi: (a) "pergeseran ke kiri" dalam hitung jenis
Ieukosit darah tepi, yaitu meningkatnya jumlah Tabel 9.3. Penyebab eosinolilia

Penyakit alergi, khususnya hiporsensitivitas jenis atopik, misalnya awna

bronkial, hay fever,urtikaria, dan sensitivilas lerhadap makanan
Tabel 9.2. Penyebab leukositosis netrolil
Penyakit parasit, misalnya amubiasis, cacing tambang, askariasis,
infestasi cacing pita, lilariasis, skistosomiasis, dan trkinosis
lnfeksi bakteri (khusuSnya bakteil piogenik, lokal atau generalisala)
Pemulihan dari infeksi akut
lnllamasi dan nekosis jaringan, misalnya miositis, vaskulitis, intark
Penyakil kulit tertentu, misalnya psoriasis, pemfigus, dan dermatitis
ianlung, dan traumq herpelilormis
Kelajnan metabolik, misalnya uremia, eklampsia, asldosis, gout
Eosinolilia pulmonal dan sindrom hipereosinolilik
Semua ienis neoplasma, misalnya karsinoma, limloma, melanoma
Sensitivitas obat

:---
Perdarahan akut atau hernolisis
Poliartedtis nodosa ,.,

Penyakit Hodgkin dan beberapa tumor lain :

Terapi kortikosteroid (nEnghambat rnarginasi)
, '
Penyakit mieloproliferatil, misalnya leukemla mleloid kofl ii, polisitemia Keganasan mstasiasis dengan nekrosis lumor
vera, mielosklerosis
Leukemla eosinof ilik fiarang)
Pengobatan dengan laKor pertumbuhan mieloid, misalnya G-CSF, GM-
Pengobatan dengan GM-CSF
csF

G- dan GM-CSF, faktor pertumbuhan koloni granulosit dan granulositmakrolag. GM-CSF, faktor pertumbuhan koloni granulosi!makrolag.
112

i ;$Si iTP,g
: ji,a

,' .,.rlr$ Llt:,

,'''@'i:::"',
1-. ;1,i ":.i
,,. ,

* ' r-,:: .,
' : L'rlr

ir .':llrf ? l:
:.l
ir:iiI
i'::i ni l j ,.,, ,r .l:
l''-" t: '*"1't
"4
Gambar.9.8 Eosinofilia (Lihat Gambar Benruarna hal. A-17).

x 10'll) selama lebih dari 6 bulan disertai dengan
adanya kerusakan jaringan, maka didiagnosis
sebagai sindrom hipereosinofilik.
Katup jantung, kulit, dan paru dapat terkena
penyakit ini dan pengobatannya biasanya dengan
steroid atau obat sitotoksik. Peningkatan produksi
sitokin seperti IL-5 dari sel CD4+ dapat mendasari
terjadinya sebagian kasus.
, Leuk0sitosis basofil (basofilia) ,
Peningkatan jumlah basofil darah di atas 0,7 x 1.0e /l
jarang terjadi. Penyebab umumnya adalah kelainan
mieloproliferatif seperti leukemia mieloid kronik
atau polisitemia vera. Peningkatan basofil reaktif
kadang-kadang ditemukan pada miksedema, selama
infeksi cacar atau cacar air, dan pada kolitis ulseratif.
netrofil absolut kurang dari 0,5 x 70e /1, pasien
mungkin menderita infeksi berulang dan jika jumlah-
nya turun sampai kurang dari 0,2 x 10e /1, risikonya
sangat serius, khususnya jika terdapat juga suatu
defek fungsional. Netropenia dapat bersifat selektif
atau merupakan bagian dari pansitopenia umum
(Tabel9.5).
Netropenia kongenital
.,
Sindrom Kostmann adalah suatu penyakit resesif au-
tosomal yang bermanifestasi dalam usia tahun
pertama dengan infeksi yang mengancam jiwa.
Sebagian besar kasus yang terjadi disebabkan oleh
mutasi gen yang mengode elastase netrofil. G-CSF
menghasilkan suatu respons klinis walaupun fibrosis
sumsum tulang dan leukemia mieloid akut dapat
mengatasinya.

.,, MOhoSit Sis,,t,,,'.,,,:,,,

,':,-,:
, ,.,,,,'
,,, ,: ,,

Peningkatan jumlah monosit darah di atas 0,8 x 10e /l

jarang ditemukan. Penyakit-penyakit yang tercan- Tabel 9.4. Penyebab monositosis

tum dalam Tabel9.4 mungkin menyebabkan mono-

sitosis. lnleksi baKeri konik'tuberkulosis, brlieloSls, enOot<arditis bakterial'rs,

lnfeksi protozoa
i i
;it:: : ,,::r.,::, , tri'.':::,]
Netropenia krorii6::'.:,'. ,"1',,,,, , ,I :,,:,
.: r,

NETROPENIA KONGENITAL PenValit l"lodskin dan kegrysan i'

lain,: , ,,1-:,::,,:,., ,,, :,,:::::,:,;t
,
Mielodig$qsh:ikhuiUSnyaleufemU,mi€iomonositikkronik) ., :,.
Batas bawah hifung netrofil normal adalah 2,5 x 70e /l eefuolatan el,rCSFlatau M-CSF
uOngan ,,,

kecuali pada kulit hitam dan Timur Tengah, dengan

nilai 1,5 x 10e /l masih normal. Apabila jumlah GM- dan M-CSF, laktor pertumbuhan koloni granulosit-makrolag dan makrofag.

Tabel 9.5. Penyebab netropenia
HlY, hunan innunodeficiency virus
Netropenia yang diinduksi obat
Telah diketahui keterlibatan sejumlah besar.obat
(Tabel 9.5) dan dapat menginduksi netropenia baik
melalui toksisitas langsung atau kerusakan yang
diperantarai sistem imun.
Netropenia siklik
Sindrom ini jarang terjadi dan memiliki periodisitas
3-4 minggu. Terjadi netropenia yang berat tetapi
bersifat sementara. Jumlah monosit cenderung
113
meningkat sejalan dengan menurunnya netrofil.
Mutasi gen untuk elastase netrofil mendasari terjadi-
nya beberapa kasus.
Netropenia autoimun
Pada beberapa kasus netropenia kronik, dapat
diperlihatkan adanya suatu mekanisme autoimun.
Antibodi dapat ditujukan terhadap salah satu anti-
gen yang spesifik untuk netrofil (NA, NB, dll).
Netropenia benigna idiopatik
Peningkatan fraksi marginal netrofil darah serta
penurunem yang sejalan dalam fraksi yang terdapat
dalam darah adalah salah satu penyebab netropenia
benigna. Banyak orang Afrika normal dan ras lairy
khususnya di Timur Tengah, mempunyai jumlah
hitung netrofil darah tepi yang rendah. Subjek
tersebut tidak memperlihatkan peningkatan
kerentanan terhadap infeksi dan sumsum tulang
tampak normal walaupun produksi netrofil
berkurang.
Netropenia berat terutama disertai dengan infeksi
mulut dan tenggorok. Ulserasi yang terasa nyeri dan
seringkali sulit diatasi dapat terjadi di tempat-tempat
tersebut (Gb. 9.9), pada kulit atau emus. Septikemia
dapat terjadi dengan cepat. Organisme yang biasa-
nya dibawa sebagai komensal oleh individu normal,
seperti Staphylococcus epidermidis atau organisme
Gram negatif dalam usus, dapat menjadi patogen.
Gambaran infeksi lain yang menyertai netropenia
berat dijabarkan di hal. 158.
Pemeriksaan sumsum tulang berguna dalam menen-
tukan derajat kerusakan granulopoiesis, misalnya
apakah terdapat pengurangan jumlah prekursor dini
atau apakah hanya terdapat pengurangan jumlah
netrofil darah dan netrofil sumsum tulang dengan
prekursor lanjut tetap dalam sumsum tulang. Aspi-
rasi sumsum tulang dan biopsi trephin juga dapat
membuktikan adanya leukemia, mielodisplasia, atau
infiltrasi lain.
Pengobatan penderita netropenia berat akut dijabar-
kan di hal. 158. Pada banyak penderita netropenia
 114

virus sangat penting diberikan. Obat anti bakteri

profilaksis, misalnya ko-trimoksazol atau sipro-
floksasin, dan kolistin oral, serta obat anti jamur,
misalnya amfoterisin oral dan flukonazol atau intra-
konazol dapat berguna dalam menurunkan insidensi
dan beratnya infeksi yang disebabkan oleh netro-
penia berat. Faktor pertumbuhan hemopoietik
seperti G-CSF dapat digunakan untuk merangsang
produksi netrofil dan efektif untuk digunakan pada
berbagai keadaan netropenia kronik yang jinak.
Terapi kortikodteroid atau splenektomi telah dikait-
kan dengan hasil yang baik pada beberapa penderita
netropenia autoimun. Sebaliknya, kortikosteroid
mengganggu fungsi netrofil dan sebaiknya tidak di-
pakai secara sama rata pada penderita netropenia.

KELAINAN HISTIOSIT
Klasifikasi kelainan histiosit dicantumkan di Tabel
9.6.

Gambar. 9.9. Ulserasi lidah pada netropenia berat. (Lihat Gambar Berwarna hal.
A_20). :, seldendritik

yang diinduksi obat, penyembuhan spontan terjadi
dalam 1-2 minggu setelah penghentian obat. Pen-
derita netropenia kronik menderita infeksi berulang
yang terutama disebabkan oleh bakteri, walaupun
juga terjadi infeksi jamur dan virus (terutama her-
pes). Diagnosis dini dan pengobatan yang kuat dan
sesuai dengan obat antibiotik, anti jamur, atau anti
Ditemukan sel khusus yang mempresentasikan ant!
gen, terutama di kulit, kelenjar getah bening, limpa,
dan timus. Sel-sel ini mencakup sel yang berasal dari
mieloid dan monosit, termasuk sel Langerhans dan
turunan yang berasal dari limfosit. Peran utamanya
adalah dalam presentasi antigen sel limfosit T dan B
(hal. 122).

'llil
its
iiit

i):t;

il

N\

N}
ffi it
*#
ffi i."1

i$
:8
t-.\ Gambar. 9.10. Limfohistiositosis hemofagositik: aspirat sumsum tulang memperlihatkan histiosit yang telah memakan eritrosit, eritroblas, dan netrofil. (Lihat Gambar r.l-:+

$N
w Bemarna hal. A-19).

', HlSt!6sit,*lLangbrhahS ,,, '
Histiositosis sel Langerhans (HSL) mencakup penya-
kit yang sebelumnya dikenal sebagai histiositosis X,
penyakit Lettere-Siwe, penyakit Hand-Schuller-
Christian, dan granuloma eosinofilik. Penyakit ini
dapat bersifat tunggal atau multisistem. Penyakit
multisistem mengenai anak dalam usia tiga tahun
pertama disertai hepatosplenomegali, limfadenopati,
dan gejala kulit eksematosa. Lesi yang terlokalisir
dapat terjadi khususnya di tulang tengkorak, rusuk,
tulang panjang, hipofisis posterior yang menyebab-
kan terjadinya diabetes insipidus, sistem saraf pusat,
traktus gastrointestinal, dan paru. Lesi meliputi sel
Langerhans (yang ditandai oleh adanya granula
Birbeck yang berbentuk seperti raket tenis pada
irisan pemeriksaan mikroskop elektron), eosinofil,
limfosit, netrofil, dan makrofag.
Tabel. 9.6. Klasilikasi kelainan histiosit
. Terlailsl den&itik
:llistio$liosis sel tangrgrhans , ..::,
Terkaitnakrclag
Limtohisliosito$s henotagositik
Prkner {genetik)
Sekurder
Keganasrin
AML lip FAB M4 dan M5 (lihat hal: 'l5l)
Leul<emla mielomonositik kronik (lihat hal. 172)
Sartoma lsnOrim dan terkait makrolag ,
ritiii*ftiliiiiini.*[$]l 115
,,,,,,: Limf0histiositosls,,h6mdfagositik,,,1,'.,'
(sindrom hemofagositik)
rl:i
Ini adalah penyakit herediter yang jarang terjadi,
diwariskan secara resesif atau lebih sering sebagai
penyakit didapat, yang biasanya dicetuskan oleh its
adanya infeksi virus, bakteri, jamur, atau timbul
s
menyertai tumor. Manifestasi penyakit ini adalah tr
demam dan pansitopenia, seringkali disertai dengan ffi
splenomegali dan disfungsi hati. Terdapat pening- s
katan jumlah histiosit dalam sumsum tulang yang }R
ffi
memakan eritrosit, leukosit, dan trombosit (Gb.9.10). $$
Gambaran klinis adalah demam, pansitopenia, dan ni$
*N
disfungsi multiorgan. Pengobatan adalah mengobati
infeksi yang mendasari (jika diketahui) dengan pera-
watan suportif. Aktivasi sel T'terlibat dalam etiologi -{i.{
dan dapat dicoba pengobatan dengan siklosporin
atau kemoterapi. Keadaan ini sering menyebabkan
kematian.
KEPUSTAKAAN
,,,
Dale D.C., Person R. E., Bolyard A. A. et al. (2000) Muta-
tions in the gene encoding neutrophil elastase in con-
genital and cyclic neutropenia. Blood 96,2317-22.
Gordon S. (1995) The macrophage. Bioessays 7,977-86.
Metcalf D. (1993) The hematopoietic regulators: redun-
dancy or subtlety. Blood 82,3515-23.
Rothenberg M. E. (1998) Eosinophilia. N. Engl. l. Med.338,
7592-600.
Stock W. And Hoffman R. (2000) White blood cells l:non-
maiignant disorders. Lancet 355, 1.35I-7.
Welte K. and Boxer L.A. (1997) Severe chronic neutropenia:
patophysiology and therapy. Semin, Hematol. 34,267-78.
 :lr:::::l:::'1::;t:l:::::i,:r,,-J;ii:i:ri iif l 1 .;L: :!r.:i:

*:r,illr: B{0

Leukosit2: limfosit dan kelainan

limfosit iinak
Limfosit,116 Respons imun, 122

lmunoglobulin, 117 Limfositosis, 124

Penataan gen antigen-reseptor, 120 Defisiensi imun, 128

Komplemen,121 Diagnosis banding limfadenopati, 1 31

Limfosit (Gb. 10.1) adalah sel yang kompeten secara ini masih belum jelas apakah sel tersebut diproses di
imunologik dan membantu fagosit dalam perta- luar sumsum tulang untuk menjadi limfosit B matur.
hanan tubuh terhadap infeksi dan invasi asing lain. Pada burung, proses ini berlangsung di bursa Fabri-
Dua ciri unik yang khas untuk sistem imun adalah cius, tetapi pada manusia belum ditemukan organ
kemampuan untuk menimbulkan spesifisitas anti- yang setara.
genik dan fenomena memori imunologik. Deskripsi Sel T juga awalnya berasal dari sel induk sumsum
lengkap mengenai fungsi limfosit tidak terdapat tulang tetapi bermigrasi ke timus tempat berdiferen-
dalam lingkup buku ini, tetapi buku ini mencangkup siasi menjadi sel T matur selama perjalanan dari
mengenai informasi yang penting untuk memahami korteks menuju medula. Selama proses ini, sel T yang
penyakit sistem limfoid dan peran limfosit dalam swareaktif (self-reactiue) dibuang (seleksi negatif)
penyakit hematologik. sedangkan sel T yang memiliki sedikit spesifisitas
terhadap molekul antigen leukosit manusia (human
leucocyte antigen, HLA) pejamu diseleksi (seleksi
positif). Sel helper matur mengekspresikan CD4,
LIMFOSIT sedangkan sel sitotoksik mengekspresikan CD8
(Tabel 10.1). Sel-sel tersebut juga mengekspresikan
Pembentukan limfosit primer salah satu dari dua heterodimer reseptor antigen sel-
T, yaitu oB (>90%) atau y6 (<10%).
Pada kehidupan pascanatal, sumsum tulang dan
timus adalah organ limfoid primer tempat berkem-
bangnya limfosit (Gb. 10.2). Organ limfoid sekunder Sel pembunuh alami (Naturatkitler cell)
tempat pembentukan respons imun spesifik adalah
kelenjar getah bening, limpa, dan jaringan limfoid Sel pembunuh alami (NK) adalah sel CD8+ sitotoksik
saluran cerna dan saluran napas. yang tidak mempunyai reseptor sel T (TCR). Sel
tersebut berukuran besar dengan granula sitoplasma
dan biasanya mengekspresikan molekul permukaan
: Limfoiit B dan T CD16 (reseptor Fc), CD56, dan CD57. Sel NK di-
rancang untuk membunuh sel target dengan ekspresi
Respons imun bergantung pada dua jenis limfosit, molekul HLA kelas satu yang rendah, seperti yang
yaitu sel B dan sel T (Tabel 10.1). Pada manusia, sel B mungkin terjadi selama infeksi virus atau pada sel
berasal dari sel induk sumsum tulang. Hingga saat ganas. Sel NK melaksanakan hal ini dengan cara

116
 i r.:,;-":- iis#
Gambar. 10.1. Limfosit: (a) limfosit kecil; (b) limlosil
teraktivasi; (c) limfosit granular besar; (d) sel plasma. (Lihat
Gambar Benruarna hal. A-20).
memperlihatkan sejumlah reseptor untuk molekul
HLA di permukaannya. Apabila molekul HLA tidak
ada di sel target, sinyal inhibisi ini hilang dan sel NK
kemudian dapat membunuh targetnya. Selain itu, sel
NK memperlihatkan sitotoksisitas yang diperantarai
sel dan tergantung antibodi (antibody-dependent ceII-
mediated cytotoxicity, ADCC). Pada keadaan ini, anti-
bodi berikatan dengan antigen di permukaan sel,
kemudian sel NK berikatan dengan bagian Fc anti-
bodi yang terikat dan membunuh sel target.
::
Siiiiuiisiiimi;ait .,,.,r.., ',,. '
Limfosit dalam darah tepi bermigrasi melalui venula
pascakapiler ke dalam substansi kelenjar getah
bening atau ke dalam limpa. Sel T terletak di zona
perifolikular daerah korteks kelenjar getah bening
(daerah parakortikal) (Gb. 10.2), dan di selubung
periarteriol yang mengelilingi arteriol sentralis
Iimpa. Sel B secara selektif berkumpul dalam folikel
kelenjar getah bening, limpa, di tepi subkapsular
korteks, dan korda medular kelenjar getah bening.
Limfosit kembali ke darah tepi melalui aliran limfatik
eferen dan ductus thoracicus. Dalam darah tepi nor-
117
mal dan pusat germinal, banyak ditemukan selhelper
CD4, tetapi dalam sumsum tulang dan usus, sub-
populasi sel T yang utama adalah CD8 positif.
lmunoglobulin
Imunoglobulin adalah sekelompok protein heterogen
yang dihasilkan oleh sel plasma dan limfosit B, dan
bereaksi dengan antigen. Imunoglobulin dibagi men-
'.,.,
, :,
jadi lima subkelas atau isotipe: imunoglobulin G
(IgG), IgA, IgM, IgD, dan IgE. IgG, yang paling
banyak ditemukan, mencakup sekitar 80% dari
imunoglobulin serum normal, dan lebih lanjut dibagi
menjadi empat subkelas: IgG,, IgGr,IgG,, dan IgGn.
IgA dibagi menjadi dua tipe. IgM biasanya yang
pertama kali dihasilkan sebagai respons terhadap an-
tigen, kemudian dihasilkan IgG (diperiode yang
lebih lama). Sel yang sama dapat berubah dari
sintesis IgM menjadi IgG, atau IgA, atau IgE. IgA
adalah imunoglobulin yang utama di dalam sekret,
khususnya di saluran cerna. IgD dan IgE (terlibat
dalam reaksi hipersensitivitas tipe lambat) adalah
fraksi yang kecil. Beberapa sifat biokimia dan
118

cD8 > CD4

Timu!
Korteks TdT*
Medula TdT-

i=#iifi.i#,#r$i;=titfiili.,j;:,:tii,t'ttt,t;:i::,
OROAN LIMFOIO SEKUNDER

Kelenjar
getah bening
Zona mantel
Daerah
kortikal Folikel
dalam Korteks
(parakortoks)
Korda
medularis

Limpa

Daerah sel T
(marginal)
Pusat germinal
Zona mantol

Darsh ffi
*rr**t I O-rr1r
T>B
Ij l].-.'r] *-rlt.r
cD4>C08
r r,rrtrrtr It
iil;;;:-l$ii. r::ll;trs'j'i:il,;dii

r
ii i

Daerah sel T
Gambar, 10.2. Organ limloid primer dan sekunder, serta
darah.

biologik penting dari tiga subkelas imunoglobulin daerah yang sangat bervariasi, memberikan spesifi-
utama tersebut diringkas di Tabel 10.2. sitas pada imunoglobulin, serta daerah yang tetap
Semua imunoglobulin tersusun dari struktur tempat terdapatnya kesesuaian sempurna dalam
dasar sama (Gb. 10.3), yang terdiri atas dua rantai urutan asam amino pada semua antibodi yang
berat dan disebut gamma (1) di IgG, alfa (a) di IgA, termasuk dalam satu isotipe tertentu (misalnya IgA,
mu (p) di IgM, delta (6) di IgD, dan epsilon (e) di IgE, IgG, dll) atau subkelas isotipe (IgG,,IgGr, dll). Pada
serta dua rantai ringan-kappa (rc) atau lambda (),)- berbagai daerah di kedua rantai ringan dan berat
kelima imunoglobulin ini lazim ditemukan. Rantai tersebut terdapat daerah yang hipervariabel atau
berat dan rantai ringan masing-masing mempunyai daerah yang menentukan komplementaritas, serta
 ifl[t=:.iffi
t o;it.. i'teiii*iqqtqry Xg@,,rhio*ir
jglii 119

Tabel 10.1. Aspek fungsional sel T dan B

Sel T Sel B

Asal : , : :: fimus Sumsum tulang

Distibusi pringan Daerah parafolikular korteks dalam kelenjar gehh Pusat germinal kelenjar getah bening, lirnpa, usus, saluran
bening, periarteriolar dalam limpa napas; juga di subkapsulardan korda medularis
kelenjar getah bening
Darah 80% dari limfosit CD4>CDB 20% dari limlosit
Reseptor membran TCR untuk antigen BCF (= irnunegl66ulin) untuk antigen
Sumsum tulang cD8 >CD4
FUngsr CD8+: CMI terhadap organisme inkasel lmunitas humoral dengan pembentukan antibodi
CD4+: sel T membantu produksi antibodi dan
membangkitkan C[/l
Penanda permukaan yang khas cD1 cDl9
cD2 cD20
cD3 cD22
CD4 atau 8 CD9 (sel pre B)
cD5 CD10 (sel prekursor B)
cD6
cD7 MHC kelas I dan ll :

MHC kelas I

MHC kelas ll jika terakivasl

Gen yang dilats ulang TCR o, F, y,6 lgH,lgx, lgl

BCR, reseptor sel B (B'cell receptor\; C, komplemen; CMl, imunitas selular; lFN, interferon; lg, imunoglobulin; MHC, kompleks histokompatibilitas
mayor; TCR,
reseptor sel f
(T-cell receptor); TNF, faktor nekrosrs tumor (tumour necrosis lactol.

Tabel 10.2, Beberapa sifat tiga kelas utama imunoglobulin

IgG lgA lgM

Berat nplekul 140000 '140000

900000
Konslanla sedimentasi 7S 7S 195
Kadar serum noimal (g/l) 6,0- 16,0 1,5-4,5 0,5-1,5
Terdapat dalam Serum dan cairan €kslras€lular Serum dan cairan tubuh lain, misalnya Serum saja
. ' bronkus dan usus
Fiksasi komlemen Biasanya Ya (jalur alternatif) Biasanya dan sangat efisien
Transfer melalui plasenla Ya ildak il0aK
lvl
Rantai berat o,(a, atau ar) I

daerah rangka yang varibilitasnya lebih rendah.
Imunoglobulin dapat dipecah menjadi satu fragmen
Fc yang konstan dan dua fragmen Fab yang sangat
beragam. Molekul IgM jauh lebih besar karena terdiri
dari lima subunit.
Peran utama imunoglobulin adalah sebagai perta-
hanan tubuh terhadap organisme asing. Walaupun
demikian, imunoglobulin juga mempunyai peranan
penting dalam patogenesis sejumlah kelainan hema-
tologik. Sekresi imunoglobulin spesifik dari suatu
populasi limfosit atau sel plasma monoklonal terjadi
pada makroglobulinemia, sebagian besar kasus
mieloma multipel, dan pada kelainan lain (hal. 201).
Protein Bence-Jones yang ditemukan dalam urin
pada beberapa kasus mieloma terdiri atas sekresi
monoklonal rantai ringan atau fragmen rantai ringan
(rc atau ),). Pada berbagai kelainan imun, imuno-
globulin dapat berikatan dengan sel darah dan
120

Tempat pengikatan
antigen yang variabel PENATAAN GEN ANTIGEN-RESEPTOR

PenataCn ulang gen imunoglobulin

Gen rantai berat imunoglobulin dan rantai ringan r

Rantai berat
p, 6, 1, e atau a
Gambar, 10.3. Struktur dasar molekul imunoglobulin. Tiap molekul terdiri dari
dua rantai ringan (r atau l, (raster tipis) dan dua rantai berat (raster tebal), dan
tiap rantai terdiri atas bagian variabel (V) dan konstan (C), bagian V meliputi
tempat pengikatan antigen. Rantai berat (p, 6,1, e, alau o) bervariasi menurut
kelas imunoglobulin. Molekul lgA membentuk dimer, sedangkan lgM membentuk
cincin yang terdiri dari lima molekul. Papain memecah molekul menjadi satu
lragmen Fc dan dua fragmen Fab.
menyebabkan terjadinya aglutinasi (misalnya pada
(c oI d a g glu tinin dis e a s e), hal.
penyakit a glu tinin din gin
6L) atau destruksi setelah terjadinya lisis komplemen
langsung atau setelah eliminasi yang dilakukan oleh
sistem retikuloendotel.
dan l,
pada manusia berturut-turut terdapat di
kromosom 14, 2, dan 22. Pada keadaan sel benih
embrionik, gen rantai berat terdapat se.bagai segmen
terpisah untuk regio aariable (Y), diaersity (D), joining
0), dan constant (C). Masing-masing regio V, D, dan j
mengandung sejumlah (n) segmen gen yangberbeda
(Gb. 10.4). Pada sel yang tidak terikat pada sintesis
imunoglobulin, segmen gen ini tetap terdapat dalam
keadaan awal yang terpisah. Selama diferensiasi
awal sel B, terjadi penataan ulang(rearrangement) gen
rantai berat sehingga satu segmen rantai berat V ber-
gabung dengan satu segmen D yang sudah ber-
gabung dengan satu segmen J. Gabungan ini lalu
membentuk gen yang aktif bertranskripsi untuk
menyusun rantai berat. Segmen yang mengode pro-
tein pada mRNA regio C disatukan setelah pemo-
tongan RNA yang terletak di antaranya. Kelas
imunoglobulin yang disekresi tergantung pada regio
konstan mana di antara sembilan regio konstan (4 y,
2u,71t",16, dan 1e) yang digunakan. Keragaman dise-
babkan oleh variabilitas segmen V yang bergabung
dengan D yang mana dan segmen I yang mana. Pada
contoh yang telah disetujui seperti yang dicantum-
kan di Gb. 10.4, V, bergabung dengan D, dan Jr.
Keragaman lebih lanjut ditimbulkan oleh enzim ter-
minal deoksinukleotidil transferase (TdT) yang me-
masukkan basa baru dalam jumlah yang bervariasi
ke dalam DNA regio D pada saat penataan ulang gen.

s'fr--- Vn 123n 123456

,iFs
V1 CP

I Penataan utang DNA

ort
DNAgenrantai berat W|
yang sudah tertata ulang t; tZ A q S 6 Cp
a Transkiosi
RNA
lrPenotongan Gambar. 10.4, Penataan ulang gen rantai berat imuno-
pmRNA W{ltlit#t:: globulin. Salah satu segmen V didekatkan dengan satu
VDJCp segmen D, J, dan C (dalam kasus ini Cp), membentuk
suatu gen transkripsi aKif yang menghasilkan mRNA

tI rranslasi yang sesuai. Penataan ulang DJ mendahului

penggabungan VDJ. Kelas imunoglobulin bergantung
pada regio konstan di antara sembilan regio (1pt, 16,4^y,
Rantai p s itopl as
^ix
WW)ilrj!|
VDJCP 2a, dan 1e) yang digunakan. (Lihat Gambar Berwarna
hal. A-20).

Pra pra-B
qm
Gambar. 10.5. Urutan penataan ulang gen imunoglobulin, ekspresi an-
tigen dan imunoglobulin selama awal perkembangan sel B. CD22
intrasitoplasma adalah sualu gambaran sel B yang sangat dini. HLA,
antigen leukosit manusia; TdT, terminal deoksinukleotidil transferase.
Untuk rantai ringan, terjadi penataan ulang yang
serupa dalam segmen gen rantai ringan. Enzim-
enzim yang dikenal sebagai rekombinase diperlukan
baik pada sel B maupun sel T untuk menggabungkan
potongan-potongan DNA yang berdekatan setelah
eksisi sekuens yang terletak di antaranya. Enzim
tersebut mengenali sekuens heptamer dan nonamer
tertentu yang tetap, dan mengapit berbagai segmen
gen tersebut. Penataan ulang terjadi selama ontogeni
sel B dalam urutan gen rantai berat, r dan ), (Gb.
10.5). Kesalahan dalam aktivitas rekombinase ber-
peran penting dalam translokasi kromosom pada
keganasan sel B atau sel T.
,,, Ponataan ulan$ reseptOr selT
Sebagian besar sel T mengandung TCR yang ter-
susun atas heterodimer dan terdiri atas rantai clt dan
p. Pada sebagian kecil sel T, TCR tersusun atas rantai
^y dan 6. Gen a, P, y, dan 5 TCR masing-masing
mencakup regio V, D, J, dan C. Selama ontogeni sel I
penataan ulang segmen gen tersebut terjadi dengan
cara yang sempa dengan gen imunoglobulin dalam
sel B yang sedang berkembang, sehingga dengan
demikian menciptakan sel T yang mengekspresikan
struktur TCR yang sangat bervariasi (108 atau lebih)
(Gb. 10.6). TdT terlibat dalam pembentukan kera-
gaman lebih lanjut, dan enzim rekombinase yang
121
B awal
#
CD22 oermukaan
sama dengan yang digunakan pada sel B terlibat
dalam penggabungan segmen gen TCR.
KOMPLEMEN
Komplemen terdiri atas suatu rangkaian protein
plasma yang menyusun suatu sistem enzim ampli-
fikasi yang mampu melisiskan bakteri (atau sel
darah), atau dapat "mengopsonisasi' (melapisi)
bakteri atau sel sehingga bakteri atau sel tersebut
difagositosis. Urutan komplemen terdiri atas
sembilan komponen utama-C1, C2, dll.-yang di-
aktifkan secara bergantian (oleh sebab itu dinamakan
C1) dan membentuk suatu kaskade, yang menye-
rupai urutan koagulasi (Gb. 10.7). Protein yang
paling banyak jumlahnya dan yang paling penting
adalah C3 yang terdapat dalam plasma pada kadar
sekitar 7,2 g/1. Tahapan awal (opsonisasi) yang
menyebabkan terjadinya pelapisan sel oleh C3b
dapat terjadi melalui dua jalur yang berbeda:
1. |alur klasik, biasanya diaktifkan oleh pelapisan
sel oleh IgG atau IgM; atau
2. Jalur altematif yang lebih cepat, diaktifkan oleh
IgA, endotoksin (dari bakteri Gram negatif), dan
faktor lain (Gb. 10.7).
Makrofag dan netrofil mempunyai reseptor C3b
dan mereka memfagositosis sel yang terlapis C3b.
122
gen TCR 6 dan y ditata ulang/ dibodng
gen TCR (r dltata ulang
Kompleks antigen-antibodi
(antibodi lgM dan sebagian antibodi
Jalur
klasik
Jalur
altematif
C3b lalu didegradasi menjadi C3d yang terdeteksi
pada pemeriksaan antiglobulin (Coombs) menggu-
nakan zat antikomplemen (hal. 292). Jika urutan
komplemen menjadi lengkap, terjadi pembentukan
fosfolipase aktif yang membuat lubang di membran
sel (misalnya sel eritrosit atau bakteri), menyebabkan
terjadinya lisis langsung. jalur komplemen juga
menghasilkan fragmen C3a dan C5a yang aktif
secara biologik dan bekerja langsung di fagosit, ter-
utama netrofil untuk merangsang terjadinya ledakan
respiratorik (respirntory burst) disertai dengan
produksi metabolit oksigen. Keduanya dapat men-
cetuskan terjadinya anafilaksis dengan pelepasan
Gambar, 10,6. Urutan kejadian selama perkembangan sel T awal. Kejadian
yang paling awal tampaknya adalah ekspresi CD7 permukaan, terminal
deoksinukleotidil transferase (TdT) intranuklear dan CD3 intrasitoplasma
yang diikuti penataan ulang gen reseptor sel T (TCR). Timosit medula awal
dapat mengekspresikan CD4 dan CD8, tetapi sel ini kemudian kehilangan
salah satu struktur lersebut.
lgc)
Fase
opsonisasi
Gambar, 10.7. Alur komplemen (C), Faktor yang teraktivasi
ditandai dengan garis di atas angkanya. Kedua ialur meng-
@c5 hasilkan C3 konvertase. Pada jalur klasik, konvertasenya
7,C8,Ce
I
I
I| o,,,.
/isis adalah komponen utama (b) C4 dan C2 (C-4b2b). Pada jalur
t terminal alternatif, konverlase adalah kombinasi C3b debfab fragmen
Lisis )
utama (b) fakror B (d358;b).
mediator-mediator dari sel mast jaringan dan basofil
yang dapat menyebabkan terjadinya vasodilatasi
dan peningkatan permeabilitas.
RESPONS IMUN
ciri yang paling menyolok dari sistem
Salah satu
imun adalah kapasitasnya untuk menghasilkan
respons yang sangat spesifik. Untuk sel B dan sel I
*?;
spesifisitas ini dicapai dengan adanya reseptor ter-
tentu di permukaan limfosit (Gb. 10.8). Sistem imun
 123

Sel B (b), Sel T CD8'

Sel targel
Antigen

Gambar. 10.8, Reseptor antigen di limfosit dan interaksinya dengan antigen. (a) Reseptor antigen sel B adalah imunoglobulin yang terikat pada membran.
Dua rantai
berat (H) lerikat secara kovalen pada dua rantai ringan (L). Satuan pengikat antigen ini terkait dengan heterodimer CD79 yang bertindak
sebagai satuan penghantar
sinyal. (b). Reseptor sel T terdiri dad sejumlah komponen yang bersama-sama menyusun kompleks CD3. Suatu rantai pengr:kat antigen (o,, p;
bergaUung lengan
beberapa protein (1, 6, e, yang memperantarai lransduksi sinyal. Antigen dikenali dalam bentuk peptida pendek yang terikai pada permukaaan motekut Ut_n.
0 Sel f
CD8+ berinteraksi dengan peptida di molekul HLA kelas I dan heterodimer CD8 berinteraksi dengan domain a3 pada protein kelas L

mengandung banyak klon limfosit, Masing-masing
klon tersebut mempunyai reseptor yang memper-
lihatkan perbedaan struktur dibandingkan struktur
klon lain, sehingga hanya akan berikatan dengan an-
tigen yang terbatas jumlahnya. Reseptor sel B adalah
imunoglobulin yang terikat pada membran dan
setelah aktivasi, reseptor ini disekresikan sebagai
imunoglobulin bebas yang dapat larut. TCR lebih
kompleks. Bagian yang mengenali antigen secara
struktural analog dengan imunoglobulin, dan mem-
punyai salah satu rantai c, atau B atau, pada sebagian
kecil, rantai y dan 6. Selama perkembangan sel B atau
T melalui penataan ulang gen yang mengode
imunoglobulin di sel B atau TCR di sel I dihasilkan
variabilitas (lihat hal. 121). Apabila ditemui suatu an-
tigen, hanya klon-klon yang berikatan dengan anti-
gen yang mengalami induksi untuk berproliferasi
dan untuk pematangan menjadi sel efektor-
fenomena seleksi klon.
Makrofag khusus yang disebut sel dendritik (DC,
lihat hal. 114) berperan penting dalam memproses
antigen sebelum mempresentasikannya ke limfosit B
dan T-oleh karena itu, sel-sel tersebut dikenal
sebagai sel penyaji antigen (antigen presenting ceII,
APC). Prekursor DC secara alami bermigrasi dalam
derajat rendah dari darah ke dalam jaringan, tetapi
kecepatan migrasinya meningkat di tempat infla-
masi. DC yang imatur efisien untuk terjadinya
makropinositosis, sehingga memungkinkan untuk
menangkap antigen dari lingkungan. DC dapat
dimatangkan oleh berbagai stimulus seperti sitokin
inflamasi-faktor nekrosis tumor (TNF)-a dan
interleukin (Il)-1-serta produk virus dan bakteri
seperti lipopolisakarida (LPS) atau RNA untai ganda
(dsRNA). Sel T CD4+ juga mengaktifkan DC melalui
interaksi ligan (L) CD40-CD40. DC matur meng-
ekspresikan molekul-molekul ko-stimulatorik dalam
derajat tinggi dan dapat mempresentasikan antigen
secara efisien ke sel T spesifik antigen yang naif .
Sel T tidak dapat mengikat antigen bebas dalam
larutan dan mensyaratkan antigen disajikan pada
APC dalam bentuk peptida yang terpegang di
permukaan molekul kompleks histokompatibilitas
mayor (MHC, juga dikenal sebagai sistem HLA pada
manusia) (Gb. 10.8a). Oleh karena itu, sel T bukan
hanya mengenali antigen, tetapi juga molekul MHC
'dirl' ('self), sehingga disebut terbatas-MHC (MHC-
restricted). Molekul CD4 pada sel helper mengenali
molekul kelas II (HLA-DP, -DQ dan -DR), sedangkan
molekul CD8 mengenali molekul kelas I (HLA-A, -B,
dan -C). Lokasi pengenalan antigen TCR tergabung
pada beberapa subunit lain dalam kompleks CD3
yang bersama-sama memperantarai transduksi
sinyal, Selama interaksi struktural ini, sel-sel tersebut
melepaskan sitokin-sitokin seperti IL-l., -2,-4, dan -10
yang bekerja untuk memodifikasi ekspansi sel
teraktivasi. Berdasarkan produksi sitokinnya, sel T
CD4+ secara luas terbagi menjadi selT helper tipel
(Th1) dan sel Th2. Sel Th1 terutama menghasilkan IL-
2, TNF-P, dan interferon-.y (IFN-g), serta penting
untuk meningkatkan imunitas selular (dan pemben-
tukan granuloma) sedangkan sel Th2 menghasilkan
 124

IL-4 dan IL-10 dan terutama bertanggung jawab LIMFOSITOSIS

membantu produksi antibodi. Ketidakseimbangan
perbandingan kedua subtipe sel ini mungkin turut
berperan pada beberapa bentuk defisiensi imun.
Pembentukan respons imun spesifik pada
organ limfoid sekunder
Limfosit T dan B naif (atav uirgin) yang meninggal-
kan sumsum tulang dan timus adalah sel yang
berada dalam keadaan istirahat dan tidak mengalami
pembelahan sel. Sel tersebut bersirkulasi ulang
dalam sistem limfatik dan mengalami ekspansi
klonal jika bertemu suatu APC yang menyajikan
suatu antigen yang dapat memicu molekul reseptor
antigennya. Pada tahap ini, limfosit dapat berkem-
bang menjadi sel efektor (seperti sel plasma atau sel T
sitotoksik) atau sel memori.
1$i
Respons imun spesifik terhadap antigen ter-
bentuk di organ limfoid sekunder dan respons ini
iii:
ii bermanfaat untuk meninjau bagaimana proses
tersebut terjadi dalam kelenjar getah bening. Antigen
dibawa ke dalam kelenjar di sel Langerhans yang
NS
Limfositosis sering terjadi pada bayi dan anak kecil
akibat infeksi yang menghasilkan reaksi netrofil pada
orang dewasa. Penyakit yang' terutama disertai
dengan limfositosis dicantumkan dalam Tabel 10.3.
Seringkali terdapat suatu penyakit yang ditandai
oleh demam, nyeri tenggorok, limfadenopati, dan
limfositosis atipik dalam darah. Penyakit ini dapat
disebabkan infeksi primer oleh virus Epstein-Barr
(EBV), sitomegalovirus, virus HIV, atau toksoplas-
mosis. Penyebab terseringnya adalah infeksi EBV
yang juga dikenal sebagai mononukleosis infeksiosa
(atau penyakit demam kelenjar).
Mononukleosis infeksiosa
Penyakit ini disebabkan infeksi primer oleh EBV dan
hanya terjadi pada sebagian kecil individu yang
terinfeksi-pada sebagian besar kasus, infeksi bersifat
subklinis. Penyakit ini ditandai oleh adanya
limfositosis yang disebabkan oleh ekspansi klon sel T

yang bereaksi terhadap limfosit B yang terinfeksi

'/!r\
berdiferensiasi menjadi sel interdigitatum pada saat EBV, dan tingkat penularannya rendah. Penyakit ini
l:x
mencapai zona T dalam kelenjar. Di sini, sel T disertai oleh titer antibodi heterofil (bereaksi dengan
:rii
w disaring untuk pengenalan antigen dan
jika satu sel T
sel spesies lain) yang tinggi, yang bereaksi dengan
Ft$
mengadakan interaksi, sel ini dapat mengaktifkan sel
eritrosit domba, kuda, atau sapi.
B dan juga bermigrasi ke dalam folikel. Di dalam
folikel, timbul pusat-pusat germinal akibat respons
berkesinambungan terhadap rangsangan antigen Gambaran klinis
iiil
ffi (Gb. 10.10). Pusat germinal ini terdiri atas sel
s Sebagian besar pasien berusia antara 15 dan 40
tu4 dendritik folikular (FDC) yang sarat antigen, serta sel
tahun. Timbul suatu periode prodromal selama
T dan B teraktivasi yang telah bermigrasi dari zona T.
beberapa hari dengan adanya letargi, malaise, sakit
*:l Sel B yang sedang berproliferasi bergerak ke zona
F.\ kepala, leher kaku, dan batuk kering. Pada penyakit
gelap di pusat germinal sebagai sentroblas; di zona
i.t ini mereka mengalami mutasi somatik gen regio yang sudah jelas, dapat ditemukan gambaran
sebagai berikut.
:iiS
variabel imunoglobulinnya. Progeninya dikenal
sebagai sentrosit, dan sentrosit ini harus diseleksi
oleh antigen di FDC, jika tidak, sel ini akan meng-
alami apoptosis. jika terseleksi, sel ini menjadi sel
gE Tabel 10.3. Penyebab limlositosis
12 memori dan sel plasma (Gb. i0.10).
lnfeksi

1,,,$el,plasma ' ',,,,

,
akul: mononukleosis infeksiosa, rubella, pertusis, limfositosis
infeksiosa akut, hepathis inteksiosa, siiomegalovirus, HlV, herpes
simp,eks atau zosler
Sel plasma berukuran lebih besar dibandingkan
frJnrlr:'tuUerrulosis,toltsoplasmoiis;bruselosis,.sifilis,.
dengan limfosit. Biasanya, sel ini mempunyai inti
bulat yang eksentrik dengan pola kromatin seperti
Leukemia limfoblastik akut
l'
jam ('clock-face'). Sitoplasma sel plasma sangat baso-
filik, namunbadan Golgi perinuklear terwarna muda Uimtoma non-Hodgkin (sebagian), . :
t
(Gb. 10.1d). Sel ini mengandung imunoglobulin
intrasel, tetapi tidak mengandung imunoglobulin
Tirotoksikosis
I
permukaan. HlV, virus imunodefisiensi manusia (human inmunodeficiency virusl
S;ffi;*ffiSffiffii1ffiffiffi,i.0ffi+liiffi1,;,$-u$sl[2tlisfoel&d{n'kblHiilffillmrositlrnsk*r
]ffi.ffiwtu\ffii:]!.ffi#,#qffi:
125

(a)

Sinus
subkapsularis

Folikel primer Zona

marginal

Folikel
(sel B)
Pusat
germinal ZonaT
Folikel
sekunder Zona
Korda
ifiiffJn"""',*\ medularis

Limfe kembali ke darah vena

Gahbal. 10,9. (a) Struktur kelenjar getah bening. (b)

Kelenjar getah bening memperlihatkan lolikel germinal
dikelilingi tepi zona selubung yang lebih gelap serta ,

daerah marginal dan zona T yang lebih muda dan lebih

difus. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-21).

1. Limfadenopati servikal bilateral pada75"/o
Limfadenopati generalisata simetris pada 50%
kasus. Kelenjar berbatas tegas dan mungkin nyeri.
2. Lebih dari separuh pasien menderita sakit
tenggorokan dengan permukaan rongga mulut
dan faring yang meradang. Seringkali ditemukan
tonsilitis folikular.
3. Demam dapat ringan atau berat
4. Ruam morbiliformis, sakit kepala berat, dan
tanda-tanda di mata, misalnya fotofobia, kon-
jungtivitis, dan tidak jarang ditemukan edema
orbita. Mungkin terjadi ruam setelah terapi
amoksisilin atau ampisilin.
5. Splenomegali yang dapat dipalpasi terjadi pada
lebih dari separuh pasien dan hepatomegali pada
kasus. sekitar 15% kasus. Sekitar 5% pasien mengalami
ikterus.
6. Neuropati perifer, anemia berat (disebabkan oleh
hemolisis autoimun), atau purpura (disebabkan
oleh trombositopenia) adalah komplikasi yang
lebih jarang ditemukan.
Diagnosis
pI eomorfik. Lazim ditemukan jumlah
Limfosito sis atipik
leukosit yang meningkat sedang (misal 10x20 10' /l)
dengan limfositosis absolut, dan beberapa pasien
bahkan mempunyai jumlah leukosit yang lebih
tinggi. Ditemukan sejumlah besar limfosit atipik
dalam sediaan apus darah tepi (Gb. 10.11). Tampilan
126

FoJikel Seminal Sel dendritik folikular

Zona selubung

zona marslnal
iii

Sel B .:,
teraktivasi
dari zonaT
;o
''"O
Q setptaima

s"lB
O) memori

Perpindahan kelas lgG

dan pembentukan sel B
memori atau sel plasma

Seleksi positif sel B

melalui pengenalan
antigen pada sel dendritik
folikular atau apoptosis sel B

Gambar. 10.10, Pembentukan suatu pusat germinal. Sel B yang diakifkan oleh antigen bermigrasi dari zona T ke lolikel tempat sel B mengalami proliferiasi masil. Sel
memasuki zona gelap sebagai sentroblas dan menumpuk mutasi dalam gen V imunoglobulinnya. Sel kemudian berpindah kembali ke zona terang sebagai sentrosit.
Hanya sel yang dapat berinteraksi dengan antigen di sel dendritik lolikular dan menerima sinyal dari sel T yang spesilik terhadap antigen (Gb. 10.8) terseleksi dan
bermigrasi keluar sebagai sel plasma dan sel memori. Sel yang tidak terpilih kemudian mati oleh apoptosis.

(a) (b)

\itiill, Il
,'(
'ill'
. 4 ,.:a:i=

Gambar. 10,11 Mononukleosis infeksiosa: memperlihatkan

limfosit T'?eaktif dalam sediaan darah tepi seorang pria 21 tahun
(c) (lihat iuga Gb. 10.1b). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-21).
 #t 127

(a)
':..."
^
i\r
\l
,,,y' -.oa
.\-al-
\\-_-/i\ pv l
.\
'1, ,, I
,'!l:, :r ()
\ -,/ (D--
\_-./
Y/ r
,' Eritrosit domba Ginjal marmut Erikosit sapi

a v^
(b)

\J--^
.+Y-*O
(_-) ai x
a)" (,
Erihosit sapi atau domba

Gambar. 10,12. Diagnosis serologik infeksi virus Epstein-

Ban (EBV) akut. (a) Antibodi heterofit tgM (dipertihatkan di
sini sebagai monomer antibodi untuk mempermudah
ilustrasi) terhadap eritrosit domba digunakan dalam uji paul-
,LO
j'\
Bunnell. Antibodi ini tidak diabsorpsi oleh ginjal marmut
tetapi bereaksi dengan eritrosit sapi. Hasil uji paul-Bunnell ,,li-'il' ir,..,, ::::ii:=,trr: i
yang positif harus memperlihatkan titer aglutinasi eritrosit
domba yang sedikitnya empat kali lebih rendah
dibandingkan dengan setelah absorpsi oleh eritrosit sapi,
tetapi tidak lebih besar dari tiga kali lebih rendah setelah
absorpsi oleh ginjal marmut. (b) Uji monospol yang biasa
dipakai untuk mendeteksi aglutinasi eritrosit domba atau
eritrosit kuda yang telah diformalin saja. (c) Setelah infeksi :
,:
akut, lgM heterofil dan lgM spesifik-EBV terdapat setama :

sekitar 3 bulan. Antibodi lgG terhadap antigen kapsid virus . 'ri..'

(VCA) dan antigen inti EBV (EBNA) tetap tinggi setama
bertahun-tahun.

sel T tersebut bervariasi, tetapi sebagian besar
mempunyai gambaran inti dan sitoplasma yang
serupa dengan yang tampak selama transformasl
limfosit reaktif. |umlah limfosit atipik terbesar biasa-
nya ditemukan antara masa sakit hari ketujuh dan
kesepuluh,
,Antibodi heterofil. Antibodi heterofil terhadap
eritrosit domba dapat ditemukan dalam serum
dengan titer yang tinggi, dan ini membentuk dasar
uji Paul-Bunnell-antibodi yang tidak diabsorpsi oleh
s9l ginjal marmut tetapi diabsorbsi oleh eritrosit sapi
(Gb. 10.12). Uji penyaring stide modern seperti uji
monospot, mengganti eritrosit domba yang diguna_
k1"-p1d,u uji Paul-Bunnell dengan eritrosit t"diya.g
telah diformalin, Titer tertinggi terjadi dalam minggu
kedua dan ketiga dan antibodi menetap pida
sebagian besar pasien selama 6 minggu.
Antibodi EBV. Apabila tersedia fasilitas diagnosis
.
virus, dapat terjadi peningkatan titer antibodi ter_
hadap antigen kapsid EBV selama 2-3 minggu
pertama. Antibodi spesifik terhadap antigen inti EBV
timbul kemudian dan menetap seumur hidup.
Kelainan hemntologik selain limfositosis atipik
sering ditemukan. Beberapa penderita anemia hemo_
litik autoimun. Autoantibodi fgM biasanya adalah
tipe 'dingin' dan memperlihatkan spesiiisitas ter_
hadap golongan darah'i,. pada sejumlah kecil pasien
sering ditemukan ttrombositopenia dan terjadi pur_
pura trombositopeni autoimun.
Diagnosis banding
Diagnosis banding mononukleosis infeksiosa men_
cakup infeksi sitomegalovirus, HIV atau toksoplas_
mosis; leukemia akut; influenza; rubella; tonsilitis
bakteri; dan hepatitis infeksiosa.
Pengobatan
Pada sebagian besar pasien, hanya diperlukan pem_
berian terapi simtomatik. Kadang-kadang dibeiikan
kortikosteroid untuk penderita gelala sistimik berat.
Pada pasien biasanya timbul ruam eritematosa bila
diberikan terapi ampisilin. Sebagian besar pasien
128

sembuh sempurna dalam 4-6 minggu setelah gejala adenosin deaminase, serta defisiensi selektif IgA atau
awal, Walaupun demikian, penyembuhan mungkin IgM. Defisiensi imun didapat terjadi setelah kemo-
lambat dan disertai malaise berat dan letargi. terapi sitotoksik atau radioterapi dan terutama
menonjol setelah transplantasi sel induk. Disregulasi
imun menetap selama 1 tahun atau lebih dan ber-
tanggung jawab terhadap tingginya insidensi infeksi
virus berat, misalnya infeksi sitomegalovirus atau
Limfopenia dapat terjadi pada kegagalan sumsum herpes zoster. Defisiensi imun juga seringkali terkait
tulang yang berat, terapi kortikosteroid dan imuno- dengan tumor sistem limfoid termasuk leukemia
supresif lain, pada penyakit Hodgkin dan dengan limfositik kronik, penyakit Hodgkin, dan mieloma.
radiasi yang luas. Limfopenia juga terjadi pada ber- Salah satu penyebab utama defisiensi imun yang
bagai sindrom defisiensi imun, dan yang paling didapat adalah infeksi HIV dan aspek klinis serta
penting di antaranya adalah sindrom defisiensi imun hematologiknya dibahas berikut ini.
didapat (AIDS).

lnleksi HIV
DEFISIENSI IMUN
Etiologi
Sejumlah besar defisit herediter atau didapat pada
salah satu komponen sistem imun dapat menyebab- Infeksi oleh HIV, yaitu suatu retrovirus dari subgrup
kan terjadinya gangguan respons imun dan keren- lentivirus, seringkali menyebabkan terjadinya defi-
tanan terhadap infeksi yang meningkat (Tabel 10.4). siensi imun, dan menimbulkan berbagai gejala,
Defisit sel T primer (seperti pada AIDS) tidak hanya infeksi oportunistik, dan keganasan. HIV-1 diper-
mengarah pada infeksi bakteri tetapi juga infeksi vi- kirakan berasal dari simpanse di Afrika Tengah,
rus, protozoa, jamur, dan mikobakterium. Walaupun tempat ditemukannya subgrup virus yang paling
demikian, pada beberapa kasus, tidak adanya beragam saat ini. Sebagian besar infeksi di negara
subtipe spesifik sel T yang mengendalikan pema- Barat disebabkan oleh clade B HIV-1, tetapi clade
tangan sel B dapat menyebabkan terjadinya defisit (famili HIV yang dibedakan berdasarkan sekuens vi-
fungsi sel B sekunder seperti pada banyak kasus rus) lain mendominasi di bagian dunia yang lain,
defisiensi imun variabel bersama (common aariable misalnya clade E di Thailand, serta clade A dan C di
immune deficiency) yang dapat terjadi pada anak atau Afrika sub-Sahara. Mungkin riwayat alamiah
dewasa tanpa memandang jenis kelamin. Pada kasus penyakit yang terkait dengan infeksi oleh clade yang
lain, terdapat defek primer sel B atau APC. Agama- berbeda akan bervariasi. Infeksi oleh retrovirus yang
globulinemia terkait-X disebabkan oleh kegagalan terkait, HIV-2, yang terutama ditemukan di Afrika
perkembangan sel B. Infeksi bakteri piogenik mendo- Barat, menimbulkan perjalanan penyakit yang lebih
minasi perjalanan penyakit ini. Sindrom-sindrom Iambat, sehingga sebagian besar orang yang ter-
yang jarang terjadi meliputi aplasia timus, defisiensi infeksi HIV-2 memperlihatkan sedikit tanda defi-
imun gabungan (T dan B) berat akibat defisiensi siensi imun.

Tabel 10.4. Klasifikasi delisiensi imun

ltl:'::::t!t rr:::t!: i t;i',",.ii
|Jnll€t r..:.,S.el
Q lllsigngi ra$bodl),,,: ,,, Agqmagfobglinemia terkait'X, hipogamaglobulinemia variabel bersama didapat, defisiensi subklas lgA

,,,...ii' :ti.:!i ft:ii:I.:::':!.:r,:,:,: :i,: , , , i ii-:,:'::: :.. ::: :,:::_

alaq lgG yang selehif

,1i'illt lrset[,1; r , ,:,:,,.,;,,, ',:, ,

Aplasia limus (sindrom di George), defislensi PNP

tx;;!].i :t:1'; ll :::,:ri D€lisidnqirimul gabungan beral (sebagai akibat defisiensi ADA atau penyebab lain); sindrom Bloom;
ataxh-telangiektasia; sindrom Wiskott Aldrich
I

*lirt$iiliiii;*i$:r:,*
- $9Kunqgr.,rl .:,
riilill.ilil:.qeli,Hl{l$ffi
Mieloma, sindrom nefrolik, enteropati dengan kehilangan protein
'e'gq!$,F{ir ::

:'=":;"' Sql,It. ,,,,: lenVallt,Hodgkin,Jimfomanon-Hodgkrn; obat: sleroid, siklosporin; azatibprin, fludarabin, dll. ',,
iii;,;p!fiililti1 :r. r:,t "' ,, ,,.,,AlDSl
S6l B dail T':: '""':: ' 'il11,1 ,1.,, LCukemia limlositik kroni( pasca fansplantasi sumsum tulang dan pasca kemoterapi/ radioterapi.
. :;::!i:ir::. r :::::.. :::.:::

ADA, adenosin deaminase; AIDS, sidrom defisiensi imun didapat; lg,lmunoglobulin; PNP, purin nukleosida fosforilase

Epidemiologi
Virus ini ditularkan melalui air mani, darah, dan
cairan tubuh lain, termasuk air susu ibu. Di seluruh
dunia, sebagian besar infeksi terjadi pada hubungan
seks heteroseksual. Sebanyak 40% anak yang lahir
dari ibu terinfeksi dapat terkena infeksi pada saat
kelahiran atau melalui proses menyusui, tetapi
penularan secara vertikal dapat dikurangi secara
bermakna di negara Barat oleh penggunaan obat anti
retrovirus pada kehamilan lanjut, saat persalinan,
serta pemberian susu formula. Infeksi dari darah
atau produk darah sekarang jarang terjadi di negara-
negara yang secara rutin melakukan skrining donor,
tetapi jarum suntik terkontaminasi yang dipakai
bersama oleh pengguna obat intravena tetap ber-
potensi menjadi sumber infeksi.
Patogenesis
HIV menghasilkan efek utarnanya melalui infeksi sel
T-helper (CD4) dan sel-sel jalur monosit, dan
kerusakan pada sistem imun dapat terlihat sejak sta-
dium infeksi y*g paling dini. Masuknya virus ke
dalam sel memerlukan adanya molekul CD4 dan
satu anggota famili reseptor kemokin: pada infeksi
dini biasanya reseptor CCR-S, tetapi pada penyakit
lanjut, virus seringkali berevolusi untuk mengguna-
kan reseptor kemokin lain, CXCR-4. CXCR-
diekspresikan lebih luas di sel CD4+ (khususnya sel
dengan fenotipe naif) sehingga perubahan reseptor
kemokin ini sering disertai dengan percepatan dalam
kecepatan penurunan sel CD4+. Salah satu gambaran
utama infeksi HIV adalah kecepatan mutasi virus
yang tinggi pada seseorang yang terinfeksi: ini
adalah konsekuensi sifat enzim reaerse transcriptase
yang cenderung-salah dan kecepatan replikasi virus
yang tinggi. Sebagai akibatnya, virus dapat beradap-
tasi menjadi resisten dengan cepat terhadap terapi
anti-retrovirus dan respons imun yang ditujukan
terhadapnya
Gambaran klinis
Waktu rata-rata sampai terjadinya AIDS pada uji
kohort di negara Barat sebelum muncuhrya terapi
anti-retrovirus yang sangat aktif (high'ty actiie
antiretroairal therapy, HAART) adalah antara 10
sampai L2 tahun. Sejumlah faktor diketahui mem-
pengaruhi kecepatan progresi penyakit: faktor-faktor
tersebut meliputi faktor pejamu (seperti haplotipe
HLA bersama dengan polimorfisme gen yang
mengode beberapa reseptor kemokin dan ligannya)
serta faktor virus (seperti infeksi oleh virus yang
129
terganggu replikasinya). Infeksi antara juga
dipercaya mempercepat progresi penyakit.
Suatu periode prodromal selama sekitar 6 minggu
terjadi setelah infeksi awal. Gejala m".,yerupai
mononukleosis infeksiosa dengan limfadenopati
transien dan kadang terjadi meningoensefalitis, yang
.
bersamaan dengan puncak viremia dan diikuti
pengendalian oleh respons imun, sesudah itu uji
antibodi menjadi positif. |umlah virus (airal load)
dalam plasma mungkin sangat tinggi selama infeksi
akut (hingga 107 salinan RNA/ml). Sebagian besar
pasien yang terinfeksi kemudian mengalami periode
asimtomatik yang panjang: namun demikian, virus
terus bereplikasi dan hitung sel T CD4+ menurun
perlahan. Dapat timbul sejumlah gejala yang terkait
HIV, termasuk limfadenopati generalisata dengan
demam yang menetap, penurunanberat badan, diare
yang tidak diketahui sebabnya, perubahan kulit,
manifestasi susunan saraf pusat (CNS), dan kelainan
hematologik (termasuk trombositopenia, leukopenia,
netropenia, hipergamaglobulinemia, dan anemia).
Infeksi dapat disebabkan oleh organisme yang tidak
selalu dikaitkan dengan imunosupresi, seperti her-
pes simpleks atau zoster, Pneumococcus, dan Salmo-
nella. Selama periode ini, HIV terdeteksi dalam
plasma, tetapi jumlah virus biasanya rendah. pada
saat hitung sel T CD4+ turun di bawah 200 x 10e /1,
pasien menjadi rentan terhadap berbagai infeksi
oportunistik termasuk Pneumocystis carinii (Gb. 10.3),
keganasan, dan dapat timbul penyakit CNS seperti
demensia, dan stadium infeksi ini digolongkan
sebagai AIDS yang sudah terjadi. Telah diajukan
banyak sistem penentuan stadium infeksi HIV dan
diperbaiki seterusnya: dalam praktek sebagian besar
klinisi menetapkan stadium infeksi menurut gejala
pasien dan jumlah sel T CD4+ (Tabel 10.5). Jumlah
virus dalam plasma semakin sering digunakan untuk
memperkirakan prognosis dan menentukan respons
terhadap terapi.
Centers for Disease Control (CDC) di AS men-
definisikan AIDS sebagai jumlah sel T CD4+ kurang
dari 0,2 x 1.0e /l atau timbulnya infeksi oportunistik
seperti pneumonia bakterial rekuren (yang disebab-
kan oleh Streptococcus pneumoniae dan Haemophilus
influenzae), Pneumocystis carinii, toksoplasmosis,
Cryptococcus, kriptosporidiosis, mikobakterium
atipik, Mycobacterium tuberculosis (baik pulmonal dan
ekstrapulmonal), leukoplakia berambut oral (dise-
babkan oleh EBV), histoplasmosis, kandidiasis
esofagus atau paru, virus JC yang menyebabkan
leukoenpefalopati multifokal progresif, serta infeksi
sitomegalovirus di saluran gastrointestinal dan
retina. Selain itu, dapat timbul sejumlah kanker
130
'liCIitaseffiHo#tiwi
iii:1:tli
', Ls

Gambar. 10.13. lnleksi Pneumocystis cannrT foto rontgen

thorax memperlihatkan perselubungan'sayap kelelawar'
(bat wing\ yang khas di kedua bidang paru.

Tabel 10.5. Stadium klinis infeksi HIV infeksi lanjut, baik neuropati sentral (misal demensia
atau mielopati) atau perifer.
Hitung sel Stadium Gambaran klinis
CD4+ (x l0/l)
Diagnosis
> 0,5 Risiko terkena penyakit rendah

Respons normal terhadap Penyakit ini dipastikan oleh adanya antibodi

tmunlsast terhadap HIV atau deteksi langsung adanya RNA
HIV di dalam plasma. Hitung darah memperlihatkan
0,2-0,5 Tengah Tanda dan gejala minor banyak
ditemukan
adanya limfopenia dan penurunan rasio CD4:CD8
Risiko terkena penyakit
dari nilai normal sebesar 7,5-2,5..7 sampai kurang
oportunistik sedang dari 1:1. Seringkali ditemukan peningkatan imuno-
globulin serLrm yang bersifat poliklonal dan ditemu-
0,0s0,2 Lanjut Risiko terkena penyakit
kan paraprotein dalam serum pada sekitar 10./"
oportunistik tinggi
penderita AIDS.
Prolilaksis Pneumocyslis dan
terapi antiretroviral berguna
Aspek hematologik
<0,05 Sangat lanjut Risiko terkena penyakit
{advancedl oportunistik dAn kematian tinggi Kelainan yang paling sering dijumpai adalah anemia,
trombositopenia, dan netropenia, baik tersendiri
maupun dalam kombinasi, bersamaan dengan
limfopenia. Trombositopenia dapat bersifat imun
atau sekunder akibat terjadinya disfungsi sumsum
sekunder seperti sarkoma Kaposi (Gb. 10.14), yaitu tulang. Sumsum tulang mungkin hiperselular
suatu tumor kulit vaskular yang berasal dari sel (dengan peningkatan sel plasma dan limfosit),
endotel yang menyertai infeksi virus herpes sarkoma normoselular, atau hiposelular. Sel mungkin
Kaposi (KSHV atau HHV-8), limfoma non-Hodgkin displastik dan dapat terjadi fibrosis. Pemeriksaan
(seringkali primer di otak, stadium tinggi dan meng- sumsum berguna untuk penegakan diagnosis
ekspresikan petanda infeksi EBV), karsinoma beberapa infeksi oportunistik, misalnya tuberkulosis,
skuamosa di mulut atau rektum, serta kanker serviks infeksi mikobakterium atipik, Cryptococcus, leishma-
invasif. Dapat juga terjadi penyakit neurologik pada niasis, dan histoplasmosis (Gb. 10.15). Obat-obat

[r%.!$,31u;*gg5i;uaiidl}.i5fia*iiiiffi
Gambar. 10,14. Sarkoma Kaposi pada sindrom imunodelisiensi didapat (AIDS):
suatu tumor vaskular yang berasal dari endotel pada seorang pria homoseksual
(antigen HIV positif). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-221.
yang digunakan dalam terapi, terutama adalah
azidotimidin (AZT) tetapi juga gansiklovir, penta-
midin, dan trimetoprim, dapat juga menyebabkan
terjadinya sitopenia, khususnya jika pasien meng-
alami defisiensi folat. Trombositopenia dapat
berespons terhadap kortikosteroid dan imuno-
globulin intravena (jika autoimun) atau terapi anti-
retrovirus. Limfoma diobati dengan cara yang biasa,
.i.''e
*
Gambar, 10'15. lnleksi virus imunodefisensi manusia (HlV): biopsi trefin sumsum tulang. (a) Granuloma yang memperlihatkan kepositifan dengan pewarnaan
Nielsen. (b) Pembesaran yang lebih kuat memperlihatkan sejumlah besar batang tahan asam. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-23).
jiiiii 131
walaupun limfoma tersebut cenderung berstadium
tinggi, dan jika pasien sr"rdah menderita AIDS,
prognosisnya buruk.
Pengobatan
Pengobatan penyakit ini bersifat suportif dan
spesifik. Pengobatan suportif terutama ditujukan
untuk mencegah atau mengobati infeksi, misalnya
dengan antibiotik profilaksis seperti kotrimoksazol,
isoniazid, atau anti jamur. Pengobatan spesifik
adalah dengan obat yang menekan replikasi virus.
AZT adalah obat pertama yang terbr_rkti berkhasiat
dalam menurunkan jumlah virus; diikr-rti oleh
perkembangan sekelompok inhibitor reuerse trsn-
suiptase lain seperti lamivudin dan nevirapin. Inhibi-
tor protease yang lebih akhir diperkenalkan seperti
indinavir, ritonavir, dan saquinavir sangat kuat
untuk menurunkan jumlah virus. Oleh karena
tingginya kemungkinan resistensi virus yang timbul
selama monoterapi, biasanya disarankan terapi
kombinasi menggunakan sedikitnya tiga obat. Waktu
yang optimal untr-rk memulai terapi masih belum
jelas, dan keuntungannya harus dipertimbangkan
terhadap kemungkinan efek samping terapi kombi-
nasi anti-retrovirus. Sebagian besar klinisi pasti akan
memulai terapi jika timbul gejala atau jumlah CD4+
yang turun di bawah 0,2 x 10e /1, tetapi pengobatan
lebih sering dimulai lebih dini, khususnya saat
diketahui terdapat infeksi HIV primer.
DIAGNOSIS BANDING LIMFADENOPATI
Penyebab utama limfadenopati dicantumkan dalam
Gb. 10.16. Anamnesis dan pemeriksaan klinis
Ziehl-
132
lnleksi lokal
. inleksi piogenik, misal faringitis,
abses gigi, otitis media, actino-
myces
o infeksi virus
r demam cakaran kucing (cal
*ntchlevel
. limfogranuloma venereum
. tuberkulosis
Limfoma
. penyakit Hodgkin
. limloma non-Hodgkin
il
Karsinoma (sekunder)
Gambar, 10.16. Penyebab limladenopati: ALL, leukemia limfoblastik akut CLL, leukemia limlositik kronik; SLE, lupus eritematosus sistemik. Keganasan tercantum
dengan tinta merah.
memberikan informasi yang penting, mencakup usia
pasien, lamanya riwayat, gejala penyerta dari penya-
kit infeksi atau keganasan yang mungkin, aPakah
kelenjar getah bening nyeri atau nyeri tekan, konsis-
tensi kelenjar dan apakah terdapat limfoadenopati
generalisata atau lokal. Lakukan penilaian ukuran
hati dan limpa. Pada kasus pembesaran kelenjar
lokal, terutama dipertimbangkan adanya penyakit
inflamasi atau keganasan pada daerah aliran limfatik
terkait.
Penyelidikan lebih lanjut bergantung pada diag-
nosis klinis awal, tetapi biasanya mencakup
pemeriksaan hitung darah lengkap, aPusan darah
tepi, serta laju endap darah (ESR). Rontgen thorax, uji
monospot, titer sitomegalovirus dan Toxoplasma,
serta uji anti-HIV dan Mantoux, seringkali perlu
dilakukan. Pada banyak kasusT sangat penting untuk
membuat diagnosis histologik dengan pemeriksaan
biopsi kelenjar, tetapi aspirat jarum halus kadang-
kadang dapat menghindari perlunya biopsi ini.
Pemindaian tomografi terkomputasi (CT scan) bet-
guna dalam menentukan ada dan jauhnya pem-
besaran kelenjar getah bening profunda' Penye-
virus, misal mononukleosis infeksiosa,
campak, rubella, hepatitis vhus, HIV
bakteri, misal sif ilis, bruselosis, luberkulosis,
Salmonella, endokarditis bakterialis
a jamur, misal histoplasmosis
protozoa, misal toksoplasmosis
Penyakit inflamasi non-infeksi, misal
sarkoidosis, artritis rematoid, SLE, penyakit
jaringan ikat lain, penyakit serum
Keganasan
. leukemia, terulama LLK, LLA
. limfoma: limloma non-llodgkin, penyakil
Hodgkin
. makloglobulinemia Waldenstiin
r iarang-larang, karsinoma sekunder
r limfadenopati angioimunoblastik
Lain-lain
. histiositosis sinus dengan limfadenopali
masil
. reaksi terhadap obat dan bahan kimia, misal
hidantoin dan bahan kimia terkait, berilium
. hipertiroidisme
lidikan selanjutnya bergantung pada diagnosis yang
ditegakkan dan gambaran khas pasien. Pada
beberapa kasus pembesaran kelenjar profunda yang
tidak dapat dilakukanbiopsi, biopsi sumsum tulang,
dan biopsi hati pada kelenjar superfisial yang
membesar, maka mungkin diperlukan biopsi kelenjar
trucut yang dipandu ultrasound untuk mencapai
suatu diagnosis histologik serta mencegah perlunya
laparotomi diagnostik.
KEPUSTAKAAN
Albert L.J. and Inman R.D. (2000) Molecular mimicry and
autoimmunity. N. Engl. J. Med.341,2068-74.
Bain B.J. (1997) The haematological features of HIV infec-
tion. Br. l. Haematol. 99, I-8.
Buckley R.H. (2001) Primary immunodeficiency diseases
due to defects in lymphocytes. N. Engl. l. Med.343,1'373-
24.
Carpenter C.C. et aL (1998) Antiretroviral therapy for HIV
infection in 1998: update recommendations of the Inter-
national AIDS Society - USA panel. ]AMA 280,78.
 133

Cohen IJ. (2000) Epstein-Barr virus infection. N. Engl. l. Roitt I.M. (2007) Essential Immunology,l0th edn. Blackwell
Med. 343, 481,-91. Science, Oxford.
Delves P.J. and Roitt I.M. (2000) The immune system. N. Walport M.J. (2001 ) Complement. N. EngL J. Med. 344, IL40-
EngI. l. Med. 343, 3749, 108-17. 4.
Klein U., Goosens T., Fischer M. et. al. Somatic hyper-
mutation in normal and transformed human B cells.
Immunol. Reo. 162, 261,-80.
 BAB
Genetika keganasan hematologik
Tata nama kromosom, 135
Metode untuk mempelajari genetika sel ganas, 137
Penetapan klonalitas, 139
Predisposisi terhadap leukemia dan limfoma herediter dan
didapat,142
Keganasan hemopoietik adalah penyakit klonal yang
diperkirakan berasal dari satu sel dalam sLrmsum
tulang atau jaringan limfoid perifer yang telah
mengalami perubahan genetik (Gb. 11.1). Transfor-
masi ganas terjadi akibat akumulasi mutasi genetik
pada gen selular. Gen yang terlibat dalam perkem-
bangan kanker, secara luas terbagi menjadi dua
kelompok-onkogen dan gen penekan tumor (tumour-
ntppressor genes).
Onkogen
Onkogen timbul karena mutasi penambahan ftrngsi
pada gen selular normal yang disebut proto-onkogen
(Gb. 11.2). Proto-onkogen terlibat dalam berbagai
proses sel penting, seringkali dalam jalur transduksi
sinyal ke inti sel untuk mengaktifkan gen. Versi
onkogenik terbentuk jika aktivitas proto-onkogen
meningkat atau mendapat fungsi baru. Ini dapat
terjadi dalam berbagai cara, termasuk translokasi,
mutasi, atau penggandaan (duplikasi). Salah satu ciri
keganasan hematologik yang paling menyolok (yang
berlawanan dengan kebanyakan tumor padat)
adalah frekuensi translokasi kromosom yang tinggi.
Ini telah sangat berguna dalam mencirikan gen di
titik pemotongan, dan banyak di antaranya
merupakan faktor transkripsi (lihat Gb. 1.11).
Translokasi dapat menyebabkan terjadinya: (a)
ekspresi berlebihan suatu onkogen jika dikendalikan
oleh promotor gen lain (biasanya gen imunoglobulin
atau reseptor sel-l pada keganasan limfoid) atau (b)
fusi segmen-segmen dari dua gen menghasilkan gen
fusi yang baru dan dengan demikian, menghasilkan
134
11
Kelainan genetik yang disertai oleh keganasan hematologik,
144
Contoh spesifik translokasi yang disertai keganasan
hematologik, 145
Nilai petanda genetik dalam penatalaksanaan keganasan
hematologik, 147
protein fusi, misalnyapada leukemia mieloid kronik
(lihat Gb. 13.1), atau leukemia mieloid akut (ncute
myeloid leuknemia, AML M3) (Gb. 11.12). Suatu szbsef
proto-onkogen terlibat dalam pengendalian apop-
tosis. Yang terpenting di antaranya adalah BCL-2
yang diekspresikan berlebihan di limfoma folikular
(hal. 193).
Gen penekan tumor
Gen penekan tumor mungkin mendapat mutasi
kehilangan fungsi, biasanya akibat mutasi titik atau
delesi, yang menyebabkan terjadinya transformasi
ganas (Gb. 11.2). Gen penekan tumor biasanya
bertindak sebagai komponen mekanisme kontrol
yang mengatur masuknya sel dari fase G1 siklus sel
ke dalam fase S atau melewati fase S ke G2 dan mito-
sis. Contoh-contoh onkogen dan gen penekan tumor
yang terlibat dalam keganasan hemopoietik
diperlihatkan dalam Tabel 11.1 dan 11.2.
Progresi klonal
Sel-sel ganas tampaknya muncul sebagai suattr
proses multitahap, dengan mendapatkan mutasi di
berbagai jalur intrasel yang berbeda (Gb. 11.3). Ciri
keganasan lainnya adalah progresi klonal. Pada
banyak kasus, penyakit ini membentuk karakteristik
baru selama perjalanan klinisnya dan ini dapat
disertai dengan perubahan kromosom baru. Seleksi
sub-klon dapat terjadi selama pengobatan atatr
mencerminkan percepatan penyakit. Resistensi obat
 , . .,r.i:
K:iil 135

100

::ll: c
i:i; G

.,1 ,,::- E
,.,, @ 50
-o
':a
,,:.: Sf
::. o
|]]:::
.o
Gambar. 11.1. Grafik teoretis yang memperlihalkan
penggantian sel-sel sumsum tulang normal oleh sualu
populasi klonal sel-sel ganas yang timbul melalui
pembelahan milosis berturut-turut dari satu sel tunggal
dengan perubahan genetik yang didapat.

SEL NORMAL
Proto-onkogen

,: {'w' Proliferasi dan

', ,,. I.ffi,'.,

apoptosis
yang teratur

Gen penekan tumor

(a)

SEL GANAS

Bahan kimia, Proliferasi

radiasi,
beriebihan dan
obat, virus,
kanslokasi,
------' ,l kegagalan

delesi x
Gen penekan
apoptosis

Gambar. 11.2. Prolilerasi sel-sel normal bergantung pada tumor

keseimbangan antara kerja proto-onkogen (a) dan.gen penekan tu- (b)
mor (b). Pada sel ganas, keseimbangan ini terganggu,
menyebabkan terjadinya pembelahan sel yang tidak terkendali.

dapat terjadi melalui berbagai mekanisme molekular.
Dalam salah satu contoh, sel-sel tersebut mengeks-
presikan suatu protein yang secara aktif memompa-
kan sejumlah obat yang berbeda ke luar sel (resistensi
terhadap banyak obat/ multidrug resistance, MDR).
TATA NAMA KROMOSOM
Sel somatik normal mempunyai 46 kromosom dan
disebut diploid; sel telur atau sperma mempunyai 23
kromosom dan disebut haploid. Kromosom terdapat
berpasangan dan diberi nomor 1-22 sesuai urutan
ukuran yang mengecil; terdapat dua kromosom seks,
XX pada wanita, XY pada pria. Kariotipe adalah
istilah yang digunakan untuk mendeskripsikan
kromosom yang berasal dari satu sel mitotik yang
telah disusun dalam urutan numerik (lihat Gb.
13.1d). Suatu sel somatik yang memiliki jumlah
kromosom lebih atau kurang dari 46 kromosom
disebut nneuploid,lebih dari 4? disebut hiperdiptoid,
kurang dari 46 disebut hipodiptoid; 46 tetapi dengan
perbedaan susunan kromosom disebut pseudodipliid.
Tiap kromosom mempunyai dua lengan, lengan
yang lebih pendek disebut 'p', yang lebih panjing
dinamakan 'q'. Kedua lengan ini bertemu di
sentromer, dan ujung-ujung kromosom disebut
telomer. Pada pewarnaan, tiap lengan terbagi menjadi
regio-regio yang diberi nomor ke arah luar dari
dan tiap regio terbagi menjadi pita-pita
99nt1omer
(bnnd) (Gb.1r.4).
 l,t.. ,r"- ; ,
{1}41{":.: --{
'.trt ' . ..
:

136 "' .li .-,'

^-O
./Lr\n
,o<
: :,,,,, : l
Telomer . '...:
-0<6 x
^/ o<3 z

'\oro'8 o<3 p--

-o<6 o<3
1

.) ,,O '\O-C :- Sentromer

rO'"'C(. -(t _-(D
--oi o<3
,O< /t
/
O( 'o<\ ,-c
..(O -\o
o<3 12
\'o<
-,O--riO(-o --a
3

-o<5x
o<3 q ---------
\-3 1

o<t 73 z

^--@
-/q'\m o<3
.(.t::ffi t t--
I
Regio
4

Pita Panal
Telomer

'.<;:H Gambar. 11.4. Gambaran skematik dari suatu kromosom. Pita dapat terbagi
o-O menjadi subpita menurut pola pewarnaan.

o(/'<;:H
^,6
\^.,,u-o Jika satu kromosom lengkap hilang atau bertam-
bah, huruf a-atau + ditaruh di depan nomor kromo-
".o<8 som. Jika sebagian kromosom hilang, diberi awalan
del untuk delesi. Jika terdapat bahan tambahan yang
Gambar, 11.3. Awal multitahap dari suatu tumor ganas. Mutasi berturut-turut menggantikan bagian dari suatu kromosom, diguna-
menyebabkan teriadinya suatu keuntungan pertumbuhan satu sub-klon (Lihat
kan awalan add untuk bahan tambahan' Translokasi
Gambar Berwarna hal.A-22).
kromosom ditandai dengan huruf t, kromosom yang
terlibat diletakkan dalam kurung dengan kromosom
bernomor rendah terlebih dahulu' Awalan inv
Tabel 11.1. Onkogen sel dan gen penekan tumor yang terlibat pada menunjukkan inversi yaitu sebagian dari kromosom
leukemia dan limfoma manusia
telah terbalik sehingga berjalan ke arah sebaliknya.
Suatu isokromosom, yang dilambangkan dengan i,
:. firotin kinse' tedait'rn6ntbran (termasuk FMS, KIT
... menunjukkan kromosom dengan lengan kromosom
resephr taktor Pertumbuhan)
'
yang identik pada tiap ujungnya. Misalnya i(17q)
inns duser spl htraselul a r ,::l akan terdiri dari dua salinan lTqyallg tergabung di
Perqikatan GTP
p4$ ..,, :
::
.::::
,,, , ,.,
, sentromer.
Serin-threonin kinase
'nAF
,,., ,,, , ,,,1 ,

'1,' : ' :|':

ha
Falcor ihnsrrtpsi l
'::
CBrcrOtn CBfr,MYC,
Telomer "

,TAL-litTAL-1, PBX '

Feseptor asam refnoal

Telomer adalah urutan berulang di ujung-ujung
Reseplu hormon
'alFABcl) ,.' , ', kromosom. Telomer berkurang sekitar 200 pasang
Tirosin kinase ABL'1FG:FRI ' ,:::., DNA di setiap putaran replikasi. Pada saat telomer
o.ilv.rt ru;ia;t;f iffi6.'' "p53i ATM t,' : ;' , ini berkurang sampai panjang yang kritis, sel keluar
lnhibitor apopiosis BQL!2.' I-''': ': I
dari siklus sel. Sel benih dan sel induk yang perlu
Kendali siklus sel
'967-1
6sn h5-t ' memperbaharui diri dan mempertahankan potensi
proliferasi yang tinggi mengandung suatu enzim
telomerase yang dapat menambahkan perpanjangan
' Protein lusi BCR-ABL pada LGK berada dalam sitoplasma. pada ulangan telomer dan mengompensasi kehi-
'- Gen penekan tumor. langan pada saat replikasi, sehingga dengan demi-
GTB guanosin trilosfat. kian memampukan sel untuk terus berproliferasi'
 Iil:iWEru'iU'4 ntm'ruii,'rt:i1i!, \:,r: 137

Tabel 11.2. Beberapa kelainan genetikyang lebih sering ditemukan pada leukemiadan
limfoma.

Penyakit Kelainan genetik. Onkogen yang t€rlibal Penyakit Kelainan genetik' 0nkogen yang terlibat
Mlelctid
,,' Limfoma Burkrff,
B-ALL
t(8; 14)t MYC ke lokus /gH
AMLM, (8; 21)(qzz; q221 FIOdan C9ralnYYll t(2;8) MYC ke lokus /gK

t(6; s) DEK, CAN

(8;22) MYC ke lokus /91
:

AMLMs t(l5; 17) RARI., PML

t(l; 14) IAI-1 ke lokus ICB6
t(8; 14)t MYC
AMLMi inv(16)(p13q22), del(1 6q) cBFp, MYHtl t(l1;14) FBIIV-I atau BBIN2
AMLM- del(llq); t(9; 11); t(11; 19) MLL (7; e) TAL"2kelokus IC,9f
Limfoma lolikular t(1a;18)
MDS :5/del(5q) Tidak jetas BCL-2ke tgi
-7l(del 7q)
Limfoma t(2; 5) ALKke NPM
Mutasilitik N.PAS anaplastik t,
Leukemia mleloid translokasi 11q23 genMLL "i, Limloma sel selubung (11;14)f
sekunder BC[-I(cyclin Dl) ke /9H
: (nantle celll Mutasi p53 dan ATM
CML (9;22) i,
, ,
ABt_ BCR
B-CLL Tdsod 12 Tidak diketahui
Penyakit ' 20q- I '
OElsampai FGFRI Delesi 13q14 Tidak diketahui
mieloproliferatil t(8;13)
Mutasi atau delesi 11q22- ATM
Limloid ,
23
:

Mutasi alau delesi l7p p53

Jalur prekursor B t(12;21) TEL, AML| delesi 6q21 Tidak diketahui
t(4; 11) AF4, MLL(ALLI, HM)
t(9;22) , ,
ABL, BCR
Limloma sel B MALT t(l; 14) BCL10ke lokus tgH

l(1;19) PBX-\, E2A :

T.PLL mutasi inv(14q) atau ATM
Hiperdlploid t(14q)

Hipodiploid

-
Kelainan kromosom lain dapat terjadi pada banyak penyakit yang tercantum,
misalnya mutasj FlL3 terjadi pada 30% kasus AML.
t ritik batas pada kromosom 14 berada di posisi berbeda pada T-ALL, B-ALL, ijmfoma
sel selubung dan limfoma Burkitt. ALL, leukemia limfoblastik akut;
AIV1L

tlssue); MDS, mielodisplasia.

Telomerase juga sering diekspresikan dalam sel belahan sel sebelum pembuatan preparat kromosom iii,
ganas tetapi ini mungkin terjadi akibat transformasi (lihat Gb. 13.1). ::=

ganas dan bukan suatu faktor pencetusnya. ii il

Analisis hibridisasi fluoresensi in situ :"r'

METODE UNTUK MEMPELAJARI Analisis hibridisasi fluoresensi in sittt (flrrorescent in

GENETIKA SEL GANAS
Analisis kariotipe
Analisis kariotipe mencakup analisis morfologik
kromosom secara langsung dari sel tumor dengln
pemeriksaan mikroskop (Gb. 11.5 dan lihat 13.1). Hal
ini membutuhkan sel tumor dalam keadaan metafase
sehingga sel dibiakkan
sittr hybridizntion, FISH) melibatkan penggunaan
p"l3:.uk (probe) genetik berlabel fluoresen yang
berh.ibridisasi dengan bagian tertentu di genomi
Pelabelan tiap kromosom dengan kombinasi label
f]go1es9n yang berbeda (Gb. 11.5) mungkin untr_rk
dilakukan. Ini adalah suatu teknik sensitif yang
9ufuj mengambil saiinan materi genetik yan[
berlebih pada sel dalam metafase dan lnterfase
1se'i
tidak membelah) (misalnya trisomi 12 padaleukemia
untuk mendukung pem- Iimfositik kronik (CLL)), atau, memperlihatkan
138

Its

Gambar. l1.5, Suatu kariotipe pita berwarna pada seorang pria normal. Tiap pasangan kromosom memperlihatkan suatu pola pita warna tersendiri. lni melibatkan
suatu teknik pemitaan (bandingl kromosom dengan banyak warna yang berlaku lintas-spesies. Seri probeyang dikembangkan dari kromosom babon dilabel secara
komblnasi dan dihibridisasi pada kromosom manusia. Keberhasilan pemitaan warna lintas-spesies bergantung pada homologi yang erat antara DNA tetap pada
manusia dan pejamu, perbedaan DNA repetitif dan penataan ulang kromosom yang tinggi pada pejamu relatif terhadap kariotipe manusia. (Atas kebaikan Dr. C.J.
Hanison). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-22).

translokasi kromosom menggunakan dua pelacak 77.7). Cara ini juga dapat digunakan untuk men-
yang berbeda (Gb. 11.6). deteksi sel 'klonal' jalur sel B atau T melalui analisis
penataan ulang gen imunoglobulin atau reseptor sel
T (TCR). Oleh karena cara ini relatif tidak berbelit-
'r Analisis southdrn hlot
belit dan sangat sensitif (mendeteksi satu sel abnor-
mal dalam 10s-106 sel normal), cara ini sangat
Analisis southern blot mellbatkan ekstraksi DNA sel
berguna dalam penegakan diagnosis dan peman-
diikuti dengan digesti oleh enzim restriksi, elektro-
tauan penyakit residual minimal (lihathal. i48).
foresis gel, dan pemindahan dengan cara'blotting'
pada membran yang sesuai. DNA kemudian dihibri-
disasi ke suatu pelacak y*g komplementer dengan
gen yang dicari. Apabila pelacak mengenali adanya
suatu segmen dalam lingkungan satu fragmen
Papan'sus[nan mikro DNA
(DN A m i c ro a r r dy pl atl o r m sl
, :' ',-\

restriksi tunggal, maka satu pita diidentifikasi, tetapi ",i4

t)l
jika gen telah mengalami translokasi ke daerah baru i::i'
lri

di genom, maka tampak pita baru dengan mobilitas Papan susunan mikro DNA memungkinkan suatu
elektroforesis yang berbeda (lihat Gb. 6.24). Walm- analisis transkripsi selular yang cepat dan
pun menghabiskan waktu dan relatif tidak sensitif, menyeluruh dengan cara menghibridisasi mRNA sel
liLl
'iilii

teknik ini tetap bermanfaat. berlabel pada pelacak DNA yang diimobilisasi pada ilil
u\
suatu penahan padat (Gb. 11.8). Oligonukleotida :!:.i-:

atau susunan (c)DNA tambahan dapat diimobilisasi :i::,::

Reaksi berantai polimerase pada susunan tersebut dan RNA dari jaringan yang rl:
llir
diperiksa digunakan untuk menghasilkan cDNA lt!:a
a::-::

Reaksi berantai polimerase (polymernse chain reaction, atau RNA fluoresen yang kemudian dilekatkan pada 'aa=

PCR) (lihat Gb. 6.22) dapat dilakukan pada darah matriks DNA ini. Pendekatan ini dapat dengan cepat
atau sumsum tulang untuk mencari sejumlah menentukan ekspresi mRNA dari sejumlah besar gen
translokasi spesifik seperti t(9;22) dan t(15; 17) (Gb. dan dapat digunakan untuk menentukan pola eks-
 lg.*;$'ti:{i't 139

ffi
#ft

i:..j"

r:*

a*
R\:

w
s$
llr I
ts
FS

ii$
:ii#
SiB

'#
.s
il)!
w::
Gambar. 11.6. Suatu contoh analisis hibridisasi fluoresensi
rn srlu (FISH) yang Gambar. 11,7. Analisis pCH kanskripsi balik (reverse
memperlihatkan adanya transrokasi t(12; 21). peracak hijau franscnption) sumsum
berhibridisasi ke tulang dari seorang pasien dengan.LGA M, (leukemia promietoStit Ere
regio gen IEL di kromosom l2 dan pelacak merah
berhibridisasi ke regio gen
ifut) paOa
saat penegakan diagnosis. produk fusi PML_RARCI (cDNA) yang
AML 1 di kromosom 21. panah menunjuk pada kedua kromosom dibentuk oleh :ri
turunan yang translokasi t(15; 17) telah diamplifikasi oleh pCR menggJnakan
disebabkan oleh translokasi resiprokal (Atas kebaikan Dr. primer
C. J. Harrison). [ihat oligonukleotida dari gen pML dan RARo. Jalur 1, kontrol
Gambar Berwarna hal. A-23). aiilalur e, petanOa ;iE
DNA berat_molekul rendah; jalur,3, sampel pasien.
Satu pesan lusi tunggat
sebesar 355 pasangan basa telah diamplifikasi, memperlihatkan
adanya geniisi
tersebut. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-5'l). :ilil
ffi
j'J:ll

#ir
Wr

presi mRNA pada subtipe leukemia yang berbeda.

Analisis isOenzim glukosa-6-fosfat
Cara. ini mungkin menjadi suatu meiodJlogi yang
dehidrogenase
- ::
s.ls

penting untuk penegakan diagnosis dan ttasifitasl ,,'.-,'" JN

v!:

keganasan hema tologik.

M
Gen glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6pD) terdapat iilill
n\\
pada kromosom X dan pida wanita. bua alel 4

Pewarnaan imunof luoresensi berbeda untuk enzim tersebut, yaitu G6pDA atau
ffi
G6PDB, mungkin terdapat di tiap kromosom. irlll
Oleh wi
Pewarnaan imunofluoresensi dapat dilakukan karena adanya inaktiv;si krombsom X (hipotesis $tr

beberapa kelainan kromosom. Contohnya adalah ";,"; lor), suatu proliferasi klonal hanya akan meng_
E
\\*
ekspresi protein leukemia promielositik (nMl) yang ek_spresikan satu jenis saja, yaitu G6pDA atau #s
secara normal mempxnyai distribusi titik, tetapi G6PDB, tetapi tidak campuran ieduanya.
tersebar difus pada letrkemia promielositik akut i)i
d:"g1 translokasi t(1,5;17) (Gb. 1j.9). Selain itu, pro_
tein fusi abnormal kadang-kadang dapat dideteksi Sitogen6tika ffi
dengan adanya antibodi monoklonil spesifik. mi
It(

Jika suatu kromosom abnormal, misalnya philadel_ *#

phia (Ph) terdapat di semua sel tumor, sel_sel yang R
mengandung kelainan tersebut dianggap beiasal $ii"

PENETAPAN KLONALITAS EE]

dari satu sel 'induk' yang sama yang mengalami i;7

Pembuktian bahwa suatu ekspansi sel bersifat klonal
(berasal dari mitosis berulang dari satu sel tunggal)
atau poliklonal sangat penting untuk penelitian
hematologi dan untuli mendiagnosis adanya
penyakit ganas. Berbagai teknik telah digunakan
untuk tujuan ini (Tabel 11.3).
mutasi. Kelainan kromosom yang sama dapat di_ str ffi
temukan pada berbagai jenis leukemia, misalnya #)
kromosom Ph pada leukemia mieloid kronik (CMi)
w
dan pada beberapa kasus leukemia limfoblastik akut jlt
prekursor B (c-ALL) (lihat Gb. 13.1). Lagipula, N- i*.
kelainan kromosom yang berbeda dapat mendisari
penyakit yang tampaknya sama flabei tt.Z;. ffi
N
140

@g samperser

I Er"tr"r.i RNA
*

I Pelabelan fluoresen \ '

I oada RNA i i t, i.
* .1 i',ri
..'.,' ,l ''t'l ]
;;::...-ltt
e
O.".. 3
o; ]i'l
J
Hibridisasi Sr.un"n
I ',,'ifro
cDNA atau
oligonukleotida
* a
t:a
.; .?.t a
??

'ffigttv'
,#1.i.'s.J.
,,{ $o,]{ { i
:, ,lii
I oetet<si fluoresen dengan
I pemindaian laser
*
Pembacaan
fluoresensi
pada susunan Gambar. 11.8 (a) Prlnsip penentuan prolil lranskripsi ekspresi RNA
mikro
pada sampel leukemia dengan menggunakan susunan mikro DNA
(DNA microarraysl.

Tabel 11.3. Penetapan sifat klonalitas 81). Perbedaan ukuran RFLP yang dideteksi dapat
disebabkan oleh mutasi titik di tempat restriksi, atau
Analisii isoenzim GBPD Hanya dapat diterapkan pada wanild oleh pergeseran posisi tempat restriksi karena delesi
yang "inlormatif saja
atau duplikasi DNA yang bersebelahan. Pada
t1,: llisERfLftetkdnX . :.:i:.,rir,ir,:, 1,: wanita, kedua kromosom X dapat bersifat informatif
6i,!l(s].Sltal.rins{t,:r ,,,,.,i,,- ,, Hal4 9llal:diterapkah pada tunor dengan adanya haplotipe RFLP yang berbeda (lihat
Gb. 6.25). Dalam suatu klon sel-sel, hanya terdapat
..' F,e* illfiS, ient.., ...',,,,,.,,,,,. Dapa! dilerapran paoa teganasan
satu kromosom X yang aktif (lihat hipotesis Lyon di
' :'Sitog€{lelilq
hrunmlobulh dan,TCR - limfoid
',. ' :
atas). DNA yang aktif dalam transkripsi biasanya
1 ,t,: ,
-.u,::
{':
dalam keadaan hipometilasi, sedangkan DNA yang $\:

i,i., ...'
analiCls t,,,i,,''
translokasl ,,, ' beristirahat mengalami metilasi. Oleh karena DNA
komosoln . ::::.,",
.. $rl

muhsi$lik : :- ,,;,
i ;
kromosom X yang aktif akan mengalami hipo-
---. -""
' :.; ;:' ' :l
,
' metilasi, maka penggunaan enzim restriksi kedua
"
(misalnya Hpa I) yang sensitif terhadap status Ea.:.

G6PD, glukosa-6- foslat dehidrogenase; RFLB polimorfisme paniang fragmen metilasi DNA, diikuti dengan Southern blot rr.eng-
restriksi; TCR, reseptor sel T.
gunakan satu pelacak kromosom X, akan memberi
informasi mengenai apakah hanya satu kromosom X
(seperti pada tumor monoklonal) atau keduanya
(seperti pada proliferasi poliklonal) yang bersifat
aktif pada jaringan yang diperiksa.

::a.t: :. : ,::.: ii r, 1 ,: ,.. ::::,:t iilt,

Polimorfisme panjang fragmen restriksi (RFLP) .,.'ReStfik€i,featai iingan,.:, , ,,,i.::;:i:,. i,i ,,iji: :i' , :,:::::,:

menunjukkan variasi dalam ukuran suatu fragmen

DNA, yang dapat terdeteksi dengan pelacak tertentu, Sel-sel jalur B yang matang mengekspresikan imuno-
setelah digesti dengan suatu enzim restriksi (hal.80- globulin permukaan dengan rantai ringan r dan l.
 141

Gen yang sangat banyak diekspresikan pada ALL -:4

C-myb (U22376)
i;i
Proteasom iota (X59417)
MB.1 (U05259)
ffi
Cyclin D3 (M922871
Rantai ringan miosin (M31211)
RbAp48 (X74262)
ffi
sNF2 (D261s6) t&!
HkrT-l (550223)
E2A (M31523) #
Protein yang dapat diinduksi (147738) 1B::3

Rantai ringan dynein (U32944) f::;

Topoisomerase ll B (215115)
rRF2 (X15949) ffi
TFilEB (X63469)
Acylkoenzim A dehidrogenase (i/91432) ffi
SnF2 (U2917s)
W
(Ca2+)-ATPase (26988i )
(d
sRP9 (U20998) gs
MCM3 (038073) L,!

Deoksihipusin sintase (U26266)

0p 18 (M31303)
Rabaptin-5 (Y08612) ffi
Protein heterokromatin p25 (U35451 ) .il

Reseptor lL-7 (M29626) :i

Adenosin deaminase (M13792)
Gen yang sangat banyak diekspresikan pada AML
Fumarilasetoasetat (M551 S0) ffi
:4
r::,4
Zyxin (X95735)
f,:i
LTC4 sintase (U50136)
LYN (M16038) tr
HoxA9 (U82759)
ffi
cD33 (M23197)
Adipsin (M84s26)
'A\
Reseptor leptin (Y12670)
Cystatin C (M27891) ffi
Proteoglikan 1 (X17042)
Prekursor lL-8 (Y00787)
ffi
Azurosidin (M96326) s*
p62 (U46751)
CyP3 (M80524)
MCLl (108246)
ffi
ATPase (M62762)
rL-8 (M28130)
Cathepsin D (tu|63138) i$
Lektin (M57710) ffi
MAD.3 (M69043) $s

ffizaffiw
-3'0 -2,5 -2,O ,5
{ ,:W
0 0,5 1,0 1,5 2,O 2,s
CD1lc (M81695)
:,{

-1 -1 ,0 -O,s 3,0
Ebp72 (X 85116)
Lisozim (M19045)
Rendah ffi
Ekspresi yang dinormalisasi Properdin ([,,l83652) *i
Katalase (X04085) nti

Gambat' 11.8. Bersambung' (b) Analisis susunan mikro gen yang membedakan leukemia limloblastik akut (ALL)
dari leukemia mieloid akut (AML). Kelimapuluh gen
yang berkorelasi paling tinggi pada susunan mikro ekspresi gen kedua jenis leukemia ffi
ini ditunjukkan pada gambar. Tiap baris mewakili satu gen; tiap kolom mewikili IN;
$#
nilai ekspresi dalam satu sampel tertentu, Ekspresi untuk tiap gen dinormalkan untuk sampel sedemikian
sehingga nilai rerata adalah 0 dan Soldalah t. Ekspresi yang ffi
lebih besar dari rerata diwarnai merah, dan di bawah rerata diwarnai biru. Walaupun gen sebagai suatu kelompoi -ja;
tampaknya berhubungan dengan jenis leuxbmia yani
dlperiksa, namun tidak ada satu gen tunggal yang secara seragam diekspresikan pada kelas tersebut, yang ffi
menggambarkan perlunya suatu metode prediksi multigen.
(Direproduksi atas kebaikan Golub dan sejawatnya). (Lihat Gambar Berwarna hal. A.24).

i*
ffi
ai{
c"$

st4
 142

;.*:

ffi ffi
:'Nl

R ffi
r\i

$ ffi
N $i*
t!.i
iiE
ffi lLl
!;ul
'#t
{*$
N s!
r.:N
\\1

ffi $
t"i5

ffi ffi
liN
*$
#
ffi

H ffi
ii+

Gambar. 11.9, pewarnaan imunolluoresen protein leukemia promielositik (PML) pada leukemia promielositik akut. Pada sel normal (a), protein tersebut diekspresikan
(b) Pada sel-sel leukemia ffi
fl$ dalam pola berbercak pada inti yang khas akibat lokalisasi protein di titlk-titik yang berbatas legas (5-20 per inti), disebut badan inti P[/1.
ri\ promieiositik, badan inti pML tersebut pecah dan pewarnaan berubah menjadi suatu gambaran mikrogranular (Atas kebaikan Dr. R. Johnson). (Lihat Gambar Berwarna
hal. A-25).
N
N
rff
Suatu populasi poliklonal biasanya memperlihatkan kombinasi dari latar belakang genetik dan adanya R
pengaruh lingkungan. Walaupun demikian, pada \:
,ffi
i5:
suatu rasio sel-sel yang mengekspresikan x:l' sebesar ,!::

sebagian besar kasus individual, tidak ditemukan

\)\i
m
2:1. Pada suatu populasi klonal, misalnya LLK atau i ....

w limfoma . sel B, sel-sel tersebut semuanya

fis$
akan adanya kerentanan genetik atau penyebab .dari w
i\\t
mengekspresikan rantai r atau 1,, tetapi tidak lingkungan.
'iii$
keduanya (lihat Gb. 15.10).
D'
!ia4
ffi i€{
JR
.Fakt6ryangdiwariskan.i....l....l
ru
Penataan ulang imunoglobulin atau TCR .. ffi

Insidensi leukemia sangat meningkat pada beberapa $ r]t

Gen imunoglobulin atau TCR masing-masing penyakit genetik, khususnya sindrom Down (pada ffi
ffi terdapat sebagai segmen terpisah dalam sel benih sindrom Down, frekuensi leukemia akut meningkat 9,,<:1

w
N (lihat Gb. 10.4). Penataan ulang gen imunoglobulin 20-30 kali lipat), sindrom Bloom, anemia Fanconi, E+
RT
terjadi pada sel-sel jalur B dan TCR di sel-sel jalur T. ataksia-telangiektasia, sindrom Klinefelter, osteogen-
ffi Penataan ulang ini semuanya berbeda dalam sel esis imperfekta, dan sindrom Wiskott-Aldrich' W

poliklonal tetapi identik dalam suatu populasi Bersamaan dengan meningkatnya insidensi leuke- iE*

w mia pada penyakit-penyakit genetik primer tersebut,

s$ klonal, dan penataan ulang klonal ini dapat dideteksi $
dengan Southernblot atau teknik PCR. terdapat kecenderungan familial yang lemah pada -i
tr
penyakit-penyakit seperti CLL sel B (B-CLL), penya-
ffi is
kit Hodgkin, dan limfoma non-Hodgkin walaupun s
r-,i
N\ gen yang merupakan faktor predisposisi terjadinya x$
s PREDISPOSISI TERHADAP LEUKEMIA
Fq risiko tersebut belum diketahui. tr
Yang menarik, tampaknya sejumlah kasus leuke- ffi
DAN LIMFOMA HEREDITER DAN $s
.N
tfi mia limfoblastik akut (ALL) yang terjadi di masa ffi
il\ DIDAPAT
*s$ anak dapat diinisiasi oleh mutasi genetik yang terjadi ffi
selama perkembangan in utero (Gb. 11.10). Penelitian
ffi
ffi Bagaimana tepatnya mutasi genetik berakumulasi pada kembar identik telah menunjukkan bahwa
ffi
pada keganasan hemopoietik masih belum banyak keduanya dapat dilahirkan dengan kelainan ,$s
ffi
ffi diketahui. Seperti pada kebanyakan penyakit, kromos'om yu.tg turnu, misal t(72; 21). Hal ini ir#

x$& penentu risiko untuk menderita keganasan adalah diperkirakr. teladi R.3:? s::: t::' ::44 slao: sel
 f*=;it 143

progenitor yang telah diturunkan pada kedua anak
kembar karena berbagi darah akibat plasenta
tunggal. Salah satu kembar dapat menderita ALL
pada usia muda, misalnya pada usia 5 tahun,
diperkirakan akibat kejadian transformasi kedua,
sedangkan yang lainnya tetap sehat atau menderita
ALLbelakangan. Sifat kejadian yang kedua inibelum
jelas, tetapi dapat dihubungkan dengan stres
proliferasi yang dibebankan pada progenitor sel B
pada saat timbulnya imunitas terhadap antigen
eksternal, misalnya infeksi.
Pengaruh lingkungan '
Bahan kimia
Pemajanan kronik terhadap benzena dapat menye-
babkan terjadinya hipoplasia sumsum tulang,
displasia dan kelainan kromosom serta merupakan
penyebab mielodisplasia atau leukemia mieloid akut
(AML) yang tidak lazim. Pelarut industri dan bahan
limfoma sel T dewasa (adult T-ceil letkeminflymphoma,
ATLL) (hal. 183) walaupun sebagian besar orang
yang terinfeksi virus ini tidak menderita tumor
tersebut. DNA virus Epstein-Barr (EBV) telah
ditemukan terintegrasi ke dalam genom sel limfoma
Burkitt endemik (Afrika) tetapi jarang terintegrasi ke
dalam sel limfoma Burkitt sporadik. Genom EBV
juga ditemukan pada sel tumor penderita penyakit
limfoproliferatif pascatransplantas i (post-tiansplnnt
Iymphoproliferatioe disense, PTLD) selama terapi
imunosupresif setelah transplantasi organ padit,
pada banyak penderita sindrom defisiensi imun
didapat (AIDS) yang menderita limfoma, dan pada
sebagian penderita penyakit Hodgkin. Human ierpes
airus I (HHV-8) dikaitkan dengan sarkoma Kaposi
d_an subtipe-subtipe limfoma yang jarang terjadi.
Hepatitis C telah dikaitkan dengan adanyihmfoma
non-Hodgkin sel B.
Tabel 11,4. lnfeksi yang dikaitkan dengan keganasan hemopoietik' E.::

kimia lain mungkin lebih jarang menyebabkan =

l':r

terjadinya leukemia.
[:
,+
Vhus

0bat HTLV.1 Leukemia/ limfoma sel T dewasa i$

vrfus Epstetn-Harr Limfoma Burkitt dan Hodgkin; PTLD
Obat pengalkil, misalnya klorambusil, mustin,
HHV.8 Limfoma efusi primer
melfalan, prokarbazin, dan nitrosourea (misal
HIV.1 Limfoma sel B grade tinggi '
BCNU, CCNU) merupakan faktor predisposisi untuk
terjadinya AML, khususnya bila dikombinasikan Bal<tert
dengan radioterapi atau jika digunakan untuk Helicobacter pylori Limfoma gaster (MALT)
mengobati penderita kelainan limfositik atau
Ptotozoa
plasmasitik. Epipodofilotoksin seperti etoposid
Malaria
merupakan obat anti leukemia yang kuat, tetapi Limfoma Burkitt

penggunaannya disertai dengan adanya risiko

timbulnya leukemia sekunder yang dikaitkan HHY-8, human herpes virus B; HlV, virus imunodelisiensi manusia; HTLV-1,
dengan mutasi gen MLL di 17q23. virus Iimfotropik-T manusia tipe 1; PTLD, penyakit limfoproliferatil
pascatransplantasi.

Radiasi
Radiasi, terutama di sumsum tulang, bersifat leuke-
Bakteri
mogenik. Hal ini diperlihatkan dengan meningkat-
nya insidensi semua jenis leukemia (kecuali B-CLL) Infeksi Helicobncter pylori telah dikaitkan dalam pato-
pada orang-orang yang selamat dari ledakan bom genesis limfoma sel B mukosa gaster (MALI) (lihat
atom di Iepang. hal. 196).

lnfeksi
Virus (Tabel 11.4)
Virus limfotropik-T manusia tipe 7 (human T-lympho-
tropic airus, HTLV-1) terlibat dalam kausa leukemia,/
Protozoa
Limfoma Burkitt endemik terjadi di daerah tropik,
khususnya di daerah rnalaria. Malaria diperkiraian
dapat merubah imunitas pejamu dan merupakan
faktor predisposisi terhadap terbentuknya tumor
akibat infeksi EBV.
 144

N
{f Kejadian
{.i sekunder

ffi
sEi; Gambar. 11.10. Asal pranatal leukemia limfoblastik akut
(ALL) pada sepasang kembar identik. Diagnosis ALL
ri$
ditegakkan pada kembar pertama yang berusia 5 tahun dan
kembar kedua yang berusia 14 tahun. Kedua tumor mem-
m
s .y' *lo^,t punyai translokasi t(12; 21) yang identik, memperlihatkan
adanya kemungkinan asal klon leukemik in utero dan li1
l,;r
penyebaran pada kedua kembar melalui pasokan darah
t*
s plasenta yang sama. Oleh karena masa laten ALL yang
berkepanjangan, diperkirakan perlu suatu keladian sekunder
ffi untuk mencetuskan timbulnya leukemia yang nyata. Pada
li:;
ln utero €.r'lll,o*, saat penegakan diagnosis ALL pada kembar l, translokasi
t(12; 21) tersebut dapat dideteksi pada sumsum tulang
kembar ll. lVlungkin "asal letus" ALL masa anak yang
ffi -90 5 demikian terjadi pada sejumlah kasus ALL sporadik.
14
bulan Usia (tahun) (Didasarkan pada J. L. Wiemels dkk, 1999).

N
S...1

tal
l"

(CML) (lihat Gb. 13.1), R-4Ra-PML pada t(15; 17)

ffi KELAINAN GENETIK YANG DISERTAI
;YC
pada AML M3 (Gb. 11.12) atau TEL-AML1 pada
!!ri OLEH KEGANASAN HEMATOLOGIK t(12;21) pada ALL pra-B (Gb. 11.6).
ffi
2. Ekspresi berlebih dari suatu gen sel normal,
fii Beberapa kelainan genetik yang biasanya dikaitkan misalnya ekspresi berlebihan BCL-2 pada trans-
N
dengan berbagai tipe leukemia dan limfoma dijabar- lokasi t(14; 18) limfoma folikular atau MYC pada
kan dalam Tabel 11.2. limfoma Burkitt (Gb. 11.13). Yang menarik, kelas
ffi
$\) Mekanisme kelainan gen mencakup hal berikut translokasi ini hampir selalu melibatkan suatu
K
s
hi (Gb. 11.11), lokus gen TCR atau imunoglobulin, mungkin
ss akibat aktivitas aberan enzim rekombinase yang
terlibat dalam penataan ulang gen imunoglobulin
lC
s$
{$
llutaaititik atau TCR pada sel B atau T imatur.

i.; Mutasi titik paling baik diilustrasikan oleh aktivasi

N onkogen Rz{S yang ditemukan
pada berbagai tumor Delesigen dan kromosom
manusia termasuk AML (20-30"h), ALL (75-20%),
ffi mielodisplasia (20-40%) dan mieloma (20%). Suatu
sft Delesi gen dan kromosom dapat melibatkan sebagian
mutasi titik pada salah satu dari tiga kodon (12,13,
kecil kromosom, lengan pendek atau lengan panjang
ffi atau 61) bertanggung jawab terhadap hampir semua (misalnya 5q-), atau keseluruhan kromosom (misal-
N alel R,{S yang teraktivasi pada keganasan manusia.
nya monosomi 7). Kromosom yang paling sering
ffi Aktivasi N-RAS adalah mutasi yang biasa ditemukan
ffi hilang adalah kromosom 5, 6,7,\\,20 dan Y. Kejadian
s pada keganasan hemopoietik manusia. yang sangat penting mungkin adalah hilangnya
sffi suatu gen penekan tumor.
s
si
Translokasi
ffi
ffi Translokasi adalah suatu gambaran khas keganasan , Duplil<asi kiomosom atau amplilikasigen
$i!
s$
& hematologi dan terdapat dua mekanisme utama F:;r
fil
ffi
ffi yang menjelaskan bagaimana translokasi ini dapat Pada duplikasi kromosom (misal trisomi 12 pada B-
ffi
mendukung perubahan keganasan. CLL) atau amplifikasi gen, penambahan lazim terjadi
ss 1. Fusi bagian-bagian dari dua gen untuk meng- pada kromosom 8, \2,79,21 dan Y. Ampliflikasi gen
hasilkan suatu gen chimeric yang mengode suatu bukan merupakan suatu gambaran yang umum pada
"protein fusi" yang baru, misal BCR-ABL pada keganasan hemopoietik tetapi telah dijabarkan
$#
l:r-: translokasi t(9;22) pada leukemia mieloid kronik melibatkan genMLL.
 145

.i. :r:: . I .

..AGCTCGG.. ----> dimer dengan dirinya sendiri, sedangkan protein

(a) Mutasi titik R 4Rs membentuk heterodimer dengan protein
it:= reseptor X retinoid, RXR. Protein fusi PML-RARc
berikatan dengan PML dan RXR, sehingga meng-
ffi
i.s

,ffi
>4
(b) Translokasi
><
halanginya untuk berikatan dengan pasangan
alamiahnya. Ini menyebabkan fenotipe sel berupa
diferensiasi yang terhenti. Kasus-kasus LGAM, yang
disertai dengan translokasi t(75; 77) berespons
terhadap pengobatan nll-trnnsretinoic acid (ATRA)
%._# dosis tinggi yang menyebabkan terjadinya diferen-
ffi siasi promielosit abnormal dan menghasilkan prog-
(c) Delesi kromosom parsial nosis yang lebih baik (hal. 157). Yang menarik, pada

:z
:?-\
varian AML M3 yang jarang dijumpai, R.ARa berfusi
dengan gen lain. Pada kasus-kasus tersebut, terapi
ATRAtidak berhasil. Mekanisme umum yang terlibat
pada semua kasus adalah rekrutmen histon
(d) Duplikasi kromosom deasetilase, yang menekan transkripsi, oleh protein
fusi. Interaksi ini diatasi oleh ATRA dalam kasus-
kasus yang melibatkan translokasi t(15; 17), tetapi
Gambar. 1 l.11, Jenis-jenis kelainan genetik yang dapat menyebaban teriadinya
tidak dalam kasus dengan translokasi t(5; 17) atau
keganasan hemopoietik. (a) Mutasi titik; (b) translokasi kromosom; (c) delesi atau t(11,; t7).
hilangnya kromosom (d) duplikasi kromosom. Model ini dapat menggambarkan suatu konsep
pemersatu tentang jumlah translokasi kromosom
berbeda yang menyebabkan terjadinya LMA. Satu iii
persatu, penataan ulang gen faktor transkripsi
CONTOH SPESIFIK TRANSLOKASI YANG tersebut menyebabkan terjadinya transkripsi aberan ffi
DISERTAI KEGANASAN HEMATOLOGIK akibat direkrutnya histon deasetilase dan ko-represor :=
transkripsi dan bukan aktivator transkripsi. Inhibitor ffi
kimiawi deasetilasi histon saat ini sedang digunakan
Reseptor asam retinoat ,,.,.. dalam uji klinis.
[$
iiL

Pada translokasi t(15; 17) yang dikaitkan dengan

AML M3 (hal. xxx), gen leukemia promielositik PML
di kromosom 15 berfusi dengan gen a reseptor asam
retinoat, R ARc,, di kromosom 17 (Gb. 11.12). Protein
fitsi PML-RARo yag dihasilkan berfungsi sebagai
penekan transkripsi, sedangkan protein R4Ra yang
normal (wild-type) merupakan suatu aktivator. Pada
keadaan normal, protein PML membentuk homo-
Translokas MYC
Pada limfoma Burkitt dan LLA-B biasanya ditemu-
kan salah satu dari tiga translokasi. Semuanya
mendekatkan onkogen MYC dengan salah satu gen
imunoglobuhn (Gb. 11.13); yang paling sering adalah
translokasi ke lokus rantai berat, t(8; 14). Sebagai

15q22 17q12
123456 3 4 5 6 78I
ffi
PML
/W P"4.Rq.
.d^u

RARcr

Gambar. 11.12. Terladinya translokasi t(15;1 7). Gen PML di 1 5q22 dapat putus pada salah satu dari tiga regio kelompok titik putus yang berbeda (BCR-1, -2 dan-3) dan
bergabung dengan ekson 3-9 di gen BABcr pada 1 7q12. Terbentuk tiga mRNA lusi yang berbeda (disebut panjang/ /ong (L) ,varibell variable (V) atau pendeU shorl (S))
dan mRNA lersebut menyebabkan terjadinya protein fusi dengan ukuran berbeda. Pada diagram ini, yang diperlihatkan hanya versi panjang yang dihasilkan oleh
pemutusan di BCR-1.
 '; t '':ll
.tttit
r::. . j"j

akibatnya, ekspresi gen MYC terganggu regulasinya
dan gen tersebut diekspresikan di bagian-bagian
siklus sel yang pada keadaan normal ekspresi gen di
bagian tersebut dimatikan.
.rTrahslokasigen
BCL-2,,'
Onkogen ini ditranslokasikan dari kromosom 18 ke
kromosom 14pada translokasi t(14; 18) yang ditemu-
kan pada sekitar 85% kasus limfoma folikular dan
pada beberapa kasus limfoma difus dan B-CLL.
Translokasi tersebut menyebabkan terjadinya eks-
presi konstitutif gen BCL-2 dengan peningkatan
ketahanan hidup sel karena berkurangnya apoptosis.
Translokasi yang melibatkan gen faktor
pengikat inti
Faktor pengikat tnti (core binding fnctor, CBF) adalah
faktor transkripsi heterodimer dan memilikj arti
penting dalam regulasi ekspresi sejumlah gen seperti
1L-3 dan GM-CSF. Gen yang mengode kedua kom-
ponen CBF, yaitu CBFcr dan CBFp, terlibat dalam
sejumlah translokasi kromosom yang dikaitkan
dengan leukemia (Gb. 11.14). Translokasi ini meliputi
t(8; 21) tempat gen CBFa, yang juga dikenali sebagai
AML1, mengalami translokasi ke gen ETO di kromo-
som 8. Penataan ulang lain yang lazim di AML
adalah inv(16) tempat gen CBFB difusikan ke gen

t99e
t--l t--l

-'"")ffil,"" sHilryffi(lt,
r c-tvrvc
\
t(8: 14Xq24; q32)

Gambar. 11.13. Kejadian genetik yang terdapat di salah satu dari tiga translokasi yang ditemukan pada limfoma Burkitt dan leukemia limfoblastik akut selB. Onkogen
c-MYCpada keadaan normal terletak di lengan panjang (q) kromosom 8. Pada translokasi (8; 14), c-MYC ditranslokasikan mendekati gen rantai berat imunoglobulin
pada lengan panjang kromosom 14. Sebagian dari gen rantai berat (regio V) secara resiprokal ditranslokasikan di kromosom 8. C, regio konstan; lgH, gen rantai berat
imunoglobulin; J, regio penyambung; V, regio variabel.
:ll

ii+
a6"kil6i) Transkriosi
.--.+'
(a)
@;78l::""" M
G;niaige!

- --"'';
..: i;,, I ll rt;.,.t:i::lSlii ";:r ,...:.;. ;l

Xffi
Tidak teriadi transkriosi

{b)
TGTGGT
i::r+;ll;
Tidakterjadi transkripsi centa*et
W@,
(c)

Gambar. 11.14. Mekanisme kerja laktor transkripsi laktor pengikat inli (core binding faclor, CBF) dan gangguannya pada leukemia mieloid akut. CBF terdiri dari dua sub-
unit, yaitu CBFF dan CBFu (atau AML1) yang bersama-sama membentuk suatu heterodimer (a). Kompleks ini berikatan dengan urutan DNA TGTGGT di regio
pengatur gen target tertentu. Pengikatan ini memungkinkan rekrutmen ko-aktivator yang menyebabkan terjadinya transkripsi gen-gen tersebut. (b) Translokasi t(B; 21
)
menghasilkan protein lusi CBFcr dengan ETO. Walaupun subunit-subunit CBF masih dapat membentuk heterodimer, pengikatannya dengan DNA menyebabkan
direkrutnya suatu kompleks ko-represor yang menghambat transkripsi. (c) Pada mutasi inv(16), dihasilkan protein lusi CBF0,-MYH11, yang juga dapat membentuk
heterodimer tetapi tidak mendapat akses ke DNA. 1r$:
 eeniiit a t ads,a-a' t brnato*ti tti
SMMHC (MYH11). Pada transtokasi t(12; 27) yang
dikaitkan dengan ALL-pra-B, gen TEL berfusl
dengan gen CBFa untuk menghasiikan suatu protein
fusi baru. Ketiga translokasi tersebut tampaknya
bertindak sebagai inhibitor dominan pada aktivlias
CBF alami (tuild-type) yang normal.

NILAI PETANDA GENETIK DALAM

PENATALAKSANAAN KEGANASAN
HEMATOLOGIK

Deteksi kelainan genetik mungkin penting daiam

beberapa aspek penatalaksanaan penderita leukemia
atatr limfoma.

Untuk diagnosis awal

Banyak kelainan genetik yang bersifat sangat spesifik

untuk suatu penyakit tertentu sehingga keberadaan_
nya. memastikan penegakan diagnosis. Contohnya
adalah translokasi t(15; 17) yang mengklasifikasikan

Gambar. 11.16. Penyakit residual minimal pada sumsum tulang

seorang
penderita T-ALL dalam remisi yang dideteksi dengan pemeriksaan
mikroskop
imunofluoresensi. Tiga sel yang teruarna ganda oleh anti
CD3 (hijau) dan TdT
(merah) adalah sel leukemia residual. Sel T CD3+
sumsum tulang yang normal
bersifat TdT-. (Atas kebaikan D. Campana). (Lihat Gambar Berwarna
hal. A_23).
100

101 AML sebagai leukemia promielositik. Imunoglobulin

klonal atau penataan ulang gen TCR bermanfaat
Morfologi dalam menetapkan klonalitas dan menentukan jalur
-*i 102 (l in e n ge) keganasan limfoid.
Southem hlot 4, {n . Sitogenetika

103
Untuk menentukan protokol pengobatan
Petanda
imunologik Makin disadari bahwa keganasan hematologik tidak
104
seharusnya dikelompokkan bersama sesederhana
seperti yang terjadi saat ini. Misalnya, AML adalah
sekelompok kelainan genetik yang berbeda-beda dan
105
bukti mengesankan bahwa s.,btip" individual
berespons secara berbeda terhadap teiapi yang baku.
Misalnya, subgrup t(IS; 17), inv (16), aan i1S; Zt;
bertahan dengan baik, sedangkan monosomi 7 mem_
106
punyai prognosis yang bumk. Strategi pengobatan
sekarang disesuaikan dengan kelainan genetlk.ryu
91 puau beberapa kasus, pengetahuJn tentang
Gambar. 11.15. Sensitivitas deteksi sel leukemia menggunakan lima teknik yang
berbeda. l0r- 106 = 1 sel dalam 10 sampai 1 sel dalam 106 sel yangdideteksi. kelainan genetik yang menduru.it"4udinya tumor
 'ffi:

Gambar. 11,17, Deteksi penyakit residual minimal (minimal residual disease, MRD) dengan flow cytometry empat warna pada: sel mononuklear sumsum tulang (BM)
normal, BM dari penderita ALL jalur B pada saat penegakan diagnosis dan dalam remisi 6 minggu setelah penegakan diagnosis. Sel-sel tersebut dideteksi dengan
empat antibodi yang berbeda (anti CD l 0, anti C019, anti CD34, anti CD38) yang dilekatkan pada label-label fluoresen yang disingkat berturut-turut sebagai PE, APC,
PerCB dan FITC. Gambaran tiga dimensi memperlihatkan sel limfoid dengan imunolenotipe CD19+ pada ketiga sampel. MRD dengan 0,03% sel mengekspresikan
lenotipe yang terkait dengan leukemia (CDl0+, CD34+, CD38-) terdeteksi di minggu keenam, ditegaskan melalui analisis PCR. (Atas izin dari D. Campana dan E.
Coustan-Smith, 1999. Cytometry Conmun Clin Cytometry38, 139-52.) (Lihat Gambar Berwarna hal. A-27).

7.zya......t.........................:......
MRD+,(>1%) nig

43o/o: I :

M.nqll>o:1 7: < 1o/;) nlta

i:
i 23o/o : l

:MRD+ (<0,1%) n=19

1Oo/o

ffiffi
Gambar. 11.18. lnsidensi relaps kumulatil sesuai dengan tingkat penyakit residual minimal (MRD) di akhir induksi remisi pada anak-anak penderita ALL yang diobati di
St. Jude Children's Research Hospital (Atas kebaikan Dr. D. Campana).

tersebut dapat mengarahkan pada pendekatan peng-
obatan yang rasional. Contoh terbaik adalah peng-
gunaan asam retinoat dalam pengobatan leukemia
promielositik yang dikaitkan dengan translokasi
t(75;17). Informasi genetik juga berharga untuk
membuat suatu prognosis. Misalnya, ALL Ph+
mempunyai prognosis yang sangat buruk, sedang-
kan hiperdiploidi pada ALL adalah temuan yang
memiliki prognosis baik.
:,,,,. PCma,ht-uan reapona teihadap,t6rhpi,rr
Deteksi penyakit residual minimal (minimal residual
MRD) (penyakit yang tidak dapat ditemukan
disease,
dengan pewarnaan konvensional dan pemeriksaan
mikroskopik darah atau sumsum tulang) padaAML,
ALL, atau CML setelah kemoterapi atau transplan-

tasi sumsum tulang mungkin dilakukan dengan
menggunakan teknik berikut ini (dalam urutan
sensitivitas yang makin tinggi, Gb. 11.15).
1. Analisis sitogenetika.
2. Analisis Southern b/of untuk mencari
penataan
ulang DNAyang spesifik untuk tumor.
3. Imunofluoresensi (Gb. 11.16) atau pemilahan sel
yang teraktivasi fluore sen (fluorescence-actiattted
cell sorter, FACS) untuk mendeteksi sel tumor
menggunakan petanda imunologik yang men-
deteksi kombinasi antigen yang'spesifik terhadap
leukemia'(Gb. 11.17).
4. PCR untuk mengamplifikasi translokasi yang
spesifik untuk tumor atau urutan imunoglobulin/
TCR (lihat Gb.71..17).
Pendekatan-pendekatan tersebut sedang dieva-
luasi, tetapi telah berperan penting dalam menentu-
kan pengobatan pasien secara individual, misalnya
menetapnya MRD pada ALL masa anak setelah
terapi awal selama L-3 bulan memprediksikan ke-
mungkinan relaps yang besar (Gb. 11.18) sedangkan
menetapnya gen fusi BCR-ABL setelah transplantasi
sel induk alogenik untuk CML mengesankan perlu-
nya pengobatan dengan leukosit donor (lihat hal.
101).
KEPUSTAKAAN
Degos L., Linch D.C. and Lowerberg B. (eds) (1999) AText-
book of Malignant Hematology. Martin Dunitz, London.
149
Greaves M.F. (1999) Molecular genetics, natural history
and the demise of childhood leukaemia. Eur. I. Cancer 35,
173-85.
Kearney L. (1999) The impact of the new FISH technologies
. on the cytogenetics of haematological malignancies. Br. /.
Haematol.704, 648-58.
Knuutila S. et. aI. (1997).Lineage specificity in haemato-
logical neoplasms. Br. l. Haematol.96,2-11.
Kuzrock R. and Thlpaz M. (eds) (1.999) Molecular Biology in
Cancer Medicine,2nd edn. Martin Dunitz, London.
Preudhomme C. and Fenaux P. (1,997) The clinical signifi-
cance of mutations of the p53 tumour suppressor gene in
haematological malignancies. Br. f. Haematol. 98, 502-11.
Rabbitts T.H. (1991) Translocations, master genes, and dif-
ferences between the origins of acute and chronic
leukaemias. Cell 67, 64I-4.
Russell N.H. (1997) Biology of acute leukaemia. Lancet 349,
118-22.
Stamatoyannopoulus G., Perlmutter R.M., Majerus P.W.
and Varmus H. (eds) (2000) The Molecular Basis of Blood
Diseases, 3rd edn. WB. Saunders, Philadelphia.
Wickremasinghe R.G. and Hoffbrand A.V. (2000) Molecu-
lar basis of leukaemia and lymphoma. In: Molecular
Haematology. Provan D. and Gribben j. (eds) Blackwell
Science, Oxford. Pp. 25-41.
Wiemels J.L., Ford A.M., Van Wering E.R., Postma A. and
Greaves M. (1999) Protracted latency of acute lympho-
blastic leukaemia after TEL-AMLI gene fusion in utero.
Blood 94,1,057-62.
Wiernick P.H., Canellos, G.P., Dutcher J.P. and Kyle R.A.
(eds) (1996) Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd edn.
Churchill Livingstone, New York.
Willis T.G. and Dyer M.l.S. (2000) The role of immunoglo-
bulin translocations in the pathogenesis of B-cell malig-
nancies. Blood 95, 808-22.
 Leukemia akut
Klasifikasi leukemia, 150
Klasifikasi leukemia akut, 150
Leukemia adalah sekumpulan penyakit yang di-
tandai oleh adanya akumulasi leukosit ganas dalam
sumsum tulang dan darah. Sel-sel abnormal ini
menyebabkan timbulnya gejala karena: (a) kegagalan
sumsum tulang (yaitu anemia, netropenia, trombo-
sitopenia); dan (b) infiltrasi organ (misalnya hati,
limpa, kelenjar getah bening, meninges, otak, kulit,
atau testis).
KLASIFIKASI LEUKEMIA
Penggolongan utama dibagi menjadi empat tipe-leu-
kemia akut dan kronik, yang lebih lanjut dibagi
menjadi limfoid atau mieloid (Tabel 12.1).
Leukemia akut biasanya merupakan penyakit
yang bersifat agresif, dengan transformasi ganas
yang menyebabkan teqadinya akumulasi progenitor
hemopoietik sumsum tulang dini, disebut sel blas.
Gambaran klinis dominan penyakit-penyakit ini
biasanya adalah kegagalan sumsum tulang yang
disebabkan akumulasi sel blas walaupun juga terjadi
infiltrasi jaringan. Apabila tidak diobati, penyakit ini
biasanya cepat bersifat fatal, tetapi, secara paradoks,
lebih mudah diobati dibandingkan leukemia kronik.
KLASIFIKASI LEUKEMIA AKUT
Leukemia akut didefinisikan sebagai adanya lebih
dari 30% sel blas dalam sumsum tulang pada saat
manifestasi klinis. Leukemia akut selanjutnya dibagi
lagi menjadi leukemia mieloid akut (AML) dan leu-
kemia limfoblastik akut (ALL) berdasarkan apakah
sel blasnya terbukti sebagai mieloblas atau limfoblas
(Tabel12.2).
150
Leukemia limfoblastik akut, 150
Leukemia mieloid akut, 161
DiferensiasiALL dariAML :
Pada sebagian besar kasus, gambaran klinis dan
morfologi pada pewarnaan rutin membedakan ALL
dari AML. Pada ALL, blas tidak memperlihatkan
adanya diferensiasi (dengan perkecualian ALL sel B
(ALL-B)) sedangkan pada AML, biasanya ditemukan
tanda-tanda diferensiasi ke arah granulosit atau
monosit pada blas atau progeninya. Diperlukan tes
khusus untuk memastikan penegakan diagnosis
AML atau ALL dan untuk membagi lagi kasus-kasus
AML atau ALL kedalam subtipe yang berbeda (Tabel
72.3 dan72.4).
Pada sebagian kecil kasus leukemia akut, sel blas
memperlihatkan adanya gambaran AML dan ALL
sekaligus. Ciri-ciri ini dapat ditemukan pada sel yang
sama (biphenotypic) atau pada populasi yang terpisah
(bilineal), dan gambaran ini mencakup ekspresi yang
tak wajar dari petanda imunologik atau penataan
ulang gen yang tak wajar. Hal ini disebut leukemia
akut hibrid dan pengobatan biasanya diberikan
berdasarkan pola yang dominan.
LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT
Penyakit ini disebabkan oleh akumulasi limfoblas
dan merupakan penyakit keganasan masa anak yang
paling banyak ditemukan.
Klasifikasi
Klasifikasi dapat dilakukan berdasarkan morfologi
atau petanda imunologik. Kelompok French-Ameri-
can-British (FAB) mensubklasifikasikan ALL menjadi
tiga subtipe (Tabel 12.2 dan Gb. 12.1):
 :l.ii;1*.t! rirlri
,ill:i, i lf:':
$.tfl ls1
1. Tipe L, memperlihatkan adanya sel blas kecil 2. ALL-T yang memperlihatkan adanya antigen sel
yang seragam dengan sitoplasma yang sedikit; T (misal CD7 dan CD3 sitoplasma)
2. Tipe L, terdiri dari sel blas yang berukuran lebih 3. ALL-B yang memperlihatkan adanya imunoglo-
besar dengan anak inti dan sitoplasma yang lebih bulin permukaan dan TdT-
jelas dan lebih heterogen; serta biasanya sesuai dengan tipe morfologik L,
3. Blas L, besar dengan anak inti yang jelas, sito- -ALL-B
sedangkan tipe prekursor B atau T mungkin L, atari
plasma yang sangat basofilik, dan vakuol L, dan secara morfologi tidak dapat dibedakan.
sitoplasma.
Petanda imunologik pada ALL adalah sebagai
berikut (Tabel 12.4 danGb.12.2). Insidensi dan gambaran klinis
L. Prekursor ALL-B: CD79+, CD22+ sitoplasma dan
TdT+ tiga subtipe: ALL adalah bentuk ieukemia yang paling lazim di-
(a) early pra-B, CD10- jumpai pada anak; insidensi tertinggi terdapat pada
o juga disebut ALL pre-pre-B atau pro-B usia 3-7 tahun, dan menurun pada usia 10 tahun. Tipe
o sering dijumpai pada bayi prekursor B yang lazim dijumpai (CD10+), paling
(b) early pra-B, CD10+ dikenal sebagai conlmln
ALL(cALL);
(c) pra-B Tabel12.2. Klasifikasi leukemia mieloid akut (AML) dan leukemia limfo-
o p+ intrasitoplasma blastik akut (ALL) menurut kelompok French-American-grilrsh (FAB)
r CD10- atau CD10+
AML

Mo tidak berdiferensiasi L, sel blas kecil, seragam, rasio inti

Tabel 12.1 Klasifikasi leukemia M, tanpa maturasi terhadap sitoplasma besar

M, dengan malurasi granulositik L, sel blas berukuran lebih besar,

Akul(lihatTabel 12.2) heterogen, rasio inti terhadap
M, promielositik akut
sitoplasma lebih rendah
Leukemia mieloid akut: Mo-M? Mo maturasi granulositik dan
L. blas bervakuol, sitoplasma
Leukemia iimfoblastik akul Lr-\ monositik
basofilik (biasanya ALL-B)
lvl, monoblastik (M*) atau
Kronlk(lihatTabel 13.1 dan 14.1) monositik (M,o)
Leukemia mieloid kronik Mu eritroleukemia
Leukemia limfositik kronik lVl, megakarioblastik

Tabel 12.3. Pemeriksaan khusus untuk leukemia limloblastik akut (ALL) dan leukemia mieloid akut (AML)

ALL Ai/L
Sitokimia
Mieloperoksidase
+(termasuk batang Auer)
Sudan black +(termasuk batang Auer) '
Esterase non spesifik + r4'5
oada M.. M-
Peiodic acid-Schift +(positivllas blok kasar pada ALL) +(blok halus pada Mu)
Foslatase asam : + pada ALL-T (pewarnaan Golgi) + pada Mu (difus)

llikroskop eleKron +(pembentukan granula awal)

Gen lmunoglobulin dan TCB ALL prekursor B: penataan klonal gen imunoglobulin Konfigurasi germline gen imunoglobulin dan TCR
ALL-T penataaan klonal gen TCR

Kromosom (lihat Tabel 11.2)

Petanda lmunologik (lihat Tabel 123)

TCR, reseptor sel T.

152

"l : !t
:.- ::it::.:::::i-
,l
;j; li" &{r+i$
:.r::1*

'":it";.;t;'i: *
(a)

(d) (e)

Gambar. 12.1. Leukemia limfoblastik akut. (a) Subtipe L, - blas memperlihatkan sitoplasma yang sedikit tanpa granula. (b) Subtipe I
- blas lebih besar dan heterogen
dengan sitoplasma yang Iebih banyak. (c) Subtipe \ - blas sangat basofilik dengan vakuolisasi sitoplasma. (d) Pewarnaan periodic acid-Schilf (PAS) memperlihatkan
adanya granula-granula kasar. (e) lmunofluoresensi indirek memperlihatkan terminal deoksinukleotidil transferase (TdT) inti (hijau) dan CD10 membran (ingga). (Atas
kebaikan Professor G. Janossy). (Lihat Gambar Berwarna hal. 4-26),

Gambar. 12.2. Perkembangan ketiga jalur sel dari sel induk

pluripoten menghasilkan tiga subkelas imunologik utama leukemia
akut. Diperlihatkan adanya pencirian imunologik menggunakan
pasangan petanda, demikian iuga ketiga petanda yang mencirikan
ALL prekursor B sel 'induk' dini. ALL, leukemia limloblastik akut; Alvll, leukemia
mieloid akut; c, sitoplasmik.
 li^, ''iff. 1 153
'1; +ll

Tabel 12.4, Petanda imunologik untuk klasifikasi leukemia mieloid akut

Pemeriksaan
(AML) dan leukemia limfoblastik akut (ALL)

Pemeriksaan hematologik memperlihatkan adanya

anemia normositik normokromik dengan trombo-
Prekursor 81
sitopenia pada sebagian besar kasus. Jumlah leukosit
Mleloid total dapat menurun, normal, atau meningkathingga
CDl3: :,:
200 x 10e /I atau lebih. Pemeriksaan sediaan apus
cD33 darah biasanya memperlihatkan adanya sel blas
Glikoforin,:: l dalam jumlah yang bervariasi. Sumsum tulang
Antigen trombosit, misai hiperselular dengan blas leukemik >30%. Sel-sel blas
-
cDA1 tersebut dicirikan oleh morfologi, uji imunologik,
Mieloperoksidase,,, +(t'4) dan analisis sitogenetik. Untuk pemantauan lanjutan,
dilakukan analisis penyakit residual minimal dengan
JdW B
. CDlg '' ,,,,": :
pencirian menggunakan analisis PCR, penataan
+
klonal gen V atau gen TCR pada pasien tersebut.
&D22 +
Analisis sitogenetik memperlihatkan pola yang
cD10 + alau -: berbeda padabayi, anak, dan dewasa, yang sebagian
clg + (pra-B)
menjelaskan perbedaan prognosis pada kelompok-
Jalur T ,
kelompok tersebut (Gb. 12.7).
cD7 : Pungsi lumbal untuk pemeriksaan cairan serebro-
cCDg :' ,t: :
spinal harus dilakukan dan dapat menunjukkan
TdT :
+ bahwa tekanan cairan spinal meningkat dan
mengandung sel leukemia. Pemeriksaan biokimia
dapat memperlihatkan adanya kadar asam urat se-
'ALL-B menyerupai ALL prekursor B secara imunologik tetapi mempunyai
rum, laktat dehidrogenase serlrm yang meningkat,
imunoglobulin (lg) permukaan dan bersifat terminal deoksinukleotidil
translerase negatif (TdT-),
dan lebih jarang, hiperkalsemia. Uji fungsi hati dan
c, Sitoplasmik.
ginjal dilakukan sebagai dasar sebelum memulai
pengobatan. Pemeriksaan sinar X mungkin memper-
lihatkan adanya lesi litik tulang dan massa mediasti-
num yang disebabkan pembesaran timus dan/atau
kelenjar getah bening mediastinum yang khas untuk
sering ditemukan pada anak dan mempnnyai
ALL-T (Cb. 12.6).
insidensi yang sama untuk kedua jenis kelamin.
Diagnosis banding meliputi AML, anemia
Terdapat predominasi pria yang menderita ALL-T.
aplastik (kadang-kadang disertai ALL), infiltrasi
Frekuensi kejadian ALL lebih rendah setelah usia 10
sllmsLrm tulang oleh keganasan lain (misalnya
tahun dengan peningkatan sekunder setelah usia 40
rhabdomiosarkoma, neuroblastoma, dan sarkoma
tahun.
Ewing), infeksi seperti mononukleosis infeksiosa dan
Gambaran klinis terjadi akibat hal-hal berikut ini.
pertusis, artritis rematoid juvenilis, serta purpura
1. Kegagalan sllmsum tulang-anemia (pucat,
trombositopenia imun.
letargi, dan dispnea); netropenia (demam,
malaise, gambaran infeksi mulut, tenggorok,
kulit, pernapasan, perianal atau infeksi lain; Gb. Prinsip terapi obat sitotoksik
12.3); dan trombositopenia (memar spontan, pur-
pura, gusi berdarah, dan menorh agia; Cb. 12.4). Sebagian besar obat sitotoksik yang digunakan
2. Infiltrasi organ-nyeri tulang, limfadenopati (Gb. dalam terapi leukemia memsak kapasitas sel untuk
12.5), splenomegali sedang, hepatomegali, dan bereproduksi (Tabel 12.5). Saat ini biasa digunakan
sindrom meningeal (sakit kepala, mual dan kombinasi sedikitnya tiga macam obat untuk
muntah, penglihatan kabur dan diplopia). Peme- meningkatkan efek sitotoksik, meningkatkan tingkat
riksaan fundus dapat memperlihatkan adanya remisi, dan menurunkan frekuensi timbulnya
papiledema dan kadang-kadang perdarahan. ini juga
resistensi obat. Kombinasi obat berganda
Manifestasi yang lebih jarang terjadi adalah pem- telah terbukti memberi remisi yang lebih panjang
bengkakan testis (Gb. 12.5b) atau tanda-tanda pada leukemia akut dibandingkan dengan obat
kompresi mediastinum di ALL-T. tunggal.
154

(c)

Gambar. 12.3 (a) lnfeksi orbita pada seorang wanita (berusia 68 tahun) penderita leukemia mieloid akut dan netropenia berat (hemoglobin 8,3 g/dl, leukosit 15,3 x 1ff/
l, blas 96%, netrolil
'l%, trombosit 30 x 1S/l). (b) Cf scantoraks memperlihatkan adanya massa berongga (landa panah) di bagian perifer lobus kanan atas yang pada

operasi (lobeKomi) terbukti sebagai suatu aspergiloma pada seorang penderita leukemia akut. (c) lnfeksi kulit (Pseudomon as aeruginosa\ pada seorang wanita (usia
33 tahun) penderita leukemia limloblastik akut (yang mendapat kemoterapi) dan netropenia berat (hemoglobin 10,1 g/dl, leukosit 0,7 x 1S/1, netrofil <0,1 x1ff/|, limlosil
0,6 xltr/|, trombosit 20 x 1ff/l). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-25).

Terapi awal dapat dipersulit oleh adanya rumatan jangka panjang (2-3 tahun) pada ALL telah
hiperkalemia dan hiperurikemia dengan nefropati terbukti menurunkan risiko terjadinya relaps, tetapi
urat ('sindrom lisis tumor'). Oleh karena itu, pasien hal ini belum dipastikan pada AML.
harus diberi alopurinol sebelum memulai terapi,
mendapat hidrasi yang cukup, dan jika jumlah
leukosit tinggi dan terdapat infiltrasi organ yang Pengobatan
luas, harus dilakukan alkalinisasi urine dengan pem-
berian natrium bikarbonat intravena. Pengobatan dibagi menjadi pengobatan suportif dan
Tujuan terapi sitotoksik'yang pertama adalah spesifik.
untuk menginduksi remisi (tidak terbukti adanya
penyakit secara klinis atau laboratorik konvensional)
Terapisuportif umum
dankemudian untuk memberantas populasi sel leu-
kemia yang tersembunyi dengan terapi konsolidasi. Terapi suportif umum untuk kegagalan sumsum
Kombinasi siklik dua, tiga atau empat obat diberikan tulang meliputi.
dengan interval bebas pengobatan untuk memung- 1 Pemasangan kateter vena sentral. Pemasangan
kinkan pulihnya sumsum tulang. Pemulihan ini vena sentral (misal, Hickman) biasa
tergantung pada pola pertumbuhan kembali yang
' kateter
dilakukan melalui saluran kulit dari dada ke vena
berbeda antara sel normal daan sel leukemia. Terapi kava superior untuk memudahkan akses untuk
Tabel 12.5 Obat-obat yang digunakan dalam pengobatan leukemia

Mekanisme kerja Eiek samping khusus'

Antimetabollt
Metotrel6at Menghambat sintesis purin atau pktmidin alau Ulkus mulut, toksisitas usus
6-Merkaptopurinf penggabungan ke dalam DNA lkterus
6-Thioguaninf Toksisilas usus
Silosin-arabinosida CNS, terutama toksisitas serebelum dan konjungtivitis
pada dosis tinggi
Hidroksiurea Pigmentasi, distroli kuku, ulserasi kulit

Agen pengalkil

Siklofosfamid lkatan silang DNA, mengganggu pembentukan RNA sistitis hemoragik, kardiomiopati, rambut tontok

Klorambusil
,, Aplasia sumsum, toksisitas hati, dermstitis

Busullan {Myleran) ,
Aplasia sumsum, librosis paru, hiperpigmentasi

Nitrosourea BCNU, CCNU , Toksisilas ginjal dan paru

Pengikatan DNA
Antrasiklin, misal Berikatan dengan DNA dan mengganggu mitosii Toksisitas iantung, rambut rontok -

Daunorubisin

Hidroksodaunorubisin (Adriamisin)
Mitoksantron

ldarubisin

Bleomisin DNA,p€cah ' : Fibrosis paru, pigmentasi kulit

:,

Penghambat mltosis
:

Vinkistln (Onmvin) Kerusakan Spindel, tidak ada metafase Neuropati (perifer alau kandung kemih atAu usus),
Vinblastin rambut rontok
Vindesin

Analog purin
Fludarabin MenghambatadenosindgaminaseataujalurpurinlainPenekananimun(hitun9CD4rendaq;anemia
2-Klorodeoksiadenosin hemolitik autoimun,; toksisitas ginjal dan saraf (pada
Deoksikoformisin dosis tinggi)

Lain.laln
Kortikosteroid :'1 Lisis limfoblas Ulkus peptik, obesitas, diabetes, osteoporosis, psikosis;
,,
: hipertensi

rAsparaginase Membuat sel kekurangan asparagin Hipersensitivitas, kadar albumin dan laKor koagulasi
rendah, pankrealitis

Epipodolilotoksin(etoposid,VP-16) Penghambatmitosis Rambut rontok, ulkus mulut

0-lnterferon AKivasi RNAass dan aktivitas pembunuh alaml Gejala mirip llu, trombositopenia, leukopenia,
penurunan berat badan
.,,',,
lsam lransretinoat Menginduksi dilerensiasl Dlsfungsi hatl, hiperkeratosis kulit, leukositosis dan
hiperviskositas, eiusi pleura atau perikardial.

'Sebagian besar obat'obat tersebut menyebabkan mual, muntah, mukositis, toksisitas sumsum tulang, dan dalam dosis besar menyebaQkan terjadinya infertilitas.
Terjadi nekrosis jaringan apabila obat berekstravasasi selama infus.

tAlopurinol memperkuat kerja dan efek samping 6-merkaptopurin dan 6{ioguanin.

 '1.:r r i:rlirtiiLrfi ri
156 Kepitalssl$ktdt BbmAtob$i

Gambar. 12.4. Purpura pada tungkai bawah seorang pria

(berusia 53 tahun) penderita leukemia akut. (Lihat Gambar
Berwarna hal. A-27).

(a) .i;(b)

Gambar. 12.5. Leukemia limfoblastik akut. (a) Limladenopati servikal yang jelas pada seorang anak laki-laki. (b) Pembengkakan testis dan eritema si sisi kiri skrotum
yang disebabkan infiltrasi ke testis. (Atas kebaikan Professor J.M. Chessels). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-26).

memberikan kemoterapi, produk darah, antibio- Dukungan produk darah dengan transfusi
tik, makanan intravena, dll, dan untuk pengam- eritrosit dan trombosit. Plasma beku segar (fresh
bilan darah bagi pemeriksaan laboratorium. frozen plasmn, FFP) mungkin perlu diberikan
2 Pencegahan muntah. Obat yang digunakan untuk untuk mengatasi koagulopati.
mencegah atau mengobati emesis yang diinduksi Alopurinol dan cairan intravena, kadang-kadang
obat adalah metoklopramid, fenotiazin (misaL:rya dengan alkalinisasi urin, untuk mencegah
klorpromazin atau proklorperazin), antagonis terjadinya sindrom lisis tumor.
reseptc,r 5-hidroksitriptamin tipe 3 (S-HTr) selektif Profilaksis dan pengobatan infeksi. Terjadinya
(misalnya ondansetron, granisetron, atau infeksi sangat berbahaya dalam pengobatan leu-
tropisetron), steroid (misal deksametason), kemia akut. Netropenia terjadi akibat penyakit itu
benzodiazepin (misal lorazepam), atau kanabi- sendiri dan akibat pengobatan, dan pada banyak
noid (misal nabilon). pasien, netrofil sama sekali hilang dari darah

Gambar. 12.6. Foto r6ntgen toraks pada seorang anak
berusia 16 tahun yang menderita leukemia limloblastik akut
(ALL-T). (a) Terdapat massa mediastinum yang besar
disebabkan oleh pembesaran timus pada saat presentasi.
(b) Setelah terapi prednisolon, vinkristin dan daunorubisin
selama 'l minggu, massa telah mengecil.
selama 2 minggu atau lebih. Infeksi terutama di-
sebabkan oleh bakteri dan biasanya muncul dari
flora bakteri komensal pasien itu sendiri, yang
paling sering dijumpai adalah organisme kulit
Gram positif (misalnya Staphylococcus dan Strepto-
coccus) atau bakteri usus Gram negatif (misalnya
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus,
Klebsiella, dan kuman anaerob). Organisme yang
biasanya tidak dianggap bersifat patogen (misal-
nya Staphylococcus epidermidis) dapat menyebab-
157
kan terjadinya infeksi yang mengancam jiwa.
Lagipula, tanpa adanya netrofil, lesi superfisial
lokal dapat dengan cepat menyebabkan septike-
mia berat. Infeksi virus (misalnya herpes simpleks
dan zoster), jamur (misalnya Candida, Aspergillus)
dan protozoa (misalnya Toxoplasma gondii) juga
meningkat frekuensinya, khususnya jika netro-
penia terjadi berkepanjangan/ terdapat limfo-
penia dan telah digunakan beberapa antibiotik
untuk mengobati kemungkinan infeksi bakteri.
158
lfr
Bayi Anak
!eu acn-nel@Hiperdiptoidi !rer--nnrr-r $rrqzsnrr-r- NLuin-r"in
:r *.r: : '
i. .,,. . ... i... ..:.1
Prolilaksis infeksi
Dapat dilakukan tindakan-tindakan berikut ini
untuk mengurangi risiko terjadinya infeksi, tetapi
berbagai protokol yang digunakan bervariasi dari
unit ke unit. Fasilitas isolasi dapat digunakan pada
pasien yang dirawat dalam ruang-ruang terpisah
dengan isolasi penghalang terbalik (reuerse-barrier)
dan filtrasi udara untuk mencegah terjadinya infeksi
yang disebabkan oleh spora melalui udara, misalnya
spesies Aspergillus. Obat antimikroba oral seperti
neomisin dan kolistin dapat diberikan untuk
mengurangi flora usus dan flora komensal lain. Obat
anti jamur seperti amfoterisin, flukonazol, atau intra-
konazol dapat diberikan sebagai profilaksis. Anti-
biotika oral seperti siprofloksasin dapat mengurangi
terjadinya infeksi Gram negatif dan kotrimoksazol
digunakan sebagai profilaksis infeksi Pneumocystis.
Biakan pemantauan regular diambil untuk mengeta-
hui jumlah flora bakteri pasien dan sensitivitasnya.
Antiseptik topikal seringkali digunakan untuk
mandi dan kumur.
Pengobatan infeksi
Demam merupakan petunjuk utama terdapatnya
infeksi tetapi karena adanya netropenia, mungkin
tidak terbentuk pus dan infeksi seringkali tidak
terlokalisir. Biakan harus diambil dari setiap fokus
infeksi yang mungkin dan selain itu harus dilakukan
biakan darah dari kateter vena sentral dan darah tepi,
urine, dan swab mulut. Pemeriksaan langsung pada
bahan yang mungkin terinfeksi dapat membantu
mengidentifikasi organisme yang mungkin. Mulut
dan tenggorok, tempat kateter intravena, serta
daerah perineal dan perianal adalah fokus-fokus
yang sangat mungkin. Pemeriksaan rontgen toraks
merupakan pemeriksaan yang diindikasikan.
Terapi antibiotik harus segera diberikan setelah
diambil darah dan biakan lain. Pada sedikitnya 50%
(rg1@=G.n{[oAf ,i,ii\i;*i
i@;ffi,914$ii;i;ii;!$i],lL,,t ilrs$
l
Dewasa
Gambar. 12.7. Kelompok sitogenetik ALL leukemia
limfoblastik akut. lnsidensi kelainan sitogenetik yang
berbeda pada bayi, anak, dan dewasa.
episode demam, tidak ada organisme yang diisolasi.
Pengobatan menggunakan banyak regimen antibio-
tik yang berbeda. Antibiotik yang lazim diberikan
adalah golongan penisilin yang aktif terhadap Pseu-
domonas (tazocin); monobaktam agen tunggal seperti
meropenem; sefalosporin spektrum luas seperti
seftazidim dengan teikoplanin untuk mengatasi Sfa-
phylococcus epidermidis yang merupakan sumber
demam yang umum pada pasien dengan infus intra-
verta. Teikoplanin seringkali ditambahkan setelah 24-
48 jam jika demam tidak mereda dan obat ini tidal:
terdapat dalam regimen awal. Segera setelah agen
infektif dan sensitivitas antibiotiknya diketahui,
dapat dilakukan perubahan yang sesuai dalam regi-
men terapi. Apabila tidak terdapat respons, maka
harus dipikirkan kemungkinan infeksi jamur atau vi-
rus dan diberikan terapi yang sesuai, misalnya
dengan amfoterisin (liposomal, jika gagal ginjal) atau
asiklovir.
Terapi spesifik
Terapi spesifik ALL adalah dengan kemoterapi dan
kadang-kadang radioterapi (Gb. 12.8). Terapi ini di-
gunakan dalam berbagai fase pada perjalanan peng-
obatan (Gb. 12.9) yang biasanya mempunyai empat
komponen. Protokol-protokol tersebut berbeda pada
bayi, anak, dewasa, dan pada kasus-kasus yang
dianggap mempunyai prognosis yang berbeda pada
kelompok-kelompok umur yang berbeda tersebut.
ALL-B yang jarang dijumpai diobati dengan protokol
yang berbeda dengan jenis yang lebih umum.
lnduksiremisi
Apabila seorang pasien datang dengan menderita
leukemia akut, mereka biasanya mempunyai beban
tumor yang tinggi dan berada dalam risiko tinggi
akibat komplikasi kegagalan sumsum tulang dan
infiltrasi leukemik. Tujuan induksi remisi adalah

untuk membunuh sebagian besar sel tumor
cepat dan menyebabkan pasien memasuki keadaan
remisi. Keadaan ini didefinisikan sebagai jumlah sel
blas yang kurang dari 5% dalam sumsum tulang,
hitung darah tepi yang normal, dan tidak ada gejala
atau tanda-tanda lain penyakit itu. Prednisolon atau
deksametason, vinkristin, dan asparaginase adalah
obat-obat yang biasanya dipakai dan sangat efektif-
mencapai remisi pada lebih dari 90'/. anak dan 80-
90% orang dewasa (pada orang dewasa biasanya
juga ditambahkan daunorubicin). Walaupun demi-
kian, harus diingat bahwa remisi tidak sama dengan
sembuh. Pada remisi, dalam tubuh pasien mungkin
masih terdapat sejumlah besar sel tumor dan tanpa
pemberian kemoterapi lebih lanjut, hampir se.r,ua
pasien akan mengalami relaps. Walaupun begitu,
pencapaian remisi merupakan langkah awal yang
berharga dalam perjalanan pengobatan, dan pisien
yang gagal mencapai remisi mempunyai prognosis
yang buruk.
BI ok-bl ok ko n s ol i d asifi nten sifi ka si
Tahapan-tahapan ini menggunakan kemoterapi
multi-obat dosis tinggi untuk mengurangi bebin
";::.
:{ tnduksi
1li remisi
Konsolidasi
'.fl
't
I
lll lils""#;';,""
Gambar. 12,8, Leukemia akut: prinsip terapi. ALL, leukemia limfoblastik akut; kemo
secara
l;llir'.-i:iiiiiillii:j::.iti
1TBl, kemoterapit iradiasi tubuh total; SCT, transplantasi sel induk.
159
tumor sampai tingkat yang sangat rendah. Dosis
kemoterapi dekat dengan batas toleransi pasien dan
selama blok intensifikasi, pasien mungkin memerlu-
kan banyak sekali dukungan. protokol yang umum
mencakup penggunaan vinkristin, siklofosfamid,
sitosin arabinosida, daunorubicin, etoposid, thio-
.g:TI, atau merkaptopurin yang diberikan sebagai
blok-blok dalam kombinasi yang berbeda. JumLh
blok intensifikasi yang optimal masih dalam pene-
litian, tetapi dua atau tiga blok biasanya khas pada
anak, dan lebih banyak terjadi pada dewasa.
Terapi yang ditujukan pada sistem sarat pusat (CNS)
Beberapa obat yang diberikan secara sistemik dapat
mencapai cairan serebrospinal (CSF) dan perlu
diberikan pengobatan spesifik. pilihannya adalah
metotreksat dosis tinggi yang diberikan secara intra_
vena, metotieksat atau sitosin arabinosida intratekal,
atau radiasi kranial. Percobaan klinis untuk mem-
bandingkan regimen-regimen ini sedang dilakukan.
Relaps CNS masih terjadi dan muncul dengan sakit
kepala, muntah, papiledema dan sel blas dalam CSF.
Pengobatan dengan meto treksat, sitosin arabinosida
dan hidrokortison intratekal, dengan atau tanpa
t})llrir.rr:,{ir;,1:::,:#r::j::::+jF::::r::.i:gi| rrilitiiir=
=rtf
160

radiasi kranial dan reinduksi sistemik karena
biasanya juga terdapat penyakit sumsum tulang'
Rumatan (maintenance)
Rumatan diberikan selama 2 tahun pada anak
perempuan dan'orang dewasa, dan 3 tahun pada
anak laki-laki, dengan merkaptopurin oral harian
dan metotreksat oral sekali seminggu. Vinkristin
intravena dengan kortikosteroid oral singkat (5 hari)
ditambahkan dengan interval bulanan atau 3
bulanan (pada dewasa). Selama terapi rumatan pada
anak yang tidak mempunyai imunitas terhadap vi-
rus-virus tersebut memiliki risiko yang tinggi unluk
menderita varisela atau campak. Apabila terjadi
pemajanan terhadap infeksi tersebut, harus diberikan
imunoglobulin profilaktik. Selain itu, diberikan
kotrimoksazol oral untuk mengurangi risiko terkena
Pneumocystis carinii.
Prognosis '
Kemungkinan seorang pasien untuk mencapai ke-
sembuhan jangka panjang berdasarkan pada
sejumlah variabel biologik (Tabel 12.6) memiliki
variasi yang besar. Usia memiliki arti penting-
sekitar 70-90% anak dapat mengharapkan kesem-
buhan, sedangkan pada orang dewasa, persentase ini
turun secara bermakna sampai kurang dari 5% di
atas usia 65 tahun. Bayi juga memiliki prognosis yang
kurang baik. Sitogenetika berperan penting, khusus-
nya adanya kromosom Philadelphia, yang insidensi-
nya meningkat sejalan usia (Gb. 72.7).Hiperdiploidi
dan penataan TEL berkatan dengan prognosis yang
baik. ALL-B (\ atau tipe Burkitt) mempunyai prog-
nosis yang buruk dengan protokol pengobatan ALL
prekursor B; biasanya digunakan regimen yang mirip
dengan yang digunakan untuk limfoma non-
Hodgkin derajat tinggi. Apabila pengobatannya
gagal, maka biasanya terjadi kematian karena
penyakit bersifat resisten atau akibat adanya infeksi
atau komplikasi lain selama pengobatan.
Pengobatan relaps
Pengobatan relaps saat ini belum mernuaskan.Apa-
.
bila relaps terjadi selama atau segera setelah pem-
berian kemoterapi awal, maka prognosisnya sangat
buruk. Biasanya diberikan kemoterapi lanjutan dan
kemudian dilakukan transplantasi sel induk meng-
gunakan donor dari saudara kandung yang memiliki

lnduksl ,.. ,: :,

misalnya vinkristn, asparaginase, prednisolon

(atiau deksametason) t daunorubicin

I
Konsolidasl '' .' . ' .': :

- etoposid,
misalnva daunorubicin, sitosin arabinosida, vinkristin,
thioguanin atau merkaptopudn, sikblosfamid
,r ':.1. dalatngatusampai empai tahap r : : :

+
l---.* t. I qgl indrk-'l"j,,:
I I

PiofllakslC',knrilal,,.::': ' ii t.:,': ::-...r,.+ ,_,:,::.,rr .:;,:"::::i,,:i

(1800'2400 rad) metotreksat
'
misalnva radiasi kranial
intratekal atau metotreksat si6temik closis tinggi +
metotreksat (alau sitosin arabinosida) intratekal
multipel atau m€totreksat ir*ratekal multip€l

rrf,;r-"-," ' ',, ,,,' .'l ,"

'.'ri - i
Terspl rumatan
misalnya merkaptopunn,. metouekeal, vinkristin, prednisolon
(atau doksametason)

l.'
- l

tntefdfikasi lanjut
(eepgrti konsolidgSi).='1.1;t, ..,,':1 i..:.,: , :11;:1':,111 : ,;-
I
t
,r"rapr *mataa lt'l:."'' ' i ., ," ' ,i, ,

Gambar. 12.9. Leukemia limloblastik akut: bagan alur yang meng-

seperti di atas(2-3 tahun)
gambarkan regimen pengobatan yang lazim digunakan.
 :-l
lbuksmia akul 161
:iill

antigen leukosit manusia (HLA) yang cocok atau do- Tabel 12.6. Prognosis leukemia limfoblastik akut (ALL)
nor sukarela yang memiliki HLA yang cocok. Trans-
plantasi sel induk autolog berperan pada remisi Baik Buruk
pertama atau kedua.
Leukosit Rendah Tinggi (misalnya > 50 x

:1fll)
Jenis kelamin Wanita Laki-laki

LEUKEMIA MIELOID AKUT lmuno{enotipe o-ALL (C010+) ALL-B

Usia Anak Dewasa (atau bayi < 2

Insidensi dan gambaran klinis tahun)

Sitogenetika Normal atau

AML terjadi pada semua kelompok usia. AML hiperdiploidi (>50)
Susunan Ph+, 11q23

adalah bentuk umum leukemia akut pada orang

UUSUNAN I hL
dewasa dan makin sering ditemukan sejalan dengan
usia. AML hanya mencakup bagian kecil (10-15%) Waklu untuk mem. < 1 minggu > 1 minggu
bersihkan blas dari
leukemia yang terjadi di masa anak. Penting untuk
darah
membedakan antara AML primer yang tampaknya
timbul secara de noao dengan AML sekunder yang Waktu mencapai remisi < 4 minggu > 4 minggu

dapat berkembang dari mielodisplasia dan penyakit

hematologik lain atau menyertai pengobatan kemo-
terapi sebelumnya. Kedua tipe tersebut dikaitkan
dengan petanda genetik yang berbeda dan mempu-
nyai prognosis yang berbeda. Selain itu, kelainan
sitogenetik dan respons terhadap pengobatan awal
berpengaruh besar terhadap prognosis (Tabel 12.7).
Gambaran klinis penyakit ini menyerupai gam-
baran klinis pada ALL. Anemia dan trombositopenia
seringkali bersifat berat. Kecenderungan terjadinya
perdarahan yang disebabkan oleh trombositopenia
dan koagulasi intravaskular diseminata (DIC) khas
untuk varian AML M3. Sel tumor dapat menginfil-
trasi berbagai jaringan. Hipertrofi dan infiltrasi gusi
(Gb. 12.10), penyakit kulit, dan penyakit CNS khas
dijumpai pada tipe mielolonositik (Mr) dan mono-
Penyakit CNS pada saat Tidak ada Ada
datang
Penyakit residual Negalif pada 1-3 Masih positil pada
minimal bulan bulan ke3 sampai 0
CNS, sistem saraf pusat; Ph+, kromosom Philadelphia +
sitik (Mr).Suatu massa blas leukemik yang terisolasi
biasanyan disebut sebagai sarkoma granulositik.
Klasifikasi biasanya berdasarkan kriteria morfo-
logik skema FAB. Skema ini membagi AML menjadi
delapan varian (Tabel 12,2 dancb. 12.11) dan subtipe
FAB dikaitkan dengan pola pewarnaan sitokimia
yang khas (Gb.72.I2), imunofenotipe dan perubahan

Gambar. 12.10 Leukemia mielord akut FAB tipe Mu

(monositik): gusi bengkak dan berdarah karena inliltrasi
oleh sel leukemik. (Lihat Gambar Beruarna hal. A-28).
162

w
w
ry #
ffi
(a)
?!v e

(d)

ul
& sr[$r irr
'*"
rt3
13
(e)

& *
r. !:
^ da i1
t:t,:. ,r:

n3& '&n';':
za

rev." I &
#w ...:''

,:&.
l&,

(s)

&.:H
{ &#} 1ny

Gambar. 12.11 Klasifikasi leukemia mieloid akut menurut French-American-British (FAB). (a) Sel blas lvl, memperlihatkan adanya beberapa granula tetapi dapat
memperlihatkan batang Auer, seperti pada kasus ini. (b) Sel-sel M, memperlihatkan adanya granula sitoplasma multipel; (c) Sel blas M, memperlihatkan batang Auer
multipel; (d) Blas Mn memperlihatkan sedikit diferensiasi monositoid; (e) Mu" - leukemia monoblastik di mana > 80% blas adalah monoblas; (f) Muo - monositik tetapi
kurang dari 80% blai merupakan monoblas; (g) Il1, memperlihatkan predominasi eritroblas; (h) M, - leukemia megakarioblastik memperlihatkan adanya tonjolan (b/eb)
sitoplasma pada sel blas. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-29).
 ,:. . ..,:lii. '
..:.: ,.f' ....'
163

,::H#
\\

Gambar. 12.12 Pewarnaan sitokimia pada leukemia mieloid akut.

(a) Sudan black B menunjukkan pewarnaan hitam pada sito-
tr plasma. (b) Mo (mielomonositik): pewarnaan esterase non-spesiliU
klorasetat memperlihatkan sitoplasma monoblas yang terwarna
jingga dan sitoplasma (mieloblas) yang terwarna biru. (Lihat
(a) (b) Gambar Berwarna hal. A-23).

Tabel 12.7 Prognosis pada leukemia mieloid akut (AML)

lnduksi
misalnya daunorubicin, sitosin arabinosida,
Menguntungkan Tidak rnenQuntungkan. thioguanin atau etoposid

$itogenetika t(15;'17) Delesi kromosom 5 atau

t(8;21) 7
Konsolidasi
inv(16) Mulasi Flt-3 ' Misalnya daunorubicin, sitosin arabinosida,
11q23 thioguanin atau etoposid
l(6;9)
abn{3g) 1 ,

Susundn yang tompleks

Responssumsum <S% blas setelah >20% blas selelah tahap

tulanglerhadap tahapperlam€ pgrtama , :,,'
ln0uKsr remlsr
Kemungkinan Konsolidasi lebih lanjut
Usia a60 t.hun >60 tahun
kansplantasi sel induk, misalnya mitoksantron, idarubicin,
alogenik atau autolog sitosin arabinosida dosis tinggi

'Ekspresi tinggi dari protein yang resistensi banyak obat (lihat hal. I 36) juga Gambar. 12,13 Leukemia mieloid akut: bagan alur memperlihatkan regimen
merupakan suatu tanda prognosis yang buruk. pengobatan yang tipikal.

kromosom (lihat juga Bab 11). 'lmunofenotipe saan untuk DIC positif pada penderita varian AML
mieloid'yang khas adalah CD13+, CD33+, dan TdT- promielositik (M3). Kadar lisozim dalam darah dan
(Tabel 12.4 dan Gb. 12.8) dan antibodi khusus ber- urin dapat meningkat pada leukemia monositik.
guna dalam penegakan diagnosis AML M0, Mu atau Penatalaksanaan bersifat suportif dan spesifik.
M, (Tabel12.4). 1 Pengobatan suportif berdasarkan prinsip yang
Walaupun subtipe AML yang berbeda-beda ter- sama dengan ALL. Masalah yang unik pada AML
sebut nyatanya adalah penyakit genetik yang ber- mencakup sindrom perdarahan yang dikaitkan
beda, pengelompokannya menjadi satu adalah sahih, dengan varian AML M3. Penyakit ini dapat ber-
karena secara umum pengobatan dan prognosisnya manifestasi sebagai perdarahan yang sangat berat
serupa. Walaupun demikian, telah diajukan perbe- atau keadaan ini dapat timbul dalam beberapa
daan dalam pengobatan menurut subtipe. hari pertama pengobatan. Keadaan ini diobiti
Kelainan sitogenetik mempunyai pengaruh yang seperti pada pengobatan DIC dengan penggan-
besar terhadap prognosis (Tabel 12.7). tian faktor pembekuan menjadi FFp dan transfusi
trombosit berulang. Selain itu, terapi all-trans-
retinoic dcid (ATRA) diberikan bersama dengan
Pemeriksaan dan penatalaksanaan kemoterapi.
2 Terapi spesifik AML biasanya dengan peng-
Temuan hematologik dan biokimia umum sama gunaan kemoterapi yang intensif . Terapi ini biasa-
dengan yang ditemukan pada ALL. Hasil pemerik- nya diberikan dalam empat atau lima blok
164

il :ira.":;'irl '.il:'i:'ilil i l

:;-.L
-::.),. li,i i: ;, Induksl ,-: Konsolidasi'l Konsolidasl 2 ,. Kongoltdasl 3:.r': :,:,..
':1., :l:.--(B daunorubicin, sepelli lnquk6l misalnyi h-arnasgkrin, misahya mitoksanton,
ri- rb Sitosin,:+ ' " ,
f gitosin ,:'r:,:', :: i silosin arabinosida
,r 1,iin '' r, : i:. o grabinosida;:: tinssi
-= ri :,
'.,r ::::l ::: : I arabinosida, {tosis
.:. i;;l,riiirr
.;:::rl;iEitrftr :::i,: : €o thioouantn,,,.:; etoposid

i:{l|r I,,,,. [:.:'1'..::., I'' .r.1 :I n

lrr:! :r=i...,: .',ii,i,
, ..i i
t[t[
1

a I i I I I I I I lTransfusi
. Pdiaviatah l: J+W{ tt{ltromoosit il.l$l
':: -1

l.
PendukuflS
-i r I
ili,L II I Y
I

: :l
il
i'l I Transfusi eritrosil
{ @acked red celt)

.'
161 ,i1.,
,,"' "'t"
' ' -- ''
.cI I
'85 rz I " ",tj
0El
gts, I .'
lr- E" 81.,,
''t o)'
.sY" l.s"a
t:lso"/"
I
tl.s"a
l*s"rt
t I I

:jr;;i r it ir fl00
i+i .ia:::r' : ,r
L':::.' :=r::,:, :r:'; i : .i:
:5..' 100
r.. 6
50
::
'., 19
|'.:1: :::.:.::64 ::'.:::';
i :: lf
.., €
:

io
:..d
'I t.t:t.-.E,, E
:: Y:
,6 : :::
i.r. O
.:.)a
t:: :.!:::: : :
.. o I

:'..,,
,.,.r.,f .:,i , ,,
r:.: i;l;j:ljii=0;1,
:::',.:.i::, 0 a.2,', 4 6., 8 10 12 14 16
Waktu (minggu)

Gambar. 12.14 Bagan alur tipikal unluk penatalaksanaan leukemia mieloid akut dengan kemoterapi.

masing-masing sekitar 1 minggu dan obat-obat Suatu konsep penting yang dikembangkan dalam
yang paling umum digunakan antara lain sitosin terapi AML adalah mendasarkan jadwal pengobatan
arabinosida, daunorubicin, idarubicin, 6-thio- seorang pasien pada kelompok risikonya. Remisi
guanin, mitoksantron, atau etoposid (Gb. 12.13). setelah satu tahap kemoterapi juga menguntungkan.
Semua subtipe AML (FAB M0-M7) diobati dengan Sebaliknya, kelainan monosomi 5 atau 7, sel blas
cara yang sama kecuali varian promielositik (M3) dengan mutasi FIt-3 atau penyakit yang berespons
disertai dengan translokasi t(15; 17) yang buruk menempatkan pasien ke dalam kelompok
ditambahkan ATRA pada kemoterapi awal. Suatu risiko yang buruk, sehingga mungkin memerlukan
respons yang baik pada AML terhadap sitotoksik pengobatan yang lebih intensif. Antibodi monoklonal
diperlihatkan pada Gb. 72.14. Obat-obat tersebut berlabel radioaktif yang ditujukan terhadap CD33
adalah mielotoksik dengan selektivitas yang ter- atau CD45 sedang dikembangkan sebagai suatu
batas antara sel leukemik dengan sel sumsum nor- kemungkinan tambahan dalam terapi AML.
mal sehingga kegagalan sumsum tulang yang
terjadi bersifat berat, dan perlu diberikan pera- Transplantasi sel induk
watan suportif yang intensif dan lama. Terapi
rumatan tidak perlu diberikan dan profilaksis Transplantasi autolog menurunkan angka kejadian
CNS biasanya tidak diberikan pada AML. relaps, tetapi meningkatkan toksisitas lebih lanjut
 165

1 995-99
1 990-94
1985-89
1 980-84
a::
:o 1975-79
_ 1970_74
=
!fl)
a
(!
tr
s

(a)
Tahun sejak masuk

1995-99
1 990-94

1 985-89

1 980-84
o. 1 975-79
t 1t97O_74
t50
E
o -
6
E
62s

(b)
5
Tahun sejak masuk

Gambat. 12.1 5 Ketahanan hidup pada anak dan orang dewasa penderita leukemia mieloid akut (percobaan oleh Medical Research Councrl). (a) pasien berusia
kurang
dari 60 tahun; (b) pasien berusia 60 tahun atau lebih. (Lihat Gambar Benvarna hal. A-28).

pada regimen pengobatan. Peranannya dalam peng-
obatan adalah subyek debat yang berkepanjangan,
tetapi cenderung disimpan sampai terjadi relaps
pada kelompok risiko baik dan pada anak. SCT
alogenik digunakan di beberapa pusat pengobatan
untuk pasien berusia kurang dari 45 tahun dengan
donor saudara yang HLA-nya cocok dengan AML
risiko standar atau buruk pada remisi pertama
walaupun beberapa kelompok menjadikarurya
pilihan untuk pengobatan penyakit yang relaps.
Pasien dengan t(8; 21), t(75; 17), dan inv16 yang
memasuki remisi setelah tahap pertama tidak
mendapat TSI, kecuali bila setelah itu mereka meng-
alami relaps.
Kematian akibat perdarahan, infeksi atau kegagalan
jantung, ginjal, atau organ lain lebih sering terjadi
dibandingkan pasien berusia lebih muda. Pada
pasien usia tua yang menderita penyakit organ lain
yang serius, diputuskan untuk menggunakan terapi
suportif dengan atau tanpa kemoterapi obat tunggal
yang ringan. Walaupun demikian, pada pasien yang
tidak menderita sakit lain, kemoterapi kombinasi
yang serupa dengan yang digunakan pada pasien
berusia lebih muda dapat menimbulkan terjadinya
remisi jangka panjang.
, ProghOSis ,.,,.

Pasien usia di atas 60 tahun
Hasil terapi AML pada orang tua buruk karena ada-
nya resistensi penyakit primer dan toleransi yang
rendah terhadap protokol pengobatan intensif.
Prognosis pada penderita AML telah membaik, ter-
utama untuk pasien berusia lebih muda. Mungkin
50% anak dan dewasa muda dapat mengharapkan
'keftmbuhan' jangka panjang (Gb. 12.15). Keliinan
sitogenetik dan respons awal terhadap pemberian
166
terapi adalah prediktor prognosis yang utama. Pada
orang tua, keadaannya buruk dan hanya 5% pasien
berusia di atas 65 tahun yang dapat mengharapkan
terjadinya remisi jangka panjang.
KEPUSTAKAAN
Bumett A.(ed) Acute myeloid leukaemia. Clin. Haematol.
L4, l-23.
Fenaux P. and Degos L. (1997) Differentiation therapy for
acute promyelocytic leukaemia. N, EngI. I. Med.337,
1076-7.
Greaves M.F. (1997) Aetiology of acute leukaemia. Inncet
349,344-9.
Hann I.M. et aL (1997) Results of the Medical Research
Council's 10th AML trial (MRC AML10) Blood 89,2311-
18.
Harousseau J.L. (1998) Acute myeloid leukaemia in the eld-
erly. Blood Reu.\2, 145-53.
Harrison C.J. (2000) The management of patients with leu-
kaemia: the role of cytogenetics in this molecular era. Br.
l. Haematol. 108, 19-30.
Lowenberg 8., Downing ].R. and Burnett A. (1999) Acute
myeloid leukaemia. N. Engl. J. Med.347, t05l-62.
Reilly J.T. et aI. (1996) The role of cytology, cytochemistry,
immunophenotyping and cytogenetic analysis in the di-
agnosis of haematological neoplasms. Clin. Inb. Haem.
18,231.-6.
Vora A. and Lilleyman l.S. (1999) Management of child-
hood lymphoblastic leukaemia. CME BuIl. Haematol.2,
85-9.
 BAB 13
Leukemia mieloid kronik dan
mielodisplasia
Leukemia mieloid kronik Philadelphia positif, 167
Leukemia mieloid kronik Philadelphia negatif, 172
Leukemia mieloid kronik juvenilis, 172
Leukemia kronik dibedakan dari leukemia akut ber-
dasarkan progresinya yang lebih lambat. Sebaliknya,
leukemia kronik lebih sulit diobati. Leukemia kronik
dapat dibagi secara luas menjadi kelompok mieloid
dan limfositik (lihat Bab 14).
Leukemia mieloid kronik mencakup enam tipe
leukemia yang berbeda (Tabel 13.1), tetapi sejauh ini
tipe yang paling umlrm adalah leukemia mieloid
kronik yang disertai dengan kromosom Philadelphia
(Ph).
LEUKEMIA MIELOID KRONIK
PHILADELPHIA POSITIF
Leukemia mieloid kronik (CML) adalah suatu penya-
kit klonal sel induk pluripoten, dan digolongkan
sebagai salah satu penyakit mieloproliferatif.
Penyakit ini mencakup sekitar 15% leukemia dan
dapat terjadi pada semlra usia. Diagnosis CML
kadang kala sulit ditegakkan dan dibantu oleh ada-
nya kromosom Ph yang khas (Gb. 13.1). Kromosom
ini dihasilkan dari translokasi t(9; 22)(q23;q71) antara
kromosom 9 dan22, akibatnya bagian dari protoon-
kogen Abelson ABL dipindahkan pada gen BCR di
kromosom 22 (Gb.13.1a) dan bagian kromosom 22
pindah ke kromosom 9. Kromosom 22 yang abnor-
mal itu adalah kromosom Ph. Pada translokasi Ph,
ekson 5' BCR berfusi dengan ekson 3' ABL (Gb.13.7b,
Leukemia mielomonositik kronik, 172
Leukemia eosinofilik dan leukemia netrofilik kronik, 172
Sindrom mielodisplastik (mielodisplasia), 1 72
c). Cen khimerik BCR-ABL yang dihasilkannya
mengode suatr,r protein fusi beruknrarr 210 kDa
(p210). Protein ini mernpunyai aktivitas tirosin kinase
yang lebih dari produk ABL 145 kDA yang normal.
Translokasi Ph jriga ditemr-rkan pada sejr-rmlah kecil
kasus leukemia lirnfoblastik aktrt (ALL), dan pada
beberapa di antaranya, pemutr-rsan pada BCIt terjadi
di regio yal1g sama dengan Clv{L. Walaupr,rrr demi-
kian, pada kasus-kasus lain, pemr-rtusan pada BCR
terjadi jauir di atas, pacla intron antara ekson pertama
dan kedua, meninggalkarr hanyir ekson BCR pertama
yang utuh. Gen khimerik BCR ABLini diekspresikan
sebagai protein p190 seperti p210 yang mempunyai
aktivitas tirosin kinase yang lebih tinggi. Pada
sebagian kecil pasien, kelainan Ph tidak terlihat
dengan menggunakan analisis kariotipe mikroskopik
tetapi susunan molekular yang sama dapat terdeteksi
menggunakan teknik yang lebih sensitif. CML Ph
negatif BCR-ABL positif ini secara klinis sama dengan
CML Ph positif. Kelainan irri ditemtrkan pada sel-sel
dari jalur rnieloid (granr"rlositik, eritroid, dan mega-
kariositik) serta limfoid (scl 13 dan T) karc.na kromo-
som Ph ini adalah suatr-r kclainan scl induk hemo-
poietik yang didapat.
Peningkatan lnassa scl rnieloid ttrbnh total dalam
jumlah besar bertangglrng jar,vab terhadap sebagian
besar gambaran klinis penyakit ini. Pada sedikitnya
70% pasien, terjadi suatu metamorfosis terminal
menjadi leukemia akut yang seringkali didahului
oleh stral.tr [asc akseler.rsi.
 ,.. .li-{tr.' . ri\1::-:r::..:!*iii ri :ijtr:!::rrr:riil:;ji I jrlii$*wFn!
iij:'ir' I
:.1
r68 Kapf!{ :$ehkh$$ai.qb$i

Tabel 13.1 Klasilikasi leukemia mieloid kronik (CML) (a)

Lcukemia mieloid konik, Ph positif (CML, Ph+) (leukemia granulositik ,

Kromosom
kronik, CGL) 9
Leukemia mieloid konik, Ph negatif (CML, Ph-)

Leukemia mieloid kronik jwenilis ,' :.

Leukemia nebofi lik kronik

Leukemia eosinofilik

Leukemia mielomonositik kronik (CMML) (lihat mielodisplasia, hal, 172)

Kromosom
22

Gambaran klinis

Penyakit ini terjadi pada kedua jenis kelamin (rasio

pria:wanita sebesar 1,4'. 7), paling sering terjadi (b)
antara usia 40 dan 60 tahun. Walaupun demikian, '1 t23 Xl
- --|-|-l-
_ -------------I-
penyakit ini dapat terjadi pada anak, neonatus, dan =

orang yang sangat tua. Pada sebagian besar kasus, ., m-BCR M-BCR Xt
tidak terdapat faktor predisposisi, tetapi insidensi- ,;^-efrffi
nya meningkat pada orang-orang yang selamat dari 'l 2345
pajanan bom atom di |epang. Cambaran klinisnya
antara lain: (c) BcR ABL
22 Zg 9
1 Gejala-gejala yang berhubungan dengan hiper- GenS' l'
metabolisme, misalnya penurunan berat badan, t
kelelahan, anoreksia, atau keringat malam. BcR Y ABL
2 Splenomegali hampir selalu ada dan seringkali RNA s'Ws'
bersifat masif. Pada beberapa pasien, pembesaran
limpa disertai dengan rasa tidak nyaman, nyeri, +
atau gangguan pencernaan. Protein r,u,Wcoon
3 Gambaran anemia meliputi pucat, dispnea, dan 210 kDa

takikardia.
4 Memar, epistaksis, menorhagia, atau perdarahan Gambar. 13.1. Kromosom Philadelphia. (a) Terdapat translokasi sebagian
dari tempat-tempat lain akibat fungsi trombosit lengan panjang kromosom 22 ke lengan panjang kromosom 9 dan translokasi
resiprok bagian lengan panjang kromosom g ke kromosom 22 (kromosom Phila-
yang abnormal. delphia). Translokasi resiprok ini membawa sebagian besar gen ABL ke regio
5 Gout atau gangguan ginjal yang disebabkan oleh BCB di kromosom 22 (dan sebagian gen BCF pada iukstaposisi dengan bagian
hiperurikemia akibat pemecahan purin yang sisa ABL di kromosom 9). (b) Titik putus pada ABL adalah antara ekson 1 dan 2.
Titik putus pada BCR adalah salah satu di antara dua titik di regio kelompok titik
berlebihan dapat menimbulkan masalah.
putus utama (M-BCR) pada CML atau pada beberapa kasus ALL Ph+. (c) Hal ini
6 Gejala yang jarang dijumpai meliputi gangguan menghasilkan suatu produk protein fusi 210 kDa yang berasal dari gen lusi BCF-
penglihatan dan priapismus. ABL. Pada kasus ALL Ph+ lain, titik putus pada BCR adalah pada regio
7 Hingga 50% kasus, diagnosis ditegakkan secara kelompok titik putus minor (m-BCR) yang menghasilkan suatu gen lusi BCB-ABL
yang berukuran lebih kecil dan suatu protein 190 kDa. (Lihat Gambar Berwarna
tidak sengaja dari pemeriksaan hitung darah ru-
hal. A-30).
tin.

Temuan laboratorium
1 . Leukositosis biasanya berjumlah >50 x 10ell dan Biasanya ditemukan anemia normositik normo-
kadang-kadang >500 x70e /l (Gb. 13.2). Spektrum krom.
lengkap sel-sel mieloid ditemukan dalam darah 4 Jumlah trombosit mungkin meningkat (paling
tepi. Jumlah netrofil dan mielosit melebihi jumlah sering), normal, atau menurun.
sel blas dan promielosit (Gb. 13.3). 5 Skor fosfatase alkali netrofil selalu rendah (Tabel
2 Meningkatnya jumlah basofil dalam darah. 73.2).
 169

rr&*"
{j*w
u't
Tfl
% Ww %s
w*
rt
*
}f
tq
'Jl'
w %& tuL- * w* sil
,"- 4 5

w w WW 'ww wW f,9,
eE#
Effi
nt' $*
t0 ll t2

Y* an
d

ww ffi#
"
we
tl*
W
Y,{*"n #&
13 l.l l5 16 17 l8

K
t+ w% u'* *-
*,1, % @
t9 2It 2l

46,XY,t(9; 22Xq34;q I I )
\
(d)

Gambar. 13.1 (Lanjutan) (d) Kariotipe memperlihatkan translokasi t(9;22)(q34; q11). Kromosom Ph diberi tanda panah.

6 Sumsum tulang hiperselular dengan predominasi Tabel 13.2 Skor fosfatase alkali netrofil (hal. 111); skor normal adalah
granulopoiesis. 20-1 00
Kromosom Ph pada analisis sitogenetik darah
atau sumsum tulang (Gb. i3.1). Meningkat pada Menurun pada

Vitamin B,, serum dan daya ikat vitamin B,, lnieksi Leukemia mieloid kronik
meningkat. Kehamilan
9 Kadar asam urat dalam serum biasanya Polisitemia (rubra) vera
meningkat. Mielotibrosis
Reaksi leulomold

Pengobatan

Pengobatan fase kronik

bersifat efektif dalam
Kemoterapi Hidroksiurea
mengendalikan penyakit dan mempertahankan
hitung leukosit yang normal pada fase kronik, tetapi
biasanya perlu diberikan seumur hidup (Gb. 13.4).
Regimenbiasanya dimulai dengan 7,0-2,0 g/hari dan
kemudian menurunkannya tiap minggu sampai
mencapai dosis rumatan sebesar 0,5-1,5 g/hari. Zat
pengalkil busulfan juga efektif dalam mengendali-
kan penyakit tetapi mempunyai efek sampi.g ya.g
cukup berat dan sekarang disisihkan untuk pasien
yang tidak toleran terhadap pemberian hidroksiurea.
Alopurinol seringkali dipakai di fase awal peng-
obatan untuk mencegah terjadinya serangan gout.
Inhibitor tirosinkinaseObat ini sekarang sedang
diteliti dalam percobaan klinis dan tampaknya
hasilrrya menjanjikan. Zat STI571 adalah suatu in-
hibitor spesifik terhadap protein ABL yaitu tirosin ki-
nase (Gb. 13.5) dan mampu menghasilkan respons
hematologik yang lengkap pada hampir semua
170

mungkin akan digantikan oleh inhibitor tirosin ki-

nase (lihat di atas). Regimen yang lazim digunakan
adalah dari 3 sampai 9 megaunit yang diberikan
antara tiga sampai tujuh kali setiap minggu sebagai
injeksi subkutan. Tujuannya adalah untuk memper-
tahankan jumlah leukosit tetap rendah (sekitar 4 x
70'/0. Hampir semua pasien menderita gejala
penyakit "mirip flu" pada beberapa hari pertama
pengobatan yang berespons terhadap parasetamol
dan perlahan-lahan hilang. Komplikasi yang lebih
serius berupa anoreksia, depresi, dan sitopenia (lihat
Tabel 12.5). Sebagian kecil pasien (sekitar 15%)
mungkin mencapai remisi jangka panjang dengan
hilangnya kromosom Ph pada analisis sitogenetik
walaupun gen fusi BCR-ABL masih dapat dideteksi
melalui PCR. Secara keseluruhan interferon meng-
hasilkan pemanjangan fase kronik dengan pening-
katan harapan hidup. Kombinasi pemberian inter-
feron dengan pulsasi sitosin arabinosida mungkin
lebih efektif dibandingkan interferon-o, saja.
Gambar. 13.2 Leukemia mieloid kronik: darah tepi memperlihatkan peningkatan
buffy coat dalam jumlah yang sangat besar. Jumlah leukosit adalah 532 x 1ff/|.
(Lihat Gambar Berwarna hal. A-25). Trnnsplantasi sel induk (SCT) Transplantasi ini dapat
bersifat alogenik atau autolog. Transplantasi
sumsum tulang (BMT) alogen adalah satu-satunya
pengobatan kuratif CML yang tersedia. Hasilnya
pasien yang berada dalam fase kronik dengan tingkat lebih baik bila dilakukan pada fase kronik diban-
konversi sumsum tulang yang tinggi dari Ph positif dingkan fase akut atau akselerasi. Hanya pasie4 yang
menjadi Ph negatif. Obat ini mungkin menjadi peng- berusia kira-kira di bawah 60 tahun yang dapat
obatan lini pertama pada CML, baik digunakan sen- mentoleransi prosedur ini dan hanya 30% di antara-
diri atau bersama dengan interferon atau obat lain. nya yang mempunyai saudara kandung yang sesuai.
Ketahanan hidup 5 tahun adalah sekitar 50-70%. SCT
Interferon-a Biasanya digunakan bila jumlah leukosit alogenik hanya dapat ditawarkan ke sebagian kecil
telah terkendali oleh hidroksiurea dan saat ini pasien meskipun panel donor sumsum tulang inter-
merupakan obat terpilih untuk fase kronik walaupun nasional makin berperan penting dalam penyediaan

,e
:iW,

,|W'

w *."fi
www *;, Gambar. 13.3 Leukemia mieloid kronik: sediaan apus darah

w Wn tepi menunjukkan berbagai tahap granulopoiesis termasuk

promielosit, rnielosit, metamielosit, dan netrofil batang serta
segmen. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-27).
 171

Terapi menggunakan hidroksiurea, interferon- d., atau Inhlbitor tirosln kinase

-t6
:E
,.o o o-o t a '-'--"
o^ oo
E'E rz
Oi.:, oo*o.o.o*o'o ^o'o
&. .:::
',,.
8
l_l

'ffis f,!;i;.; r\J

I l+JCm
\.r"rr/
II
h\.4
1000
Trombosit
s00

.100

b50
,_:'
x
c
G
b10
E
o4
J
rD
(]r. :'
:.

Gambar. 13.4 Leukemia mieloid kronik: perjalanan hema-

tologik khas pada pasien yang diobati dengan hidroksiurea,
interferon-s, atau inhibitor lirosin kinase STI-571.

donor tidak berkerabat yang sesuai antigen leukosit Perjalanan penyakit dan prognosis
manusianya (HLA). Relaps leukemia pascatrans-
plantasi adalah masalah yang signifikan, tetapi inftis CML biasanya mentperlihatkan suatrl respons yang
leukosit donor sangat efektif pada CML (hal. 101) sangat baik terhadap kemoterapi pada fase kronik
terutama bila relaps terdiagnosis dini melalui deteksi (Gb. 13.4). Ketahanan hidup rata-rata adalah 5-6
molekular transkrip BCR-ABL. BMT autolog adalah tahttn. Kematian biasanya te4adi akibat transformasi
suatu pendekatan eksperimental dan sedang diteliti akut terminal atau perdarahan atau infeksi yang
untuk menilai peranannya. menyelingi. Dua puh.rh persen pasien dapat hidup
hingga 10 tahun atau lebih. Pasien dapat dibagi ke
dalam kelompok-kelompok prognostik berdasarkan
usia, ukuran limpa, jumlah trombosit, sel blas pada
ATP
saat presentasi penyakit, dan mudahnya respons
BCR-ABL terhadap terapi; hal-hal terseblrt hanya mempakan
protein
kinase petunjuk kasar mengenai prognosis.
Substrat

Fase akselerasi dan metamorfosis

(transformasi akut atau sel blas)
lnhibitor
protein Transformasi akut (309i, blas dalam sumsum tulang)
kinase
dapat terjadi dengan cepat dalam beberapa hari atau
minggu (Gb. 13.6). Yang lebih sering ter;adi, pasien
Substrat
mengalami fase akselerasi dengan anemia, trombo-
sitopenia, dan peningkatan basofil, eosinofil, atau sel
blas dalam darah dan slrmsllm tulang. Ukuran limpa
Gambar, l3.5 Cara kerja inhibitor tlrosin kinase STI-571. Obat ini menyekat mungkin membesar walauptrn jr"rmlah sel darah ter-
lokasi pengikatan adenosin trifoslat (ATP). kendali dan sumsnm tulang dapat menjadi fibrotik.
172
':n
's-.
"- 9.,
:q w-
ffi,
lrr.,.l,r
aL,Nlld'
!*
Gambar. 13.6 Leukemia mieloid kronik: darah tepi translormasi mieloblastik akut
memperlihatkan banyak mieloblas. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-35).
Pasien dapat berada dalam fase ini selama beberapa
bulan; pada fase ini penyakit lebih sulit dikendalikan
daripada fase kronik. Pada fase akut atau fase
akselerasi, seringkali ditemukan kelainan kromosom
baru (misalnya kromosom Ph ganda). Pada sekitar
seperlima kasus, transformasi akut bersifat limfo-
blastik dan pasien dapat diobati dengan cara yang
sama seperti pengobatan leukemia limfoblastik akut,
dan sejumlah pasien kembali ke fase kronik selama
beberapa bulan atau bahkan satu atau dua tahun.
Pada sebagian besar pasien, terjadi transformasi
menjadi leukemia mieloid akut atau tipe campuran.
jenis ini lebih sulit diobati. Sel induk sumsum tulang
atau darah tepi yang disimpan selama fase kronik
dapat digunakan untuk memulihkan hemopoiesis
setelah kemoterapi intensif dengan atau tanpa
radioterapi seluruh tubuh (BMT autolog). Walaupun
demikian, harapan hidup setelah transformasi AML
adalah singkat dan jarang melebihi 12 bulan. Peran
STI-571 pada fase akut masih dalam penyelidikan.
LEUKEMIA MIELOID KRONIK
PHILADELPHIA NEGATIF
Kurang dari 5'/' pasien yang memiliki gambaran
mengesankan CML, tidak mempunyai kromosom Ph
dan translok asr B CR- ABL Pasien-pasien ini biasanya
mempunyai gambaran hematologik yang khas untuk
mielodisplasia dan prognosis tampaknya lebih buruk
dibandingkan CML Ph-positif .
LEUKEMIA MIELOID KRONIK JUVENILIS
Penyakit yang jarang terjadi ini mengenai anak kecil
dan mempunyai gambaran klinis yang khas antara
lain ruam kulit, limfadenopati, hepatosplenomegali,
dan infeksi rekuren. Sediaan hapus darah memper-
lihatkan adanya monositosis. Kadar hemoglobin F
(HbF) yang tinggi merupakan ciri diagnostik yang
berguna, kadar fosfatase alkali netrofil normal dan
hasil uji kromosom Philadelphia negatif. Prognosis-
nya buruk dan SCT adalah pengobatan yang terpilih.
LEUKEMIA MIELOMONOSITIK KRONIK
Leukemia mielomonositik kronik (CMML) meng-
gambarkan daerah yang bertumpang tindih antara
penyakit mieloproliferatif dan mielodisplasia, tetapi
digolongkan ke dalam kelompok mielodisplasia
(lihat di bawah).
LEUKEMIA EOSINOFILIK DAN LEUKEMIA
NETROFILIK KRONIK
Ini adalah penyakit yang sangat jarang dijumpai
dengan terdapaLnya proliferasi sel matur yang relatif
murni. Mungkin didapatkan splenomegali, dan
secara umlrm prognosisnya baik.
SINDROM MIELODISPLASTIK
(MTELODTSPLASTA)
Ini adalah sekelompok penyakit neoplastik didapat
pada sel induk hemopoietik multipoten yang di-
tandai oleh meningkatnya kegagalan sumsum tulang
dengan kelainan kuantitatif dan kualitatif di ketiga
jalur sel mieloid. Ciri khas penyakit ini adalah he-
mopoiesis yang inefektif sehingga sitopenia sering-
kali menyertai sumsum tulang dengan selularitas
yangnormal atau meningkat. Gambaran yang sering
ditemukan adalah apoptosis yang meningkat dalam
sumsum tulang. Terdapat kecenderungan yang
mengarah pada AML walaupun kematian seringkali
terjadi sebelum timbul AML. Pada sebagian besar
kasus, penyakit timbul secara de nooo, tetapi pada
sebagian pasien, kemoterapi dan/atau radioterapi
telah diberikan sebelumnya untuk penyakit hemato-
logik lain, limforna, atau tumor padat lain.

Tabel 13.3 Klasilikasi sindrom mielodisplastik. Diberikan juga perubahan dalam klasifikasi semenlara World Health Organization (WHO) yang baru
Anemia refralder (M)'
RA denOan sideroblas cincin {RARS)
M derqan kelebihan blas (RAEB)
RAEB dahm transformasi (RAE&t)t
Leukemia mielomonositik kronik (CMML)
tPada beberapa kasus, terdapat netropenia atau trombositopenia tanpa anemia. Kasus-kasus ini digolongkan sebagai sitopenia refrakter (WHO). pasien umumnya
adalah wanita tua dengan delesi sebagian lengan panjang kromosom 5, mempunyai prognosis yang relatil baik, dan digolongkan secara terpisah sebagai sindrom
5q-(WH0).
t Saat ini digolongkan sebagai leukemia mieloid akut (WHO).
Klasilikasi,sindrom mielodisplaslik
Sindrom mielodisp I a stik (my el o dy spl a st i c sy
MDS) dikaslifikasikan menjadi lima
menurut:
1 proporsi sel blas dalam darah dan sumsum
tulang;
2 sering tidaknya sideroblas cincin (>15%) dalam
sumsum tulang; dan
3 proporsi sel monosit dalam darah tepi.
Prognosis jauh lebih baik pada pasien dengan
proporsi sel blas sumsum tulang yang normal (<5%)
daripada pasien dengan proporsi sel blas sumsum
tulang yang meningkat (5% atau lebih).
Kelainan kromosom
sll
Kelainan sitogenetik lebih sering terdapat pada MDS
sekunder dibanding primer dan paling sering terdiri
dari hilangnya kromosom5,T atau Y parsial atau to-
tal, atau trisomi 8. Hilangnya pita q13 sampai q33
$,* kromosom 5 pada wanita tua dengan anemia makro-
\i$
ffi
sitik, hitung trombosit yang normal atau meningkat,
N serta mikromegakariosit telah diberi nama sindrom
N 5q dan berprognosis yang baik. Mutasi onkogen Ru4S
(s (biasanya N-R 45) terjadi pada sekitar 20% kasus dan
mutasi FMS terjadi pada sekitar 15% kasus.
I Gambarah'klinis ''i, i
Sekitar separuh pasien berusia lebih dari 70 tahun
dan kurang dari25'/' pasien berusia kurang dari 50
173
Darah tepi Sumsum tulang Harapan hidup
rata,rata (bulan)
Blas <lolq Blas <5% , i, ,i
50
Blas <1% Blas <5% 50
Sideroblas cincin >15% eritroblas total
Blas <5o/o Blas 5-2ff/o ll
Blas >5% Blas 20-30% atau terdapat batang Auer
Seperli salah satu di atas Seperti salah satu di alas dengan tl
dengan monosit >1,0 x1ff/l promonosit
tahun. Pria lebih sering terkena. Evolusinya
seringkali lambat dan penyakit ini dapat ditemukan
n dr o me s,
secara kebetulan pada saat pasien diperiksa hitung
subgrup darahnya untuk alasan lain yang tidak terkait.
Gejalanya, jika ada, adalah gejala anemia, infeksi
atau mudah memar atau berdarah (Gb. 13.7). Pada
beberapa pasien, anemia yang tergantung transfusi
mendominasi perjalanan penyakit, sedangkan pada
pasien lainnya infeksi rekuren atau memar dan
perdarahan spontan merupakan masalah klinis yang
utama. Netrofil, monosit, dan trombosit seringkali
terganggu secara ftrngsional sehingga dapat terjadi
infeksi spontan pada beberapa kasus, atau memar,
atau perdarahan pada kasus lain yang tidak seban-
ding dengan beratnya sitopenia. Limpa biasanya
tidak membesar kecuali pada CMML; pada keadaan
ini juga dapat terjadi hipertrofi gusi dan limfa-
denopati.
Temuan laboratorium
Darah tepi Pansitopenia sering ditemukan. Eritrosit
biasanya makrositik atau dimorfik tetapi kadang-
kadang hipokrom; mungkin ditemukan normoblas.
Hitung retikulosit rendah. Jumlah granulosit sering-
kali menurun dan memperlihatkan tidak adanya
granulasi (Gb. 13.8). Fungsi kemotaktik, fagositik,
dan. adhesinya terganggu. Kelainan Pelger (inti
.'
tunggal atau berlobus dua) seringkali ditemukan.
Pada CMML monosit >1,0 X 10'll dalam darah dan
jumlah leukosit total mungkin >100 X 70' /1. Trom-
bosit dapat sangat besar atau kecil dan biasanya
berkurang jumlahnya tetapi meningkat pada 10%
174
Gambar. 13.7 Mielodisplasia. (a) Seorang pasien pria berusia 78 tahun dengan
anemia refrakter mengalami infeksi rekuren pada wajah dan sinus maksilaris
yang terkait dengan netropenia (hemoglobin 9,8 g/dl; leukosit 1,3 x 10/l; netrofil
0,3 x 1ff/l; trombosit 38 x 1tr/l). (b) Purpura pada seorang wanita usia 58 tahun
ld/l;
dengan anemia reliaKer (hemoglobin 10,5 g/dl; leukosit 2,3 x
10/l). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-30).
kasus. Pada kasus yang memiliki prognosis buruk,
ditemukan mieloblas dengan jumlah yang bervariasi
dalam darah.
Sumsumtulang Selularitas biasanya meningkat.
Sideroblas cincin dapat ditemukan pada kelima tipe
F rench-Americsn-British (FAB) tetapi secara definisi
mencakup >157o normoblas pada anemia refrakter
dengan sideroblas cincin. Ditemukan normoblas
berinti banyak dan gambaran diseritropoiesis lain
(Gb. 13.8). Prekursor granulosit memperlihatkan
KaFlla- $elekla::Ee-riratotogi
adanya gangguan granulasi primer dan sekunder,
dan sering ditemukan sel-sel yang sulit diidentifikasi
apakah sebagai mielosit agranular, monosit, atau
promonosit. Megakariosit abnormal dengan bentuk
mikronuklear, binuklear kecil, atau polinuklear.
Biopsi sLlmsum tulang memperlihatkan fibrosis pada
10% kasr.rs.
Pengobatan
Pengobatan seringkali sulit diberikan karena belum
ditemukan terapi yang memlrlihkan hemopoiesis
menjadi normal, dan kemoterapi yang intensif atau
bahkan dosis rendah malah dapat memperburuk
situasi pada beberapa kasus.
Sindrom mielodisplastik risiko rendah
Pasien yang memiliki jumlah sel blas kurang dari5"/o
dalam sumsum tulang didefinisikan sebagai
penderita sindrom mielodisplastik risiko rendah.
Pasien tersebut biasanya ditangani secara konservatif
dengan transfusi eritrosit, trombosit, atau pemberian
antibiotik sesuai dengan keperluan. Upaya untuk
memperbaiki fungsi sumsum tulang dengan faktor
pertumbuhan hemopoietik sedang dilakukan, baik
secara sendiri marlpun dalam kombinasi. Eritro-
poietin dalam dosis tinggi dapat meningkatkan
konsentrasi hemoglobin sehingga transfusi darah
tidak perlu dilakukin. Siklosporin atau globulin anti-
limfosit (GAL) kadang-kadang membuat pasien
lebih baik, terutama pasien dengan sumsum tulang
(b) hiposelular. Untuk jangka panjang, penimbunan besi
dapat menjadi masalah setelah transfusi berulang;
harus dimulai terapi khelasi besi (hal. 73) setelah
mendapat transfusi 30-50 unit dan apabila anemia
dan kebutuhan akan transfusi terus menjadi masalah
yang dominan. Pada pasien usia muda tertentu,
trombosit B x
transplantasi alogenik dapat memberikan kesem-
buhan permanen.
Sindrom mielodisplastik risiko tinggi
Pada pasien yang memiliki jumlah sel blas lebih dari
5% dalam sumsum tulang ini, telah dicoba berbagai
pengobatan untuk memperbaiki prognosis keselu-
ruhan dengan tingkat kesttksesan yang bervariasi.
Pengobatan berkisar dari hanya tindakan suportif
umum sampai kemoterapi intensif.
Pernzuntsn suportif umum sajn Paling sesuai diberikan
untuk pasien usia tua dengan masalah medis mayor
 Leukemia miebid konik dan mielodisplasia 175

']-:4
*. irg
u ;r.Jlj:it:.l
I i}.a;i,ri ,,,
'1t,l;;.:ii,lt ti..,:
..
l
'F+;;+"

:., :
v;iiffi:
ii.

;J4
.ay

:..,'.:. .\,

%
' &'q''"'::

(c)

,& w'@ ffi

(d)
ww r" (e)

ir;: '
w
Gambar. 13.8 Mielodisplasia: gambaran darah tepi dan sumsum tulang. (a)
ti#
;ii,#::+r,"i:
za: tta:.::,.:a.:=:!

Eritroblas polikromatik berinti banyak. (b) Fewarnaan Perls menunlukkan

penimbunan besi dalam makrofag fragmen sumsum tulang. (c) Sideroblas ';ffi
.=,t - *ii
,-,:v) ,
cincin. (d) Leuksoit menunjukkan sel-sel pseudo-Pelger, mielosit dan netrofil
agranular. (e) Sel-sel monositoid dan netrofil agranular. (f) Megakariosit berinti
satu. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-31). 3q:, 'f:'
-,

W (f)
176
lainnya. Transfusi eritrosit dan trombosit, terapi
menggunakan antibiotik dan obat anti jamur diberi-
kan sesuai kebutuhan.
Kemoterapi agen tunggal Hidroksiurea, etoposid,
merkaptopurin, azasitidin, atau sitosin arabinosida
dosis rendah dapat diberikan dengan sedikit manfaat
bagi pasien penderita CMML atau anemia refrakter
dengan kelebihan sel blas (RAEB) atau RAEB dalam
transformasi (RAEB-t) dengan jumlah leukosit dalam
darah yang tinggi.
Kemoterapi intensif Kemoterapi seperti yang diberikan
pada AML (hal. 163) dapat dicoba pada pasien yang
berisiko tinggi. Kombinasi fludarabin dengan sitosin
arabinosida (ara-C) dosis tinggi dengan faktor
pembentuk koloni granulosit (G-CSF) (FLAG) dapat
sangat bermanfaat untuk mencapai remisi pada
MDS. Topetecan, ara-C, dan G-CSF (TAG) juga dapat
membantu. Remisi lengkap lebih jarang terjadi di-
bandingkan pada AML de nouo, dan risiko pemberian
kemoterapi intensif seperti untuk AML lebih besar
karena dapat terjadi pansitopenia berkepanjangan
pada beberapa kasus tanpa regenerasi hemopoietik
yang normal, diperkirakan karena tidak terdapat sel
induk yang norma
Transplnntasi sel indukPada pasien yang berusia lebih
muda (kurang dari 50-55 tahun) dengan saudara
laki-laki atau perempuan yang HLAnya sesuai atau
donor yang tidak berkerabat tetapi sesuai HLAnya,
SCT memberikan prospek kesembuhan yang
lengkap. SCT biasanya dilakukan pada MDS tanpa
mencapai remisi lengkap dengan kemoterapi sebe-
lumnya, walaupun pada kasus-kasus risiko tinggi
dapat dicoba kemoterapi awal untuk mengurangi
proporsi sel blas dan risiko kambuhnya MDS. SCT
hanya dapat dilaksanakan pada sebagian kecil
pasien karena umumnya pasien MDS berusia tua.
KEPUSTAKAAN
Dansy R. (2000) Myelodysplasia. Curr. Opin. Oncol. 12, 13-
21.
Deininger M.W.N. and Goldman l.M. (1998) Chronic my-
eloid leukaemia. Curr. Opin. Hematol. 5,302-8.
Druker 8.J., Sawyers C.L., KantarjianH. et a/. (2001) Activ-
ity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase
in the blast crisis of the chronic myeloid leukemia and
acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia
Chromosome. N. EngL l. Med.344, 1038-42.
Druker B.J,Talpaz M., Resta R. N. et al. (2001) Efficacy and
safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine
kinase in chronic myeloid leukemia. N. Engl. l. Med.344,
1031-7.
Greenberg P. (2001) Implications of pathogenic and prog-
nostic features for management of myelodysplastic syn-
dromes. Lancet 357, 1059-60.
Goldman l.M. (ed) (1997) Treatment of chronic myeloid
leukaemia. Clin. Haematol. 70, 1,87 -228.
Hansen J.A., Gooley T.A., Martin P.J. et al. (1998) Bone mar-
row transplants from unrelated donors for patients with
chronic myeloid leukemia. N. EngL l. Med.338,962-8.
Heaney M.L. and Golde D.W. (1999) Myelodysplasia. N.
Engl. l. Med.340, L649-60.
Heinrich M.C., Griffith D.J., Druker B.l. et al. (2000) Inhibi-
tion of c-kit reseptor tyrosine kinase activity by STI-571, a
selective tyrosine kinase inhibitor. Blood 96,925-32.
Koeffler H.D. (ed.) (1996) Myelodysplastic syndromes I
andll. Semin. Hematol.33, Nos 2 and 3.
O'Dwyer M.E.O. and Druker B.l. (2000) STI/571: an inhibi-
tor of the BCR-ABL tyrosine kinase for the treatment of
chronic myelogenous leukaemia. Lancet Oncol. l, 207 -II.
Sole F., Espinet 8., Sanz G.F. et aI. (2000) Incidence, charac-
terization and prognostic significance of chromosomal
abnormalities in 640 patients with primary myelody-
splastic syndromes. Br. l. Haematol. 180, 346-56.
 8nB ltlir
Leukemia limfoid kronik
Leukemia limfositik kronik, 177
Leukemia prolimfositik, 1 81
Leukemia sel berambut, 181
Limfoma limpa dengan limfosit vilosa, 182
Leukemia sel plasma, 182
Beberapa penyakit termasuk dalam kelompok ini,
ditandai oleh adanya proliferasi limfosit jenis sel B
atau T yang tampak matur (Tabel 14.1). Terdapat
cukup banyak tumpang tindih dengan limfoma.
Pada banyak kasus limfoma non-Hodgkin, sel lim-
foma ditemukan dalam darah dan pada beberapa
kasus, pembedaan antara leukemia dan limfoma
bersifat semena-mena, bergantung pada proporsi
relatif penyakit dalam massa jaringan lunak diban-
dingkan dengan yang terdapat dalam darah dan
sumsum tulang. Secara umum, penyakit-penyakit
tersebut tidak dapat disembuhkan, tetapi pe4alanan
penyakit cenderung bersifat kronik dan berfluktuasi.
Diagnosis
Kelompok ini dicirikan dengan adanya lirnfositosis
kronik persisten dan subtipenya dapat dibedakan
berdasarkan morfologi, imunofenotipe, dan sito-
genetika. DNA mungkin bermanfaat untuk memper-
Iihatkan penataan ulang monoklonal pada imuno-
globulin atau gen reseptor sel T.
LEUKEMIA LIMFOSITIK KRONIK
Hingga saat ini, leukemia limfositik kronik (CLL)
adalah leukemia limfoid kronik yang paling sering
dijumpai dan insidensi puncak terdapat pada usia
antara 60-80 tahun. Etiologinya belum diketahui,
tetapi terdapat variasi geografik dalam insidensinya.
Leukemia limfositik granular besar, 183
Limfoma/leukemia sel T dewasa, 183
Sindrom S6zary, 183
Sindrom limfoma/leukemia, 1 83
CLL merupakan leukemia yang paling banyak
ditemukan di negara Barat, tetapi jarang di Timur
Jauh. Insidensi tidak meningkat pada orang yang
sebelumnya menjalani pengobatan radioterapi atau
kemoterapi. Sel tumor tampak sebagai suatu sel B
yang relatif matur dengan ekspresi imunoglobulin M
(IgM) atau IgD permukaan yang lemah. Sel-sel ini
berakumulasi dalam darah, sumsum tulang, hati,
Iimpa, dan kelenjar getah bening akibat lama hidup
yang memanjang disertai terganggunya apoptosis
normal.
Gambaran klinis
1 Penyakit ini mengenai orang berusia tua dan
jarang mengenai orang berusia kurang dari 40
tahun. Rasio pria terhadap wanita adalah 2:1.
2 Banyak kasus (biasanya stadium 0) didiagnosis
pada saat dilakukan pemeriksaan darah rutin.
Dengan meningkatnya pemeriksaan medis rutin,
proporsinya meningkat.
3 Pembesaran simetris kelenjar getah bening per-
mukaan adalah tanda klinis yang paling sering
dijumpai (Gb. 14.1). Kelenjar biasanya berbatas
tegas dan tidak nyeri tekan. Salah satu gambaran
yang dijumpai dapat berupa pembesaran tonsil.
4 Gambaran anemia mungkin ada.
5 Splenomegali dan hepatomegali biasa ditemukan
pada stadium lebih lanjut.
6 Infeksi bakteri dan jamur sering ditemukan pada
stadium lanjut karena terjadi defisiensi imun dan
178

Tabel 14.1 Klasifikasi leukemia limloid kronik dan sindrom leukemia/

limfoma.

Sel B Sel T

Leukemia linloid kratk

Leukemia lirnfositik ktonik sel B - Leukemia limfosftik granuhr,'

(CLL-B, CLL) , besar: ,: ';',
Leukemia prolimtosilik s€l B (& Leukemia prolimlositik sel T {I'
PLL\ ' PLLI';:",,
Leukemia sel berambul (hairy eell
leukenid HQL).

Leukemia sel pasma

Sindrom limtama/leukemia

Gambar. 14.2 Leukemia limlositik kronik: infeksi herpes zoster pada seorang
Llmfoma limpa dengan limlosit Sindrom S6zary
wanita usia 68 tahun. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-32).
vitosa,,, :: Limfoma/ leukemia sel T dewasa
Limloma lolikulai '
Limloma sel besar ' ' "
"" ''
Limfoma sgl sslubung r 1,;r
Tabel 14.2 lmunofenotipe leukemia/ limfoma sel B kronik (semua kasus
Limioma limfophsmasitik'',
CD1 9+)
rimmasef#sar: , ,i

ct_L P!-t HCt FL MCt

slg, lemah
,,,,,
c05,, '
,

,: +
coza FM}T ::-
CD79b : t-

i.,ir, ",
, CLL, leukemia limfositik kronik; FL, limfoma folikular; HCL, leukemia sel
berambut; MCL, leukemia sel selubung; PLL, leukemia prolimlositik.
NB. CD103 positil hanya pada HCL.

apus darah tampak sebagai limfosit kecil. Smudge

cell atarr smear ceII juga ada (Gb. 14.3).
Penentuan imunofenotipe limfosit menunjukkan
bahwa limfosit tersebut adalah sel B (CD19 per-
Gambar. 14,1 Leukemia limlositik kronik: limladenopati servikal bilateral pada mukaan positif), yang mengekspresikan imuno-
seorang wanita usia 67 tahun. Hemoglobin 12,5 g/ dl; jumlah leukosit 150 x 1ff/
globulin permukaan (IgM atau IgD) secara lemah.
(limfosit 146 x 1d/l); trombosit 120 x 1ff/|. (Lihat Gambar Berwarna hal. A'32).
Imunoglobulin ini terbukti bersifat monoklonal
karena ekspresi satu bentuk rantai ringan (hanya
r atau 1,, hal. 140). Secara karakteristik, sel-sel
netropenia (akibat infiltrasi sumsum tulang, tersebut juga positif CD5 dan CD23 permukaan,
kemoterapi, atau hipersplenisme). ]uga terdapat tetapi CD79b dan FMCT negatif (Tabel14.2).
kaitan dengan herpes zoster (Gb. 14.2). Anemia normositik normokrom terdapat pada
7 Penderita trombositopenia mungkin memper- stadium lanjut akibat infiltrasi sumsum tulang
lihatkan adanya memar atau purpura. atau hipersplenisme. Hemolisis autoimun juga
dapat terjadi (lihat di bawah).
4 Trombositopenia terjadi pada banyak pasien.
Temuan laboratorium 5 Aspirasi sumsum tulang memperlihatkan adanya
penggantian elemen sumsum tulang oleh limfosit.
1 Limfositosis. Jumlah limfosit absolut adalah >5 x Limfosit mencakup 25-95% dari semua sel. Biopsi
10'll dan dapat mencapai hingga 300 x 10ell atau trephin menunjukkan adanya keterlibatan lim-
lebih. Antara 70 dan 99% leukosit dalam sediaan fosit nodular, difus, atau interstisial.
.*fi lFM..:l$lWF,,$$fl i II 179

#,c 4&;

! a G3 E &
3c -oo* W
s
e
afu
D @'-€"
:!fiffi
w W
Gambar. 14.3. Leukemia limfositik kronik: sediaan apus * & :sr & w@ &w
"i*e
w
darah tepi menunjukkan limfosit dengan tepi sitoplasma
yang tipis, kromatin inti padat yang kasar, serta anak inti
{p c&
yang jarang. Tampak srnudge cel/ yang khas. (Lihat G #
Gambar Berwarna hal. A-32).
%
Ditemukan kadar imunoglobulin serum yang me- Tabel 14.3 Faktor prognostik pada leukemia limfositik kronik

nurun dan ini makin jelas dengan memburuknya

penyakit. Terkadang, ditemukan paraprotein.
Empat kelainan kromosom yang paling lazirn Stadium ,,
' Binel A Binet B,C

dijumpai adalah delesi 13q14, trisomi 12, delesi

:
(Raist) (Raill-lV)

pada 11q23, dan kelainan struktural 17p yang Jenis kelamin Wanita priai, , ',
melibatkan gen p53. Kelainan-kelainan ini mem- Waktu penggandaan limlosit Lambat Cepat: ,: . ,

punyai makna prognostik (Tabel 14.3). Penampakan biopsi sumsum Nodular Difus 'ir,
tulang
Gen VH sel B mengalami hipermutasi somatik di
pusat-pusat germinal (hal. 125). Pada CLL, gen Kromosom Delesi 13q14 Trisomi 12

VH mengalami hipermutasi pada sekitar 50% :

Mutasi p53 (17p13.3)

kasus, mengesankan berasal dari sel-sel pusat Delesi 11q23

folikel postgerminal; pada 50% sisanya gen VH Gen imunoglobulin VH Hipermutasi Tidak bermutasi :: l

tidak mengalami mutasi, mengesankan berasal LDH Normal Meningkat ''.,t,

dari sel-sel pusat pre-germinal. Kelompok yang Fkspresi CD38 i Negatif Positif .,' 't ,,,,,

terakhir ini mempunyai prognosis yang lebih

buruk (Tabel14.3). LDH, laktat dehidrogenase.

Penehtuanstadium ,,' ','
Penentuan stadium pasien pada saat berobat sangat
bermanfaat karena informasi ini penting baik untuk
perkiraan prognosis maupun penentuan terapi.
Sistem penentuan stadium Rai dan Binet di-
perlihatkan di Tabel 74.4.Harapan hidup umumnya
berkisar dari 12 tahun untuk stadium Rai 0 sampai
kurang dari 3 tahun untuk stadium IV.
.., kan pada pengendalian gejala dan bukan hitung
darah normal. Sebenarnya, kemoterapi pada penya-
kit yang diberikan terlalu dini dapat memperpendek
harapan hidup dan bukannya memperpanjang.
Pengobatan diberikan bila terdapat organomegali yang
bermasalah, episode hemolitik, dan supresi sumsum
tulang. Hitung limfosit saja bukan merupakan pe-
tunjuk yang baik unluk pengobatan. Biasanya pasien
dalam stadium Binet C akan memerlukan pengobatan,
seperti juga beberapa pasien dalam stadium B.

Pengobatan
Kemoterapi
Kesembuhan jarang terjadi pada CLL, sehingga pen- Klorsmbusil Pengobatan tradisional untuk CLL
dekatan terhadap terapi bersifat konservatit dituju- adalah dengan zat pengalkil oral klorambusil. Obat
180 $irffil'iriil$i
(6iji?$$ilii*"n#i4i iiiili:

Tabel, 14.4. Penentuan stadium leukemia limfositik kronik (CLL) dengan kotrimoksazol yang diberikan sampai jumlah
CD4 pulih. Apabila pasien resisten terhadap salah
(a) Klasifikasi Rai
satu analog purin sebaiknya dicoba obat lain dari
Stadium kelompok ini, misalnya 2-klorodeoksiadenosin.
Kombinasi fludarabin dengan misalnya siklofosfa-
0 Limlositosis absolnt >15 x 1Sfl.
mid (FC), atau metotreksat dan deksametason (FMD)
Sep€rti stadium 0 + penbesaran kelenjar getah bening (adenopati)
I
mungkin lebih efektif dibandingkan pemberian
il S€p€rti stadium 0 + pembesaran hati dan/atau limpa 1 adenopati
fludarabin saja.
lil Sep€rli stadium 0 + anemia (Hb <10,0 gldl)'1 adenopalil
pembesaran organ

IV Seperti stadium 0 + trombositopenia (trombosit <100 x
adsnopati t organomegali
(b) Klasinkasi dari lntemational Working Party (dari J.L. Binet dkk, 1981)
Stadium Pembesaran I
Hemoglobin
organ- {s/dl)
A (50-6e/d 0, 1, atau 2 daenh
B (30'i") 3,4, atau 5 dasrah :10
C (40%) Tidak dipertimbangkan <10 dan/alau <100
-Satu
daerah = kelenjar getah bening > 1 cm pada leher, aksila, regio inguinal,
atau pembesaran limpa atau hati.
f Penyebab sekunder anemia (misalnya defisiensi besi), atau anemia hemolitik
autoimun, atau trombositopenia autoimun harus diobati sebelum penentuan
stadium.
ini digunakan sebagai pengobatan harian (misal 4-6
mglhari) atau 6 mg/rn' per hari selama 10 hari. Obat
ini efektif dalam mengurangi beratnya penyakit pada
sebagian besar kasus. Biasanya obat perlu diberikan
selama 2-4 bulan, dan setelah itu akan dicapai remisi
dengan durasi yang bervariasi. Klorambusil dapat
diberikan kembali jika diperlukan, walaupun dapat
timbul resistensi.
Analog purin Obat-obat ini efektif untuk pengobatan
leukemia limfoid kronik dan limfoma. Obat yang pal-
ing efektif untuk pengobatan CLL tampak.,yu uaitut"t
fludarabin, dan bukti-bukti awal menunjukkan
bahwa obat ini lebih efektif diberikan sebagai obat
tunggal dibandingkan dengan klorambusil. Tempat
fludarabin dalam penatalaksanaan CLL secara
keseluruhan masih diteliti hingga saaat ini. Obat ini
mungkin merupakan obat pilihan pertama dan juga
berguna untuk pasien-pasien yang resisten terhadap
klorambusil. Formulasi obat intravena maupun oral
dapat digunakan secara bulanan. Mielosupresi dan
reduksi limfosit T CD4 (helper) yang berkepanjangan
menyebabkan terjadinya peningkatan risiko infeksi
dan profilaksis terhadap infeksi Pneumocystis csrinii
1S/l)'1 Kortikosteroid Pasien yang menderita kegagalan sum-
sum tulang harus diobati sejak awal dengan predni-
solon saja, sampai terdapat pemulihan jumlah
trombosit, netrofil, dan hemoglobin yang bermakna.
Jumlah limfosit darah tepi mula-mula meningkat
Trombosit t sejalan dengan pengerutan organ yang terinfiltrasi,
(x lf/l)
tetapi jumlahnya kemudian menurun. Kortikosteroid
juga diindikasikan bila terdapat anemia hemolitik
:100 autoimun atau trombositopenia.
Bentuk pengobatan lain
Radioter api lni bermanfaat untuk mengurangi ukuran
gugus kelenjar getah bening besar yang tidak
responsif terhadap kemoterapi.
Kemo t er ap i komb inssi Misalnya dengan siklof osf amid,
hidroksidaunorubisin, Oncovin (vinkristin) dan
prednison (CHOP, hal. 198) kadang-kadang efektif
untuk kasus-kasus stadium lanjut dan pasien yang
refrakter terhadap klorambusil.
Siklosporin Aplasia eritrosit mungkin berespons
terhadap siklosporin.
Antibodi monoklonsl Campath IH (anti CD52) dan
Rituximnb (anti CD20) menghasilkan respons pada
sebagian pasien. Campnth-7H khususnya efektif
terhadap penyakit sumsum tulang.
Splenektomi Ini biasanya disimpan untuk pasien-
pasien dengan sitopenia imun yang tidak berespons
terhadap steroid jangka pendek atau pasien dengan
pembesaran limpa yang besar dan nyeri.
Penggantinn imunoglobulln Penggantian imunoglo-
bulin (misal250 mg/kglbulan melalui infus intra-
vena) berguna untuk pasien-pasien dengan hipo-
gamaglobulinemia dan infeksi rekuren.
Transplantnsi sel induk (SCT) Pada saat ini, SCT
merupakan suatu pendekatan ekspreimental pada
pasien-pasien bemsia muda. SCT alogenik mungkin

bersifat kuratif tetapi mempunyai tingkat mortalitas
yang tinggi. SCT autolog yang dilakukan setelah
sebelumnya menjalani terapi dengan fludarabin dan
obat-obat lain saat ini sedang dalam uji klinis.
Perjalanan penyakit
Banyak pasien dalam stadium Binet Aatau Ral 0 atau
1 yang tidak pernah memerlukan terapi. Sebenarnya,
wanita usia 60 tahun atau lebih yang menderita sta-
dium Rai 0 mempunyai harapan hidup yang sama
dengan populasi kontrol. Bagi pasien yang memerlu-
kan terapi, suatu pola yang lazim adalah pola penya-
kit yang responsif terhadap beberapa kemoterapi
sebelum awitan bertahap dari infiltrasi sumsum
tulang luas, penyakit berat, dan infeksi rekuren,
Penyakit ini dapat bertransformasi menjadi limfoma
derajat tinggi yang terlokalisir (transformasi Richter)
atau mungkin terdapat peningkatan jumlah pro-
limfosit yang resisten terhadap pengobatan.
LEUKEMIA PROLIMFOSITI K
Walaupun leukemia prolimfositik (Prolymphocytic
leukemia, PLL) pada mulanya dapat menyerupai CLL
sel B (CLL-B), diagnosis ditegakan berdasarkan
penampakan mayoritas prolimfosit dalam darah.
Prolimfosit berukuran sekitar dua kali limfosit CLL
dan mempunyai anak inti sentral yang berukuran
besar (Gb. 14.4). PLL sel B (B-PLL) tiga kali lebih
sering lebih lazim dijumpai dibandingkan dengan
PLL sel T (T-PLL).
\,r-.
i
Gambar. 14.4. Leukemia prolimfositik: sediaan apusan
darah memperlihatkan adanya prolimfosit yang mempunyai
.:
anak inti sentral yang menonjol serta banyak sitoplasma !i i$f $\iw
pucat. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-32).
tffii 181
Gambaran klinis PLL dan CLL juga berbeda.
Penderita PLL biasanya datang dengan splenomegali
tanpa limfadenopati dan dengan jumlah limfosit
yang tinggi dan meningkat cepat. Anemia mempa-
kan suatu gambaran prognostik yang buruk.
PLL sulit diobati. Splenektomi biasanya berguna
dan analog nukleosida purin mungkin membantu.
LEUKEMIA SEL BERAMBUT
Leukemia sel berambut (hairy ceII leukemin. HCL)
adalah suatu penyakit limfoproliferatif sel B yang
jarang dijumpai dengan rasio pria terhadap wanita
sebesar 4:1 dan insidensi puncak terdapat pada usia
40-60 tahun. Pasien biasanya datang berobat dengan
infeksi, anemia, atau splenomegali. Limfadenopati
sangat jarang dijumpai. Pansitopeni a laztm ditemu-
kan pada saat datang, dan jumlah limfosit kadang-
kadang lebih dari 20 x 10e /1. Monositopenia adalah
suatu gambaran yang penting. Sediaan apus darah
memperlihatkan adanya limfosit berukuran besar
yang tidak biasa, dengan tonjolan sitoplasma vilosa
(Gb. 14.5) dalam jumlah yang bervariasi (Gb. 14.5).
Imunofenotipe bersifat khas dengan CD22, FMC7,
dan CD103 yang positif pada sebagian besar kasus
(Tabel 14.2). Sel-sel berambut terwarna dengan
fosfatase asam yang resisten tartrat (TRAP). Biopsi
trephin sumsum tulang memperlihatkan gambaran
fibrosis ringan dan infiltrat selular difus yang khas.
Terdapat beberapa pengobatan HCL yang efektif
dan pasien dapat mengharapkan terjadinya remisi
i$
;,.:::x.:. i},i-ys
ili:::l::i
tf .''
j'
.
l
.::
$.r',,':i
'1:*ifri Llll
trlf
**
':i*
., ..!(r-
ia'.
.. j \gll lir
t *t'
182 u$il#$ru${-t'eril,ii

jangka panjang. Pengobatan terpilih saat ini mungkin

adalah 2-klorodeoksiadenosin atau deoksikofor-
misin, dan kedua obat ini mencapai respons pada
lebih dari 90% kasus. HCL adalah salah satu penyakit
pertama yang terbukti efektif pada pemberian inter-
feron-q, dan obat ini masih merupakan pengobatan
yang sangat baik. Biasanya interferon diberikan
selama satu tahun, dan setelahnya dapat dicapai
remisi jangka panjang, Pengobatan ini telah sangat
menggantikan kebutuhan splenektomi.

Varian leukemia sel berambut

Beberapa kasus HCL mempunyai perbedaan yang

jelas dengan penyakit yang tipikal dan memerlukan
klasifikasi yang terpisah. Jumlah leukosit biasanya
lebih tinggi, sel-sel berambut mempunyai suatu anak
inti yang menonjol dan responsnya terhadap inter-
feron dan analog purin kurang memuaskan.

Gambar, 14.5. Leukemia sel berambut: sediaan apus darah tepi memperlihatkan
sel-sel "berambut" yang khas dengan inti yang lonjong dan sitoplasma yang
LIMFOMA LIMPA DENGAN LIMFOSIT kelabu/biru pucat dengan tepi iregular. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-33).

VILOSA

Limfoma limpa dengan limfosit vilosa (SLVL) (lim-

foma zona marginal limpa) ditandai oleh splenome-
gali yang masif dan populasi sel B monoklonal
dengan tampilan berambut (vilosa) dalam darah. Ini
adalah penyakit yang terdapat pada orang tua
dengan perjalanan penyakit yang jinak. Walaupun
banyak pasien yang tidak akan memerlukan peng-
obatan, splenektomi berguna dan analog nukleosida
purin juga efektif.
LEUKEMIA SEL PLASMA
Penyakit yang jarang dijumpai ini ditandai oleh
tingginya jumlah sel plasma dalam darah. Gambaran
klinisnya cenderung merupakan suatu gambaran
klinis yang ditemukan pada leukemia akut (pansi-
topenia) dengan gambaran mieloma (hiperkalsemia,
keterlibatan ginjal dan penyakit tulang) (Bab 16).
Pengobatannya adalah dengan perawatan suportif
dan kemoterapi sistemik, misalnya dengan CHOP,
siklofosfamid-VAMP (vinkristin, Adriamycin, dan

(a)

(b)

Gambar. 14.6 (a) Limlosit granular besar dalam darah tepi (b) Leukemia/ limloma sel T dewasa Sel-sel limfoid bergelung yang khas dalam darah tepi. (Lihat Gambar
Berwarna hal. A-33).

.,.r
:\tis.\
: ,..:i.t$.\:
ii'r::'\i
,,:i
:l$
Gambar. 14.7. Limfoma pusat folikel: sel-sel limfoid berbelah (cleavedl kecil
pada darah tepi. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-33).
metilprednisolon), atau ABCM seperti pada mieloma
multipel (Bab 16).
LEUKEMIA LIMFOSITIK GRANULAR
BESAR
Leukemia limfositik granular besar (L-LGB) dicirikan
dengan adanya limfosit dalam darah dengan
sitoplasma yang banyak dan granula azurofilik yang
besar (Gb. 14.6a). Sel-sel seperti itu mungkin adalah
sel T atau sel pembunuh alami (NK) dan memper-
lihatkan ekspresi CD76, CD56, dan CD57 yang ber-
variasi. Sitopenia, terutama netropenia, adalah
masalah klinis utama walaupun juga sering ditemu-
kan anemia, splenomegali, dan artropati dengan
hasil serologi yang positif untuk artritis rematoid.
Usia rata-rata adalah 50 tahun. Pengobatan mungkin
tidak diperlukan, tetapi jika dibutuhkan, steroid,
siklofosfamid, siklosporin, atau metotreksat dapat
memperbaiki netropenia. G-CSF dan GM-CSF (faktor
pertumbuhan koloni granulosit-makrofag) telah
digunakan dalam kasus-kasus yang disertai netro-
penia.
sl
ffi
LEUKEMIA/ LIMFOMA SEL T DEWASA
Leukemia/limfoma sel T dewasa (adult T-cell lym-
phoma/leukemia, ATLL) adalah keganasan pertama
yang dihubungkan dengan suatu retrovirus manusia,
yaltu htrman T-ceII letrkemia/lymphomn airus ttlpe 1
183
(HTLV-1). Virus ini bersifat endemik di beberapa
bagian di Jepang dan Karibia dan penyakit ini sanfat
jarang dijumpai pada orang-orang yang tidak pernah
tinggal di daerah-daerah tersebut. Limfosit ATLL
mempunyai morfologi yang aneh dengan inti
bergelung "berbentuk daun semanggi" dan fenotipe
CD4+ yang konsisten (Gb. 14.6b).
Banyak orang yang terinfeksi virus tersebut dan
secara serologik positif, tidak menderita penyakit ini.
Penampilan klinisnya seringkali akut dan didomi-
nasi oleh hiperkalsemia, lesi kulit, hepatospleno-
megali, dan limfadenopati. Penegakan diagnosisnya
berdasarkan pada morfologi dan serologi, dan
walaupun dapat dicoba pemberian kemoterapi
kombinasi, prognosisnya buruk. Obat anti-retrovirus
terbukti berperan penting.
SINDROM SEZNNY
Penderita sindrom S6zary datang berobat dengan
penyakit kulit, biasanya eritroderma gatal dan
mengelupas yang mengenai telapak tangan, telapak
kaki, dan wajah ("sindrom manusia merah"). Biopsi
kulit memperlihatkan adanya infiltrasi limfosit, dan
sel-sel S1zary dalam darah tepi mempunyai morfo- ::4
Iogi yang khas dengan sumbing inti yang dalam,
mirip dengan sel-sel ATLL Tersedia berbagai peng-
obatan termasuk kemoterapi, radioterapi, dan obat
yang fotoaktif (psoralens) dikombinasikan dengan
sinar ultraviolet A (PUVA).
SINDROM LIMFOMA/ LEUKEMIA
Sel-sel limfoid ganas dalam darah ditemukan pada
berbagai sindrom yang terkait dengan kasus-kasus
Iimfoma non-Hodgkin yang tipikal, seperti limfoma
sel selubung (Tabel 14.1). Sindrom ini paling sering
ditemukan pada tumor sel B tipe sel pusat folikel
(dengan inti berlekuk atau berbelah dalam darah)
(Gb 147) dan perjalanan penyakitnya seperti
perjalanan penyakit limfoma non-Hodgkin (hal. 190).
Limfoma tipe lain juga dapat memperlihatkan
adanya sel-sel tumor dalam darah tepi dan sumsum
tulang, dan dalam beberapa kasus, sulit untuk
mendefinisikan penyakit ini sebagai Iimfoma
(dengan sebagian besar massa jaringan lunak) atau
leukemia.
184
KEPUSTAKAAN
Binet ].L., Auquier A., Dighiero G. et aI. (1981) A new prog-
nostic classification of chronic lymphocytic leukemia de-
rived from a multivariate survival analysis. Cancer 48,
t98-206.
Caligaris-Cappio F. (2000) Biology of chronic lymphocytic
leukemia. Rn, CIin. Exp. Hematol.4,5-21.
Esteve J. and Montserrat E. (2000) Hematopoietic stem-cell
transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia:
current status. Rar. CIin. Exp. Hematol. 4, L67-78.
Hallek M. (2000) Nerv concepts in pathogenesis, diagnosis,
prognostic factors and clinical presentation of chronic
lymphocytic leukemia. Rro. Clin. Exp. Hematol.4,703-17.
Keating M.J. (1999) Chronic lymphocytic Ieukemia. Semin.
Oncol.26,707-74.
Keating M.J. and O'Brien S. (2000) Conventional manage-
ment of chronic lymphocytic leukemia. Reo. Clin. Exp.
Hematol.4, 118-33.
Kipps T.J. (2000) Chronic lymphocytic leukemia. Cun.
Opin. Hematol. 7, 223-34.
Matutes E. and Polliack A. (2000) Morphological and
immunophenotypic features of chronic lymphocytic leu-
kemia. Rez. CIin. Exp. Hematol.4,22-47.
Rai K.R., Sawitsky A., Cronkite E.P., Chanana A.D., Levy
R.N. and Pasternack B.S. (1975) Clinical staging of
chronic lymphocytic leukemia. Blood 46, 2I9 -34.
Wierda W.g. and Kipps T.J. (1999) Chronic lymphocytic
leukemia. Curr. Opin. Hematol. 6, 253-61.
 Limfoma maligna
Limfoma Hodgkin,185
Limfoma non-Hodgkin, 190
Gambaran klinis limfoma non-Hodgkin, 192
Limfoma adalah sekelompok penyakit heterogen di-
sebabkan oleh limfosit ganas yang biasanya berkum-
pul dalam kelenjar getah bening dan menyebabkan
timbulnya gambaran klinis khas berupa limfa-
denopati. Kadang-kadang sel-sel ini dapat "tumpah"
ke dalam darah ("fase leukemik") atau menginfiltrasi
organ-organ di luar jaringan limfoid. Limfoma dibagi
menjadi penyakit limfoma Hodgkin dan limfoma
non-Hodgkin berdasarkan adanya sel-sel Reed-
Stemberg (RS) pada pemeriksaan histologik limfoma
Hodgkin.
LIMFOMA HODGKIN
Patogenesis
Penyakit Hodgkin adalah suatu limfoma maligna
dengan adanya sel-sel RS. Tampaknya sel-sel RS
yang khas tersebut dan sel-sel mononuklear abnor-
mal yang terkait bersifat neoplastik sedangkan sel-sel
inflamasi yang menyertai bersifat reaktif. Studi
penataan ulang gen imunoglobulin menunjukkan
bahwa sel RS berasal dari jalur limfoid B dan sel
tersebut seringkali berasal dari sel B dengan gen
imunoglobulin "lumpuh" yang disebabkan oleh
mutasi didapat yang mencegah terjadinya sintesis
imunoglobulin lengkap. Genom virus Epstein-Barr
(EBV) telah terdeteksi pada 50% atau lebih kasus
pada jaringan Hodgkin, tetapi peranannya dalam
patogenesis belum jelas.
Subtipe spesifik limfoma non-Hodgkin, 193
Limfoma sel T, 198
Gambaran klinis
Penyakit ini dapat terjadi pada berbagai usia tetapi
jarang terjadi pada anak, dan insidensi puncaknya
adalah pada dekade ketiga dan pada orang tua. Di
negara-negara maju, rasio kasus dewasa muda
terhadap anak dan rasio penyakit sklerosis nodular
terhadap jenis lain meningkat. Terdapat predominasi
pria sebesar hampir 2:1. Gejala-gejala di bawah ini
sering ditemukan.
1 Sebagian besar pasien datang dengan pembe-
saran kelenjar getah bening superfisial yang tidak
nyeri, tidak nyeri tekan, asimetris, padat, berbatas
tegas, dan kenyal (Gb. 15.1). Kelenjar getah
bening leher terkena pada 60-70%pasien, kelenjar
aksila pada 10-15%, dan inguinal pada 6-72%.
Pada beberapa kasus, ukuran kelenjar mengecil
dan membesar secara spontan. Kelenjar-kelenjar
ini dapat terjalin. Biasanya penyakit ini mula-
mula terlokalisir di satu regio kelenjar getah
bening perifer dan perkembangan selanjutnya
adalah melalui penyebaran dalam sistem limfatik.
Kelenjar retroperitoneal juga sering terkena tetapi
biasanya hanya terdiagnosis melalui pemeriksaan
CT scan.
2 Pada 50% pasien, terjadi splenomegali klinis
selama perjalanan penyakit. Pembesaran limpa
jarang bersifat masif. Hati juga mungkin mem-
besar karena adanya keterlibatan hati.
3 Pada saat berobat, ditemukan keterlibatan
mediastium pada 6-77'/. pasien. Ini adalah suatu
gambaran tipe sklerosis nodular, khususnya pada
186
.:;..
:.::i. i,:i
f*.*u- -. -.
I ir
:
SSII\K i,i-;
Gambar 15.1 Llmfadenopati lehet pada seorang penderita penyakit Hodgkin
wanita muda. Penyakit ini mungkin disertai efusi
pleura atau obstruksi vena kava superior.
Pada sekitar 107o pasien, penyakit Hodgkin kulit
terjadi sebagai komplikasi lanjut. Organ-organ
lain mungkin juga terkena (misalnya sumsum
tulang, saluran gastrointestinal, tulang, patrl,
medula spinalis, atau otak) bahkan pada saat
presentasi, tetapi hal ini jarang terjadi.
Gejala-gejala konstitusional menonjol pada
penderita penyakit yang tersebar luas. Dapat
ditemukan hal berikut:
(a) Demam terjadi pada sekitar 307o pasien, dan
bersifat kontinu atau siklik;
(b) Pruritus, yang seringkali berat pada sekitar
25% kasus;
(c) Pada beberapa pasien, terjadi nyeri yang di-
induksi alkohol di daerah-daerah timbulnya
penyakit;
(d) Gejala konstitusional lain meliputi penurun-
an berat badan, berkeringat sangat banyak
(khususnya pada malam hari), kelemahan,
fatigue, anoreksia, dan kakeksia. Komplikasi
hematologik dan infeksi dibicarakan di
bawah ini.
Temu'en,hC atologif ,uan biokimia i' ,
:
1 Anemia normositik normokrom paling sering
ditemukan. Disertai dengan adanya infiltrasi
sumsum tulang, dapat terjadi kegagalan sumsum
hrlang dengan anemia leukoeritroblastik'
2 Sepertiga pasien menderita leukositosis yang
disebabkan oleh peningkatan jumlah netrofil.
3 Sering ditemukan eosinofilia.
4 Penyakit lanjut disertai dengan limfopenia dan
hilangnya imunitas yang diperantarai sel.
Respons pejamu Sel ganas
(Reed-Sternberg)
Eosinofil
Gambar. 15.2 Gambaran diagramatik sel-sel berbeda yang tampak secara
histologis pada penyakit Hodgkin.
5 jumlah trombosit normal atau meningkat selanra
awal penyakit, dan menurun pada stadium lanjut.
6 Laju endap darah dan protein C-reaktif biasanya
meningkat dan berguna dalam pemantauan
perjalanan penyakit.
7 Keterlibatan sumsum tulang jarang terjadi pada
awal penyakit. Hal ini dapat ditunjukkan melalui
biopsi trephin, biasanya pada pasien yang
menderita penyakit di berbagai tempat. Biopsi
trephin bilateral dilaksanakan pada beberapa
unit.
8 Kadar laktat dehidrogenase (LDH) serum
meningkat mula-mula pada 30-40% kasus, dan
peningkatan kadar transaminase serum dapat
menunjukkan adanya keterlibatan hati.
Diagnosis dan klasifikasi histologik
,
Diagnosis ditegakkan melalui pemeriksaan histolo-
gik kelenjar getah bening yang dieksisi. Sel RS poli-
ploid berinti lebih dari satu yang khas penting untuk
penegakan diagnosis (Gb. 15.2 dan 15.3). Komponen
inflamasi te'rdiri dari limfosit, histiosit; sel polimorf,
eosinofil, sel plasma, dan fibrosis yang bervariasi.
Klasifikasi histologik dibagi menjadi lima tipe (Tabel
15.1), dan masing-masing mempunyai prognosis
yang berbeda. Sklerosis nodular dan selularitas
campuran lebih sering ditemukan. Pasien yang hasil
 187

Gambar, 1 5.3 Penyakit Hodgkin: (a) Pemeriksaan mikroskopik berkekuatan

besar dari biopsi kelenjar getah bening yang menunjukkan dua sel Reed-
Sternberg berinti banyak yang khas, satu di antaranya dengan gambaran
mata burung hantu yang khas, dikelilingi oleh limfosit, histiosit, dan eosinofil;
(b) selularitas campuran; dan (c) penyakit Hodgkin sklerosis nodular. (Lihat
Gambar BeMarna hal. A-34).

pemeriksaan histologinya didominasi limfosit memi-
liki prognosis yang paling baik. Tipe sklerosis nodu-
lar lebih banyak dijumpai pada dewasa muda; tipe
lain mempunyai dua distribusi umur dengan puncak
yang kedua terjadi di usia tua.
Penetapan stadium klinis
Pemilihan pengobatan yang sesuai bergantung pada
penetapan stadium penyakit yang tepat (Tabel 15.2).
€ambar 15.4 memperlihatkan skema (Ann Arbor)
yang saat ini dianjurkan. Penetapan stadium dilaku-
kan melalui pemeriksaan klinis menyeluruh dan
rontgen toraks untuk mendeteksi adanya keter-
libatan mediastinum, kelenjar getah bening hilus,
atau paru (Gb. 15.5) serta pemeriksaan CT scan untuk
mendeteksi adanya penyakit intratorakal, intra-
abdomen, atau pelvis (Gb. 15.6). Hal ini juga diguna-
kan untuk memantau respons terhadap terapi. Peme-
riksaan pencitraan resonansi magnetik (MRI)
mungkin perlu dilakukan pada tempat-tempat

Tabel 15.1 Histologi penyakit Hodgkin (klasifikasi REAL/IVHO)

Limlosit predominary' nodular
area dilus
Penyakil ttodgNn klasik -... .
Sklerosis nodular
Seluladlas campuran
Sedikit limfosit:
::
Kaya limfosit
t Tidak ada sel Reed-Sternberg; terdapat sel B polimodik abnormal (limfositik dan histiositik)
Pita-pita kolagen memanjang dari kapsul kelenjar untuk mengelilingi nodul-nodul jaringan abnormal. Varian lakunar
sel Reed-sternberg yang khas seringkali ditemukan. lnfiltrat sel dapat dari jenis predominan limfosit, selularitas
campuran, atau sedikit limfosit; sering ditemukan adanya eosinofilh.
Sel-sei Reed.Sternberg binyak dan jumlah limtosit sedang,
Terdapat suatu pola retikular dengan dominasi selsel Beed-sternberg dan sedikit limfosit atau pola fibrosii dilus dan
:
kelenjar,getah bening diganti oleh jaringan ikal lidak teratur yang mengandung sedikit limfosit. Sel-sel Reed-
Slernberg dapat juga jarang dijumpai pada subtipe yang terakhir ini.
Sedikil sel-sel Heed-Sterberg; banyak limfosit kecil dengan sedikit eosinofil dan sel-sel plasma; lipe nodular dan difus

REAL, Bevised American European Lymphoma; V'IHQ, World Health Organization.

188

Tabel 15.2 Teknik penentuan stadium limfoma tertentu (Tabel 15.2). Biopsi trephin sumsum tulang
dikerjakan; biopsi hati mungkin juga perlu dilakukan
:i,,|.1itung'darah lengkap 11;
'. ,:'-.: ,,;':-;r
pada kasus-kasus yang sulit. Pemindaian dengan
., ESR' gallium atau tomografi emisi positron (PET) dapat
Aspirapj dan,bioB€isumgUm tulang juga berguna untuk menentukan stadium dan men-
Fungsi hati deteksi adanya fokus kecil penyakit residual setelah
,,,;,;LDH" , .: : . pengobatan.
Protsin C-realdil Pasien-pasien juga diklasifikasikan sebagai A atau
B menurut ada tidaknya gambaran konstitusional
Rontgen toralG
(demam atau penurunan berat badan) (Gb. 15.4).
::,:i: CT- tolaks, abdomen, dada; dan pelvis
'
Ullrasonograli

Pencitaan resonansi magnellk. ,..,,, . Pengobatan

,.-r,!!mfanOioSra!i.,,.,,,,,,
Pengobatan adalah dengan radioterapi, kemoterapi
,r :&4n
tulang
.'. ,, ,,
:'i

atau kombinasi keduanya. Pilihannya terutama ter-

Sban gallium': r' ' , :

Tomograli emisi positron gantung pada stadium, walaupun grnding histologik

merupakan faktor tambahan.
CT, tomografi terkomputerisasi; ESR, laju endap darah; LDH, laktat dehidro-
genase. Rad.ioterapi

Penderita penyakit Hodgkin stadium I dan IIA dapat

disembuhkan hanya dengan pemberian radioterapi.
Dosis sebesar 4000 rad (40 Cy) mampu menghancur-
kan jaringan Hodgkin kelenjar getah bening pada

Stadium I Stadium lll Stadium lV

Gambar. 15,4 Penentuan stadium penyakit Hodgkin. Stadium I menunjukkan adanya keterlibatan kelenjar getah bening di satu daerah kelenjar. Stadium ll
menunlukkan bahwa penyakit ini melibatkan dua atau lebih daerah kelenjar getah bening yang terbatas di satu sisi dialragma. Stadium lll menunjukkan penyakit yang
melibatkan kelenjar getah bening di atas dan di bawah diafragma. Penyakit limpa dimasukkan ke dalam stadium lll tetapi mempunyai makna khusus (lihat di bawah).
Stadium lV menunjukkan adanya keterlibatan di luar daerah kelenjar getah bening dan mengacu pada penyakit dilus atau diseminata dalam sumsum tulang, hati, dan
lokasi e(stranodal lain. NB. Nomor stadium pada semua kasus diikuti oleh hurul A atau B yang menunjukkan tidak adanya (A) atau adanya (B) satu atau lebih dari yang
berikut ini: demam lebih dari 38"C yang tidak diketahui sebabnya; keringat pada malam hari; atau penurunan berat badan lebih dari 10% dalam waktu 6 bulan.
Perluasan ekstranodal yang terlokalisir dari suatu massa kelenjar, tidak meningkatkan stadium tetapi ditunjukkan dengan huruf bawah E. Dengan demikian, penyakit
mediastinum dengan penyebaran per kontinuitatum ke paru atau teka spinalis akan digolongkan sebagai 1.. Oleh karena keterlibatan limpa seringkali mendahului
penyebaran penyakit yang luas secara hematogen, maka pasien dengan keterlibatan kelenjar getah bening dan limpa dimasukkan dalam stadium lll.. Penyakit yang
bermassa besar (pelebaran mediastinum lebih dari sepertiga, atau adanya massa kelenjar berdiameter >10 cm) sesuai dengan terapi pada tiap stadium.

Gambar. 15.5 R0ntgen toraks pada penyakit Hodgkin yang menunjukkan
adanya pembesaran kelenjar getah bening hilus dan mediastinum yang
tersebar luas dengan disertai kolaps lobus kanan atas dan inliltrasi atau
kemungkinan perubahan pneumonik di zona tengah paru kiri.
sekitar 80% pasien tersebut. Teknik radioterapi
tegangan tinggi yang lebih baik memungkinkan
pengobatan semua area kelenjar getah bening di atas
atau di bawah diafragma dengan satu blok "selu-
bung atas" atau "Y terbalik". Radioterapi juga ber-
peran dalam pengobatan massa tumor besar, misal-
nya tumor mediastinum pada penyakit sklerosis
Gambar. 15.6 Penyakit Hodgkin (jenis sklerosis nodular): CT scan dada
menunjukkan adanya massa kelenjar getah bening yang membesar di mediasti'
num anterior (tanda panah).
189
nodular atau deposit rangka, kelenjar getah bening,
atau jaringan lunak yang nyeri. Kemoterapi jangka
pendek kadang-kadang dikombinasikan dengan
radioterapi untuk menurunkan tingkat kekambuhan.
Kemoterapi
Kemoterapi siklik digunakan untuk penyakit sta-
dium III dan IV dan juga untuk pasien-pasien sta-
dium I dan II yang mempunyai penyakit dengan
massa besar, gejala-gejala tipe B, atau telah meng-
alami relaps setelah radioterapi awal. Kombinasi
Adriamycin, bleomisin, vinblastiry dan dakarbazin
(ABVD) sekarang ini paling banyak digunakan.
Terapi rangkap empat dengan mustin, vinkristin
(Oncovin), prokarbazin, dan prednisolon (MOPP)
lebih mungkin menyebabkan terjadinya'sterilitas
atau leukemia sekunder. Varian-varian mengganti-
kan mustin dengan klorambusil atau siklofosfamid.
Memberikan enam siklus (atau empat setelah terjadi-
nya remisi lengkap) lazim dilakukan. Kemoterapi
yang lebih intensif (seperti Stanford V) yang juga
menggunakan radioterapi pada tempat-tempat
dengan massa besar, sedang diteliti untuk pasien
yang menderita penyakit lanjut atau relaps.
 190
Kasus relaps
Pasien diobati dengan kemoterapi kombinasi alter-
natif terhadap regimen awal dan, jika perlu, dengan
radioterapi di tempat dengan massa yang besar.
Apabila penyakit tetap kemosensitif, maka trans-
plantasi sel induk autolog meningkatkan kemung-
kinan sembuh. Tiansplantasi alogenik juga dapit
digunakan.
Harapan hidup lima tahun rata-rata berkisar dari
50% sampai lebih dari 90% bergantung pada usia,
stadium, dan histologi.
Terdapat peningkatan insidensi mielodisplasia
atau leukemia mieloid akut (AML) dengan puncak-
nya pada empat tahun setelah pengobatan penyakit
Hodgkin dengan obat peng-alkilasi, khususnya bila
radioterapi juga telah diberikan. Limfoma non-
Hodgkin dan kanker lain juga terjadi dengan
frekuensi yang lebih tinggi dibandingkan pada
kontrol. Komplikasi non-maligna mencakup sterili-
tas (penyimpanan air mani harus dilakukan sebelum
menjalankan terapi), komplikasi intestinal, infark
Tabel 15.3 Klasifikasi Revised Ameian European
klasifikasi REAL yang lengkap (Ktasitikasi wHo tengkap dicantumkan diApendiks 3)
ALL' leukemia limloblastik akut; HTLV, virus limfoma/ leukemia sel T manusia; MALT, jaringan limloid yang terkait mukosa; NK, pembunuh
miokard, dan komplikasi paru atau jantung lainnya
akibat radiasi mediastinum dan kemoterapi.
LIMFOMA NON.HODGKIN
Gambaran klinis dan perjalanan penyakit limfoma
ganas ini lebih bervariasi dibandingkan penyakit
Hodgkin, pola penyebarannya tidak seteratur
penyakit Hodgkin, dan lebih banyak jumlah pasien
yang bermanifestasi sebagai penyakit ekstranodal
atau manifestasi leukemik.
::::r,-ii
liiiai:f
Ee|tjill
Tidak ada area histopatologi diagnostik yang lebih
membingungkan dibandingkan dengan klasifikasi
limfoma non-Hodgkin. Sejumlah klasifikasi telah
digunakan selama bertahun-tahun tanpa adanya
dukungan penuh pada salah satunya. pada tahun
1994 telah dikeluarkan klasifikasi Reaised American
European Lymphoma (REAL) dan diterapkan secara
luas (Tabel 15.3). Klasifikasi REAL/WHO mencakup
semua keganasan limfoid dan limfoma dan lebiir
Lymphoma(REAL) untuk neoplasma limfoid. NB. Penyakit Hodgkin juga dimasukkan ke dalam
$iild;iffiK:iioy,ji
I ,';:#i;,,
, ".;;;;1;
ala ni (natural kittel
 liii! 'Sll.Slili
$:iri$N$$N 191

didasarkan pada klinis dibandingkan dengan skema-
skema klasifikasi sebelumnya. Secara umum, terjadi
pergeseran pembagian limfoma yang awalnya hanya
berdasarkan penampilan histologik menjadi lebih ke
arah sindrom dengan gambaran morfologik, imuno-
fenotipe, genetik, dan klinis yang khas. Klasifikasi ini
juga berguna untuk mempertimbangkan kemung-
kinan asal keganasan masing-masing limfoid ber-
dasarkan fenotipe dan status penataan ulang gen
imunoglobulirurya (Gb. 15.7). Dalam bab ini, kita
membahas tiap subtipe limfoma yang umum dalam
klasifikasi ini.
HTLV-I adalah agen penyebab leukemia/limfoma
sel T dewasa. Imunodefisiensi (herediter atau
didapat) merupakan faktor pencetus untuk terjadi-
nya limfoma sel B. Pada sindrom defisiensi imun
didapat (AIDS) terdapat peningkatan insidensi
limfoma di tempat-tempat yang tidak umum, misal-
nya di sistem saraf pusat. Limfoma tersebut biasanya
berasal dari sel B dan secara histologi berderajat
(grade) tinggi atau sedang. EBV biasanya terdapat
pada penyakit limfoproliferatif pascatransplantasi
(post-transplant lymphoproliferatiae disease, PTLD)
yang mungkin diawali dengan proliferasi sel B poli-
klonal. EBV mendasari terjadinya limfoma Burkitt
bentuk endemik yang terbatas di daerah-daerah ma-
laria holoendemik. EBV juga mendasari terjadinya
limfoma tipe nasal (angiosentris) di Asia Tenggara
dan Amerika Selatan. Enteropati yang diindutsi gtu-
ten serta limfadenopati angioimunoblastik merupa-
kan faktor pencetus terjadinya limfoma sel T dan
pada beberapa limfoma jaringan limfoid yang terkait
dengan mukosa (mucosa-nssociated lymphoid tissue,
MALT) di lambung, faktor pencetusnya telah
dikaitkan dengan infeksi Helicobacter. Infeksi hepati-
tis C juga telah diajukan sebagai faktor risiko terjadi-
nya limfoma non-Hodgkh.
Limloma non-Hodgkin derajat
rendah dan tinggi
Limfoma non-Hodgkin adalah sekelompok penyakit
yang sangat beragam, pada manusia bervariasi dari

ser -,fFGiffia-l
Folikel germinal
Zona mantel
Zona marginal -\
c'
plasma /

iffiLc
CSel B --/
/
_|TiII'F-a-{il
lrnsrginal . I

naif

Gambar. 15.7 Asal sel keganasan limfoid B yang dialukan. Sel B normal bermigrasi dari sumsum tulang dan memasuki jaringan limloid sekunder. pada saat bertemu
antigen, dibentuk pusat germinal dan sel B mengalami hipermutasi somatik pada gen imunoglobulin. Akhirnya sel-sel B keluar dari kelenlar get:h bening sebagai
sel B
memori atau sel plasma. Asal sel berbagai keganasan limfoid yang berbeda dapat diperkirakan dari status penataan ulang gen imunoglobulin dan lenotipe membran.
Limfoma sel mantel dan sebagian kasus-kasus CLL-B mempunyai gen imunoglobulin yang tidak bermutasi, sedangkan limfoma zona marginal, limloma sel
besar difus,
limfoma sel lolikel, limfoma limfoplasmasitoid, dan beberapa kasus CLL-B mempunyai gen imunoglobulin yang bermutasi.
 1e2 lii:l:
penyakit yang berproliferasi cepat dan fatal hingga
beberapa keganasan yang tidak terasa nyeri
(indolen) dan ditoleransi dengan baik. Selama
bertahun-tahun, para ahli telah membagi limfoma
menjadi penyakit derajat rendah dan derajat tinggi,
beberapa di antaranya masttk dalam derajat sedang.
Pendekatan ini sangat bermanfaat karena, secara
umum, kelainan derajat rendah relatif tidak nyeri,
berespons baik terhadap kemoterapi, dan sangat sulit
disembuhkan, sedangkan limfoma derajat tinggi
bersifat agresif dan perlu pengobatan segera tetapi
seringkali dapat disembuhkan.
GAMBARAN KLINIS LIMFOMA
NON.HODGKIN
1 Limfadenopati superfisial. Sebagian besar pasien
datang dengan pembesaran kelenjar getah bening
asimetris yang tidak nyeri pada satu atau lebih
regio kelenjar getah bening perifer.
2 Gejala konstitusional. Demam, keringat pada
malam hari, dan penurunan berat badan lebih
jarang terjadi dibandingkan pada penyakit
Hodgkin. Adanya gejala tersebut biasanya menyer-
tai penyakit diseminata. Dapat terjadi anemia dan
infeksi dengan jenis yang ditemukan pada
penyakit Hodgkin.
3. Gangguan orofaring. Pada 5-10% pasien, terdapat
penyakit di struktur limfoid orofaringeal (cincin
Waldeyer) yang dapat menyebabkan timbulnya
keluhan "sakit tenggorok" atau napas berbunyi
atan tersumbat.
4. Anemia, netropenia dengan infeksi, atau trombo-
sitopenia dengan purpura mungkin merupakan
gambaran pada penderita penyakit sumsum
tulang difus. Sitopenia juga dapat disebabkan
oleh autoimun.
5. Penyakit abdomen. Hati dan limpa seringkali
membesar dan kelenjar getah bening retroperito-
neal atau mesenterika sering terkena (Gb. 15.11).
Saluran gastrointestinal adalah lokasi ekstranodal
yang paling sering terkena setelah sumsum
tulang, dan pasien dapat datang dengan geiala
abdomen akut.
6. Organ )arn. Kulit, otak, testis, atau trroid senng
\ batkan gen rantai ringan dan rantai berat; sedangkan
' terkena. Kulit juga secara primer terkena pada
, dua jeils limfoma sd T yang tidak umum dan
terkait erat: mikosis fungoides dan sindrom
S6zary.
Temuan hematologik
1 Biasa ditemukan anemia normositik normokrom,
tetapi anemia hemolitik autoimun juga dapat
terjadi.
2 Pada penyakit lanjut yang disertai dengan keter-
libatan sumsum tulang, mungkin terdapat netro-
penia, trombositopenia (khususnya jika limpa
membesar), atau gambaran leukoeritroblastik.
3 Sel-sel limfoma (misalnya sel zona selubung, sel
"limfoma folikular berbelah", atau "blas") dengan
kelainan inti yang bervariasi dapat ditemukan
dalam darah tepi beberapa pasien (lihat Gb. 14.7).
4 Biopsi trephin sumsum tulang bermanfaat (Cb.
75.12). Sebaliknya, keterlibatan sumslrm tulang
lebih sering ditemukan pada limfoma maligna
derajat rendah. Pemeriksaan petanda imunologik
dengan teknik fluoresensi atau peroksidase dapat
mendeteksi keterlibatan minimal (misalnya
dengan ditunjukkannya suatu populasi klonal sel
B menggunakan rantai ringan imunoglobulin [rc
atau l"lyang terbatas) yang tidak mudah dikenali
dengan mikroskop konvensional.
Petanda imunologik
Antibodi monoklonal terhadap antigen yang dieks-
presikan pada sel pada tahapan perkembangan
limfoid dan pada jalur atau keadaan aktivasi yang
berbeda digunakan dalam klasifikasi limfoma
maligna (Tabel 15.4).
Temuan kromoiom
Berbagai subtipe limfoma non-Hodgkin dikaitkan
dengan translokasi kromosom khas yang mempu-
nyai nilai diagnostik dan prognostik (Bab 11). Hal ini
dijabarkan dalam Tabel 11.2. Yang sangat khas adalah
t(8;1a) (limfoma Burkitt), t(1a;18) (limfoma folikular),
t(11; 14) (limfoma sel selubung) dan t(2; 5) (limfoma
sel besar anaplastik).
Penataan ulang gen
Pada limfoma sel B, gen imunoglobulin secara klonal
pe\ataa\ u\ar'g, biasanya ha\ in\ nre\\-
p ada limf oma sd T, gen imunogl obulin berada d alam
konfigurasi asal (germline) tetapi terjadi penataan
ulang pada gen reseptor sel T (lihat Bab 10).
Tabel 15.4 Antigen diferensiasi kelompok (cluster differentiation, CDI Biopsi trephin sumsum tulang, pemeriksaan
yang berguna dalam penegakan diagnosis limfoma. Antigen lain yang
penataan ulang gen dan penentuan imunofenotipe
mungkin berguna dalam diagnosis limfoma adalah CD10, terminal
semuanya mungkin berguna (Gb. 15.10). Kadar LDH
deoksinukleotidil transferase (TdT), dan molekul adhesi
serum seringkali meningkat dan berguna sebagai
T - suatu indikator prognostik dan untuk memantau
Sel ,r,, r' Sel B,: ::r.::::,:, , Petanda aktivla$i Antigen um{rm l€ukosit
respons terhadap pengobatan. Elektroforesis imuno-
c02 ,::,., ,CDlg ':: ',:' , 'CD23 globulin dapat memperlihatkan adanya paraprotein.
C03 ," ;.,: cD20 ',,,: c025 Sistem penentuan stadium sama dengan yang
C05', . . CD22':: , , 'C030 telah diterangkan untuk penyakit Hodgkin, tetapi
c07.'., ,': :CD24 , ,
kurang jelas terkait dengan prognosis dibandingkan
' : j:,:,::: .
dengan jenis histologik. Prosedur penentuan stadium
$u&selsel T Sel E langk?
' biasanya mencakup rontgen toraks, CT scan, MRI
694: ;,::1' cds .r ',...

(Gb. i5.11), serta aspirasi dan biopsi trephin sumsum

CD8 , .:,r
tulang (Gb. 15.12). Tomografi emisi gallium atau
positron dapat mendeteksi adanya penyakit yang
tidak ditemukan pada pemeriksaan CT scan dan ber-
guna untuk memantau respons pengobatan (Gb.
15.11).

Dapat terjadi peningkatan kadar asam urat serum.

SUBTIPE SPESIFIK LIMFOMA
Uji fungsi hati yang abnormal mengesankan adanya
penyakit diseminata. Kadar LDH serum meningkat NON.HODGKIN
pada penyakit yang lebih cepat berproliferasi dan
luas serta dapat digunakan sebagai suatu petanda Limfoma limlositik
prognostik (Tabel 15.5).
Limfoma limfositik terkait erat dengan limfoma lim-
fositik kronik (CLL) dan banyak yang menganggap
Pemeriksaan dan penentuan stadium limfoma ini sebagai suatu fase jaringan CLL (Gb. 15.8
dan 15.9). Penderita penyakit ini kebanyakan adalah
Biopsi kelenjar getah bening adalah pemeriksaan orang tua dengan penyakit yang progresif lambat
definitif (Gb. 15.8 dan 15.9), dan pemeriksaan dan mungkin tidak memerlukan pengobatan dalam
morfologik dapat dibantu dengan analisis imuno- waktu lama. Pengobatan penyakit ini sesuai dengan
fenotipe dan genetik. pengobatan CLL sel B (hal. 179).

Gambar. 15.8 Limfoma non-Hodgkin: potongan histologik kelenjar

getah bening memperlihatkan (a) suatu pola ketedibatan difus
pada limloma limfositik dengan arsitektur normal yang digantikan
seluruhnya oleh sel limfositik neoplastik; (b) pola folikular atau
lrir:l,l
nodular pada limfoma folikular - "folikel" atau "nodul" sel neoplastik
menekan jaringan di sekelilingnya dan tidak mempunyai selubung l:'it
yang terdiri dari limfosit-limfosit kecil. (Lihat Gambar Berurarna hal.
I u'{
A-33). (a)
194 Kiip'tta $gpKa; Hematologi

'"i] '
:..
:'*'l

i*t
,:i: ti
t::. r;;s
iE : 'j *.

(a)
:e {;1 :; 71;' &,' I _ .; .,.r ; , (bl

(c)

Gambar. 15.9 Limfoma non-Hodgkin: pemeriksaan mikroskopik berkekuatan besar dari biopsi kelenjar getah bening memperlihatkan (a) limfoma limfositik yang
pola
menuniukkan predominasi llmlosit kecil dengan inti bulat yang mengandung heterokromatin yang menggumpal padat. (b) Limfoma sel selubung: menunjukkan
kelainan khas dari limlosit kecil dengan inti bersudut ("sentrosit'). (c) Limfoma sel B besar difus: sel-sel neoplastik jauh lebih besar daripada limfosit normal dan

mempunyai inti bulat dengan anak inti yang lelas, banyak di antaranya terletak dekat membran inti ("sentroblas"). Tampak sejumlah gambaran mitotik. (d) Limfoma sel
B besar dilus memperlihatkan sel-sel neoplastik yang besar dengan satu anak inti tunggal yang jelas dan sitoplasma terwarna gelap yang berjumlah banyak (dulu
disebut imunoblas). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-34).

.
;&
,:,,,
t:",1

';'ta
ioJ,

pewatnaan cincin coklat untuk K pada nodul

Gambar. 15..10 Limfoma non-Hodgkin: kelenjar getah bening yang diwarnai dengan imunoperoksidase menunjukkan (a)
limfoid ganas, dan (b) tidak ada pelabelan untuk ), yang memastikan asal monoklonal limloma tersebut, (Lihat Gambar Berwarna
hal. A-35)
 1trf::
ii:+
195

,litr tw
ffil$t
f'::-'.:- "'+i

- : :ta{,N

(e) (D (ii)
(d)

Gambar, 15.11 Limloma non-Hodgkin. (al CT scan abdomen menunjukkan kelenjar getah bening mesenterika (lVl) dan retroperitoneal (RP; para-aorta) yang
membesar. B, usus (atas kebaikan Dr. L. Berger). (b)Cfscan abdomen: kelenjar getah bening retroperitoneal dan mesenterika yang membesar pada seorang pria
menyebabkan gambaran "aorta yang mengapung' (tanda panah) (atas kebaikan Professor A. Dixon dan Dr. R.E. Marcus). (c) MBl scan dada menunlukkan kelenjar
getah bening mediastinum yang besar (putih dan dlberi tanda panah) dekat dengan pembuluh-pembuluh darah besar (hitam). (d) Citra MRlsagital garis lengah yang
dibebani T, suatu tulang belakang lumbosakral menunjukkan penekanan kantung ganda (dual sacl oleh massa ekstradural. A. medula spinalis; B, mdssa ekstradural;
C, radix cauda equina. (Atas kebaikan Dr. A. Valentine). (e) Scan tubuh PET seorang wanita usia 59 tahun yang menderita limloma non-Hodgkin derajat tinggi. Scan
pertama (i) tidak membuktikan adanya penyakit sebelum transplantasi alogenik. Ambilan lisiologis yang normal tampak pada otak dan kandung kemih. Dua bulan
pasca-transplantasi, pasien kambuh secara klinis dengan massa di dinding dada anterior. PEfscan (ii) menunjukkan bukti kekambuhan yang tersebar luas pada lokasi-
lokasi nodal (kelenjar getah bening para-aorta dan iliaka) dan ekstranodal, termasuk paru dan tulang. Ambilan pada tulang secara jelas ditunjukkan pada humerus dan
femur kiri (tanda panah). Scan ini menggambarkan bagaimana PET dapat mendeteksi adanya penyakit kelenjar getah bening (nodal) dan ekstranodal dengan baik dan
memungkinkarl penilaian seluruh tubuh dalam satu sesi pemindaian. (Atas kebaikan Dr. S. F. Barrington).
196
Limfoma limfoplasmasitoid
Limfoma limfoplasmasitoid seringkali disertai
produksi imunoglobulin M (IgM) monoklonal; pada
kasus seperti itu, keadaan ini disebut makro-
globulinemia Waldenstrom (hal. 206). Komplikasi-
nya adalah anemia dan sindrom hiperviskositas.
Pengobatannya adalah fludarabin atau klorambusil
oral.
Limfoma selselubung
Limfoma sel selubung berasal dari sel-sel pusat pra-
germinal naif yang terlokalisir dalam folikel primer
atau regio selubung folikel sekunder. Limfoma ini
mempunyai fenotipe karakteristik CD19+ dan CD5+
(seperti CLL), tetapi yang berlawanan adalah CD22+,
CD23-. Translokasi t(11;1a)(q13;q32) yang spesifik
ditemukan pada sebagian besar kasus dan
menyebabkan terjadinya deregulasi gen siklin D1
(BCL-I). Manifestasi klinis biasanya dengan limfa-
denopati dan seringkali terdapat infiltrasi sumsum
tulang dan sel tumor dalam darah. Sel-sel tersebut
mempunyai inti bersudut khas pada potongan
histologik (Gb. 15.9b). Saat ini, regimen pengobatan
tidak begitu efektif dan sedang diteliti potokol-
protokol baru. Prognosis penyakit ini buruk dan
harapan hidup rata-rata adalah sekitar 3 tahun.
Limtoma folikular
Ini adalah bentuk limfoma non-Hodgkin yang paling
banyak ditemukan dan dikaitkan dengan translokasi
t(14;18) serta ekspresi konstitutif BCL-2 pada seba-
gian besar kasus (Gb. 15.3). pasien mungkin berusia
pertengahan atau tua dan penyakitnya sering
ditandai oleh perjalanan penyakit yang jinak selama
bertahun-tahun. Harapan hidup rata-rata sejak
penegakan diagnosis adalah sekitar 9 tahun.
Manifestasi klinis biasanya adalah limfadenopati
yang tidak nyeri, seringkali tersebar luas dan seba-
gian besar pasien menderita penyakit stadium III
atau IV. Walaupun demikian, dapat terjadi trans-
formasi mendadak menjadi tumor difus agresif yang
kadang-kadang disertai dengan fase leukemik.
Pilihan pengobatan berkisar dari pemantauan
saja, kemoterapi oral, sampai pengobatan eksperi-
mental dosis tinggi dengan dukungan sel induk.
Apabila digunakan sebagai terapi awal, maka klo-
rambusil atau COP (siklofosfamid, vinkristin, dan
prednisolon) mencapai respons pada sekitar 90'h
,s,"rt
i.ri rn ti
ft-;.';F
!,r^ds-t}
! t;$i L.ti
Gambar. 15.12 Biopsi trephin krista iliaka pada limloma limfositik. Nodul-nodul
jaringan limfoid yang menoniol tampak dalam ruang intertrabekular dan daerah-
daerah paratrabekular. (Lihat Gambar Ben,rarna hal. A-33).
pasien dalam durasi rata-rata sekitar 2 tahun.
Walaupun demikian, dengan adanya kekambuhan
berulang, tingkat dan lama respons menurun.
Penyakit yang terlokalisir mungkin berespons sangat
baik terhadap radioterapi. CHOP (lihat di bawah)
berguna dalam kasus-kasus relaps. Pemberian
fludarabin saja atau kombinasi dengan siklofosfamid
atau mitozantron dan deksametason (FMD) dapat
menyebabkan terjadinya remisi dan interferon-u (a-
IFN) dapat membantu memperpanjang waktu
remisi. Selain itu, antibodi monoklonal manusia
terhadap CD20 untuk manusia mulai mendapat
tempat dalam penatalaksanaan.
Limfoma zona marginal
Limfoma zona marginal biasanya ekstranodal dan
biasanya terlokalisir. Limfoma MALT masuk ke
dalam kategori ini dan biasanya timbul akibat ke-
lainan inflamasi atau autoimun yang ada sebelum-
nya pada tempat-tempat seperti lambung atau tiroid.
Limfoma MALT lambung adalahbentuk yangpaling
umum dan didahului oleh infeksi Helicobacter pylori.
Pada stadium-stadium awal, keadaan ini mungkin
berespons terhadap terapi antibiotik yang ditujukan
untuk mengeliminasi H. pylori. Limfoma sel B zona
marginal limpa biasanya disertai limfosit "vllosa"
dalam darah (hal. 182).
ffiffiNffil ili$*F$'rififfii :i:+iliiiilliillii,, itiiiiiirHFjii 1e7

Gambar. 15.13 Limfoma folikular: deteksi protein BCL-2 secara

imunohistologik, (a) Limfoma folikular positil karena BCL-2
diaktivasi oleh translokasi t(l4;18); (b) nodul reaKif dengan pusat
germinal yang tidak teruarnai untuk BCL-2, dikelilingi oleh sel.sel B
dan T zona mantel yang positif. Pewarnaan imunoalkali foslatase
(APAPP). (Atas kebaikan Professor K.C. Gatter dan Professor D.Y
Mason). (Lihat Gambar Benruarna hal. A-35).

Limfoma Burkitt yang awalnya sangat responsif terhadap terapi,

walaupun kesembuhan jangka panjang jarang terjadi.
Limfoma Burkitt adalah korelasi limfomatosa leuke-
Limfoma Burkitt sporadik dapat terjadi di mana
mia limfoblastik akut L, (hal. 152) dan terjadi dalam
saja di dunia dan tidak dikaitkan dengan infeksi EBV.
bentuk endemik atau sporadik.
Gambaran histologik limfoma Burkitt tampak nyata
Limfoma Burkitt endemik (Afrika) ditemukan pada
(Gb. 15.15). Prognosis pasien yang demikian adalah
daerah terpajan malaria yang kronik dan dikaitkan
buruk, hingga baru-baru ini diperkenalkan suatu
dengan infeksi EBV. Selain itu, pada hampir semua
regimen pengobatan kemoterapi yang meliputi
kasus, onkogen C-MYC ditranslokasikan ke suatu
siklofosfamid dan metotreksat dosis tinggi yang telah
gen imunoglobulin, biasanya lokus rantai berat t(8;
merubah prognosis. Sekarang, sebagian besar pasien
14). Pasien biasanya adalah anak dan datang dengan
dapat mengharapkan kesembuhan.
limfadenopati masif pada rahang bawah (Gb. 15.14)

Gambar. 15,15 Limfoma Burkitt: potongan histologik kelenjar getah bening

Gambar. 15.14 Limloma Burkitt: pembengkakan wajah yang khas disebabkan memperlihatkan lembar-lembar limloblas dan badan makrofag "langit
oleh keterlibatan tumor ekstensil di mandibula dan jaringan lunak sekitarnya. berbintang" yang sedikit terwarnai. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-36).
198

Limfoma sel B besar difus

Limfoma sel B besar difus (DLCL) adalah sekelom-
pok kelainan heterogen yang mewakili limfoma
"derajat tinggi" yang klasik. Seperti demikianlah
biasanya penyakit ini berpresentasi dengan limfa-
denopati yang progresif cepat disertai dengan laju
proliferasi sel yang cepat. Infiltrasi yang progresif
dapat mengenai saluran gastrointestinal, medula spi-
nalis, ginjal, atau organ lain.
Berbagai temuan klinis dan laboratorium sesuai
dengan hasil terapi. Menurut indeks prognostik
internasional, temuan klinis dan hasil laboratorium
tersebut meliputi usia, status performa, stadium,
jumlah lokasi ekstranodal, dan kadar LDH serum
(Tabel 15.5). Penyakit yang bermassa besar (massa
utama berdiameter >5 cm) dan riwayat penyakit
derajat rendah sebelumnya atau AIDS juga dikaitkan
dengan prognosis yang lebih buruk. Sel asal DLCL
akhir-akhir ini mengesankan mempunyai makna
prognostik. Apabila asah:rya adalah pusat germinal,
maka prognosisnya lebih baik daripada jika berasal Gambar. 15.16 Mikosis fungoides (Lihat Gambar Berwarna hal. A-35).

dari sel B perifer yang teraktivasi. Kasus-kasus yang

dikaitkan dengan translokasi 3q27 |uga mempunyai
prognosis yang relatif baik.
,Pengobatan ,,
Prinsip utama pengobatan DLCL adalah regimen
CHOP (lihat hal. 180). Regimen ini diberikan dalam
siklus 3-4 minggu-an, biasanya untuk enam sampai
delapan kali pemberian. Regimen kemoterapi yang
lebih agresif tidak terbukti lebih efektif. Walaupun
demikian, data terbaru menunjukkan bahwa penam-
bahan anti-CD20 (Rituximab) pada terapi CHOP
memperbaiki tingkat remisi DLCL, dan penelitian
mengenai anti-CD20 yang dikaitkan secara radio-
aktif dengan yttrium-90 atau iodium-131 ternyata
menjanjikan. Untuk penyakit yang terlokalisir, kom-
binasi radioterapi dan kemoterapi (misah:rya tiga kali
pemberian CHOP) mungkin bersifat optimal. Untuk
pasien yang mengalami relaps dan menderita
penyakit yang sensitif terhadap kemoterapi, misal-
t.'',,,'.. ,' ' ': nya dengan ifosfamid, epirubisin, dan etoposid (IVE)
diikuti dengan transplantasi sel induk autolog
mungkin efektif. Untuk penderita penyakit refrakter
primer atau kemoresisten, prognosisnya buruk.
Harapan hidup keseluruhan adalah sekitar 45%.
Limfoma limfoblastik
Limfoma limfoblastik terutama terjadi pada anak
dan dewasa muda. Keadaan ini secara klinis dan
morfologik bergabung dengan leukemia limfoblastik
akut (ALL).
LIMFOMA SEL T

Tabel 15.5 lndeks prognostik internasional untuk limloma derajat tinggi

Limfoma sel T perifer yang bermanifestasi sebagai
limfodenopati dan bukannya penyakit ekstranodal,
Baik Buruk adalah sekelompok tumor langka yang heterogen,
- biasanya dengan fenotipe CD4+. Dikenal beberapa
Usia , :...t r.r::- <60 tahun >60 tahun
,,1 varian limfoma sel T.
,:,', , 0 atau
Status Perloimi L,'r.,'. 1:,:: 12 Limfadenopati angioimunoblastik biasanya ter-
Stadium (lihat hal. 188) r I alau ll . ll! atau lV jadi pada pasien berusia tua dengan limfodenopati,
,turnan ukasi eiiitranooai 0 atau f
,i::
>2 1

hepatosplenomegali, ruam kulit, dan peningkatan

LDH s€rum ., Normal '
Meningkal IgG serum poliklonal.
Mikosis fungoides adalah suatu limfoma sel T
LDH, laktat dehidrogenase kulit kronik yang bermanifestasi sebagai pruritus
ffii$inu+;rill
yang berat dan lesi mirip psoriasis (Gb. 15.16).
Akhirnya organ-organ yang lebih dalam akan
terkena, khususnya kelenjar getah bening, limpa,
hati, dan sumsum tulang.
Pada sindrom S6zary, terdapat dematitis, eritro-
derma, limfadenopati generalisata, dan sel limfoma T
dalam darah. Sel-sel tersebut biasanya adalah CD4+
dan mempunyai kromatin inti yang ierlipat atau ber-
bentuk seperti serebrum. Pengobatan awal keadaan
ini adalah dengan radiasi lokal, kemoterapi topikal,
atau fotokemoterapi dengan psoralen dan sinar ul-
traviolet (PUVA). Mungkin diperlukan kemoterapi.
Leukemia/limfoma sel T dewasa dikaitkan
dengan adanya infeksi virus leukemia/limfoma_sel T
manusia tipe 1 (HTLV-I) dan bermanifestasi sebagai
limfadenopati, pembesaran hati dan limpa, infiltrasi
kulit, serta hiperkalsemia (hal. 183).
Limfoma angiosentris biasanya mengenai sinus-
sinus hidung sedangkan limfoma usus sel T
dikaitkan dengan enteropati yang diinduksi gluten
pada banyak kasus.
Limfoma sel besar anaplastik terutama sering
dijumpai pada anak dan mempunyai fenotipe sel T
atau sel nol. Penyakit ini adalah CD30+ dan dikait-
kan dengan translokasi t(2;5)(p23; q35). Penyakit ini
mernpunyai perjalanan penyakit yang agresif dan
dicirikan oleh adanya gejala sistemik dan keter-
Iibatan ekstranodal.
KEPUSTAKAAN
Aisenberg A.C. (1999) Problems in Hodgkin's disease man-
agement. Blood 93, 761-79.
$ii$liq l[i\-ii ]ii [.. ree
Alizadeh A.A., Elsen M.8., Davis R.E. et al. (2000) Distinct
types of diffuse large B-cell lyrnphoma identified by gene
expression profiling. Nature 403, 503-11.
Armitage J.O., Cavalli F. and Longo D.L. (1999) Text Atlas of
Lymphomas. Martin Dunitz, London.
Cheson B.D. (ed) (2001) Chronic Lymphoid Leukemias,2nd
edn. Marcel Dekker Inc. New York.
Child J.A., Jack A.S. and Morgan G.J. e,998) The
Lymphoproliferatiae Disorders. Chapman & Hall, London.
Fisher R.L (2000) Diffuse large-cell lymphoma. Ann. Oncol.
11, Suppl. I,529-33.
Gregory Bociek R. and Armitage J.O. (1999) Hodgkin,s dis-
ease and non-Hodgkin's lymphoma . Curr. Opin. Hematol.
6: 205-15.
Harris N.L., et al. (1994) A revised European-American
classification of lymphoid neoplasms: a proposal from
the Internatronal Lymphoma Study Group. Blood g4,
1361-92.
Harris N.L., Jaffe 8.S., Diebold J. et al. (2000) The WHO
classification of neoplasms of the hematopoietic and
lymphoid tissues. Hematol, I. 1,, 53-66.
Horning S.J. (2000) Follicular lymphoma: have we made
progress? Ann. Oncol.11, Suppl. I,523-27.
Krackhardt A. and Gribben J.G. (1999) Stem cell transplan-
tation for indolent lymphoma. Curr. Opin. Hemafol. 6,
388-93.
Kuppers R., Klein U., Hansmann M.-L. et al. (1999) Cellular
origin of human B-cell lymphomas. N. EngL l. Med. S4\,
1520-9.
Mauch P.M., Armitage J.O., Diehl Y. et aI. (1999) Hodgkin's
disease. Lippincot, Williams & Wilkins, Hagerstown.
Pinkerton, C. R. (1999) The continuing challenge of treat-
ment for non-Hodgkin's lymphoma in children. Br. /.
Hnematol.1O7,220-34.
Yuen A.R. and Horning S.l. (1997) Recent advances in the
treatment of Hodgkin's diasease. Curr. Opin. Haematol.4,
286-90.
 BAB ll6j,,.
Mieloma multipel dan
gangguan yang terkait
Paraproteinemia, 200
Mieloma multipel, 200
Tumor sel plasma lain, 204
Makroglobulinemia Waldenstrom, 206
PARAPROTEINEMIA
Istilah ini merujuk pada adanya pita imunoglobulin
monoklonal dalam serum. Pada keadaan normal,
imunoglobulin serum bersifat poliklonal dan
mewakili gabungan keluaran berjuta-juta sel plasma
yang berbeda. Suatu pita rnonoklonal, atau parapro-
tein, mencerminkan sintesis imunoglobulin dari satu
klon sel plasma. Hal ini dapat terjadi dalam beberapa
keadaan (Tabel 16.1) dan tidak semuanya memerlu-
kan pengobatan.
MIELOMA MULTIPEL
Mieloma multipel (mielomatosis) adalah proliferasi
neoplastik selplasma sumsum tulang, yang dicirikan
dengan adanya lesi litik tulang, penimbunan sel
plasma dalam sumsum tulang, dan adanya protein
monoklonal dalam serLrm dan urine. Sembilan puluh
delapan persen kasus terjadi pada orang berusia
lebih dari 40 tahun dengan insidensi puncak pada
dekade ketujuh.
Sel plasma ganas mempunyai gen imunoglobulin
yang mengalami penataan ulang klonal serta men-
sekresi paraprotein yang sama dengan yang terdapat
dalam serum. Etiologi penyakit ini belum diketahui
tetapi sitokin berperan penting. Interleukin (IL)-6
adalah faktor pertumbuhan potensial untuk
200
r::lni: :;:ii::ii\\\il
Gamopati monoklonal yan g tidak tentu kemakna anny a, 207
Amiloidosis,20T
Sindrom hiperviskositas, 209
mieloma, kemungkinan melalui mekanisme
autokrin. Selain itu, lesi osteolitik pada penyakit ini
mungkin terjadi akibat faktor aktivasi osteoklas (os-
teoclnst-actiaating factor, OAF), terutama faktor
nekrosis tumor (TNF) dan IL-1, yang disekresi oleh
sel mieloma. Pada evolusi klonal sering terjadi per-
tambahan, pengurangan, dan perubahan struktur
pada berbagai kromosom. Monosomi paling sering
terjadi pada kromosom 13 dan memiliki prognosis
buruk. Saat ini telah ditemukan berbagai perubahan
kromosom klonal lain.
Gambaran klinis
1. Nyeri tulang (terutama nyeri punggung) dan
fraktur patologis.
2. Gambaran anemia: letargi, kelemahan, dispnea,
pttcat, takikardia, dll.
3. Infeksi berulang; terkait dengan produksi anti-
bodi yang berkurang, imunitas abnormal yang
diperantarai sel, netropenia (pada penyakit
lanjut).
4. Gambaran gagal ginjal dan/atau hiperkalsemia:
polidipsia, poliuria, anoreksia, muntah, konsti-
pasi, dan gangguan mental.
5. Kecenderungan perdarahan yang abnormal: pro-
tein mieloma dapat mengganggu fungsi trombosit
dan faktor-faktor pembekuan; pada penyakit
lanjut ter;adi trombositopenia.
iri lili:-i:i rr,tierOnra'in'
6. Gambaran lain adalah makroglosia, sindrom
saluran karpal, dan diare akibat penyakit amiloid.
Pada sekitar 2% kasus terdapat sindrom hipervis-
kositas disertai dengan plrrpura, perdarahan,
gangguan penglihatan, gejala sistem saraf pusat
(SSP), neuropati, serta gagal jantung. Hal ini
disebabkan oleh polimerisasi imunoglobulin ab-
normal dan terutama dapat terladi pada imuno-
globulin A (IgA), IgM, atau IgD.
Diagnosis
Penegakan diagnosis bergantung pada tiga hasil
pemeriksaan utama.
1. Protein monoklonal dalam serllm urine (atau
atar-r
keduanya) (Gb. 16.1). Paraprotein serum adaiah
IgG pada dua pertiga kasus, dan jarang terjadi
kasus IgM atau IgD atau campuran. Kadar
imunoglobulin serum yang normal (lgG, IgA, dan
IgM) berkurang, dan hal ini merupakan ciri khas
yang disebut sebagai imunparesis. Urine mengan-
dung protein Bence Jones pada dua pertiga kasus.
Protein ini terdiri atas rantai ringan bebas (rc
maupun )") dengan jenis yang sama dengan para-
protein serum. Pada 15% kasus, dijumpai pro-
teinuria Bence Jones tanpa disertai paraprotein se-
rum. Beberapa kasus mieloma yang jarang terjadi
bersifat non-sekretorik, dan oleh karena itu tidak
disertai paraprotein.
2. Jumlah sel plasma dalam sllmsllm tnlang
meningkat (biasanya >20"/"), sering berbentuk ab-
normal (Gb. 16.2).
t c* Aihilt$n yarUiffi 201
Gambar. 16.1 Elektroforesis protein serum pada mieloma multipel menunjukkan
parapotein yang abnormal pada regio globulin y dengan penurunan kadar dasar
globulin B dan y.
3. Lesi tulang. Pemeriksaan tulang rangka menun-
jukkan: daerah-daerah osteolitik tanpa adanya
reaksi osteoblastik atau sklerosis di sekitarnya
(60%) (Gb. 16.3); osteoporosis generalisata (20%)
(Gb.76.9; atau tidak ada lesi tulang (20%). Selain
itu, sering ditemukan fraktur patologis atau
kolaps vertebra (Gb. 16.4b).
Dua dari tiga gambaran diagnostik tersebut harus
ada untuk menegakkan diagnosis.
Hasil pemeriksaa_rr- laboratorium lain mencakup
beriktrt ini:
1 Biasanya terdapat anemia normositik normokrom
atau makrositik. Pembentukan rouleaux sangat
jelas pada sebagian besar kasus (Gb. 16.5). pada
i nd"'1,
-, l
Gambar. 16.2 Sumsum tulang pada mieloma multipel
menunjukkan sejumlah besar sel plasma, dengan banyak
bentuk abnormal. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-36).
202 iill.;. lr.-, rr, . r,.,':r,'- .';
Tabel 16.1 Penyakit yang berkaitan dengan protein M
Keganasan atau prcduksi tidak terkendali
Mieloma multipel
Makroglobulinemia Waldenstrom
Limfoma maligna
Leukemia limJositik kronik
Amiloidosis primer
Leukemia sel plasma
Penyakit rantai beral (Heavy chain diseasel
Jinak alau produksi stabil
Gamopati monoklonal benigna
Plasmasitoma soliter
Penyakit hemaglutinin dingin kronik
Transien, misalnya pada inleksi
Sindrom defisiensi imun didapat (AIDS)
Penyakit Gaucher
Jarang dengan karsinoma dan keadaan lain
penyakit lanjut terjadi netropenia dan trombo-
sitopenia. Sel plasma abnormal tampak dalam
sediaan hapus darah pada 15% pasien.
2 Laju endap darah tinggi.
J Peningkatan kalsium serltm terjadi pada 45"h
pasien. Biasanya fosfatase alkali serum normal
fraktur patologis).
(kecr"rali setelah
Urea dan kreatinin semm meningkat pada 20ok
kasus. Deposit protein dari proteinltria Bence
Gambar. 16.3 Rontgen tengkorak pada mieloma multipel menunjukkan banyak
lesi berlubang ("punched oul').
:
Jones yang berat, hiperkalsemia, asam urat,
amiloid, dan pielonefritis dapat menyebabkan
gagal ginjal (Gb. 16.6).
5 Pada penyakit lanjut dijumpai kadar albumin se-
rum yang rendah.
6 Br-mikroglobulin serLlm adalah indikator progno-
sis yang berguna. Pemeriksaan ini menggambar-
kan sebagian fungsi ginjal. Kadar yang kurang
dari 4 mg/l menunjukkan prognosis yang relatif
baik.
Pengobatan
Pengobatan dibagi menjadi spesifik dan suportif.
Spesifik
Kemoternpi Kemajuan besar pertama dalam peng-
obatan mieloma adalah diperkenalkannya obat
pengalkil oral melfalan. Pada pasien usia tua,
melfalan dapat digunakan tersendiri atau dikombi-
nasikan dengan prednisoion. Obat ini efektif untuk
mengendalikan penyakit pada sebagian besar pasien.
Biasanya, kadar paraprotein perlahan-lahan menu-
run, lesi tulang memperlihatkan adanya perbaikan,
dan hitung darah mungkin membaik. Siklofosfamid
juga efektif dan mudah digunakan sebagai obat
tunggal. Walaupun demikian, setelah beberapa
perjalanan klinis, tercapai "fase plntenu" dan kadar
paraprotein berhenti turun. Pada saat ini pengobatan
dihentikan dan pasien diperiksa secara teratur di
klinik rawat jalan. Setelah suatu periode waktu yang
bervariasi (seringkali sekitar 1 tahun), penyakit ini
"lolos" dari plntenu dengan paraprotein yang
meningkat dan gejala yang memburuk. Pada saat ini,
pengobatan sulit dilakukan. Siklofosfamid oral atau
intravena mingguan merupakan salah satu pilihan
pengobatan.
Pada pasien berusia kurang dari 60 tahun,
digunakan kemoterapi yang lebih intensif pada
awalnya, seperti protokol C-VAMP (siklofosfamid,
vinkristin, Adriamycin, dan metilprednisolon).
Setelah beberapa siklus pengobatan, sebagian besar
pasien berlanjut dengan transplantasi sel induk
(SCT) autolog (lihat di bawah). Kombinasi lain dapat
digunakan, misalnya ABCM (Adriamycin, BCNU,
siklofosfamid, dan melfalan).
Trnnsplantnsi sel induk SCTmenggunakan melfalan
dosis tinggi dan sel induk autolog berperan pada
pasien yang berusia lebih muda dan memperpanjang
hidup. Sayangnya, hal ini tampaknya tidak menyem-
 203
fiil::rli

(a)

Gambar. 16.4 (a) Mieloma multipel: Foto Rontgen vertebra lumbal menunjukkan demineralisasi berat dengan kolaps parsial q. (b) MRI vertebra: pemeriksaan Tr.
\
dan Lu dengan penonjolan bagian posterior korpus L, ke dalam kanalis vertebralis yang menekan korda ekuina (panah). Radioterapi
Terdapat inliltrasi dan destruksi
telah menyebabkan perubahan sinyal sumsum tulang pada vertebra Cr-Dn karena sumsum merah yang normal digantikan oleh lemak (sinyal putih terang). (Atas
kebaikan Dr. A. Platts).

buhkan penyakit. Transplantasi alogenik dapat Radioterapi Radioterapi sangat efektif untuk meng-
mencapai kesembuhan, tetapi mempunyai mortalitas obati gejala mieloma. Radioterapi dapat digunakan
terkait-prosedur yang lebih besar. untuk daerah nyeri tulang atau penekanan medula
spinalis.
Interferon alfa Obat ini dapat memperpanjan gfase pla-
teau setelah kemoterapi atau transplantasi, tetapi Thalidomid Obat ini cukup menjanjikan untuk
mempunyai efek yang sedikit (jika ada) pada pengobatan penyakit relaps dan saat ini sedang
harapan hidup keseluruhan. dievaluasi dalam penelitian baik pada penyakit dini
 : ,.
:.'.:;I t
Kapita Selekta Hematotogi
l

*. n t# {i.,
,: $ :-t t*-n .",i' %qr;-','
#b C_*'S i'J {r:$ S
{t. L,, ": "} i:
al'i '* 'u * -'",
l*r'o J'-i*t$gr K \$#
i",*
**") ftu
'qttr
._t V

(o
a lirt t '.-j
% d*-#
*;:",C #ffi t* * rp s'{$ { i t it qg
Q w-f,
- ff^
#
FH*q;%*
cft ft S:16 r;{ q %.i; frS *".'J !J a
Gambar. 16.5 Sediaan hapus darah tepi pada mieloma
multipel memperlihatkan pembentukan rouleaux. (Lihat
Gambar Berwarna hal. A-36).

maupun lanjut. Mekanisme kerja yang pasti belum bersamaan dengan antibiotik berspektrum luas dan
diketahui. obat anti jamur oral.

Suportif
Gagal ginjal Rehidrasi dan obati penyebab yang men-
dasari (misal, hiperkalsemia, hiperurikemia). Dialisis
biasanya dapat ditoleransi dengan baik. Semua
penderita mieloma harus minum sedikitnya 3 liter
cairan setiap hari selama perjalanan penyakitnya.
Penyakit tulang dan hiperkalsemin Bisfosfonat seperti
pamidronat dan klodronat efektif untuk menurlln-
kan perkembangan penyakit tulang. Obat tersebut
juga dapat memperbaiki harapan hidup keselu-
ruhan. Pada hiperkalsemia akut, diberikan bisfos-
fonat setelah rehidrasi dengan larutan garam
isotonis.
Prognosis
Harapan hidup rata-ratadengan pemberian kemo-
terapi adalah 3-4 tahun de4gan harapan hidup 5
tahnn sebesar 20"k. Walaupun demikian, keadaan ini
dapat diperbaiki dengan transplantasi autolog.
Peningkatan kadar pr-mikroglobulin adalah suatu
gambaran prognostik yang buruk.
TUMOR SEL PLASMA LAIN
Plasmasitoma soliter

Tumor ini adalah tumor sel plasma yang terpisah dan

Kompresi paraplegia Lakukan laminektomi dekom-
umumnya terjadi pada jaringan tulang atau jaringan
presi atau radiasi; terapi kortikosteroid dapat mem-
lunak (misalnya mukosa saluran napas atas dan
banhr.
saluran gastrointestinal atau kulit). Protein M y*g
menyertai dapat menghilang setelah dilakukan
Anemia Diberikan transfusi atau eritropoietin. radioterapi pada lesi primernya.

Perdarahan Perddrahan yang disebabkan oleh

gangguan koagulasi oleh paraprotein dan sindrom Leukemia sel plasma ,:

hiperviskositas dapat diobati dengan plasmaferesis

berulang,
lnfeksi Pengobatan cepat terhadap semua infeksi
sangat penting. Pada infeksi berulang mungkin perlu
diberikan infus konsentrat imunoglobulin profilaktik
Hal ini terjadi sebagai penyulit lanjut mieloma atau,
sering sebagai penyakit primer pada pasien yang
bemsia lebih muda yang ditandai oleh 20% atau lebih
sel plasma dalam darah, dengan hitung absolut >2,0
x 70' / l (Bab14). Prognosisnya buruk.
 Mielorna multipel dfln oAngguan yano €rkait 205

-;a-"*rr:tr
.1 v*4 I

.t ":. 6t
t i
- ",' :

.1 : . \.-t
t:l
,i* "6rf.- r i
-ot
'r +-. i-
. .\ . . ,n , a ;

Gambar. 16.6 Ginjal pada mieloma multipel. (a) Ginjal mieloma-tubulus ginjal melebar dengan protein hialin (protein Bence Jones atau rantai ringan yang mengendap).
Sel-sael raksasa menonjol dalam reaksi sel yang mengelilinginya. (b) Deposit amiloidllomerulus dan beberapa pembuluh darah kecil mengandung deposlt amorf
benrvarna merah muda yang khas untuk amiloid (pewarnaan Congo red). (c) Nefrokalsinosis-deposit kalsium (bahan "patah-patah" yang gelap) dalam parenkim ginjal.
(d) Pielonefritis-destruksi parenkim ginjal dan infiltrasi oleh sel-sel radang akut. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-37).
 ii!s^ ! : I
206
fagtta$fg
Penyakit rantai berat
Pada penyakit yang jarang terjadi ini, sel neoplastik
mensekresi hanya rantai berat imunoglobulin yang
tidak lengkap (y, a, atau p). Bentuk yang paling
sering dijumpai adalah penyakit rantai berat a yang
terutama ditemukan pada daerah Mediteranea dan
bermula sebagai sindrom malabsorpsi yang dapat
berkembang menjadi limfoma.
MAKROGLOBULINEMIA WALDENSTRoM
Keadaan ini jarang terjadi dan paling sering ditemu-
kan pada pria berusia lebih dari 50 tahun dengan
limfoma limfoplasmasitoid yang menghasilkan para-
protein IgM monoklonal (Gb. 16.7). Sel asal tampak-
nya adalah sel B pusat postgerminal dengan ciri khas
sel B memori yang membawa IgM.
.
Gambaran klinis
Awitan biasanya perlahan disertai dengan kelelahan
dan penurunan berat badan. Sindrom hiperviskositas
(hal. 209) sering ditemukan. Paraprotein IgM lebih
meningkatkan viskositas darah dibandingkan
dengan IgG atau IgA dengan konsentrasi yang
ekuivalen, dan sedikit peningkatan konsentrasi di
atas 30 g/l akan sangat meningkatkan viskositas.
Gangguan penglihatan sering terjadi dan retina
dapat memperlihatkan berbagai perubahan: penon-
jolan vena, perdarahan, dan eksudat serta makula
w%
tu f\
rd
"e
!*
{
i'1
i i:.!
ro lobsi
yang buram (Gb. 16.8). Apabila makroglobulin
merupakan gambaran kriopresipitasi krioglobulin,
dapat dijumpai fenomena Raynaud. Anemia,
setidaknya sebagian disebabkan oleh peningkatan
volume plasma, biasanya merupakan masalah yang
signifikan dan kecenderungan perdarahan dapat
disebabkan oleh gangguan makroglobulin terhadap
faktor koagulasi dan fungsi trombosit. Gejala nelrro-
logis, dispnea, dan gagal jantung mungkin merlrpa-
kan gejala yang tampak. Sering ditemukan limfa-
denopati sedang dan pembesaran hati serta limpa.
Diagnosis
Diagnosis ditegakkan dengan menemukan IgM
monoklonal serum (biasanya >15 g/l) bersamaan
dengan infiltrasi sumsum tulang atau kelenjar getah
bening oleh sel limfoplasmasitoid. ESR meningkat
dan mungkin dijumpai limfositosis darah tepi.
Pengobatan
Spesifik
Tidak diperlukan terapi bagi pasien yang tidak me-
nunjukkan gejala, hepatosplenomegali, adenopati,
anemia bermakna. Klorambusil atau siklofosfamid
merupakan terapi utama, tetapi fludarabin atau 2-
klorodeoksiadenosin juga bermanfaat untuk terapi
awal atau kasus relaps. Kemoterapi kombinasi,
misalnya CHOP (lihat hal. 180) dapat digunakan
pada penyakit lanjut.
Gambar. 16.7 Limfoma limfoplasmasitoid yang menyertai
makroglobulinemia Waldenstrom. Sumsum tulang memper-
lihatkan gambaran sel limfosit dan sel plasma. (Lihat
Gambar Berwarna hal. A-38).
 il r. i+
trlieror3ltiirpg
(a)
Gambar, l&8 Makroglobulinemia Waldenstrom: sindrom hiperviskositas. (a) Retina sebelum plasmaferesis memperlihatkan pelebaran pembuluh darah retina,
terutama vena yang memperlihatkan pembengkakan dan penyempitan (elek "rangkaian saus") dan daerah perdarahan; (b) setelah plasmaferesis, pembuluh
kembali normal dan daerah perdarahan telah bersih. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-38).
Suportil
Sindrom hiperviskositas akut diobati dengan
plasmaferesis berulang. IgM terutama intravaskulaq,
sehingga plasmaferesis lebih efektif dibandingkan
dengan paraprotein IgG atau IgA yang sebagian
besar ekstravaskular dan oleh karena itu cepat
mengisi kembali kompartemen plasma. Pada anemia
kronis mungkin diperlukan transfusi teratur.
GAMOPATI MONOKLONAL YANG TIDAK
TENTU KEMAKNAANNYA (MONOCLONAL
GAMMOPATHY OF UNDETERMINED
stcNtFrcANcg
Ditemukan paraprotein dalam serum, terutama pada
orang berusia tua, tanpa bukti yang memastikan
adanya mieloma, makroglobulinemia, atau limfoma,
dan tidak ada penyakit lain yang mendasari. Pada
gangguan ini tidak terdapat lesi tulang, tidak
terdapat proteinuria Bence Jones, dan proporsi sel
plasma dalam sumsum tulang normal (<4"/") atau
sedikit meningkat (<10%). Kadar imunoglobulin
s ssiHn:ianslettaii 207
(b)
darah
monoklonal dalam serum biasanya kurang dari20 g/I
dan menetap dalam waktu 2
3 tahun. Imuno-
ata:u
globulin serum yang lain tidak mengalami pene-
kanan. Walaupun demikian, setelah pemantauan
lanjutan selama bertahun-tahun, sebagian besar
pasien akan menderita mieloma atall limfoma nyata.
Gambaran klinis yang membedakan parapro-
teinemia jinak dan ganas tercantum dalam Tabel 16.2.
AMILOIDOSIS
Amiloidosis adalah sekelompok gangguan heterogen
yang dicirikan dengan adanya deposit protein
ekstrasel dalam bentuk fibrilar yang abnormal.
Amiloidosis dapat bersifat herediter atau didapat
dan distribusi deposit dapat fokal, terlokalisir, atau
sistemik. Amiloid terbuat dari protein prekursor
fibril amiloid yang berbeda pada setiap jenis
penyakit. Semna deposit amiloid mengandung suatu
amiloid P glikoprotein non fibrilar yang berasal dari
prekursor serlrm normal yang secara struktural
terkait dengan protein C-reaktif, kecuiali pada plak
amiloid intraserebral. Uji diagnostik yang klasik
208 Kapita $dena Hematologi

.r*
" , ",';4
,iy'r
,'., ,t :;',
'. /.
7 {:.';,Y:
t,
ll ,t n lr' l: !
I 7t
i,
{!it t ,:? {

/ r\ '
?. i;,'

,': ., ,!:lll
: \ :.iz ttl

.
?i
,. ,:::4,
't -t:.
4....
::t..':€:!= (a)

(b)

Gambar. l6.gAmiloidosis: (a) PewarnaanCongoreddan(b) Kilauanbiru-hijaudengancahayaterpolarisasi. (LihatGambarBerwarnahal.A-39)

adalah kilauan merah-hijau pada pewarnaan Congo Tabel 16.2 Gambaran paraproleinemla jinak dan ganas
red yang terlihat dengan menggunakan cahaya
Ganas
terpolarisasi (Gb. 16.9).
Amiloidosis diklasifikasikan dalam Tabel 16.3. Proteinuria Bence Jones Tidak ada Mungkin ada
Kadar paraprolein serum Biasanya<2Q/l Biasanya >20 g/l
dan stasioner dan meningkat
Amiloidosis AL sistemik lmunparesis Tidak ada Ada
Penyakit limfoproliferatil atau Tidak ada Ada
Pada jenis ini, penyakit amiloid disertai dengan mieloma yang mendasari

proliferasi klonal sel plasma. Terjadi penimbunan Le$i tulang Tidak ada Ada
komponen rantai ringan monoklonal yang dapat di- Sel plasma dalam sumsum <10o/o >10o/o

sertai dengan paraproteinemia yang dapat dideteksi. tulang

Gambaran klinis timbul akibat terkenanya jantung,

 Mieloma mullipel dan gangguen yang ted<alt 209

Tabel 16.3 Klasifikasi amiloidosis: tipe, struktur dan 0rgan yang terkena. Bentuk lain adalah amiloidosis herediter
dan amiloid yang terlokalisir seperti
yang teqadi pada sistem saraf pusat, tumor endokrin, atau kulit.

Tipe Sifat kimiawi Organ yang terkena

Amiloidosis AL sistemik
Berkaitan dengan mieloma, makroglobulinemia W3ldenstrom, atau MGUS Rantai ringan imunoglobulin dan/atau Lidah
Dapat juga terjadi tersendiri sebagai amiloidosis primer (disertai proliferasi sel bagian regio variabelnya (AL)
Kulit
plasma yang tersembunyi)
Jantung
Dapat juga terjadi dalam bentuk terlokalisir dengan prolilerasi ,,imunosit' lokal
Saraf
Jaringan ikat
Ginjal

Hati

Limpa

Amiloidosis AA sistemik reaktif

Artritis reumatoid, luberkulosis, bronkiektasis, osteomielitis kronis, penyakil Protein A (reaktif akut, M) Hati
Hodgkin, karsinoma, demam Mediteranean lamilial.
Limpa
Ginjal

Sumsum tulang

Amlloidosis familial Misal, kelainan fanstiretin Saraf

Jantung
Mata

Amiloidosis terlokalisir
Sistem Saral Pusat Protein amiloid-B Penyakit Alzheimer
Endokrin Hormon peptik Tumor endokrin
Senilis Bervariasi Jantung, otak, sendi,
prostat, dll.

M, AL, didefinisikan berdasarkan sifat kimiawinya seperti yang terdapat dalam tabel; lr/GUS, monoclonal gammopathy
ol undetermined significance.

lidah (Gb. 16.10), saraf tepi, dan ginjal (Gb. 16.11). karpal, atau gagal ginjal. Pengobatan adalah kemo-
Pasien dapat datang berobat dengan gagal janttrng, terapi seperti yang digunakan pada mieloma, mllng-
makroglosia, neuropati perifer, sindrom terowongan kin disertai dengan transplantasi sel induk autolog.
Pengobatan ini dapat memperbaiki prognosis.

SINDROM HIPERVISKOSITAS

Sindrom ini paling sering disebabkan oleh polisite-

mia (hal. 213). Hiperviskositas juga dapat terjadi
pada penderita mieloma atau makroglobulinemia
Waldenstrorn atalr pada penderita leukemia akut
atau kronis yang disertai dengan hitung leukosit
yang sangat tinggi. Kadang-kadang penderita
hemofilia dengan inhibitor dalam darah yang sedang
diobati dengan kriopresipitat dalam dosis sangat
Gambar. 16..10 Mieloma multipel: lidah dan bibir membesar akibat deposit besar, menderita hiperviskositas karena fibrinogen
amiloid nodular yang mirip lilin. (Lihat Gambar Berwarna hal, A-40). yang diinfuskan dalam volume besar.
 "Jqts.ll l^'t.:s
210
',1i, '*

(b)

Gambar. 16.11 Pemindaian anterior serial komponen amiloid P setum (serun anyloid P/SAP) berlabel 1231 seluruh tubuh pada seorang wanita berusia 52 tahun yang
datang dengan gagal ginjal karena amiloidosis AL sistemik. (a) Pemindaian awal menunjukkan beban amiloid yang besar dengan deposit pada hati, limpa, ginlal, dan
sumsum tulang. Diskrasia sel plasma yang mendasari berespons terhadap pengobatan melfalan dosis tinggi yang kemudian diikuti dengan penyelamatan sel induk
autolog. (b) Pemanlauan lanjut skintigrali SAP 3 tahun setelah kemoterapi memperlihatkan ambilan pelacak yang sangat berkurang dan menunjukkan regresi deposit
amiloid yang cukup besar. (Atas kebaikan Prolessor P.N. Hawkins, National Amyloidosis Centre, Royal Free Hospital, London.)

Gambaran klinis sindrom hiperviskositas adalah
gangguan penglihatan, letargi, konfusi, kelemahan
otot, gejala dan tanda susunan saraf pusat, serta
gagal jantung kongestif. Retina mungkin memper-
lihatkan berbagai perubahan: vena yang menonjol,
perdarahan, eksudat, dan makula yang kabur (Gb.
16.8).
Pengobatan kedaruratan bervariasi sesuai
penyebabnya: venaseksi atau pertukaran isovolemik
dengan plasma sebagai pengganti eritrosit pada
pasien polisitemia; plasmaferesis pada mieloma,
penyakit Waldenstrom atau hiperfibrinogenemia;
dan leukoferesis atau kemoterapi pada leukemia
yang disertai dengan jumlah leukosit yang tinggi.
Pengobatan jangka panjang bergantung pada
pengendalian penyakit primer dengan terapi
spesifik.
KEPUSTAKAAN
Barlogie 8., Jaganath S., Desikan K.R., ef al. (1999) Total
therapy with tandem transplants for newly diagnosed
multiple myeloma. Blood 93,55-65.
Falk R.H., Comenzo R.L. and Skinner M. (1997) The sys-
temic amyloidoses. N. Engl. ].Med. 337, 898-909.
Gillmore J.D. et aI. (1997) Amyloidosis: a review of recent
diagnostic and therapeutics developments. Br. l.
Haematol.99,245-56.

Halek M., Bersagel P.L. and Anderson K.C. (1998) Multiple
myeloma: increasing evidence for a multistep transfor-
mation process. Blood 97,3-21.
fantunen E. et al. (1996) Bisphosphonates in multiple my-
eloma: current status, future perspectives. Br. J. Haematol
93, 501.
Kyle R.A. (2000) The role of high-dose chemotherapy in the
treatment of multiple myeloma: a controversy. Ann.
Oncol.2, Suppl. 1, 555-8.
Lokhorst H.M. (1999) Intensive treatment for multiple my-
eloma: where do we stand? Br. J. Haematol106,7827.
211
Reece D.E. (1998) New advances in multiple myeloma.
Curr. Opin. Haematol. S,460-4.
Samson D. (i998) Current perspectives in the management
of multiple myeloma. CME Bull, Haematol. L,46-50.
Singal S., Mehta J. and Desikan R. (1999) Antitumour activ-
ity of thalidomide in refractory myeloma. N . EngI. J. Med.
34L,1.565-71..
Sjak-Shia N.N., Vescio R.A. and BerensonJ.R. (2000) Recent
advances in multiple myeloma. Curr. Opin. Haematol. T,
24t-6.
 BAB
Kelainan mieloproliferatif
Polisitemia,212
Polisitemia (rubra) vera, 212
Polisitemia sekunder, 21 6
Polisitemia relatif, 21 6
Istilah kelainan mieloproliferatif menggambarkan
sekelompok keadaan yang berasal dari sel induk
sumsum tulang dan ditandai oleh proliferasi klonal
dari satu atau lebih komponen hemopoietik dalam
sumsum tulang (serta hati dan limpa pada banyak
kasus). Empat kelainan yang tercakup dalam
klasifikasi ini:
1. Polisitemia rubra vera
2. Trombositemiaesensial
3. Mielofibrosis
4. Leukemia mieloid kronis
Kelainan-kelainan tersebut saling terkait erat satu
sama lain. Malahan selama perjalanan penyakit
terdapat bentuk transisional dan pada banyak pasien
terjadi evolusi dari satu entitas menjadi entitas iain
(Gb. 17.1). Polisitemia rubra vera (PRV), trombosite-
mia esensial, dan mielofibrosis secara kolektif di-
kenal sebagai kelainan mieloproliferatif non-leu-
kemik dan dibahas dalam bab ini; leukemia mieloid
kronis dibahas dalam Bab 13.
POLISITEMIA
Polisitemia (eritrositosis) didefinisikan sebagai pening-
katan konsentrasi hemoglobin di atas batas atas yang
normal menurut usia dan jenis kelamin pasien.
Klasifikasi polisitem ia
Polisitemia diklasifikasikan menurut patofisiologi-
nya, tetapi pembagian utamanya adalah polisitemia
absolut (peningkatan massa (volume) eritrosit) dan
212
17.
Diagnosrs banding polisitemia, 21 7
Trombosrtemia esensial, 21 7
Mielofibrosis, 218
polisitemia relatif atau pseudopolisitemia (volume
eritrosit normal tetapi volume plasma menurun)
(Tabel 17.1). Polisitemia absolut kemudian dapat
dibagi menjadi polisitemia primer (polisitemia rubra
vera) atau polisitemia sekunder (Tabel17.2).
P0LrsrTEMrA (RUBRA) VERA
Pada PRV, peningkatan volume eritrosit disebabkan
oleh keganasan klonal sel indr-rk slrmslrm tulang.
Walaupun peningkatan volume eritrosit merupakan
temuan yang bersifat diagnostik, pada banyak pasien
juga ditemukan produksi berlebihan granulosit dan
trombosit.
Penyakit ini dikaitkan dengan sejumlah per-
nbahan kromosom; di antaranyayang paling sering
ditemukan adalah delesi kromosom 20q.
Diagnosis
Menegakkan diagnosis PRV pada pasien yang
datang dengan polisitemia mungkin sulit dilakukan
dan kriteria diagnosis Polycythaemin Vern Study Group
sangat membantu (Tabel 17.3).
Gambaran ktinis
Penyakit ini merupakan penyakit yang terjadi pada
orang tua dengan insidensi yang sama pada kedua
jenis kelamin. Gambaran klinis timbul akibat hiper-
viskositas, hipervolemia, atan hipermetabolisme.
 213

lttlillfliil:tlili;11

nFil*lf
w Gambar. 17,1 Hubungan antara berbagai penyakit mielo-
proliferatil. Penyakit-penyakit tersebut dapat timbul melalui
P-glisilemia
(rubra) veia mutasi somatik pada sel induk pluripolen dan sel progenitor.
Banyak kasus transisional yang menunjukkan gambaran
dua keadaaan dan pada kasus lain, penyakit tersebut ber-
transformasi selama perjalanannya dari salah satu penyakit
menjadi penyakit lain atau menjadi leukemia mieloid akut.
Leukemia mieloid kronis iuga dapat bertransformasi
menjadi leukemia limfoblastik akut.

Tabel 17.1 Metode radiodilusi untuk mengukurvolume eritrosit dan plasma

Polisiiefi ki:prirnbiialet riikundei:'-,' ,,ri:r

'lfilog,l,?tg,in'rg
3;,9Jl
f Kii,.:.iiiilli r

Sakit kepala, dispnea, penglihatan kabur, dan

keringat malam hari. Pruritus yang terutama Tabel 17.2 Penyebab polisitemia
terjadi setelah mandi air hangat, dapat merupa-
kan masalah yang berat. Pdmer
Gambaran pletorik-sianosis kemerahan (ruddy Polisitemia{rubjaf v*1
cyanosis) (Gb. 17.2), bercak pada konjungtiva,
sekunder., . : ::,,::.:::tr:::,,

serta penonjolan vena retina.

3 Splenomegali pada 75"/" pasien (Gb. 17.3a).
4 Sering ditemukan perdarahan (misalnya gas-
trointestinal, uterus, serebral) atau trombosis, baik
arteri (misal jantung, otak, atau perifer) atau vena
(misal vena tungkai dalam atau superfisial, vena
otak, vena porta atau vena hepatika).
5 Hipertensi pada sepertiga pasien.
6 Gout (akibat peningkatan produksi asam urat)
(Gb.17.ad.
7 Ulkus peptikum terjadi pada 5-10% pasien.
nefdl :

, ri',,,; 111.:,.'.,:,,,,11,,
Stre$ atau pseudopof isitemia

1 Hemoglobin, hematokrit, dan jumlah eritrosit me- Dqhiqragi: kekunngan aj6 munJah,,,;;, , ..,

ningkat. Volume eritrosit total (TRCV) meningkat Kehilangan plasma: luka bakar, enteropati

(Tabel 17.1).
 i::'r: ::r r'-:::: I
214 ,:: 1:r::. ,;1' ,,,:1., Kapila $elekta Hematologi

Tabel 17,3 Kriteria diagnosis polisitemia (rubra) vera

Kategori A
Ma$sa eritrosit total

pria >35 ml/kg

wanita >32 ml,ftg

Saturasi oksigen arteri >92%

Splenomegali

Kategori B
Trombosit >400 x 10/l

Leukosit >12 x 1d/l

Peningkatan skor NAP

Feningkatan kadar vilamin B,rserum

NAP, neutrophil alkailne phosphatase, fosfatase alkali netrofil

Gambar. 17.3 Splenomegali:limpa yang membesar pada pasien pria dengan (a)
polisitem'a vera dan (b) mielofrbrosis.

6. Sumsr"rm tulang hiperselular dengan megakariosit

Gambar. 17.2 Polisitemia vera: plethora wajah dan bercak konjungtiva pada
seorang wanita usia 63 tahun. Hemoglobin 18 g/dl; volume eritrosit total 45 mUkg,
(Lihat Gambar Berwarna hal. A-40).
2. Leukositosis netrofil ditemukan pada lebih dari
separuh pasien, dan pada beberapa pasien di-
jumpai peningkatan jumlah basofil dalam darah.
3. ]umlah trombosit yang meningkat ditemukan
pada sekitar setengah pasien.
4. Skor fosfatase alkali netrofil (NAP) biasanya
meningkat (lihat Tabel 13.2),
5. Peningkatan vitamin B,, sentm dan daya ikat vita-
min Br2 karena peningkatan transkobalamin I.
yang menonjol, paling baik dinilai dengan biopsi
trephin (Gb. 17.5a). Kelainan sitogenetik klonal
dapat terjadi, tetapi tidak ada satn pembahan
yang khas.
7. Viskositas darah meningkat.
8. Asam urat plasma seringkali meningkat.
9. Progenitor eritroid (colony-forming unit eritroid,
CFUE, danburst-forming unit eritroid, BFUr) dalam
darah (hal. 2) meningkat dibandingkan nilai
normal dan tumbuh secara in uitro tanpa bergan-
tung pada penambahan eritropoietin.
Pengobatan
Pengobatan bertujuan untuk mempertahankan
jumlah darah yang normal. Hematokrit harr-rs diper-
 af.r:...a:,.:
iffi.Rilln:{il i:rj::::ji
(a)
Gambar. 7.4 (a) Kaki seorang pria berusia 72 tahun dengan polisitemia rubra vera. Terdapat inflamasi sendi metatarsofalangeal kanan dan sendi lain yang disebabkan
1
oleh deposit asam urat. (b) Gangren jari kaki keempat kiri pada trombositemia esensial. (Lihat Gambar Benruarna hal. 4-36).
Gambar. 17.5 Biopsi trephin krista iliaka. (a) Polisitemia vera:
rongga-rongga lemak hampir semuanya digantikan oleh jaringan
hemopoietik hiperplastik. Semua jalur sel hemopoietik meningkat
dengan megakariosit yang menonjol. (b) lvlielofibrosis: arsiteklur
sumsum tulang yang normal hilang, dan sel-sel hemopoietik
dikelilingi oleh jaringan fibrosa dan substansi intraselular yang
bertambah. (Lihat Gambar Benivarna hal. A-39).
tahankan pada sekitar 0,45 dan jumlah trombosit
kurangdari400 x70e/1.
Venaseksi
Bentuk terapi ini sangat berguna khr.rsusnya bila
diperlukan pengurangan volume eritrosit dengan
cepat, misalnya pada permulaan terapi. Venaseksi
terutama diindikasikan pada pasien berusia muda
dan pasien dengan penyakit ringan. Defisiensi besi
yang diakibatkannya dapat membatasi eritropoiesis.
Sayangnya, venaseksi tidak mengmdalikan jumlah
trombosit.
Mielosupresi sitotoksik
Hidroksiurea harian sangat berguna dalam mengen-
dalikan jumlah darah dan mungkin perlu diteruskan
selama bertahun-tahun (Gb. 17.6). Busulfan (yang
Kelainan mieloproliferalif 215
(b)
0., ,af.;::".
l'r
A\!
(b)
dapat digunakan secara intermiten) kadang-kadang
digunakan pada pasien yang berusia lebih tua. Yang
perlu diperhatikan mengenai obat sitotoksik (ter-
utama busulfan) adalah bahwa obat ini mungkin
berkaitan dengan meningkatnya kecepatan progresi
menjadi leukemia. Kecepatan progresi untuk hidrok-
siurea sangat rendah, tetapi risiko yang sebenarnya
belum jelas.
Terapifosfor-32
Ini adalah terapi yang sangat baik bagi pasien yang
bemsia lebih tua dengan penyakit berat. 32P adalah
emitor-B, dengan waktu paruh 14,3 hari. Zat ini
terkonsentrasi dalam tulang dan mempakan agen
mielosupresif yang sangat efektif. Waktu remisi yang
lazim setelah satu dosis tunggal adalah 2 tahun. Ke-
khawatiran mengenai perkembangan lanjut menjadi
leukemia telah membatasi penggunaan obat ini.
 Lr:.::
216

lnterferon POLISITEMIA SEKUNDER

Uji klinis interferon-cr telah menunjukkan respons
hematologik yang baik. Diperlukan pengujian yang
lebih lama untuk menentukan apakah terapi ini
mengubah perjalanan alamiah penyakit. Terapi ini
kurang nyaman dan sering terjadi efek,gamping. In-
terferon-o, mungkin sangat berguna untuk mengen-
dalikan rasa gatal.
Perjalanan penyakitdan,pioghosi5i
Prognosis biasanya baik, dengan harapan hidup me-
dian 10-16 tahun. Trombosis dan perdarahan adalah
masalah klinis utama. Viskositas yang meningkat,
stasis vaskular, dan jumlah trombosit yang banyak
dapat mendukung timbul-nya trombosis, sedangkan
gangguan fungsi trombosit dapat menyebabkan
perdarahan.
Transisi dari PRV menjadi mielofibrosis terjadi
pada sekitar 30% pasien dan sekitar 5% pasien
berkembang menjadi leukemia akut. 32P dan busulfan
umumnya dihindari pada subyek y^g lebih berusia
muda karena meningkatkan risiko ini.
Penyebab polisitemia sekunder dicantumkan pada
Tabel 17.2. Hipoksia akibat penyakit saluran napas
obstruktif kronis adalah salah satu penyebab ter-
sering, dan pengukuran saturasi oksigen arteri
sangat berguna. Penyebab sekresi eritropoietin yang
tidak sewajamya dari ginjal atau tumor jarang di-
temukan. Pasien dengan hemoglobin afinitas tinggi
seringkali mempunyai riwayat polisitemia. dalam
.' , :
keluarga dan bermanifestasi pada usia muda. Masih
diperdebatkan mengenai apakah penderita poli-
sitemia yang disebabkan oleh hipoksia atau penyakit
jantung sianotik harus diturunkan hematokritnya,
tetapi kadar hematokrit di atas 0,55-0,6 mengganggu
hantaran oksigen jaringan.
POLISITEMIA RELATIF
Polisitemia relatif (disebut juga sebagai polisitemia
yang tampak atau pseudopolisitemia) timbul akibat
kontraksi volume plasma. Secara definisi, kadar

o
ot 1,5r
i
off EII
g'01
,O 0.5{
z ol
(@*ro"^
ffi.'"'
Ukuran
limpa

22-
,o)
I

Q
ot
ra --.1

o 16-l
=l ta4
'r, )
40-
o
.3 30
o
600 .<
o
x Trombosit X

x820 la', o-'o-'*o 400 '6

l
o.t o'-^.o a
o \oo-o E
o
ic s er4"4=e-",Ro *" a
J
1o zoo F

lllll I I

02468 '10 12
Gambar. 17.6 Respons hematologik terhadap terapi de-
Bulan
ngan hidroksiurea pada polisitemia vera. Hb, hemoglobin

TRCV normal. Penyebabnya tidak jelas, tetapi jauh
lebih sering ditemukan daripada PRV. Polisitemia
relatif terutama terjadi pada pria berusia muda atau
usia pertengahan dan dapat disertai masalah kardio-
vaskular, misalnya hipertensi (sindrom Gaisbock),
iskemia miokard, atalr serangan iskemik sementara
pada otak. Terapi diuretik, perokok berat, dan kon-
sumsi alkohol adalah kaitan yang sering ditemukan.
Pengujian venaseksi untuk mempertahankan kadar
hematokrit antara 0,45-0,47 saat ini sedang di-
lakukan.
DIAGNOSIS BANDING POLISITEMIA
Pendekatan yang rasional diperlukan untuk meng-
evaluasi pasien yang datang dengan kadar hemoglo-
bin yang tinggi. Apabila polisitemia tersebut
menetap, pemeriksaan dengan eritrosit berlabel slCr
untuk mengukur TRCV dan 12sl-albumin untuk
mengukur volume plasma sangat penting dilakukan.
Apabila keduanya memastikan polisitemia absolut,
maka pasien tersebut harus diperiksa untuk
mengetahui adanya PRV. Sebagaimana hitung darah
lengkap, skor NAR biopsi trephin aspirat sumsum
tulang, dan ultrasonografi abdomen untuk menilai
ukuran limpa dan untuk mendeteksi kelainan ginjal
sangat berguna untuk dilakukan (Tabel 77.3).
Apabila semuanya terbukti negatif, carilah adanya
penyakit paru atau jantung, periksa PO, arteri dan
pertimbangkan pemeriksaan kurva disosiasi oksigen
dan elektroforesis hemoglobin (Hb). Yang terakhir,
carilah adanya tumor yang mensekresi eritropoietin
dengan ultrasonografi ginjal dan limpa, CT scan, atatr
pencitraan resonansi magnetik (MRI). Kadar eritro-
poietin serum juga berguna dalam skrining tumor.
TROMBOSITEMIA ESENSIAL
Pada keadaan ini terdapat peningkatan jumlah
trombosit yang menetap karena proliferasi mega-
kariosit dan produksi trombosit berlebihan.
Gambaran diagnostik utama adalah hitung trombosit
>600 x 10ell yang menetap, tetapi penyebab kenaikan
jumlah trombosit yang lain harus disingkirkan dulu
sebelum diagnosis ditegakkan.
Tgmua'n klinis dan,lab0iat6rium,"
Gambaran klinis yang terpenting adalah trombosis
dan perdarahan. Banyak kasus yang tidak menun-
217
jukkan gejala dan terdiagnosis pada pemeriksaan
hitung darah rutin. Trombosis dapat terjadi pada
sistem vena atau arteri (Gb. 17.4b), sedangkan
perdarahan yang terjadi akibat fungsi trombosit yang
abnormal dapat menyebabkan timbulnya perdarah-
an kronis atau akut. Gejala yang khas adalah
eritromelalgia, yaitu rasa terbakar pada tangan atau
kaki yang segera mereda dengan pemberian aspirin.
Hingga 40% pasien akan mengalami splenomegali
yang teraba, sedangkan pada pasien lain mungkin
terjadi atrofi limpa karena infark. Trombosit besar
yang abnormal serta fragmen megakariosit dapat
ditemukan pada sediaan hapus darah (Gb. 17.7).
Sumsum tulang mirip dengan pada PRV, tetapi
biasanya terdapat megakariosit abnormal yang
berlebihan. Pemeriksaan sitogenetika dan analisis
molekular untuk gen fusi BCR-ABL dilakukan untuk
menyingkirkan leukemia mieloid kronis. Keadaan ini
harus dibedakan dari penyebab peningkatan hitung
trombosit yang lain (Tabel 17.4).Uji fungsi trombosit
(hal. 2a3) selalu abnormal, yang terutama khas
adalah kegagalan agregasi dengan adrenalin.
P.engObatan
Prinsiphya adalah mengendalikan jumlah trombosit
untuk menurunkan risiko trombosis yang merupa-
kan masalah klinis utama. Pasien ditempatkan dalam
kelompok risiko menurut usia, ukuran trombosit,
dan episode trombosis atau perdarahan sebelumnya.
Risiko trombosis bergantung pada faktor risiko lain
seperti riwayat merokok serta hipertensi, dan
pengobatan harus mempertimbangkan risiko-risiko
tersebut. Pada pasien berisiko tinggi, tujuannya
adalah mempertahankan hitung trombosit di bawah
600 x 10el1. Hidroksiurea mungkin merupakan
pengobatan yang paling banyak dipakai, walaupun
interferon-cx, juga berguna pada pasien yang berusia
lebih muda. Peran anagrelide (yang sangat efektif
dalam menurunkan jumlah trombosit) sedang dinilai
dalam berbagai uji klinis. Busulfan dan 32P dulu
digunakan, tetapi sekarang tidak disukai karena
terdapat kemungkinan komplikasi jangka panjang.
Feresis trombosit mungkin berguna dalam penata-
laksanaan jangka pendek. Aspirin biasa dipakai
untuk menurunkan risiko trombosis, dan pada
pasien berusia kurang dari 60 tahun tanpa riwayat
trombosis atau perdarahan sebelumnya dan trom-
bosit <1000 x 10e /1, aspirin mungkin merupakan
pengobatan terpilih.
 lf,l:r:r
218 Kapita Selekta llet*atologi

,,: bingungkan, penyakit ini mempunyai banyak nama-

mielofibrosis idiopatik; rnielosklerosis; metaplasia
mieloid agnogenik; atau mielofibrosis dengan meta-
,:1 plasia mieloid (MMM).
u. ,' Fibrosis sllmsLrm tulang terjadi akibat hiperplasia
1a megakariosit abnormal. Diperkirakan fibroblast
dirangsang oleh faktor pertnmbuhan yang berasal
ta. dari trombosit dan protein lain yang disekresi oleh
* v-,f ,
%3,w megakariosit dan trombosit.
3e
e"*
Sepertiga atau lebih pasien mempunyai riwayat
PRV sebelumnya dan beberapa pasien datang
\. .3 dengan gambaran klinis dan iaboratorium dari
.. iF
kedua kelainan tesebut.
Gambar. 17.7 Sediaan hapus darah tepi pada trombositemia esensial
menunjukkan jumlah trombosit yang meningkat dan fragmen megakariosit yang
berinti. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-40). r Gambaran klinis

1 Awitan tersembunyi lazim terjadi pada orang tua

Tabel 17.4 Penyebab peningkatan jumlah trombosit dengan gejala anemia.
2 Cejala-gejala akibat splenomegali masif (misal
Reaktil rasa tidak enak di perllt, nyeri, atau ganggltan
Perdarahan, trauma, pasca-operasi pencernaan) sering terjadi; splenomegali merupa-
Defisiensi besi kronis kan temuan fisik utama (Gb. 17.3b).
Keganasan :
3 Gejala hipermetabolik seperti penurunan berat
lnleksi kronis badan, anoreksia, demam, dan keringat malam
Penyakit jaringan ikat, misalnya artritis reumatoid sering terjadi.
Pasca-splenektomi 4 Masalah perdarahan, nyeri tulang, atau gout
terjadi pada sebagian kecil pasien.
Endogen
Mielofibrosis dan leukemia mieloid kronis me-
Trombositemia esensial
nyebabkan sebagian besar kasus pembesaran limpa
Pada beberapa kasus polisitemia vera, mielolibrosis, dan leukemia
masif (>20 cm) di Inggris dan Amerika Utara (lihat
mieloid kronis
Tabel22.6).

Temuan laboratorium
Perjalanan penyakit
Anemia serig ditemukan, tetapi kadar hemoglo-
Penyakit seringkali menetap selama 10-20 tahun atau bin yang normal atau meningkat mungkin di-
lebih. Pasien mungkin mengalami transformasi jumpai pada beberapa pasien.
menjadi mielofibrosis setelah beberapa tahun; risiko Jumlah leukosit dan trombosit seringkali tinggi
transformasi menjadi leukemia akut relatif rendah pada saat berobat. Pada penyakit yang lebih lanjut,
(<s%). sering terjadi leukopenia dan trombositopenia.
Dijumpai sediaan hapus darah yang leukoeritro-
blastik. Eritrosit menunjukkan poikilosit " tear drop
(air mata)" yang khas (Gb. 17.8).
MIELOFIBROSIS Sttmsum tulang tidak dapat diperoleh melalui
aspirasi. Biopsi trephin (Gb. 17.5b) menunjukkan
Gambaran mielofibrosis yang utama adalah fibrosis slrmsum tulang yang fibrotik dan hiperselular.
generalisata progresif pada sumsum tulang disertai Sering ditemukan peningkatan kadar megakario-
hemopoiesis di limpa dan hati (dikenal sebagai meta- sit. Pada 107o kasus, terdapat peningkatan pem-
plasia mieloid). Secara klinis, hal ini menyebabkan bentukan tulang dengan peningkatan densitas
anemia dan hephtosplenomegali masif. Yang mem- tulang pada foto Rontgen.
 rAHinari iii'lerobroiifsrarif
' j'o
.&* ##*#ff#re*k*r.*;6q
"ttu^
olx&#
:wffiwxw-#
r&
a#
Gambar. 17.8. Sediaan hapus darah tepi pada mielo-
fibrosis. Perubahan leukoeritroblastik dengan sel ,,lear drop,
dan eritrosit berinti. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-40).
b"*
YAywwr,y#*::i_
5 Lazim ditemukan kadar folat serum dan eritrosit
yang rendah, peningkatan vitamin 8,, serum dan
daya ikat vitamin B,r, serta skor fosfatase alkali
netrofil (NAP) yang meningkat.
6 Kadar urat, laktat dehidrogenase (LDH), dan
hidroksibutirat dehidrogenase serum yang tinggi
mencerminkan perputaran sel hemopoietik yang
meningkat tetapi sebagian besar tidak efektlf.
LDH serum normal pada pRV.
7 Transformasi menjadi leukemia mieloid akut
pada 10-20% pasien.
Pengobatan
Pengobatan bersifat paliatif dan ditujukan untuk
mengurangi efek anemia dan splenomegali. Trans_
fusi darah dan terapi asam folat regular digunakan
pada pasien anemia berat. Hidroksiurei dapat
membantu mengurangi splenomegali dan gelala
hipermetabolik. Splenektomi dipertimbangian
untuk pasien dengan splenomegali simtomatik yang
berat-rasa tidak nyaman yang bersifat mekanis,
trombositopenia, hipertensi portal, kebutuhan
transfusi yang berlebihan atau gejala hipermetabolik.
Radiasi limpa merupakan suatu alternatif, tetapi
biasanya hanya mengurangi gejala selama 3-6 bulan.
Alopurinol diindikasikan pada hampir semlla pasien
untuk mencegah timbulnya gout dan nefropati urat
akibat hiperurikemia. Transplantasi rei induk
alogenik saat ini masih bersifat eksperimental, tetapi
mungkin bersifat kuratif untuk pasien usia muda.
Harapan hidup rata-rata adalah sekitar 3,5 tahun,
dan penyebab kematian meliputi gagal jantung,
219
weffi
& ffiW#ry*,
*p-wr
*u-ww*
ff''''u*F
T
-;
infeksi, dan transformasi leukemik. Kadar hemoglo_
bin yang kurang darj
]0 g/dl, jumtah leukosit ying
kurang dari 4 atau lebih dari 30 x I}s /1, serta adanyf
kromosom yang abnormal dikaitkan dengan progno_
sis yang lebih buruk.
Mastositosis sistemik
Penyakit ini disebabkan oleh proliferasi neoplastik
kronis sel mast yang biasanya melibatkan sLtmsum
j1n1rng, limpa, kelenjar getah bening, dan
l.,l.l"q,-
kulit. Ktilit biasanya menunjukkan urtikaria pigmen_
tosa. Gejala dihubungkan dengan pelepasan hista_
min dan prostaglandin, yang meliputi kemerahan,
gatal, nyeri perut, dan bronkospasme.
lasa .
Perjalanan klinis penyakit ini dapat indolen atan
agresif. Mastositosis sistemik dapal berakhir sebagai
leukemia mieloid akut. pengobatan adalah dengL
antagonis histamin H, dan H' pengendalian proli_
ferasi sel mast (misalnya dengan-interferonlalfa,
hidroksiurea, dan 2-klorodeoksiadenosin) dapat
menolong pada beberapa kasus.
KEPUSTAKAAN
Bain B.J. (1999) Systemic mastocytosis and other mast cell
neoplasms. Br. l. Hnemntol. 106, g-17.
Dupriez B. et. al. (1996) prognositc factors in agnogenic
myeloid metaplasia: a report on 195 cases with a-new
scoring system. Blood 88, j 013_18.
Harrison C.N., Gale R.E., Machin S.J. and Linch D.C. (1999)
A large proportion of patients with a diagnosis of essen_
n0
tial thrombocythemia do not have a clonal disordei and
may be at a lower risk of thrombotic complications' Blood
93,417-24.
Michiels JJ. (1996) The myeloproliferative disorders' Lezk'
Lymph.XzS,t-4.
Naiean Y.'and Rai I'D. (L997) Treatment of polycythaemia
vera - the use of hydroxyurea and pipobroman in 292
patients under the age of 65 yeats. Blood 90,3370'7 '
naaia p. and PearsontC. (1999) The management of pri-
mary thrombocythemia. CME Bull. Haematol' 2,35-9'
Reilly J.T. (1997) Idiopathic myelofibrosis: patho-genesis,
aniural history and management. Blood Reo' TL, 233.
Silver R.T. (1997) Interferon-alfa: effects of long-term treat-
ment for polycythaemia vera. Semin Haematol.34,40-50'
Tefferi A. (ZOOO) trrtyelofibrosis with myeloid metaplasia' N'
Engl. I. Med. 342, 1255-65.
Teffeii A., Mesa R.A., Nagorney D'M. et al. (2000) Splenec-
tomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single
institution experience with 223 patients. Blood 95,2226-
33.
 BAB'18
Trombosit, pembekuan darah,
dan hemostasis
Trombosit, 221
Pembekuan darah,225
Fibrinolisis, 229
Mekanisme yang efisien dan cepat untuk menghenti-
kan perdarahan dari lokasi kerusakan pembuluh
darah sangat penting dilakukan untuk bertahan
hidup. Walaupun demikian, respons seperti itu harus
dikendalikan secara ketat untuk mencegah ter-
bentuknya bekuan yang luas dan untuk memecah
bekuan tersebut begitu kerusakan telah diperbaiki.
Oleh karena itu, sistem hemostasis mencerminkan
keseimbangan antara mekanisme prokoagulan dan
antikoagulan yang dikaitkan dengan proses untuk
fibrinolisis. Kelima komponen utama yang terlibat
adalah trombosit, faktor koagulasi, inhibitor koagu-
lasi, fibrinolisis, dan pembuluh darah.
TROMBOSIT
Produksi trombosit
Trombosit dihasilkan dalam sumsum tulang melalui
fragmentasi sitoplasma megakariosit. Prekursor
megakariosit-megakarioblast-muncul melalui proses
diferensiasi dari sel induk hemopoietik (Gb. 18.1).
Megakariosit mengalami pematangan dengan
replikasi inti endomitotik yang sinkron, memper-
besar volume sitoplasma sejalan dengan penam-
bahan lobus inti menjadi kelipatan duanya. pada
berbagai stadium dalam perkembangannya (paling
banyak pada stadium inti delapan), sitoplasma men-
jadi granular dan trombosit dilepaskan (Gb. 18.1).
Satu megakariosit poliploid matur terlihat pada Gb.
18.2. Produksi trombosit mengikuti pembentukan
Respons hemostasis, 230
Pemeriksaan fungsi hemostasis, 231
mikrovesikel dalam sitoplasma sel yang menyatu
membentuk membran pembatas trombosit. Tiap
megakariosit bertanggung jawab untuk menghasii-
kan sekitar 4000 trombosit. Interval waktu semenjak
diferensiasi sel induk manusia sampai prodr.rksi
trombosit berkisar sekitar 10 hari.
Trombopoietin adalah pengatur utama produksi
trombosit dan dihasilkan oleh hati dan ginjal.
Trombosit mempunyai reseptor untuk trombopoietin
(C-MPL) dan mengeluarkannya dari si*ulasi,
karena itu kadar trombopoietin tinggi pada trombo-
sitopenia akibat aplasia slrmslrm tulang dan sebalik-
nya. Trombopoietin meningkatkan jumlah dan kece-
patan maturasi megakariosit. Penelitian trombo-
poietin sedang dijalankan. Jumlah trombosit mulai
meningkat 6 hari setelah dimulainya terapi dan tetap
tinggi selama 7-10 hari. Interleukin-11 (IL-11) juga
dapat meningkatkan trombosit dalanl sirkulasi dan
sedang memasuki uji klinis. Kedua obat tersebut
belum tersedia dalam praktek klinik mtin.
Jumlah trombosit normal adalah sekitar 250 x
1O'qll (rentang 150-400 x 70r/t) dan lama hidup
trombosit yang normal adalah 7-10 hari. Hingga
sepertiga dari trombosit keluaran slrmsum tulang
dapat terperangkap dalam limpa yang normal, tetapi
jumlah ini meningkat menjadi 90% pada kasus
splenomegali berat (hal. 242).
Struktur trombosit
Ultrastruktur trombosit digambarkan pada Gb. 18.3.
Clikoprotein permukaan sangat penting dalam
221
 i''::,:':i i f: : i,:'.'rl:
222 Kapita $elekta Hemaiolggi

Produt(si trombo* |

G'"",r""l
l- sitoplasma
I I

+ @ --+ t"?

'+ ffi rrr+

:-?
-=l>
oo

@
9P o-^

:--) oo ^
ooo-o
-+ --+ o oo
qq oo
ogo o
r--) o oo"_" Gambar. 18.1 Diagram sederhana untuk menggambarkan
o produksi trombosit dari megakariosit. (Lihat Gambar
Berwarna hal. A-41).

H,'

;,'.w
(a) (b)

Gambar. 18.2 Megakariosit: (a) bentuk imatur dengan sitoplasma basofllik, (b) bentuk matur dengan banyak lobus inti dan granulasi sitoplasma yang nyata. (Lihat
Gambar Berwarna hal. A-41).

reaksi adhesi dan agregasi trombosit yang merupa-
kan kejadian awal yang mengarah pada pemben-
tukan sumbat trombosit selama hemostasis. Adhesi
pada kolagen difasilitasi oleh glikoprotein Ia (GPIa).
Glikoprotein Ib (terganggu pada sindrom Bernard-
Soulier) dan IIblIIIa (terganggu pada trombastenia)
penting dalam perlekatan trombosit pada faktor von
Willebrand (VWF) dan karenanya juga perlekatan
pada subendotel vaskular (Gb. 18.4). Tempat peng-
ikatan untuk IIb/IIIa juga merupakan reseptor untuk
fibrinogen yang penting dalam agregasi trombosit-
trombosit.
Membran plasma berinvaginasi ke bagian dalam
trombosit untuk membentuk suatu sistem membran
(kanalikular) terbuka yang menyediakan permukaan
reaktif yang luas tempat protein koagulasi plasma
diabsorpsi secara selektif. Fosfolipid membran (yang
dulu dikenal sebagai faktor trombosit 3) sangat
penting dalam konversi faktor koagulasi X menjadi
Xa dan protrombin (faktor II) menjadi trombin
(faktor IIa) (lihat Gb. 18.6).
Di bagian dalam trombosit terdapat kalsium,
nukleotida (terutama adenosin difosfat (ADP) dan
adenosin trifosfat (ATP), dan serotonin yang ter-
kandung dalam granula padat elektron. Granula cr
spesifik (lebih sering dijumpai) mengandung
antagonis heparin, faktor pertumbuhan yang berasal
dari trombo sit (platelet-deriaed growth factor, PDGF), B-
tromboglobulin, fibrinogen, vWF, dan faktor pem-
bekuan lain. Granula padat lebih sedikit jumlahnya
dan mengandung ADP, ATP, S-hidroksitriptamin (5-
HT), dan kalsium. Organel spesifik lain meliputi liso- rrl
::
som yang mengandung enzim hidrolitik dan perok-
sisom yang mengandung katalase. Selama reaksi
pelepasan yang dijabarkan di bawah ini, isi granula
dikeluarkan ke dalam sistem kanalikular.
 223

Gambar. lS.3.Ultrastruktur trombosit. ADB adenosin difoslaliPF, platelet factor, faktor trombosit; vWF, faktor von Willebrand.

Gambar. 18.4 Adhesi trombosit. Pengikatan glikoprotein (GP) lb (yang terdiri dari empat protein GPlba,, GPlbP, GPIX, GPV) pada faktor von Willebrand menyebabkan
adhesi pada subendotel dan juga memajankan tempat pengikatan pada GPllb/llla (integrin o,,00.) pada librinogen serla faklorvon Willebrand, yang menyebabkan
agregasi trombosit. GPla memungkinkan adhesi langsung pada kolagen.

Beberapa prptein permukaan trombosit telah ter-
bukti merupakan antigen penting dalam auto-
imunitas yang spesifik terhadap trombosit dan
disebut sebagai antigen trombosit manusia (human
platelet antigen, HPA). Pada sebagian besar kasus,
terdapat dua alel berbeda, yang disebut alel a ataub,
misalnya HPA-1a. Trombosit juga mengekspresikan
antigen ABO dan antigen leukosit manusia (human
leucocyte antigen, HLA) klas I, tetapi tidak meng-
ekspresikan HLA klas II.
Fungsi utama trombosit adalah pembentukan
sumbat mekanik selama respons hemostasis normal
terhadap cedera vaskular. Tanpa trombosit, dapat
terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluh
darah kecil. Reaksi trombosit berupa adhesi, sekresi,
agregasi, dan fusi serta aktivitas prokoagulannya
sangat penting untuk fungsinya.
Adhesi dan agregasi trombosit sebagai respons ffi
ffi
tr
terhadap cedera vaskular ffi
Setelah cedera pembuluh darah, trombosit melekat ffi
pada jaringan ikat subendotel yang terbuka. Mikro. G
 224 . , ,.,.' rapni$lr;na:iii i

I Sel endotel I ltr.mb""it]

Fosfolipid Fosfolipid
. t- t-

IlU""r"lp"-J
lLree&ae!e-)
+
Asam arakidonat Asam arakidonat
t-
ri: l@@ +--
| (Srk/o-oksrgenase)

Endoperoksida Endoperoksida
(PGG, dan PGH. (PGG, dan PGHr,
t-
lf Prosfaslk/ln \ I [Tmmboksan \
l\:rg:e-J
Y. iU!:L-J
Prostasiklin Tromboksan A,
ArP I
;::r\ I Gambar. 18.5 Sintesis prostasiklin dan tromboksan. Efek
yang berlawanan dari kedua zat ini diperantarai oleh
perubahan dalam konsentrasi adenosin monofosfat siklik
:rt,.:
l{i (cAMP) trombosit melalui stimulasi atau penghambatan
iill i enzim adenilat siklase. cAMP mengendalikan konsentrasi
ion kalsium bebas dalam trombosit yang penting dalam
AMP proses adhesi dan agregasi. Kadar cAMP yang tinggi

\ menyebabkan kadar ion kalsium bebas yang rendah serta

mencegah agregasi dan adhesi. ATP, adenosin trifosfat; Ca,
Menurunkan Ca2'
kalsium; PG, proslaglandin (G, dan H,).

fibril subendotel mengikat multimer VWF yang lebih granula cx, yang spesifik untuk trombosit. Pelepasan

besar, yang berikatan dengan kompleks Ib membran
trombosit (Gb. 18.4). Di bawah pengaruh tekanan
shear stress,trombosit bergerak di sepanjang permu-
kaan pembuluh darah sampai GPIa/IIa (integrin
or0,) mengikat kolagen dan menghentikan trans-
lokasi. Setelah adhesi, trombosit menjadi lebih sferis
dan menonjolkan pseudopodia-pseudopodia panjang,
yang memperkuat interaksi antar trombosit yang
berdekatan. Aktivasi trombosit kemudian dicapai
melalui glikoprotein IIblIIIa (integrin a,*0r) yang
mengikat fibrinogen untnk menghasilkan agregasi
trombosit. Kompleks reseptor IIb/IIIa juga mem-
bentuk tempat pengikatan sekunder dengan vWF
yang menyebabkan adhesi lebih lanjut.
r;r Faktor aon Willebrand (VWF) terlibat dalam adhesi
i
VWF dari sel endotel terjadi di bawah pengaruh
beberapa hormon. Stress dan olahraga atau pem-
berian infus adrenalin atau desmopresin (1-deamino-
8-D-arginin vasopresin, DDAVP) menyebabkan
peningkatan yang cukup besar dalam kadar VWF
dalam darah.
Reaksi pelepasan trombosit
Pemajanan kolagen atau kerja trombin menyebabkan
sekresi isi granula trombosit, yang meliputi ADP, se-
rotonin, fibrinogen, enzim lisosom, B-tromboglo-
bulin, dan faktor penetral heparin (faktor trombosit,
faktor trombosit 4). Kolagen dan trombin mengaktif-
kan sintesis prostaglandin trombosit. Terjadi =i
l!
pelepasan diasilgliserol (yang mengaktifkan fosfo- iir:

iiii trombosit pada dinding pembuluh darah dan pada
lil trombosit lain (agregasi). VWF juga membawa faktor
il* Vil (lihat di bawah) dan dulu dikenal sebagai anti-
i$ gen yang terkait dengan faktor VIII (VIII-Rag). Faktor
i:ii ini adalah molekul multimerik besar yang kompleks
$ (berat molekul (BM) 0,8-20 x 105) yang tersusun atas
lii beberapa rantai subunit yang bervariasi dari dimer
r:i GM 5 x 105) sampai multimer (BM 20 x 106) yang
a: terikat dengan ikatan disulfida. VWF dikode oleh
gen pada kromosom 12 dan disintesis oleh sel
ir suatu
endotel dan megakariosit. VWF disimpan dalam
i;
i; badan Weibel-Palade pada sel endotel dan dalam
rilasi protein melalui protein kinase C) dan inositol
trifosfat (yang menyebabkan pelepasan ion kalsium
intrasel) dari membran, yang menyebabkan pemben-
tukan suatu senyawa yang labil yaitu tromboksan A'
yang menurunkan kadar adenosin monofosfat siklik
(cAMP) dalam trombosit serta mencetuskan reaksi
pelepasan (Gb. 18.5). Tromboksan A, tidak hanya
memperkuat agregasi trombosit, tetapi juga mem- ':
punyai aktivitas vasokonstriksi yang kuat. Reaksi
pelepasan dihambat oleh zat-zat yang meningkatkan
kadar cAMP trombosit. Salah satu zatyangberftingsi
demikian adalah prostasiklin (PGIr) yang disintesis
 ,.tE
iri=:1fii$ii:::l{,$,{ $['i.[,i,,: ;liiriiii;ii,= tltiil

ww' Kontak
. I Cedera
I
I
I Pembuluh darah :

{*rI
I+- rFVila ---->l<-- Xla
I

,vA *,
lAt
trt
lrpnt
l<- .'q-
Vttla txa
l-
+ 4-t*vtttffiffi
Gambar. 18.6 Jalur koagulasi darah yang dimulai oleh
lakor jaringan (tissue factor, TF) pada permukaan sel. Jika
plasma mengalami kontak dengan TE faktor Vll berikatan
dengan TF. Kompleks TF dan laktor Vll aktil (Vlla) meng-
aktifkan faktor X dan lX. lnhibitor jalur TF (TFPI) adalah in-
hibitor yang penting terhadap TF/Vlla. Kompleks faktor

,----i -------i I
Vllla-lXa sangat memperkuat pembentukan laktor Xa dari
X. Pembentukan trombin dari protrombin oleh kerja
:VY
i wwwffi
VrWW
Xll -i-+ tr{
xilta - -
kompleks laKor Xa-Va menyebabkan terbentuknya fibrin.
Trombin juga mengaktilkan laktor Xl (garis putus-putus), V,
dan Xlll. Trombin memecah laktor Vlll dari faktor von
Willebrand (vWF) yang membawanya, sangat mening-
Wffi katkan pembentukan Vllla-lXa, dan juga Xa-Va. Hijau
muda, protease serin; kuning, kofaKor.

oleh sel endotel vaskular. Prostasiklin merupakan in- (II). Permukaan fosfolipid membentuk cetakan yang
hibitor agregasi trombosit yang kuat dan mencegah ideal untuk konsentrasi dan orientasi protein-protein ta:;

deposisi trombosit pada endotel vaskular normal' tersebut yang penting. -:i:i:

Agregasi trombosit Agregasi trombosit ireversibel

ADP dan tromboksan A, yang dilepaskan menyebab-
kan makin banyak trombosit yang beragregasi pada
tempat cedera vaskular. ADP menyebabkan trom-
bosit membengkak dan mendorong membran trom-
bosit pada trombosit yang berdekatan untuk melekat
satu sama lain. Bersamaan dengan itu, terjadi reaksi
pelepasan lebih lanjut yang melepaskan lebih banyak
ADP dan tromboksan A, yang menyebabkan agre-
gasi trombosit sekunder. Proses umpan balik positif
ini menyebabkan terbentuknya massa trombosit
yang cukup besar untuk menyumbat daerah keru-
sakan endolel.
Aktivitas prokoagulan trombosit
Setelah agregasi trombosit dan pelepasan tersebut,
fosfolipid membran yang terpajan (faktor trombosit,
platelet factor 3) tersedia untuk dua jenis reaksi dalam
kaskade koagulasi. Kedua reaksi yang diperantarai
fosfolipid ini bergantung pada ion-kalsium. Reaksi
pertama (tenase) melibatkan faktor IXa, VIIIa, dan X
dalam pembentukan faktor Xa (Gb. 18.6). Reaksi
kedua (protrombinase) menghasilkan pembentukan
trombin dari interaksi faktor Xa,Ya, dan protrombin
Konsentrasi ADP yang tinggi, enzim yang dilepaskan
selama reaksi pelepasan, dan protein kontraktil
trombosit menyebabkan fusi yang ireversibel pada
trombosit-trombosit yang beragregasi pada lokasi
cedera vaskular. Trombin juga mendorong terjadinya
fusi trombosit, dan pembentukan fibrin memperkuat t
stabilitas sumbat trombosit yang terbentuk.
Faktor pertumbuhan
PDGF yang ditemukan dalam granula spesifik me-
rangsang sel-sel otot polos vaskular untuk memper-
banyak diri, dan ini dapat mempercepat penyem-
buhan vaskular setelah cedera.
PEMBEKUAN DARAH
Kaskade koagulasi
Pembekuan darah melibatkan suatu sistem ampli-
fikasi biologik; pada sistem ini zat-zat pencetus yang
relatif sedikit secara berurutan mengaktifkan suatu
 ' ' ' :.1
iitita $i. ii;mliirosi

Lokasi serin lXa aktiJ

menyerang di sini
Rantai ringan

Rantai berat

Faktor X Faktor Xa Gambar. 18.7 Aktivitas protease serrn (Se). Contoh ini menunjuk-
BM: 66666 kan aktivasi faktor X oleh laktor lX.

Tabel 18.1 Faktor-faktor pembekuan

faktor pembekuan adalah prekLrrsor atau kofaktor
Faktor Nama deskriptil
enzim (Tabel 18.1). Semua enzim tersebut (kecuali
Bentuk aktif
faktor XIII) adalah protease serin; kemampuannya
I Fibrinogen Subunit fibrin untuk menghidrolisis ikatan peptida bergantung
ll Protrombin Protease serin pada asam amino serin yang terletak di pusatnya
lll Fahor jaringan Reseptor/kofaktor- yang aktif (Gb. 18.7). Skala amplifikasi yang dicapai
V Faktor labil Kofaktor pada sistem ini cukup dramatis, misalnya 1 mol
Vll Prokonvertin Protease gedn faktor XI aktif melalui aktivasi faktor IX, X, dan
Vlll Faktor antihemofilik Kofahor l
protrombin secara berurutan dapat menghasilkan
lX Faktor Chrislmas Protease serin hingga 2 x 108 mol fibrin.
X , ir Faktor Sluart-Prower Protease serin
Koagulasi diperkirakan dicetuskan secara in aiao
Xl Prekursor tromboplastin Protease sgrin
oleh faktor jaringan, yang ditemukan pada
plasma (plasrna thrombo- permukaan jaringan perivaskular, terikat pada faktor
plastin antecedenl koagulasi VII (Gb. 18.6). Hal ini mengaktifkan faktor
Xll Faktor (kontak) Hageman Protease serin VII yang kemudian mengaktifkan faktor IX dan X.
Xttt Faktor penstabil fibrin Transglutaminase Aktivasi faktor X menyebabkan dihasilkannya
Prekalikrein (faktor Fletcher) Protease serin sejumlah kecil trombin yang mengampliJikasi proses
HMWK (faktor Fitzgerald) Kofaktor' koagulasi dengan mengaktifkan kofaktor V dan VIII
(Cb. 18.6). Jalur amplifikasi yang melibatkan faktor
-Aktif VIII dan IX ini m'empertahankan peran dominan
tanpa modilikasi proteolitik,
untuk memperkuat pembentukan faktor X aktif.
HMWK, h/gh molecular weight kinlnogen, kininogen dengan berat molekul
tinggi
Trombin juga mengaktifkan faktor XI, yang mening-
katkan produksi faktor IX aktif.
Faktor koagulasi VIII adalah protein berantai
tunggal dengan BM 350.000 (Gb. 18.8). protein ini
kaskade protein prekursor yang bersirkulasi (enzim- dikode oleh gen berukuran 186 kb yang terletak pada
enzim faktor koagulasi) melalui proteolisis, yang lengan panjang (regio q2.8) kromosom X. Faktor VIII
memuncak pada pembentukan trombin; trombin, terikat pada VWF dalam plasma. Faktor ini disintesis
dan pada gilirannya, merubah fibrinogen plasma di dalam hati oleh hepatosit.
yang terlarut menjadi fibrin (Gb. 18.6). Fibrin Dalam jalur "klasik" yang diformulasikan untuk
merangkap agregat trombosit pada tempat-tempat menjelaskan hasil pengujian koagulasi secara in uitro,
cedera vaskular dan merubah sumbat trombosit pencetusan jalur tersebut memerlukan reaksi kontak
primer yang tidak stabil menjadi sumbat hemostatik antara faktor XII, kalikrein, dan kininogen berbera(
akhir yang padat dan stabil. Daftar faktor koagulasi molekul tinggi (HMWK) yang menyebabkan aktivasi
tampak pada Tabel 18.1. faktor XL Walaupun demikian, tidak adanya per-
Bekerjanya kaskade enzim ini memerlukan kon- darahan abnormal pada individu-individu dengan
sentrasi lokal faktor-faktor koagulasi pada tempat defisiensi herediter faktor-faktor kontak tersebut
cedera. menunjukkan bahwa reaksi ini tidak diperlukan
Reaksi yang diperantarai-permukaan terjadi pada untuk koagulasi fisiologis in aiao.
kolagen yang terpajan, fosfolipid trombosit, dan Faktor XI tampaknya tidak berperan dalam pen-
faktor jaringan. Dengan pengecualian untuk fibrino- cetusan koagulasi fisiologis. Faktor ini berperan
gen/ yang merupakan subunit bekuan fibrin, faktor- sebagai suplemen dalam aktivasi faktor IX (lihat di
 ::. l l.ll .': -.
,1. .. ,. . .: .ili i ir:i::,i l
'.,:, :.
:

:+ :'ri |rr:r:::!?: 227

ri)r
;5
:a Proenzim

Faktor Vll
*{
r,T:bm
,-,1f
E'.1>:
.,/i f ffi='r Peptida sinyal

Faktor Xl t l
* ,,
'..
,r' : }€ + ,m Propeptida

Faktor lX
t*
FrT,nb@
,::.r,;**
E'---.'.-lE
".;11'
: . Domarn Gla

{+ i-."i :i.:,'l*
Faktor X lb@ -,-,-'-: ..*)f Domain EGf

Protrombjn ET,.nb@
++ i;ir"oll
o"'*-.-"'--": {t*{1 Domain sekuens
-.jii*i berulang

Prokofaktor !,,'2.) Domain krinole

#l----
Faktoriarinoan
ffi* Domain
tumpukan asam
amino aromatik
Faktor Vlll
+I --------I >"( Regio aktivasi
proenzim
Faktor V

Domain katalitik
dl:
1:4
Protein pengatur
++ E Domain A

Protein C F€ble
w Domain B

Protein S
+l
f=rrb@ EffM Domain C

Gambar. 1 8'8 Domain enzim-enzim, reseptor, dan kolaktor yang terlibat dalam pembekuan darah dan pengaturannya. Komponen pembekuan
darah adalah proenzim,
prokofaktor, dan protein pengatur. Proenzim (termasuk protein C) mengandung suatu domain kaialitik,
regio aktrvasi,'dan peptida sinyal. protein-proiein yang
bergantung pada vitamin K mencakup suatu propeptida dan domain asam y-karboksiglutamal (Gla). Domain pe-nting
lainnya melipuii domain yang mirip dengan riktoi
pertumbuhan epidermal (epidernal growth factor-tike, EGF domainl, domain kringle, dan domaln
sekuens berulang. Faktor jaringan adalah protJin membra-n integral
yang tidak terkait dengan prolein lain yang dikenal. StruKur laktor V sangat mirip dengan faktor Vlll.
Tempat-temp-at ikatan pept'ida intraselular yang dipecah selima
sintesis ditandai oleh anak panah tipis, dan tempat-tempat ikatan peptida yang dipecah selama aktivasi protein
ditandai oleh anak panah tebal. Domain transmembran
pada faktor jaringan dituniukkan dalam lapisan ganda fosfolipid. (Dari B. Furie dan B.C. Furie 1992,
atas kebaikan New En gtand journat of Medrbrne). (Lihat Gambar
Benruarna hal. A-42).

atas) dan mungkin berperan penting di tempat- trombin, fibrin monomer terdiri atas tiga pasangan
tempat utama terjadinya trauma atau untuk operasi. rantai u, p dan y.
Faktor X aktif (bersama dengan kofaktor V pada Beberapa sifat faktor-faktor koagulasi dicantum-
permukaan fosfolipid dan kalsium) mengubah pro- kan dalam Tabel 18.2. Aktivitas faktor II, VII, IX, dan ::it:,

trombin menjadi trombin. Trombin menghidrolisis fi- X bergantung pada vitamin K, yang bertanggung
brinogen, melepaskan fibrinopeptida A dan B untuk jawab untuk karboksilasi sejumlah residu asam
membentuk fibrin monomer (Gb. 18.9). Fibrin mono- glutamat terminal pada tiap molekul tersebut (lihat
mer berikatan secara 'spontan melalui ikatan Gb.20.7).
hidrogen Llntuk membentuk suatu fibrin polimer Faktor koagulasi protease serin bersama dengan
yang longgar dan tidak larut. Faktor XIII juga diaktif- faktor koagulasi dari sistem fibrinolitik (lihat hlm.
kan oleh trombin bersama dengan kalsium. Faktor 228) mempunyai derajat homologi yang tinggi dan
XIII aktif menstabilkan polimer fibrin dengan pem- mengandung domain-domain stmktural yang khas
bentukan ikatan silang yang terikat secara kovalen. (Gb. 18.8) seperti kringle yang terkait dengan
Fibrinogen memiliki berat molekul 340.000 dan pengikatan substrat dan residu asam glutamat ter-
terdiri dari dua subunit identik, masing-masing karboksilasi (Gla) yang terikat pada fosfolipid. Selain
mengandung tiga rantai polipeptida yang tidak sama itu juga terdapat regio yang homolog dengan fibro-
(Aa, BB, dan y) yang terikat oleh ikatan disulfida. nektin (regio jari) dan dengan faktor pertumbuhan
Setelah pemotongan fibrinopeptida A dan B oleh epidermal. Walaupun kofaktor faktor V dan VIII
228

Tabel 18.2 Faktor koagulasi

Gambar. 18.9 Pembentukan dan stabilisasi librin.

bukan merupakan enzim protease, faktor-faktor
tersebut bersirkulasi dalam bentuk prekursor, yang
memerlukan pemecahan terbatas oleh trombin untuk
ekspresi aktivitas kofaktor secara penuh.
Pembekuan darah yang tidak terkendali akan
menyebabkan terjadinya oklusi pembuluh darah
yang berbahaya (trombosis) jika mekanisme protektif
berikut ini tidak bekerja.
lnhibitor faktor pembekuan
Yang merupakan hal penting adalah bahwa efek
trombin terbatas pada lokasi cedera. Inhibitor
pertama yang bekerja adalah ffiibitor jalur faktor
jaringan (tissue factor pathway inhibitor, tFPI) yang
terdapat dalam plasma dan trombosit dan ter-
akumulasi pada lokasi cedera yang disebabkan oleh
aktivasi trombosit lokal. TFPI menghambat Xa dan
VIIa serta faktor jaringan untuk membatasi jalur
utama in aiuo. Terjadi inaktivasi langsung trombin
dan faktor protease serin lainnya oleh inhibitor lain
yang bersirkulasi; di antara inhibitor-inhibitor ter-
sebut, anti trombin merupakan yang paling kuat.
Antitrombin menginaktifkan protease serin dengan
cara bergabung dengannya melalui ikatan peptida
untuk membentuk kompleks berberat molekul besar
yang stabil. Heparin memperkuat kerja antitrombin
secara bermakna. Protein lain yaitu kofaktor heparin
II juga menghambat trombin. Alfa;makroglobulirg
alfar-antiplasmin, inhibitor Cr-esterase dan or-anti-
tripsin juga memberi efek inhibisi pada protease
serin yang bersirkulasi.

lnhibitor
aktivator
plasminogen
jaringan

;:=\.i *,

Gambar. 18.10 Aktivasi dan kerja protein C melalui trombin

yang telah terikat pada lrombomodulin pada permukaan sel
iir' Fi i
endolel. Protein S adalah suatu kolaktor yang memfasilitasi
: pengikatan protein C aktif pada permukaan trombosit.
: : ,l lnaktivasi lakor Va dan Vllla menyebabkan lerhambatnya
::r:llt::r:,r-; pembekuan darah. lnaktivasi. inhibitor aKivator plasmino-
gen (plasninogen activator inhibitor, PAI) jaringan mening-
katkan fibrinolisis.
 pBntpkuan dalghi din'hemqstasis
triiilol$f
Protein C dan protein S
Terdapat juga inhibitor kofaktor pembekuan V dan
VIII. Trombin berikatan dengan reseptor permukaan
sel endotel yaitu trombomodulin. Kompleks yang
terjadi mengaktifkan protein C yang merupakan pro-
tease serin tergantung-vitamin K, yang mampu
menghancurkan faktor V dan VIII yang aktif,
sehingga mencegah pembentukan trombin lebih
lanjut. Kerja protein C diperkuat oleh protein S, yaitu
suatu protein lain yang bergantung pada vitamin K,
yang mengikat protein C pada permukaan trombosit
(CU. re.to). Selain itu, protein C aktif meningkatkan
fibrinolisis (lihat di bawah).
Aliran darah
Pada bagian perifer daerah jaringan yang rusak,
aliran dirah dengan cepat mencapai dilusi dan
penyebaran faktor-faktor aktif sebelum terjadinya
pembentukan fibrin' Faktor-faktor yang aktif
dihancurkan oleh sel-sel parenkim hati dan massa
berupa partikel disingkirkan oleh sel Kupffer dan sel-
sel retikuloendotel lainnYa.
Plasmin dan produk pemecahan fibrin
Pembentukan plasmin pada tempat terjadinya
cedera juga membatasi besarnya trombus yang ter-
bentuk (lihat di bawah). Produk pemecahan fibri-
nolisis merupakan inhibitor kompetitif terhadap
trombin dan polimerisasi fibrin' Secara normal, cx'r-
antiplasmin menghambat semua plasmin bebas
lokal.
FIBRINOLISIS
Fibrinolisis (seperti juga koagulasi) adalah respons
hemostatik yang normal terhadap kerusakan vas-
kular. Plasminogen (suatu proenzim B-globulin
dalam darah dan cairan jaringan) diubah menjadi
plasmin (suatu protease serin) oleh aktivator-akti-
vator, baik dari dinding pembuluh darah (aktivasi
intrinsik) atau dari jaringan (aktivasi ekstrinsik) (Gb'
18.11). Jalur yang terpenting terjadi setelah pelepasan
aktivaior plasminogen jaringan (tPA) dari sel
endotel. tPA adalah protease serin yang mengikat fi-
brin. Proses ini meningkatkan kemampuannya untuk
mengubah plasminogen yang terikat pada trombus
*".rj-ual plismin' Kerja tPA yang bergantung pada
fibrin ini- sangat membatasi pembentukan plasmin
oleh tPA padi bekuan fibrin. Pelepasan tPA terjadi
229
Aktivasi Aktivasi
intrinsik ekstrinsik
Faktor Xlla ) f tPA
Ka'|ikrein Aktivator mirip urokinase
'1 [' Fibrin
Plasminogen 4 ptasmin # I
+
t
StrePtokinase
Produk degradasi fibrin
(Rbrin degradation Products, FDP)
Gambar. 18.11 Sistem fibrinolitik. tPA, tissue plasminogen activator, aklivalot
plasminogen jaringan.
setelah stimr"rlus seperti traltma, olahraga, atau stres
emosional. Protein C aktif merangsang fibrinolisis
dengan menghancurkan inhibitor tPA dalam plasma
(Gb. 18.10). Di sisi lain, trombin menghambat fibrino-
lisis dengan mengaktifkan inhibitor fibrinolisis yang
diaktifkan trombin (thrombin-actiaated fibrinolysis in-
hibitor, TAFI).
Obat-obat fibrinolitik dipakai secara luas dalam
praktek klinik. tPA terapeutik telah disintesis meng-
gunakan teknologi rekombinan DNA. Streptokinase
(suatu zat daribakteri) adalah peptida yang dihasil-
kan oleh Streptococcus hemolytictrs dan membentuk
kompleks dengan plasminogen, yang mengubah
molekul plasminogen lain menjadi plasmin' Uroki-
nase adalah suatu tPA yang mula-mula diisolasi dari
urine manttsia.
Plasmin mampu memecah fibrinogen, fibrin,
faktor V VIII, serta banyak protein lain. Pemecahan
ikatan peptida pada fibrin dan fibrinogen menghasil-
kan berbigai produk pemecahan (degradasi) (Gb'
18.11). Fragmen terkecil D dan E dapat dideteksi
dalam jumlah besar dalam plasma pasien dengan
koagulasi intravaskular diseminata (lihat hal. 252)'
lnaktivasi plasmin
Aktivator plasminogen jaringan diinaktifkan oleh in-
hibitor aktivator plasminogen (plasminogen actiantor
inhibitor,PAI). Plasmin yang bersirkulasi diinaktif kan
oleh inhibitor-inhibitor kuat yaitu ur-antiplasmin dan
u,-makroglobulin'
Sel endotel
Sel endotel berperan aktif dalam mempertahankan
integritas vaskular. Sel ini menghasilkan membran
basil yang pada keadaan normal memisahkan
 230
Jaringan ikat
s0bendotel
Kolagen
Membran
basal
Faktor von VMllebrand
Mikrofibril
Elastin
Mukopolisakarida
Fibronektin
! Aniitrombin,
Gambar. 18.12 Sel endotel membentuk penghalang antara trombosit dan faktor pembekuan plasma dengan jaringan ikat subendotel. Selsel endotel menghasilkan
zat-zat yang dapat mencetuskan pembekuan, menyebabkan vasodilatasi, menghambat agregasi trombosit atau hemostasis atau mengaktitkan fibrinolisis.
i:{: kolagen, elastin, dan fibronektin pada jaringan ikat
irtr
subendotel dari darah yang bersirkulasi. Hilangnya
atau rusaknya lapisan endotel menyebabkan per-
darahan dan aktivasi mekanisme hemostasis. Sel
endotel juga mempunyai pengaruh inhibisi yang
kuat terhadap respons hemostasis, terutama melalui
sintesis PGI, dan nitrat oksida (NO) yang bersifat va-
sodilator dan menghambat agregasi trombosit.
Sebaliknya, endotelin adalah famili peptida vasoaktif
yang dapat mengaktifkan fibrinolisis melalui
pelepasan tPA. Sintesis faktor jaringan yang meng-
awali hemostasis hanya terjadi pada sel-sel endotel
setelah aktivasi, dan inhibitor alamiahnya (yaittt
TFPI) juga disintesis. Sintesis prostasiklin, VWF,
aktivator plasminogen, antitrombin dan trombomo-
dulin, yaitu protein permukaan yang bertanggllng
jawab terhadap aktivasi protein C, menyediakan zat-
zat yang penting untuk reaksi trombosit
pembekuan darah (Gb. 18.12).
RESPONS HEMOSTASIS
Respons hemostasis normal terhadap kerusakan
vaskular bergantung pada interaksi yang terkait erat
antara dinding pembuluh darah, trombosit yang
bersirkulasi, dan faktor pembekuan trombosit (Gb.
18.13).
Vasokonstriksi
Vasokonstriksi segera pada pembuluh darah yang
terluka dan konstriksi refleks pada arteri kecil dan
Kapita Slekte'llemaiolqgi
Vasodilaiasi
lnhibisi agregasi trombosil
Faklor von Wllebrand
Faktor iaringan;
lnhibitor jalul
'.Protein S
arteriol di sekitarnya menyebabkan perlambatan
awal aliran darah ke daerah perlukaan. Jika terdapat
kerusakan yang luas, reaksi vaskular ini mencegah
keluarnya darah. Aliran darah yang berkurang
memungkinkan aktivasi kontak pada trombosit dan
faktor koagulasi. Zat amine vasoaktif dan trombok-
san ,A.2 yang dilepaskan dari trombosit, serta fibrino-
peptida yang dilepaskan selama pembentukan fibrin,
juga mempunyai aktivitas vasokonstriksi.
Reaksi trombosit dan pembentukan sumbat
hemostasis primer
Setelah timbul kerusakan pada lapisan endotel,
terjadi pelekatan awal trombosit pada jaringan ikat
terpajan, yang diperkuat oleh VWF. Kolagen yang
dan
terpajan dan trombin yang dihasilkan pada lokasi
cedera menyebabkan trombosit melepaskan isi
granulanya dan juga mengaktifkan sintesis prostag-
landin yang menyebabkan pembentukan trombok-
san A2. ADP yang dilepaskan menyebabkan trom-
bosit membengkak dan beragregasi. Tiombosit lain
dari darah yang bersirkulasi ditarik ke daerah
cedera. Agregasi trombosit yang berkelanjutan ini
menyebabkan membesarnya sumbat hemostasis
yang segera menutupi daerah jaringan ikat yang
terpajan. Sumbat hemostasis primer yang tidak stabil
yang dihasilkan oleh reaksi trombosit ini dalam
beberapa menit pertama setelah cedera biasanya
cukup untuk mengendalikan perdarahan untuk
sementara. Ada kemungkinan bahwa prostasiklin
yang dihasilkan oleh sel endotel dan sel otot polos di
 231

I
Pemajanan kolagen

t Faktor
jaringan

Fosfolipid
trombosit I
Tromboksan Ar, ADP I, TK*."*-l
I pemoexuan
oaran
I

I I I

Agregasi trombosit
I I
Sumbat hemostasis Trombin
primer

*
Fusi trombosit
I
Fibrin

''1,

l-l-ffir--l
hemostasis stabil
I I

Gambar. 18.13 Keterlibatan pembuluh darah, trombosit dan pembekuan darah dalam hemostasis. ADP, adenosin difoslat.

dinding pembuluh darah, berperan penting dalam

PEMERIKSAAN FUNGSI HEMOSTASIS
membatasi besarnya sumbat trombosit awal tersebut.

Gangguan hemostasis dengan perdarahan abnormal

StalinCasi ;umtat tromUosit oleh fibrin dapat terjadi akibat:
1 Kelainan vaskular
Hemostasis definitif tercapai apabila fibrin yang 2 Trombositopenia atau gangguan fungsi trombosit;
dibentuk oleh koagulasi darah ditambahkan pada atau
massa trombosit tersebut serta oleh retraksi atau 3 Gangguan pembekuan darah
pemadatan bekuan yang diinduksi oleh trombosit. Sejumlah uji sederhana dikerjakan untuk menilai
Setelah cedera vaskular, aktivasi faktor jaringan trombosit, dinding pembuluh darah, dan komponen
mengaktifkan faktor VII untuk mengawali kaskade koagulasi hemostasis.
koagulasi. Agregasi trombosit dan reaksi pelepasan
mempercepat proses koagulasi dengan cara menye-
diakan fosfolipid membran yang berlimpah. Trombin
yang dihasilkan pada daerah cedera, mengubah fi- Hitung darah dan pemeriksaah , ,

brinogen plasma yang terlarut menjadi fibrin, sediaan hapus darah

memperkuat agregasi dan sekresi trombosit, dan juga
mengaktifkan faktor XI dan XIII serta kofaktor V dan
VIII. Komponen fibrin pada sumbat hemostasis
bertambah sejalan dengan autolisis trombosit yang
sudah berfusi dan setelah beberapa jam, seluruh
sumbat hemostasis tersebut berubah menjadi massa
padat fibrin yang berikatan silang. Walaupun
demikian, karena tercakupnya plasminogen dan tPA
(hal. 229), sumbat ini mulai mengalami autodigesti
dalam waktu bersamaan.
Trombositopenia merupakan penyebab lazim dari
perdarahan abnormal, sehingga pasien-pasien
dengan kecurigaan kelainan darah awalnya harus
diperiksa hitung darahnya, termasuk hitung trom-
bosit dan pemeriksaan sediaan hapus darah. Selain
untuk memastikan adanya trombositopenia, tin-
dakan ini mungkin dapat menemukan penyebabnya,
misalnya leukemia akut.

dilepaskan dari trombosit sendiri. Lima zat penyebab
agregasi eksternal yang paling banyak dipakai
adalah.ADP, kolagen, ristosetin, asam arakidonat,
dan adrenalin. Pola respons terhadap tiap zat mem-
bantu dalam menegakkan diagnosis (lihat Gb. 19.11).
FIow cytomefry sekarang semakin banyak digunakan
dalam praktik rutin untuk mengidentifikasi adanya
defek glikoprotein trombosit.
Uji terhadap librinolisis
Meningkatnya kadar aktivator plasminogen yang
bersirkulasi dapat dideteksi dengan adanya pemen-
dekan masa lisis bekuan euglobulin. Tersedia sejum-
lah metode imunologik untuk mendeteksi produk
pemecahan fibrinogen atau fibrin dalam serum. Pada
pasien yang mengalami peningkatan fibrinolisis,
dapat dideteksi kadar plasminogen dalam darah
yang rendah.
233
Bloom A.L., Forbes C.D., Thomas D.P. and Tuddenham
E.G.D. (eds) (1994) Haemostasis and Thrombosis.3rd edn.
Churchill-Livingstone, Edinburgh.
Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J., Clowes A.W. and
George J.N. (eds) (2000) Hemostasis and Thrombosis: Basic
Principles and Clinical Practice,4th edn. Lippincott, Will-
iams & Wilkins, Hagerstown.
Cramer E.M. (1999) Megakaryocyte structure and function.
Curr. Opin. Hematol. 6,354-67.
Dahlbiick B. (2000) Blood coagulation. Lancet 355,1627-32.
Furie B. and Furie B.C. (1992) Molecular and cellular biol-
ogy of blood and coagulation. N. EngL l, Med.326,800-6.
George I.N. (2000) Platelets. Lancet 355, 1 531-9.
Hutton R.A., Laffan M.A. and Tuddenham E.G.D. (1999)
Normal Haemostasis. ln: Postgrnduate Haematology, 4th
edn (edsA.V. Hoffbrand, S.M. Lewis and E.G.D. Tudden-
ham). Butterworth-Heinemann, Oxford, pp. 550-80.
Kaushansky K. (1998) Thrombopoietin. N. Engl. J.Med.339,
746-54.
Ratnoff O.D. and Forbes C.D. (eds) (1996) Disorders of
Haemostasis, 3rd edn. W.B. Saunders, Philadelphia.
 Bitffiiri
Kelainan perdarahan akibat kelainan
vaskular dan trombosit
Kelainan perdarahan vaskular, 234
Trombositopenia, 235
Gangguan fungsi trombosit, 242
Perdarahan abnormal dapat disebabkan oleh:
1. Kelainan vaskular
2. Trombositopenia
3. Gangguan fungsi trombosit; atau
4. Gangguan koagulasi
Pola perdarahan yang terjadi relatif dapat diduga
bergantung pada etiologinya. Kelainan vaskular dan
trombosit cenderung disertai oleh perdarahan dari
selaput lendir dan pada kulit, sedangkan pada ke-
lainan koagulasi perdarahan sering terjadi pada
sendi atau jaringan lunak.
Ketiga kategori pertama yang dibahas dalam bab
ini dan gangguan pembekuan darah terdapat dalam
Bab20.
KELAINAN PERDARAHAN VASKULAR
Kelainan vaskular adalah sekelompok keadaan hete-
rogen/ yang ditandai oleh mudah memar dan per-
darahan spontan dari pembuluh darah kecil.
Kelainan yang mendasari terletak dalam pembuluh
darah itu sendiri atau dalam jaringan ikat perivas-
kular. Sebagian besar kasus perdarahan akibat defek
vaskular saja tidak bersifat parah. Perdarahan yang
seringkali terjadi terutama pada kulit menimbulkan
petekie, ekimosis, atau keduanya (Gb. 19.1). Pada
beberapa kelainan, terdapat juga perdarahan dari
selaput lendir. Pada keadaan-keadaan seperti ini, uji
penyaring yang standar memberi hasil normal. Masa
234
Diagnosis kelainan trombosit, 242
Transfusi trombosit, 243
perdarahan normal dan uji hemostasis lain juga
normal. Defek vaskular dapat bersifat herediter atau
didapat.
Kelainan vaskular herediter
Telangiektasia hemoragik herediter
Pada kelainan yang jarang terjadi ini (diwariskan
sebagai pembawa sifat autosornal domirran) di-
jumpai pembengkakan mikrovaskular melebar, yan g
muncul selama masa anak dan jumlahnya bertambah
pada usia dewasa. Telangiektasia ini mr-rncr.rl pada
kulit, selaput lendir (Gb. 19.1a), dan organ-organ
dalam. Malformasi arteriovenosus pulmonalis
ditemukan pada sekitar 70"/, kasus. Perdarahan
saluran cerna berulang dapat menyebabkan timbul-
nya anemia defisiensi besi kronis. Pengobatannya
adalah dengan embolisasi, terapi laser, estrogen,
asam traneksamat, dan suplementasi besi.
Kelainan jaringan ikat
Pada sindrom Ehlers-Danlos terdapat kelainan kola-
gen herediter disertai dengan purpLrra yang terjadi
akibat gangguan agregasi trombosit, hiperekstensi-
bilitas sendi, dan kulit pecah-pecah yang hiperelastis.
Pseudoxanthoma elastikum disertai dengan per-
darahan dan trombosis arteri. Kasus ringan dapat
muncul dengan memar superfisial dan purpura
setelah terjadi trauma ringan.
 Kdriinan #roararuin
Defek vaskular didapat
1. Mudah memar sederhana adalah kelainan jinak
yang sering terjadi pada wanita sehat, khususnya
pada usia subur.
2. Purpura senilis yang disebabkan oleh atrofi
jaringan penr-rnjang pembuluh darah kulit di-
temukan terutama pada aspek dorsal lengan
bawah dan tangan (Gb. 19.1b).
3. Purpura yang berkaitan dengan infeksi. Banyak
infeksi bakteri, vims, atau riketsia yang dapat
menyebabkan purprrra karena kerusakan vas-
kular oleh organisme akibat pembentukan
kompleks imun, misalnya campak, demam den-
gue, atau septikemia meningokok.
4. Sindrom Henoch-Schonlein lazim ditemukan
pada anak dan sering menyertai infeksi akut.
Keadaan ini merupakan vaskulitis yang diper-
. antarai imunoglobulin A (IgA). Ruam plrrplrra
disertai dengan edema lokal dan gatal biasanya
paling menonjol pada pantat dan permukaan
ekstensor kaki bagian bawah dan siku (Gb.19.2).
Pembengkakan sendi yang terasa nyeri, hemaluria,
dan nyeri perut juga dapat terjadi. Keadaan ini
biasanya bersifat swasirna, namLln pada beberapa
pasien dapat terjadi gagal ginjal.
5. Skorbut. Pada defisiensi vitamin C, gangguan pada
kolagen dapat menimbr.rlkan petekie perifolikulal,
memar, dan perdarahan mukosa (Gb. 19.1c).
Gambar. 19.1 (a) Telangieklasia hemoragik herediter: iesi-lesi vaskular kecil yang khas tampak jelas pada bibir
dan lidah. (b) Purpura senilis. (c) Petekie perifolikular yang khas pada defisiensi vitamin C (skorbut). (Lihat
Gambar Berwarna hal. A-41).
aiiuar:iiilliiiin v*r,utli uin riii*nusir
6. Purpura steroid. Purpura yang berkaitan dengan
terapi steroid jangka panjang atau sindrom
Cushing disebabkan oleh jaringan penunjang
vaskular yang tidak sempLrrna.
Asam traneksamat dan asam aminokaproat
adalah obat-obat antifibrinolitik bermanfaat yang
dapat mengurangi perdarahan akibat kelainan vas-
kular atau trombositopenia, namun obat ini mempa-
kan kontraindikasi bila terdapat hematuria karena
dapat menyebabkan bekuan darah yang menyumbat
saluran ginjal.
TROMBOSITOPENTA
Perdarahan abnormal yang berkaitan dengan trom-
bositopenia atau fungsi trombosit abnormal yang
ditandai oleh purpura kulit spontan (Gb. 19.3),
perdarahan mukosa, dan perdarahan berkepan-
jangan setelah trauma. Beberapa penyebab utama
trombositopenia terdapat dalam Tabel 19.1 dan79.2.
Kegagalan produksitrombosit ,
Hal ini adalah penyebab tersering trombositopenia
dan biasanya mempakan bagian dari kegagalan
sumsum tulang generalisata (Tabel 19.1). penekanan
megakariosit selektif dapat disebabkan oleh toksi-
236

{:

Gambar. 19.2 Purpura Henoch-Schonlein. (a) Purpura yang

sangat parah pada kaki dengan pembentukan bula pada seorang
anak berusia 6 tahun; dan (b) lesi urtikaria dini. (Lihat Gambar
(a) Berwarna hal. A-42).

:t'
I *f,i":_
$h

s
_.* rw

,{
*{
i ,#.*',
:^
,
. i::*.
i :x:: r::
j..i.:i*,:::ll:vi, il
je"-r ii iL- $r \' o 'P Gambar. 19.3 (a) Purpura yang khas; dan (b) Perdarahan sub-
1'?3j',1':" l :!!t: kutan masif pada seorang penderita lrombositopenia yang
(a) diinduksi obat. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-43).

sitas obat atau infeksi virus. Halini kadang bersifat
kongenital akibat mutasi pada reseptor trombo-
poietin c-MPL, disertai dengan tidak adanya tulang
radius, atau pada sindrom May-Hegglin atau
Wiskott-Aldrich. Diagnosis penyebab trombosito-
penia tersebut ditegakkan berdasarkan riwayat
klinis, hitung darah tepi, sediaan hapus darah tepi,
dan pemeriksaan sumsum tulang.
Reningkatan deStruksi tlombosit ":::rr''
Purpura trombositopenia autoimun (idiopatik)
Purpura trombositopenia autoimun (idiopatik) (ITP)
dapat dibedakan menjadi bentuk akut dan kronis.
ITP kronis
Hal ini merupakan kelainan yang relatif sering
terjadi. Insidensi tertinggi diperkirakan terjadi pada
wanita berusia 15-50 tahun walaupun beberapa
laporan menunjukkan insidensi yang meningkat
sejalan bertambahnya usia. ITP adalah penyebab
tersering trombositopenia tanpa anemia atau neutro-
penia. Penyakit ini biasanya bersifat idiopatik tetapi
dapat ditemukan terkait dengan penyakit lain seperti
lupus eritematosus sistemik (SLE), infeksi virus
imunodefisiensi manusia (HIV), leukemia limfositik
kronis (CLL), penyakit Hodgkin, atau anemia
hemolitik autoimun (Tabel 19.1).
 237

Tabel 19.1 Beberapa penyebab trombositopenia Tabel 19.2. Trombositopenia akibat obat atau toksin

'Kegagahnprodi'tlclitronbosit r ''::: . Penel@nah sumsum tulang :: : ."

I PenekananmegakariositseleKif . ;, l, ,. Dapatdperkirakan$erkaitdosisj ''::, '':i r,r

: r ;;r ,i,i::l'
letei iongenital yang lalgka ' l ''.,,raOiasi pengion;,Oai.Obatsltotoksfk, etano! :iirrr;;r':,r':,.,rrij;t

,, r-
',;riobatobatan, bahan kimia, infeksi virus: i rl ' : ' ]{adaltg:kada1g"
1i,y,,:,';;,; r,., ;;I ,,.,. ,,,,,,
.,,. ".'t .:- i lr,,':.;ttijrimtenirol;,kffmokla2ol, ioorsiuridin, penisilaqin, qrsen!kibrgahilliri,,i
i.ji ':
,,'Bagandarikegagilansumsumlulangumum' - benzen, dll: , 1,i : :'t, :. ''
,'', obttsitoto(sik'" . .,,,,i,,,':,' ..'.,'
-:,,;,1, j:- :t-*laalo, i;iaiii;ii;,r*ungtna^)
i,:, i', 'i'i
radiotefaPi : ,lj j
'.'
'
i aplaslik 1
anemia r
,. OU.t .nargetik bb.t-obat anti-inflamasi, garam emas, iitampisin ,:;, . l
t leuketia:
'il;' : ,,

i ,-i' ,,,,Antimikroba .,:,.",,,,,r,1iit.,t''i;ir,l,t,rr=li,ir,,il :liirfriijii:+r:

sindrom mielodisplastik ',,ti ,,..

p;r;did1{.t, .i.iiin".riiii
,,r1ipq;irtni irqtolamiu rimetopri'",
, ,,
"mjelofibrosiq,,,. ,,,1 ,,. 't . ,,., ,:, :
antilgnvylsan,,, jiiil'..:, ;,iiii
': rthet.tddn -
-: ,
,;iiiiil;:=,:..liil,l
';i,. inliltragi su4s-um tulang, miql karsinoma, limfoma ,1 '
",OpfiatSeoatil
,..:, r;1'oiai6pmjnafium vqlproat,
' '
.Otr.*'
'

:'' , '
mietoma multipel- ,:
t
: l
#;rairiio,ktorati&id,frusqmid
: ''i tu.
',
. '. t' ''
obatahti:diabetes :
anemiamiEtopta;1;i;
.l*r Hlv
-: ::';: : i j- ' ' ::
intet<si .
klorpropamid,tolbutamid .- .,.." i' l

,tt't,,'6mN; friOarin,, mettoonanolaipreno!g!r fuinin, rginrqln,. i,;,:ri,i l';1

Agr,egqSi,tto ;[slf .;,,,,.r;;i ; i:
hiitffi n;-rrqidn thairaozi

Gambaran klinis
Koagubsi intravai,'kular diseminata'
'.' Awitan seringkali terjadi perlahan dengan perdarah-
nurniiia tr;m,9;sitopen a trombotk
, ,i :

an berupa petekie, mudah memar, dan menoragia

,, ,,
' ", ; Di sf ibttsi tionbwit abno nnal (pada wanita). Perdarahan mukosa (misalnya
ipreno*grri ru'--, , epistaksis atau.perdarahan gusi) terjadi pada kasus
:' berat, namun untungnya perdarahan intrakranial
,,.

xama*nanoaqoigsi
, tf,fl;l;' qrasil da1,gh simpqn pada pas91 dqnsan perdarahan
HIV virus imunodelisiensi manusia.
Patogenesis
Sensitisasi trombosit oleh autoantibodi (biasanya
IgG) menyebabkan disingkirkannya trombosit ter-
tebnt s".utu prematur dari sirkulasi oleh mal(rofag
sistem retikuloendotel, khususnya limpa (Gb. 19.4)'
Pada banyak kasus, antibodi tersebut ditujukan
terhadap tempat-tempat antigen pada glikoprotein
IIb-IIIa itau kompleks Ib. Masa hidup normal untuk
trombosit adalah sekitar 7 hari tetapi pada ITP masa
hidup ini memendek menjadi beberapa jam. Massa
megikariosit total dan perputatan (turnoaer) trom-
bosit meningkat secara sejajar menjadi sekitar lima
kali normal.
:
jarang terjadi. Beratnya perdarahan pada ITP
biasanya tidak seberat pada penderita trombo-
sitopenia yang sebanding akibat kegagalan sumsum
tulang; hal ini disebabkan beredarnya trombosit ya g
sebagian besar muda, dengan fungsi yang lebih
unggul pada ITP. ITP kronis cenderung mengalami
relaps dan menyembuh secara spontan sehingga
perjalanan klinisnya mungkin sulit diprediksi'
Banyak kasus asimtomatik yang ditemukan melalui
pemeriksaan hitung darah rutin.
Limpa tidak teraba kecuali bila terdapat penyakit
penyerta yang menyebabkan splenomegali.
Diagnosis
1. Hitung trombosit biasanya 10-50 x 10el1. Kon-
sentrasi hemoglobin dan hitung leukosit biasanya
normal kecuali bila terdapat anemia defisiensi
besi akibat kehilangan darah.
238
Y rr+
v
Autoantibodi
antitrombosit
Bagian Fc
pada antibodi
Reseptor Fc
2. Sediaan hapus darah menunjukkan jumlah
trombosit yang berkurang, trombosit yang ada
seringkali besar.
3. Sumsum tulang menunjukkan jumlah megakario-
sit yang normal atau meningkat.
a. Uji-uji yang sensitif dapat menunjukkan antibodi
antiglikoprotein GPIIb/IIIa atau GPIb spesifik
pada permukaan trombosit atau dalam serum
pada sebagian besar pasien. Pemeriksaan IgG
yang terkait trombosit kurang bersifat spesifik.
Pengobatan
Penyakit ini adalah penyakit kronis, sehingga tujuan
pengobatan sebaiknya adalah untuk mempertahan-
kan hitung trombosit di atas batas ketika memar
spontan atau perdarahan terjadi dengan intervensi
yang minimal. Secara umum, hitung trombosit di
atas 50 x10e /l tidak memerlukan pengobatan.
1. Kortikosteroid. Delapan puluh persen pasien
mengalami remisi dengan terapi kortikosteroid
dosis tinggi. Prednisolon 1 mg/kg tiap hari adalah
terapi awal yang umum diberikan pada orang
dewasa dan dosisnya diturunkan perlahan
setelah 10-14 hari. Pada pasien yang berespons
buruk, dosis diturunkan lebih lambat tetapi diper-
timbangkan untuk splenektomi atau imuno-
supresi alternatif.
2. Splenektomi (Gb. 19.5). Operasi ini dianjurkan
pada pasien yang tetap mempunyai hitung
trombosit <30 x 10'/l setelah pengobatan terapi
steroid 3 bulan atau pasien yang membutuhkan
Gambar. 19.4 Patogenesis trombositopenia pada purpura
trombositopenia autoimun.
steroid dalam dosis yang terlalu tinggi untuk
mempertahankan hitung trombosit di atas 30 x
10'11. Hasil yang baik ditemukan pada sebagian
besar pasien, namun bagi penderita ITP yang
refrakter terhadap steroid atau imunoglobulin,
mungkin tidak banyak berguna. Splenunkuli
harus dibuang supaya tidak terjadi relaps ITP
lagi.
J. Terapi imunoglobulin intravena dosis tinggi
dapat cepat meningkatkan hitung trombosit pada
sebagiary besar pasien. Dosis yang dianjurkan
sebesar 400 mg/kg/hari selama 5 hari atau L g/
kglhari selama 2 hari. Terapi ini sangat berguna
khususnya bagi penderita perdarahan yang
mengancam jiwa, pada ITP yang refrakter
terhadap steroid, saat kehamilan, atau sebelum
pembedahan. Mekanisme kerjanya mungkin
berupa hambatan terhadap reseptor Fc pada
makrofag atau modifikasi produksi antibodi.
4. Obat-obat imunosupresif, misal vinkristin, siklo-
fosfamid, azatioprin atau siklosporin secara sen-
diri atau dalam kombinasi, biasanya dicadangkan
untuk pasien-pasien yang tidak berespons baik
terhadap steroid dan splenektomi.
5. Pengobatan lain yang dapat mencetuskan remisi
adalah danazol (androgen yang dapat menye-
babkan virilisasi pada wanita) dan imunoglobulin
anti-D.
6. Transfusi trombosit. Konsentrat trombosit ber-
guna bagi penderita perdarahan akut yang meng-
ancam jiwa. Khasiatnya hanya akan bertahan
selama beberapa jam.
 t:rii
i+
iii'+i 'i.,iil 23e

I Snlenektomi pasien itu sendiri). Hingga kini masih belum dike-

5o 60-
3 q 40-l
5 0, 20 -.'|
i-,:
i-- |
i :
tahui alasan mengapa trombosit pasien itu sendiri
yang kemudian dihancurkan. Pengobatan dengan
Ss eJ pemberian imunoglobulin intravena, pertukaran
500 a plasma, atau kortikosteroid.
I

I
I
F
ot 100 -l
Trombositopenia imun yang diinduksi obat
; s01
I

Suatu mekanisme imunologis telah dianggap sebagai

ol
€ ro-l penyebab sebagian besar trombositopenia yang
E sl diinduksi obat (Gb. 19.6). Penyebab temtama adalah
kuinin (termasuk yang terdapat dalam air tonikum),
,l 0
I

kr,rinidin, dan heparin (Tabel 19.2).

2 4 6 8 10 12 14
\Ahktu (minggu)
Gambar. 19.5 Respons terhadap prednisolon pada purpura lrombositopenia
imun kronis dengan relaps susulan dan respons terhadap splenektomi.
ITP akut
ITP akut palhg sering terjadi pada anak. Pada sekitar
7SYo pasien, episode tersebut terjadi setelah vaksinasi
atau infeksi seperti cacar air atau mononukleosis
infeksiosa. Sebagian besar kasus terjadi akibat per-
lekatan kompleks imun non spesifik. Remisi spontan
lazim terjadi tetapi 5-70% kasus penyakit tersebut
menjadi kronis (berlangsung >6 bulan). Untungnya,
angka morbiditas dan mortalitas pada ITP akut
sangat rendah.
Penegakan diagnosis berdasarkan ekslusi dan
diperdebatkan perlunya aspirasi sumsum tulang.
Jumlah trombosit yang lebih dari 30 x 10ell tidak
memerlukan pengobatan kecuali jika perdarahan
yang terjadi berat. Pasien yang memiliki hitung trom-
bosit kurang dari 20 x70e /I dapat diobati dengan ste-
roid dan/atau imunoglobulin intravena, terutama
bila terdapat perdarahan bermakna.
lnleksi
Tampaknya trombositopenia yang terkait dengan
banyak infeksi virus dan protozoa diperantarai oleh
sistem imun. Pada infeksi HIV, produksi trombosit
yang menurun juga terlibat (hal. 132).
Purpura pascatransfusi
Trombositopenia yang terjadi sekitar 10 hari setelah
transfusi darah telah dikaitkan dengan terbentuknya
antibodi pada penerima darah terhadap antigen-1a
trombosit manusia (HPA-1a) pada trombosit yang
ditransfusikan (yang tidak terdapat pada trombosit
16
Hihrrig trombosit seringkali kurang dari 10 x10e /1,
dan sumsum tulang menunjukkan jumlah mega-
kariosit yang rlormal atan meningkat. Antibodi
terhadap trombosit yang bergantung-obat dapat
ditunjukkan dalam serlrm beberapa pasien. peng-
obatan yang segera adalah menghentikan semlla
obat yang dicurigai, tetapi konsentrat trombosit
harus diberikan pada pasien dengan perdarahan
yang berbahaya.
Purpura trombositopenia trombotik dan sindrom
hemolitik uremik
Purpura trombositopenia trombotik (TTp) terjadi
dalam bentuk familial atau didapat. Terdapat defi-
siensi metalloprotease (kaspase) yang memecah
multimer faktor von Willebrand (vWF) berberat
molekul tinggi (Gb. 1,9.7). Bentuk familial terjadi
karena defek genetik, sedangkan bentuk didapat TTp
terjadi setelah terbentuknya antibodi inhibitor, yang
keberadaannya dapat dirangsang oleh infeksi.
Multimer vWF berberat molekul tinggi dalam
plasma menginduksi agregasi trombosit, menyebab-
kan pembentukan mikrotrombus dalam pembuluh
darah kecil. Pada sindrom hemolitik uremik yang
terkait erat, kadar kaspase normal.
fiP ditandai oleh demam, trombositopenia berat,
anemia hemolitik mikroangiopatik, dan gejala neLrro-
logis (Gb. 19.8). Biasanya terdapat ikterus. peng-
obatannya adalah dengan pertukaran plasma, meng-
gunakan plasma beku segar (fresh frozen plnsma, FFp)
atau kriosupernatan. Cara ini melenyapkan
multimer vWF berberat molekul besar dan antibodi
tersebut. Jumlah trombosit dan laktat dehidrogenase
(LDH) berguna untuk memantau respons terhadap
pengobatan. Pada kasus refrakter telah digunakan
kortikosteroid dosis tinggi, vinkristin, aspirin, dan
terapi imunosupresif dengan azatioprin atau siklo-
fosfamid. Bila kasus ini tidak diobati, angka
mortalitas dapat mendekati 90%. Relaps sering terjadi.
240

Kompleks antibodi-

r\
Obat C . obat-protein
(lw<
6.},ffi.
emtelnl
plastna
rtY I
Komplemeri

o
,/
A^
t! Gambar. 19.6 Jenis kerusakan trombosit yang lazim terjadi

on(roo, L,A
disebabkan oleh obat; pada keadaan ini suatu kompleks
antibodi-obat protein terdeposit pada permukaan trombosit.
Jika komplemen melekat dan urutan tersebut menjadi
lengkap, trombosit dapat langsung dilisiskan. Jika tidak,
trombosit disingkirkan oleh sel-sel retikuloendotel karena
opsonisasi dengan imunoglobulin dan/atau komponen kom-
plemen C3.

Gambar. 19.7 Patogenesis yang diajukan untuk purpura

trombositopenia trombotik (TTP). Faktor von Willebrand
(vWF) terdiri atas serangkaian multimer vWF masing-
masing dengan berat molekul (BM) 250 kDa yang terikat
secara kovalen. (a) Pada keadaan fisiologis suatu melalo-
protease memecah multimer berberat molekul tinggi pada
ikatan Tyr-842-Met-843 dan vWF yang dihasilkan mem-
punyai BM 500-20.000 kDa. (b) Pada TTP non familial,
terbentuk antibodi terhadap'melaloprotease tersebut yang
menghambat pemecahan multimer vWF. (c) Pada TTP
bentuk kongenital, protease tersebut lampaknya tidak ada.
Pada kedua kasus, multimer vWF luar biasa besar yang
dihasilkan dapat mengikat trombosit pada keadaan sheat
slress yang tinggi dan menyebabkan agregasi trombosit.
 241

khususnya Shigella. Terapi utama adalah dialisis

ginjal suportif dan pengendalian hipertensi dan
kejang. Transfusi trombosit merupakan kontraindi-
x
kasi pada HUS dan TTP.

. {,i..y,r* Koagulasi intravaskular diseminata

;
Trombositopenia dapat terjadi akibat peningkatan
.;-
'3..' ,, ,i..{*. * .,,. ,l
kecepatan destruksi trombosit melalui konsumsi
- t | .. ":.:,:61 l,,:*r
:rl;";i;
,;Lr . trombosit karena perannya pada koagulasi intravas-
i>.,.'. t,'17:'
i., :
." e:,.i
^.:
I j'r {. kular diseminata (DIC) (hal.252).
(a) &.. et
,',+" $$riu

Peningkatan penimbunan di limpa

Faktor utama yang menyebabkan trombositopenia
pada splenomegali adalah'penimbunan" trombosit
oleh limpa. Pada splenomegali, hingga 90% trom-
bosit dapat mengalami sekuestrasi dalam limpa,
sedangkan pada keadaan normal sekuestrasi hanya
terjadi pada sekitar sepertiga massa trombosit total
(Gb. 19.9). Lama hidup trombosit normal dan tidak
terdapat defek hemostasis lain. Trombositopenia
pada splenomegali umumnya tidak disertai per-
(b) ::j 4, :.r.,'1.
darahan.

Gambar. 19.8 Purpura trombositopenia trombotik: (a) trombus trombosit pada

suatu pembuluh darah jantung yang kecil dengan reaksi endotel dan inllamasi
Sindrom transfusi masif
ringan (atas kebaikan Dr. J.E. McLaughlin); dan (b) sediaan hapus darah tepi
Trombosit tidak berada dalam keadaan stabil bila
menunjukkan lragmentasi eritrosit. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-44).
darah disimpan pada suhu 4'C dan jumlah trombosit
menurun dengan cepat bila darah disimpan selama
lebih dari 24 jam. Pasien yang diberi transfusi darah
HUS pada anak memiliki banyak gambaran klinis simpan dalam jumlah sangat besar/masif (lebih dari
yang sama, tetapi kerusakan organ terbatas pada 10 unit dalam waktu 24 jarn) seringkali menunjukkan
ginjal. Kejang-kejang sering ditemukan. Banyak trombositopenia dan pembekuan yang abnormal.
kasus yang dikaitkan dengan infeksi Escherichia coli Hal ini dapat dikoreksi dengan pemberian transfusi
dengan verotoksin 0157 atau dengan organisme lain, trombosit dan FFP.

t\

fook

90o/o

Trombosit sirkulasi
70o/o 1040%
Gambar. 19.9 Distribusi trombosit di antara sirkulasi darah (
dan limpa pada seorang individu normal (kiri) dan pada
penderita splenomegali sedang atau masif (kanan).
242 ii tarla $lliqiili
GANGGUAN FUNGSI TROMBOSIT
Terjadinya gangguan fungsi trombosit dicurigai pada
pasien dengan perdarahan kulit dan mttkosa dan
pada pasien dengan masa perdarahan yang meman-
jang walaupun jumlah trombositnya normal. Kelain-
an tersebut dapat bersifat herediter atau didapat.
Kelainan herediter
Kelainan herediter yang langka dapat menyebabkan
defek pada tiap fase yang berbeda dalam reaksi trom-
bosit yang mengarah pada pembentukan sumbat
trombosit hemostatik.
t Glsnzmsnn) Kelainan resesif
Trombast enis (peny aki
autosomal ini menyebabkan kegagalan agregasi
trombosit primer karena terjadi defisiensi glikopro-
tein membran IIb dan IIIa. Keadaan ini biasanya
muncul pada masa neonatus dan biasanya trombosit
gagal beragregasi secara in aitro terhadap setiap
agonis.
ini, trombosit
Sindrom Bernsrd-Sotrlier Pada penyakit
berukuran lebih besar dari normal dan terdapat
defisiensi glikoprotein Ib, gangguan pengikatan pada
vWF, gangguan adhesi pada jaringan ikat subendotel
yang terbuka, dan trombosit tidak beragregasi
dengan ristosetin. Pada sindrom ini terdapat trombo-
sitopenia dalam derajat yang bervariasi.
Penynkit penyimpnnnn (stornge pool disense) Pada
sindrom trombosit kelabu yang jarang ini, trombosit
berukuran lebih besar dari normal dan hampir tidak
terdapat granula cr dengan defisiensi protein. Pada
penyakit penyimpanan-B yang lebih sering dijumpai,
terdapat defisiensi granula padat.
Fungsi trombosit abnormal pada penyakit von
Willebrand karena defek herediter faktor von
Willebrand (lihat hal. 249).
:,t, :,: ::t:
Kelainan didapat , , : , r
Obst snti trombosit Terapi aspirin adalah penyebab
tersering gangguan fungpi trombosit. Aspirin menye-
babkan masa perdarahan yang abnormal dan, walau-
pun purpura mungkin tidak tampak, defek tersebut
dapat menyebabkan perdarahan saluran cerna
penyerta. Penyebab defek aspirin adalah inhibisi
siklo-oksigenase dengan gangguan sintesis trom-
rt;; ffi i|i iiijiii;,i:
boksan A, (lihat Gb. 21.8). Akibatnya terdapat gang-
guan reaksi pelepasan dan agregasi dengan adre-
nalin dan adenosin difosfat (ADP). Setelah peng-
obatan dosis tunggal, defek bertahan selama 7-10
hari. Dipiridamol menghambat agregasi trombosit
dengan menghambat ambilan kembali adenosin dan
biasanya digunakan sebagai tambahan untuk anti-
koagulan oral.. Clopidogrel menghambat pengikatan
ADP pada reseptornya di trombosit dan digunakan
untuk mencegah kejadian trombosis (misal setelah
pemasangan stent koronbr atau angioplasti) pada
pasien dengan riwayat penyakit aterosklerotik yang
simtomatik. Abciximab, eptifibatide, dan tirofiban
adalah inhibitor reseptor glikoprotein GPIIb/IIIa dan
dapat digunakan pada pasien yang menjalani inter-
vensi koroner perkutan dan angina tak stabil.
Hiper gl obrrl inemin Hip erglobulinemia yang menyertai
mieloma multipel atau penyakit Waldenstrom dapat
menyebabkan gangguan terhadap adhesi, pelepasan,
dan agregasi trombosit.
Kelsinnn mieloproliferntif dan mielodisplastik Kelainan
intrinsik fungsi trombosit terjadi pada banyak pen-
derita trombositemia esensial, penyakit mielopro-
liferatif, mielodisplastik lain, dan hemoglobinuria
nokturnal paroksismal.
Llremis Kelainan ini dikaitkan dengan berbagai ke-
lainan fungsi trombosit. F{eparin, dekstran, alkohol,
dan zat kontras radiografi juga dapat menyebabkan
gangguan fungsi.
DIAGNOSIS KELAINAN TROMBOSIT
Pasien yang dicurigai mengalami kelainan trombosit
atau pembuluh darah harus diperiksa jumlah trom-
bosit dan sediaan hapus darah terlebih dahulu (Gb.
19.10). Pemeriksaan sumslrm tulang penting dilaku-
kan pada penderita trombositopenia untuk menentu-
kan adanya kegagalan produksi trombosit. Sumsum
tulang juga dapat menunjukkan salah satu kondisi
yang berkaitan dengan gangguan produksi (Tabel
19.1). Penderita trombositopenia yang tidak memiliki
riwayat meminum obat dengan jumlah megakariosit
sumsum tulang yang normal atau meningkat tanpa
kelainan sumsum tulang lain atau splenomegali,
lazim didiagnosis sebagai ITP. Uji-uji untuk antibodi
trombosit dapat memastikan hal ini. Uji penapis
untuk DIC juga berguna, demikian juga pemeriksaan
untuk penyakit yang mendasari, seperti SLE atau
infeksi HIV
ffi$:tffi ,$,+:: ...er!,;r1l
iiffi ii:r,.:: lt:i$,i,iliu 243

HITUNG DAMH DAN SEDI.AAN HAPUS

/\
JUMLAH TROMBOSIT

tt
1 Pemeriksaan sumsum tulang
2 Antibodi trombosit
RENDAH JUMLAH TROMBOSI T NORMAL

1
2
Masa perdarahan

Pemeriksaan agregasi trombosit dengan

ADP, adrenalin, kolagen, dan ristosetin
3 Pemeriksaan penapis
untuk DIC
3 Pemeriksaan trombosit spesifik yang lain,
misal pemeriksaan adhesi, pengukuran
Gambar. 19.10 Pemeriksaan laboratorium untuk kelainan cadangan nukleotida
trombosit. NB. Beberapa kelainan fungsional trombosit ber
kaitan dengan trombositopenia, misalnya sindrom Bernard-
4 Pemeriksaan faktor von Wllebrand
Pemeriksaan faktor pembekuan Vlll
Soulier. ADP, adenosin difosfat; DlC, koagulasi intravas.
kular diseminata.

Apabila hitung darah (termasuk hitung trombosit

dan pemeriksaan sediaan hapus darah) memiliki
hasil yang normal, dilakukan pemeriksaan masa
perdarahan untuk mendeteksi kelainan fungsi trom-
bosit. Pada sebagian besar penderita fungsi trombosit
abnormal yang ditunjukkan dengan masa perdarah-
an yang memanjang, defek ini bersifat didapat dan
dikaitkan dengan penyakit sistemik (misal uremia)
atau dengan terapi aspirin. Defek fungsi trombosit
yang sangat jarang terjadi memerlukan uji in uitro
yang lebih rumit untuk mendefinisikan kelainan
spesifik. Uji-uji tersebut meliputi pemeriksaan
agregasi trombosit (Gb. 19.11) dan pengr.rkuran
cadangan nukleotida. Jika dicurigai terdapat penya-
kit von Willebrand, diperlukan pemeriksaan vWF
dan faktor pembekuan VIII.
TRANSFUSI TROMBOSIT
Transfusi konsentrat trombosit diindikasikan pada
keadaan-keadaan berikr.rt:
1. Tiombositopenia atau fungsi trombosit abnormal
pada saat terjadi perdarahan atau sebelum
dilakukan tindakan invasif dan tidak tersedia
terapi alternatif (misal steroid atau imunoglobulin
dosis tinggi). Hitung trombosit harus di atas 50 x
10ell sebelum (misalnya) biopsi hati atau pungsi
Iumbal.
2. Secara profilaksis pada fasien dengan hitung
trombosit <5-10 x 10'l1. Iika terdapat infeksi,
tempat perdarahan yang potensial atau koagulo-
pati, jumlah tersebut harus dipertahankan >20 x
10, /t.
Indikasi transfusi konsentrat trombosit dibahas
lebih jauh pada hal. 296.

ADP ,'' Adrenalin Kolagen

(? pmol/D (2 pmoVl)
100

,,,S 75
V
r'*
.o-
,o 50
aa
r0
::,'6
g
o 25
6
Gambar. 19.11 Gangguan agregasi trombosit pada pasien
0
yang menjalani terapi aspirin. Tidak terdapat agregasi fase
468
, ',
sekunder dengan adenosin (ADP) dan penurunan respons
terhadap adrenalin dan kolagen. Hasil yang serupa juga
Waktu (meni0 :,.
.
didapatkan pada defisiensi granula penyimpanan o, dan @ Pasien dalam terapi aspirin
delisiensi siklo-oksigenase.
244
KEPUSTAKAAN
Blanchette V.S., Johnson J. and Rand M. (2000) The man-
agement of alloimmune neonatal thrombocytopenia'
Clin. Haematol. L3, 365-90.
British Committee for Standards in Haematology, Working
Party of Blood Transfusion Task Force (1992) Guidelines
for platelet transfusions. Transfus. Med.2, In7-80.
Furlan M., Robles R., Galbusera M. et al. (1998) Von
Willebrand factor cleaving Protease in
thrombotic
thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syn-
drome. N. Engl. J. Med.339,1'578-84.
George l.N. (2000) How I treat Patients with thrombotic
thrombocytopenic purpura/ hemolytic uremic syn-
drome. Blood 96, 1223-9.
GeorgeJ.N. et aI. (1998) Drug induced thrombocytopenia: a
systemic review of published case reports' An.
lntern.Med. L29, 886-90.
George J.N. ef a/. (1996) Idiopathic thrombocytopenic pur-
pura: a practical guideline developed by explicit meth-
ods for theAmerican Society of Haematology.BloodSS,3-
40.
Kelton ].G. and Bussel J.B. (2000) Idiopathic thrombocy-
topenic purpura. S emin. H emat ol. 37, 2I9 -31,4.
Lilleyman l. (2000) Chronic childhood idiopathic thromb-
ocytopenic purpura. Clin. Haematol. 73, 469-83.
Mannucci P.M. (1998) Haemostatic drugs. N. EngI. l. Med.
339,245-53.
Neild G.H. (1994) Haemolytic-uraemic syndrome in prac-
tice. Ianc et 343, 398-401.
Rock G. (2000) Management of thrombotic thrombocy-
topenic purpura. Br. I. Haematol. 109,496-507.
Tsai H.M. and Lian E.C.Y. (1998) Antibodies to von
Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic
thrombocytopenic purpura . N. Engl. I. Med. 339, l5U-94.

Kelainan pembekuan
Kelainan pembekuan herediter, 245
Hemofilia A, 245
KELAINAN PEMBEKUAN HEREDITER
Defisiensi herediter setiap faktor pembekuan telah
dilaporkan. Penyakit yang sering dijumpai adalah
hemofilia A (defisiensi faktor VIII), hemofilia B
(penyakit Christmas, defisiensi faktor IX), dan penya-
kit von Willebrand ( VWD); lainnya jarang dijumpai.
HEMOFILIA A
Hemofilia A adalah defisiensi faktor pembekuan
herediter yang paling banyak ditemukan. Prevalensi-
nya adalah sekitar 30-100 tiap sejuta populasi.
Pewarisannya berkaitan dengan jenis kelamin (Gb.
20.1), tetapi hingga 33% pasien tidak mempunyai
riwayat dalam keluarga dan terjadi akibat mutasi
spontan. Gen faktor VIII terletak di dekat ujung
lengan panjang kromosom X (regio Xq2.6).Gen ini
sangat besar dan terdiri dari26 ekson. Protein faktor
VIII meliputi regio rangkap tiga A,, 42, A.3 dengan
homologi sebesar 30% antar mereka, suatu regio
rangkap dua C,C, dan suatu domain B yang sangat
terglikosilasi, yang dibuang pada waktu faktor VIII
d iaktifkan oleh trombin.
Defeknya adalah tidak ada atau rendahnya kadar
faktor VIII plasma. Sekitar separuh dari pasien-
pasien tersebut mengalami mutasi missense atatt
frameshift (geser) atau delesi dalam gen faktor VIII.
Pada yang lain, ditemukan inversi/ip-tip yangkhas,
dengan gen faktor VIII yang rusak oleh suatu inversi
pada ujung kromoson X (Gb. 20.2). Mutasi ini
menyebabkan bentuk klinis hemofilia A yang berat.
t:iiii iL
r\jiliriltr
Kelainan pembekuan didapat, 250
Tromboelastograf i, 255
Gambaran klinis
Bayi dapat menderita perdarahan pascasirkumsisi
atau mengalami perdarahan sendi dan jaringan
lunak serta memar yang berlebihan pada saat mereka
mulai aktif. Hemartrosis berulang yang terasa nyeri
dan hematorh otot mendominasi perjalanan penyakit
pada pasien yang sakit berat dan jika tidak diobati
dengan baik, dapat menyebabkan deformitas sendi
yang progresif dan kecacatan (Gb. 20.3-20.6). Per-
darahan yang berkepanjangan terjadi setelah
ekstraksi gigi. Hematuria dan pendarahan saluran
cerna yang spontan juga dapat terjadi. Keparahan
klinis penyakit berkorelasi dengan beratnya defi-
siensi faktor VIII (Tabel 20.1). Perdarahan operatif
dan pascatrauma dapat mengancam jiwa baik pada
pasien yang sakit berat maupun ringan. Walaupun
tidak sering, pendarahan intraserebral spontan lebih
sering terjadi daripada populasi umum dan merupa-
kan penyebab kematian yang penting pada pasien
dengan penyakit berat.
Pseudotumor hemofilik dapat terjadi di tulang
panjang, pelvis, serta jari-jari tangan dan kaki.
Penyakit ini terjadi akibat perdarahan subperios-
teum berulang dengan destruksi tulang, pemben-
tukan tulang baru, pelebaran tulang, dan fraktur
patologik.
Terdapatnya virus defisiensi imun manusia (HIV)
dalam konsentrat yang dibuat dari plasma manusia
selama awal tahun 1980-an menyebabkan lebih dari
50% penderita hemofilia'yang diobati di AS atau
Eropa Barat menjadi terinfeksi HIV. Sindrom
defisiensi imun didapat (AIDS) telah merupakan
salah satu penyebab lazim kematian pada hemofilia
berat. Trombositopenia akibat infeksi HIV dapat
245
246

mencetuskan perdarahan. Pemeriksaan donor dan
langkahJangkah inaktivasi virus selama pembuatan
konsentrat saat ini mencegah transmisi HIV. Faktor
VIII yang dibuat dengan teknik DNA rekombinan
juga bebas dari risiko HIV.
Banyak pasien terinfeksi virus hepatitis C
sebelum dimungkinkannya pemeriksaan donor dan
produk darah. Hal ini menyebabkan meningkatnya
morbiditas akibat hepatitis kronis, sirosis, dan
hepatoma. Penularan hepatitis B juga merupakan
risiko yang dapat terjadi.
Hasil pemeriksaan laboratorium (Tabel 20.2)
Pemeriksaan berikut ini hasilnya abnormal
L. Masa tromboplastin parsial teraktivasi (Actiaated
partial thrombopl ns tin t ime, APTT)
2. Pemeriksaan faktor pembekuan VIII
Masa perdarahan dan masa protrombin (PT)
normal
Deteksi pembawa sifat dan diagnosis antenatal
Sampai baru-baru ini, deteksi pembawa sifat dan di-
agnosis antenatal terbatas pada pengukuran kadar
faktor VIII dan faktor von Willebrand ( VWF) plasma.
Sekarang deteksi pembawa sifat dapat lebih baik
dilakukan dengan pelacak DNA. Suatu mutasi
spesifik yang diketahui dapat diidentifikasi atau
polimorfisme panjang fragmen restriksi (hal. 80) di
dalam atau dekat gen faktorVIII memungkinkan alel
mutan diacak. Biopsi korion pada minggu ke-8
hingga 10 masa gestasi memberikan DNA fetus
dalam jumlah cukup untuk dianalisis. Diagnosis an-
tenatal juga mungkin ditegakkan setelah pembuktian
kadar faktor VIII yang rendah dalam darah fetus

Tabel 20.1. Korelasi antara aktivitas iaktor pembekuan dengan beratnya

penyakit pada hemofilia A atau hemolilia B.

Aktivitas faktor Manilestasi klinis

pembekuan
(persentase
terhadap normal)

<1 Penyakit berat : ,, 1

Episode perdarahan spontan yang sering

sejak kecil
10h l00o/o 650/o* 35Vo* l00oh
Deformitas sendi dan kecacatan bila tidak
diobati secara adekuat
/\ \Ahnita oembawa
Q tL,anit", tidak sakit I sifat
,
1-5 Penyakitsedang r,r : ,,,
pria, saxit
I eti", tidak sakit E#l Perdarahan pascatrauma
Episode spontan kadang-kadang

Gambar. 20. 1 Pohon keluarga yang khas dalam suatu keluarga dengan hemo'
filia. Perhatikan kadar laktor Vlll yang bervariasi pada pembawa sifat (') karena
Penyakit ringan i l ,

Perdarahan pascatrauma
inaktivasi acak kromosom X (lyonisasi). Persentass menunjukkan derajat
aktivitas faktor Vlll sebagai persentase terhadap normal.

IU ii
X

;8, 3' lnaN8' Gambal. 20.2 Mekanisme inversi lliplip

menyebabkan rusaknya gen faktor Vlll. (Kiri) orientasi gen
yang
rvrrrlN !!i
ll i 'llu Irrt faktor Vlll ditunjukkan dengan 3 kopi gen A regio ini (satu di

UjE \ F8A dalam intron 22 dan dua dekat telomer). (Tengah) selama

|i
\F8A
spermatogenesis pada waktu meiosis, X tunggal ber-

I
" pasangan dengan kromosom Y pada regio homolog.
Kromosom X lebih panjang daripada kromosom Y dan tidak

I,i
tel
U
tel
"t
' tel
5'
F8A
Imnnras'
ada yang dipasangkan dengan sebagian lengan panjang X.
Kromosom X lalu mengalami rekombinasi homolog antara
gen-gen A. (Kanan) Hasil akhirnya adalah bahwa gen faktor
X rusak. Sen, ujung sentomerik; tel, telomer; panah-panah
menunjukkan arah transkripsi dari gen A.

Gambar.20.3 Hemofilia A: hemartrosis akut pada sendi lutut kiri dengan pem-
bengkakan regio supra patella. Tampak atroli otot kuadrisep, khususnya pada
tungkai kanan.
yang didapat pada minggu ke-16 hingga 20 masa
gestasi dari vena umbilicalis melalui aspirasi jarum
yang dipandu ultrasonografi.
Pengobatan
Sebagian besar pasien datang ke pusat khusus
hemofilia dengan tim multidisipliner yang berdedi-
kasi pada perawatan mereka. Episode perdarahan
diobati dengan terapi penggantian faktor VIII dan
perdarahan spontan biasanya terkendali bila kadar
faktor VIII pasien meningkat di atas2}o/odari normal.
Untuk operasi besar, perdarahan pascatrauma yang
serius atau bila perdarahan terjadi pada tempat yang
berbahaya, kadar faktor VIII harus dinaikkan sampai
100% dan kemudian dipertahankan di atas 50% jika
perdarahan akut sudah berhenti, sampai terjadi
kesembuhan.
Faktor VIII rekombinan dan preparat faktor VIII
yang dimurnikan dengan imunoafinitas saat ini
tersedia unluk penggunaan klinis dan mengeliminasi
risiko penularan virus.
DDAVP (desmopresia) memberi cara alternatif
untuk meningkatkan kadar faktor VIII plasma pada
penderita hemofilia yang lebih ringan. Setelah
pemberian DDAVP intravena, terdapat peningkatan
sedang faktor VIII pasien sendiri oleh pelepasan dari
sel endotel dan peningkatan ini proporsional ter-
hadap kadar istirahat. DDAVP juga dapat diberikan
per-nasal-cara ini telah digunakan sebagai peng-
iriii,i5i,llij$ 247
':i
Gambar.20.4 Hemolilia A dengan kecacatan berat. Lutut kiri bengkak dengan
subluksasio posterior tibia pada femur. Pergelangan kaki dan kaki menunjukkan
deformitas residual berupa talipes equinus, dengan cavus dan jari kaki
membentuk cakar. Terdapat atrofi otot generalisata. parut pada sisi medial paha
kiri bawah adalah lokasi bekas pseudotumor yang telah dieksisi.
obatan segera untuk hemofilia ringan setelah trauma
kecelakaan atau perdarahan.
Tindakan suportif lokal yang digunakan untuk
mengobati hemartrosis dan hematoma meliputi
pengistirahatan bagian yang sakit dan pencegahan
trauma lebih lanjut.
Pengobatan profilaksis
Meningkatnya ketersediaan konsentrat faktor VIII
yang dapat disimpan di kulkas di rumah telah
mengubah pengobatan hemofilia secara dramatis.
Seorang anak yang menderita hemofilia dapat
diobati di rumah begitu terdapat kecurigaan tanda-
tanda awal perdarahan. Kemajuan ini telah mengu-
rangi angka kejadian hemartrosis yang menyebabkan
cacat dan perlunya penanganan rawat inap. Pasien
sakit berat sekarang dapat mencapai usia dewasa
dengan artritis ringan atau tanpa artritis. Terdapat
perbedaan pendapat mengenai perlu tidaknya
248
Gambar. 20.6 Hemofilia A: gambaran radiografi sendi siku kanan pada seorang
pria berusia 25 tahun. Rongga sendi telah rusak dan terdapat ankilosis tulang.
Daerah-daerah kistik subkondral tampak jelas.
pengobatan profilaksis teratur dengan faktor VIII
sebagai usaha untuk mencegah terjadinya episode
perdarahan. Profilaksis yang dimulai sebelum usia 3
tahun yang ditujukan untuk mempertahankan kadar
faktor VIII (atau faktor IX) di atas 1% telah direko-
mendasikan di AS.
Penderita hemofilia dianjurkan untuk menjalani
perawatan gigi yang teratur. Anak-anak penderita
Kgnxa selelila. ligmalql9q
Gambar.20.S Hemofilia A: perdarahan masif pada daerah
gluteus kanan. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-43).
hemofilia dan orang tua mereka sering kali memerlu-
kan bantuan ekstensif dalam masalah sosial dan
psikologis. Dengan pengobatan modern, gaya hidup
seorang anak penderita hemofilia dapat menjadi
hampir normal, tetapi penderita harus menghindari
aktivitas tertentu seperti olahraga dengan kontak
tubuh.
Terapi gen
Untuk mencegah sebagian besar mortalitas dan
morbiditas akibat defisiensi faktor VIII atau faktor IX
hanya perln mempertahankan kadar faktor >7"/o,
sehingga terdapat ketertarikan pada terapi berdasar-
gen dan saat ini sedang dilakukan uji klinis. Berbagai
vektor vims (retrovirus, lentivirus dan virus terkait-
adeno) dan vektor nonvirus sedang dalam penelitian.
lnhibitor
Salah satu komplikasi hemofilia yang paling serius
adalah terbentuknya antibodi (inhibitor) terhadap
faktor VIII yang diinfuskan, yang terjadi pada 5-10%
pasien. Hal ini menyebabkan pasien refrakter ter-
hadap terapi penggantian selanjutnya sehingga
harus diberikan dosis yang sangat besar untuk men-
capai peningkatan aktivitas faktor VIII plasma yang
bermakna. Imunosupresi telah digunakan dalam
usaha mengurangi pembentukan antibodi. Konsen-
trat faktor VIII babi, faktor VIIa rekombinan dan
konsentrat kompleks protombin aktif (juga dikenal
sebagai FEIBA-factor eight inhibitor bypassing actiaity
[aktivitas pintas inhibitor faktor VIII]) dapat berguna
dalam pengobatan episode perdarahan.

Tabel 20.2. Temuan klinis dan laboratorium utama pada hemofilia A, delisiensi faktor lX (hemofilia B, penyakit Christmas) dan penyakit von Willebrand
= t.l,
i,,ili
li.t'l*1rt
-,.:,NOtmalti
VWF, laktor von Willebrand
Pewarisan dan gambaran klinis defisiensi faktor IX
(penyakit Christmas, hemofilia B) identik dengan
yang terdapat pada hemofilia A. Bahkan kedua
kelainan tersebut hanya dapat dibedakan dengan
pemeriksaan faktor pembekuan spesifik. Insidensi-
nya seperlima dari insidensi hemofilia A. Faktor IX
dikode oleh gen yang terletak dekat gen untuk faktor
VIII dekat ujung lengan panjang krosom X. Deteksi
pembawa sifat dan diagnosis antenatal dilakukan
sama seperti untuk hemofilia A. Prinsip terapi peng-
gantian sama dengan hemofilia A. Episode perdarah-
an diatasi dengan konsentrat faktor IX. Waktu paruh
biologis yang lebih panjang menyebabkan infus tidak
harus diberikan sesering konsentrat faktor VIII pada
hemofilia A. Faktor IX rekombinan saat ini telah ter-
sedia. Pemberian dosis yang lebih tinggi diperlukan
dibandingkan dengan faktor IX yang berasal dari
plasma.
Hasil Pemeriksaan laboratorium (Tabel 20.2)
Uji-uji berikut ini memberi hasil yang abnormal.
1. APTT
2. Pemeriksaan pembekuan faktor IX
Seperti pada hemofilia A, masa perdarahan dan
PT memberi hasil yang normal
249
* i:',,;j;j5
..1"ni+io
N6rmalllti,'',
.'-l'iij
|.......
-lii
::.:,.:!
i- tt,.
, ::.. Henqan
l
,f"trg'4qg -,'.,
.
: '',1$':'..,1.,1i
:].1]:||: :: :: :: tlj:ii
F=;ilt tlfi n wffi l5hua-;.,l ;,r:'.z
Pada kelainan ini, terdapat penurunan kadar atau
fungsi VWF yang abnormal akibat mutasi titik atau
delesi besar. VWF adalah suatu protein yang memi-
liki dua peranan yaitu menunjang adhesi trombosit
pada endotel yang rusak dan merupakan molekul
pembawa untuk faktor VIII, yang melindunginya
dari destruksi prematur. Sifat terakhir tersebut men-
jelaskan penuruhan kadar faktor VIII yang kadang-
kadang ditemukan pada VWD.
VWF disintesis sebagai protein besar 300 kiDa
yang lalu membentuk multimer dengan berat hingga
mencapai 105 Da. Saat ini telah dikenal tiga jenis
VWD. VWD tipe ldan 3 dikaitkan dengan penurun-
an kadar VWF yang normal, sedangkan tipe 2 dise-
babkan oleh bentuk abnormal protein. Tipe 1 adalah
penurunan parsial VWF, sedangkan tipe^3 tidak ada
protein tersebut sama sekali. Telah diketahui empat
subtipe VWF tipe 2, tipe 2,A dikaitkan dengan tidak
adanya multimer berberat molekul tinggi dan tipe 28
dikaitkan dengan afinitas yang luar biasa tinggi te-
hadap trombosit, tipe 2M mempunyai tempat peng-
ikatanGplb yang terganggu dan tipe 2N mempunyai
afinitas yang rendah terhadap faktor VIII.
VWD merupakan suatu kelainan perdarahan
bawaan yang paling sering ditemukan. Biasanya pe-
warisan bersifat autosomal dominan dengan ekspresi
250 i !-:
yang bervariasi. Keparahan perdarahan yang terjadi
bervariasi. Biasanya terdapat perdarahan selaput
lendir (misal, epistaksis, menoragia), kehilangan
darah berlebihan akibat luka potong superfisial dan
lecet, serta pendarahan operatif dan pascatrauma.
Keparahannya bervariasi pada tipe yang berbeda.
Hemartrosis dan hematom otot jarang terjadi, kecuali
pada penyakit tipe 3.
Hasil Pemeriksaan Laboratorium (Tabel 20.2)
1. Masa pendarahan mungkin memanjang.
2. Kadar faktor VIII seringkali rendah dan APTT
mungkin memanjang.
3. Kadar VWF biasanya rendah.
4. Agregasi trombosit dengan ristocetin terganggu
(sensitivitas abnormal terhadap ristocetin di-
temukan pada penyakit tipe 28). Agregasi dengan
zat lain (adenosin difosfat IADP], kolagen,
trombin, atau adrenalin) biasanya normal.
5. Hitung trombosit normal kecuali untuk penyakit
tipe 28 (pada tipe 28 rendah).
6. Analisis multimer berguna untuk mendiagnosis
subtipe-subtipe yang berbeda.
Pengobatan
Pilihannya adalah sebagai berikut:
1. Tindakan lokal dan obat antifibrinolitik, misal
asam traneksamat untuk perdarahan ringan.
2. Pemberian infus DDAVP bagi penderita VWD
tipe 1.
3. Konsentrat faktor VIII dengan kemurnian sedang
(yang mengandung VWF dan faktor VIII) untuk
pasien dengan kadar VWF sangat rendah.
Kelainan herediter faktor pembekuan lain
Semua kelainan ini jarang ditemukan. Pada sebagian
besar kelainan, pewarisan bersifat atttosomal resesif.
Defisiensi faktor XI ditemukan temtama pada orang
Yahudi Ashkenazi. Kelainan tersebut biasanya
menyebabkan perdarahan berlebihan hanya setelah
trauma (seperti pembedahan) dan diobati dengan
konsentrat faktor XI. Defisiensi faktor XIII menye-
babkan kecenderungan perdarahan berat yang khas
dengan perdarahan tonjolan umbilikus. Konsentrat
spesifik atau preparat rekombinan faktor XI, XIII, dan
VII sekarang sudah tersedia.
KELAINAN PEMBEKUAN DIDAPAT
Kelainan pembekuan didapat (Tabel 20.3) lebih
sering ditemukan daripada kelainan herediter. Tidak
seperti kelainan herediter, defisiensi faktor pem-
bekuan multipel biasa ditemukan.
Defisiensivitamin K
Vitamin K yang larut dalam lemak diperoleh dari
sayuran hijau dan sintesis oleh bakteri dalam usus.
Defisiensi dapat terjadi pada neonatus (penyakit
hemoragik pada neonatus) atau pada usia lanjut.
Defisiensi vitamin K disebabkan oleh diet yang
tidak memadai, malabsorpsi, atau inhibisi vitamin K
oleh obat-obatan (seperti warfarin) yang bekerja
sebagai antagonis vitamin K. Warfarin dikaitkan
dengan penunlnan aktivitas fungsional faktor II, VII,
IX dan X, serta protein C danS, namun metode peme-
riksaan imunologik memperlihatkan bahwa kadar
faktor-faktor tersebut normal. Protein vang non-
fungsional tersebut disebut sebagai PIVKA (protein
formed in oitamin K sbsence lprotein yang terbentuk
pada keadaan tidak ada vitamin Kl). Perubahan
faktor-faktor PIVKA menjadi bentuk aktif biologik-
nya adalah kejadian pascatranslasi yang melibatkan
Tabel 20.3. Kelainan pembekuan didapat
Detisiensi laKor-faktor yang bergantung-vitamin K
Penyakit hemoragik pada neonatus
Obstruksi biliaris
Malabsorpsivitamin K, misal$prue, enteropati yang diinduksi gluten
Terapi antagonis-vitamin K, misal coumarin, indandion
Penyakit hati
Koagulasl intravaskulil diseminata
lnhibisi koagulasi
lnhibitor spesifik,misal anlibodi terhadap komponen-komponen faktor Vlll
lnhibitor nonspesilik, misal antibodi yang ditemukan pada lupus
eritematosus sistemik, artritis reumatoid :
Laln-lain
Penyakit-penyakit dengan produksi protein M
r-Asparaginase
ierapi dengan heparin, obat-obat defibrinasi, atau trombolitik
Sindrom translusi masif.
 251

Bentuk prekursor
faktor ll, Vll, lX, X,
protein C dan
protein S (PIVKA)

\ brfarin , Vitamin K
menghambat /
reduktase \ Vitaniin K
epoksid

Gambar. 20.7. Kerja vitamin K dalam karboksilasi-y asam Asam gluta-

glutamat dalam faktor-faktor pembekuan yang kemudian mat dengan
mampu mengikat Ca2* dan melekat pada loslolipid karboksilasi
gamma (gla)
trombosit.

karboksilasi residu asam glutamat pada regio N ter-
minal dan faktor-faktor ini menunjukkan homologi
sekuens yang kuat (Gb. 20.7). Asam glutamat ter-
karboksilasi-gama mengikat ion kalsium, dan
melalui ion tersebut membentuk kompleks dengan
fosfolipid. Dalam proses karboksilasi, vitamin K
diubah menjadi vitamin K epoksid yang dikembali-
kan ke bentuk tereduksi oleh reduktase. Warfarin
menggangu reduksi vitamin K epoksid dan menye-
babkan defisiensi vitamin K fungsional.
Penyakit Hemoragik pada Neonatus
Kadar faktor-faktor yang bergantung pada vitamin K
rendah pada saat lahir dan makin menurun pada
bayi yang minum ASI pada usia beberapa hari
pertama kehidupan. Belum matangnya sel hati, tidak
adanya sintesis vitamin K oleh bakteri nsus, dan
kadar yang rendah dalam ASI dapat menyebabkan
defisiensi yang mungkin menimbulkan perdarahan,
biasanya saat usia dua sampai empat hari, tetapi
kadang-kadang selama dua bulan pertama.
Diagnosis
PT dan APTT abnormal. Jumlah trombosit dan fi-
brinogen normal tanpa adanya produk pemecahan
fibrin.
risiko tumor pada anak (yang belum terbukti),
beberapa pusat kesehatan merekomendasikan
pemberian regimen oral, tetapi cara ini kurang
efektif sebagai pencegahan.
2. Pada bayi-bayi dengan perdarahan: vitamin K
1mg intramuskular diberikan setiap 6 jam dengan
mula-mula plasma beku se gar (fre sh fr ozen plasma)
jika perdarahannya berat.
Defisiensivitamin K pada anak atau dewasa
Defisiensi yang disebabkan oleh iktems obstruktif,
penyakit pankreas atau usus halus kadang-kadang
menyebabkan diatesis perdarahan pada anak atatr
dewasa.
Diagnosis
PT dan APTT memanjang. Kadar faktor II, VII, IX,
danX plasma rendah
Pengobatan
1. Profilaksis: vitamin K 5mg peroral tiap hari.
2. Pendarahan aktif atau sebelum biopsi hati: vita-
min K 10mg intravena lambat. Biasanya terjadi
sedikit koreksi PT dalam 6 jam. Dosis harus di-
ulang pada 2 hari berikutnya. Setelah itu, biasa-
nya terjadi koreksi optimal.

Pengobatan
Penyakit hati
1. vitamin K telah
Profilnksis. Selama bertahun-tahun
diberikan kepada semua bayi baru lahir sebagai Kelainan hemostasis multipel menyebabkan kecen-
injeksi intramuskular tunggal 1 mg. Tindakan ini derungan perdarahan dan dapat mencetuskan per-
merupakan pengobatan yang paling sesuai dan darahan dari varises esofagus.
aman. Setelah bukti-bukti epidemiologik menun- 1,. Obstruksi biliaris menyebabkan gangguan
jukkan adanya kemungkinan hubungan antara absorpsi vitamin K sehingga menurunkan sintesis
vitamin K intramuskular dengan peningkatan faktor II, VII, IX, dan X oleh sel parenkim hati.
252

Dengan adanya penyakit hepatoselular betat, Tabel 20.4. Penyebab koagulasi intravaskular diseminata
selain dijumpai defisiensi faktor-faktor tersebut,
sering ditemukan penurunan kadar faktor V dan
fibrinogen serta peningkatan jumlah aktivator
plasminogen.
3. Kelainan fungsional fibrinogen (disfibrinogene-
mia) ditemukan pada banyak pasien.
4. Penurunan produksi trombopoetin dari hati juga
menyebabkan trombositopenia.
5. Hipeisplenisme yang terkait dengan hipertensi
portal sering kali menyebabkan trombositopenia.
6. Koagulasi intravaskular diseminata (DIC, lihat di
bawah) mungkin berkaitan dengan pelepasan
tromboplastin dari sel-sel hati yang rusak serta
berkurangnya kadar antitrombiry protein C, dan ,,.1-SolusioPlasen,a,,
' Eklampsia, plasenta
lelg4qio
'
a;antiplasmin. Selain itu, terjadi gangguan pem- Aforsi sentik j
bersihan faktor pembekuan aktif dan peningkatan ,:1,: .. , ..
aktivitas fibrinolitik. ;i;jlrnlalisf ttlp,*, tJlv[a!iti,;*::r,,:i:,,,;
' Analilaksis ': , , ,,.i , .
oaaf inlln9tiuel' :1i:';:

,,',,ttun'tut]
.,:,,Ke11safan luas
fallngan
S€telah p€mbodahan atau trauma ,,

Defosit fibrin intravaskular yang luas dengan

konsumsi faktor-faktor pembekuan dan trombosit
terjadi akibat berbagai kelainan yang melepaskan
materi prokoagulan ke dalam darah atau menyebab-
kan kerusakan endotel atau agregasi trombosit yang eti loco,l;,11,,
,tiatuo,pl,0tL?ll
luas (Tabel 20.4). Keadaan ini mungkin terkait
_

Peino-edihan pinlas (bypaisf jantungl

dengan sindrom perdarahan atau trombosis ful-
minan, atau melalui perjalanan penyakit yang lebih
ringan dan lebih kronis.

Patogenesis (Gb,20.8)
1. DIC dapat dicehrskan oleh masuknya materi pro-
koagulan ke dalam darah pada keadaan-keadaan
berikut ini: emboli cairan amnion, solusio
plasenta, adenokarsinoma yang menyekresi
musin secara luas, leukemia promielositik akut
(LMA tipe M.), penyakit hati, malaria falsiparum

. FAKTOR. ..
tI FAKTOR
PElrgpruaN
: : r: : :

lrioMeosrr
:Kerusakan
r:,,,endobl + FDP:, i. .:,,:

Gambar, 20,8. Patogenesis koagulasi intravaskular

diseminata dan perubahan-perubahan dalam faktor-faktor
pembekuan, trombosit, dan produk pemecahan fibrin (FDP)
yang terjadi pada sindrom ini.
 Kelainan'pembekuan 253

W Selain peranannya dalarn deposisi fibrin di dalam

mikrosirkulasi, pembentukan trombin intravaskular
menghasilkan sejr-rmlah besar fibrin monomer
l!,
bersirkulasi yang memberrtuk kompieks dengan fi-
brinogen. Fibrinolisis yang intens dirangsang oleh
trombus pada dindirrg pembuluh darah, dan pele-
pasan produk-produk pemecahan fibrin meng-
ganggu polimerisasi fibrin sehingga menyebabkan
defek koagulasi. Cabungan kerja trombin dan plas-
min pada keadaan normal menyebabkan berkurang-
ir.!j-
nya fibrinogen, protrombin, serta faktor V dan VIII.
Tiombin intravaskular juga menyebabkan agregasi
XNI?.11tJ trombosit yang tersebar luas serta deposisinya dalam
pembuluh darah. Masalah perdarahan yang
mungkin merupakan gambaran DIC dipersulit oleh
trombositopenia yang disebabkan oleh konsumsi
trombosit.

(b)
Gambar.20.9. Gambaran klinis koagulasi intravaskular diseminata: (a) purpura
konlluen yang berindurasi pada lengan; (b) gangren periler dengan
pembengkakan dan perubahan warna kulit kaki pada penyakit fulminan. (Lihat
Gambar Benruarna hal. A-48).
berat, reaksi transfusi hemolitik, dan beberapa
gigitan ular.
2. DIC dapat juga dicetuskan oleh kerusakan
endotel luas dan pemajanan kolagen (misal endo-
toksemia, septikemia Gram negatif, dan meningo-
kokus, aborsi septik), infeksi virus tertentu dan
luka bakar berat atau hipotermia.
Gambaran Klinis
Gambaran klinis didominasi oleh pendarahan,
khususnya dari tempat pungsi vena atau luka baru
(Gb. 20.9). Mungkin terdapat perdarahan generali-
sata pada saluran cerna, orofaring, paru, saluran Llro-
genital, dan pada kasus-kasus obstetri, perdarahan
vagina mungkin sangat berat. Mikrotrombus dapat
menyebabkan lesi kulit, gagal ginjal, gangren jari-jari
tangan atau kaki, atau iskemia serebrai (lebih jarang
terjadi).
Hasil Pemeriksaan Laboratorium (Tabel 20.5)
Pada banyak sindrom akr-it, darah mungkin gagal
membeku karena adanya defisiensi fibrinogen berat.
P e m e r i ks a a n hernosfasis
1. Hitung trombosit rendah.
2. Uj1 penyaring, titer atau pemeriksaan fibrinogen
menunjukkan adanya defisiensi.

Tabel 20.5 Pemeriksaan hemoslasis: hasil yang biasa ditemukan pada kelainan perdarahan didapat

Jumlah trombosil Mau protrombin Masa tromboplastin Masa trombin

parsial teraktivasi

Penyakil hati ,, .r , Rendah : Memanjang Memanlang Normal fiarang memanjang)

Koagulasi intravaskular diseminata Hendah : Memanjang Memanjang Sangat memanjang
Translusi masif Rendah Memanjang Memanjang Normal
Antikoagulan oral Normal , Sangat memanjang Memanjang Normal
Heparin Normal (.iarang rendah) Sedikit memanjang Memanjang Memanjang
Antikogulan yang bersirkulasi Normal : i: Normal alau memanjang Memanjang Normal
254 xaiiffi iiiari*'iliiilipusi
3. Masa trombin memanjang.
4. Produk pemecahan fibrinogen (danfibrin) seperti
D-dimer dalam kadar yang tinggi ditemukan
dalam serum dan urine.
q atau gabungan)
PT dan APTT memanjang pada sindrom akut.
Pemeriksaan sediaan hapus darah tepi
Pada banyak pasien, dijumpai anemia hemolitik
(mikroangiopntik) dan eritrosit memperlihatkan frag-
mentasi nyata karena kerusakan saat melewati
benang-benang fibrin dalam pembuluh darah kecil
(hal.61 dan274).
Pengobatan
1. Pengobatan terpenting adalah mengobati penye-
bab yang mendasari.
2. Terapi suportif dengan plasma beku segar (Tabel
20.6) dan konsentrat trombosit diindikasikan
pada pasien yang mengalami perdarahan yang
berbahaya atau luas. Kriopresipitat menyediakan
sumber fibrinogen yang lebih terkonsentrasi, dan
mungkin diperlukan transfusi eritrosit.
Penggunaan heparin atau obat-obatan antitrom-
bosit untuk menghambat proses koagulasi biasanya
tidak diindikasikan karena pada beberapa kasus
perdarahan yang terjadi mungkin berat. Inhibitor
fibrinolitik sebaiknya tidak dipertimbangkan karena
kegagalan untuk melisiskan trombus dalam organ-
organ seperti ginjal mungkin menimbulkan efek
yang tidak diharapkan. Penggunaan konsentrat anti-
trombin dan protein C untuk menghambat DIC pada
kasus-kasus berat (misal septikemia meningokokus)
tampaknya men-rberi hasil menjanjikan.
, Defisiensi koagulasi yang disebabkan
oleh antibodi
Antibodi terhadap faktor koagulasi yang bersirkulasi
kadang-kadang ditemukan dengan insidensi sekitar
1 juta per tahun. Aloantibodi terhadap faktor VIII
ditemukan pada 5-10% penderita hemofilia. Auto-
antibodi terhadap faktor VIII juga dapat menyebab-
kan timbulnya sindrom perdarahan. Antibodi
imunoglobulin G (IgG) tersebut jarang ditemukan
pada saat pasca-persalinan, pada kelainan imuno-
logik tertentu (misal artritis rematoid), dan pada usia
tua. Pengobatan biasanya terdiri dari kombinasi
imunosupresi dan pengobatan dengan penggantian
faktor, biasanya dalam bentuk faktor VIII manusia
atau babi, VIIa rekombinan, atau konsentrat
kompleks protrombin aktif (FEIBA).
,'r,".;,.l.,'l:'!'-r-l!'l':,,t
.!1.i'r. l .:.::ll
ilrLil
Tabel 20.6. lndikasi penggunaan plasma beku segar (Pedoman Kon-
sensus lnstitut Kesehatan Nasional lNational lnstitute ol Healthll
Delisiensi faktor pembekuan (tidak tersedianya konsentrat faKor spesilik
Pemulihan dari elek warfarin
Defek pembekuan multipel, misal pada penderita penyakit hati, DIC
Transfusi darah masif dengari koagulopati dan pentarahin klinis l
Purpura trombositopenik trombotik .
,:,
Delisiensi antitrombin, prolein C, atau protein S
:
Beberapa penderita sindrom imunodelisiensi
DlC, koagulasi inlravaskular diseminata
Protein lain yang dikenal sebagai lupus anti-
koagulan menggangu tahap-tahap koagulasi yang
tergantung liprotein dan biasanya terdeteksi dengan
pemanjangan uji APTT (Tabel 20.5). Inhibitor ini
terdeteksi pada 10% penderita lupus eritematosus
sistemik (SLE) dan pada penderita penyakit auto-
imun lain yang sering kali mempunyai antibodi
terhadap antigen lain yang mengandung lipid,
misah:rya kardiolipin. Antibodi tersebut tidak dikait-
kan dengan kecenderungan perdarahan, tetapi
terdapat peningkatan risiko trombosis dan seperti
juga penyebab trombofilia yang lain, juga terkait
dengan abortus berulang (Bab27).
Sindrom transfusi masif
Banyak faktor dapat menyebabkan kelainan per-
darahan setelah transfusi masif. Kehilangan darah
menyebabkan menllrunnya kadar trombosit, faktor
pembekuan, dan inhibitor. Pengenceran faktor-faktor
ini lebih lanjut terjadi selama penggantian dengan
darah simpan. Setelah penyimpanan 24 jam pada
4oC, trombosit beragregasi, fungsinya memburuk,
dan jumlah trombosit menurun secara progresif.
Faktor-faktor pembekuan V dan VIII yang labil juga
tidak dapat dipertahankan setelah penyimpanan
beberapa hari. Aktivasi ringan faktor-faktor pembe-
kuan, mikroagregat dan sel-sel yang berdegenarasi
dapat mencetuskan atau memperberat DIC. Bebe-
rapa pasien mungkin mempunyai defek perdarahan
yang sudah ada sebelumnya. Penatalaksanaan
dibahas pada halaman 251.
Hasil pemeriksaan penyaring hemostrasis pada
kelainan perdarahan didapat terdapat pada Tabel
20.5 dan rangkuman indikasi penggunaan plasma
beku segar terdapat pada Tabel 20.6.
 :::: i. ltlii:=
5t I : ::::::$, i1fllt 255

ir:il
i:$
t:.1a}

:t:s

ffi

il$

*11

$
:::.::

,lt'

Masa k

Koagulasi Fibrinolisis
F-*----:€
Waktu

Jalur TEG normal

Fibrinolosis
-ffi
*-
Gambar 20.10. Tromboelastografi (TEG): jalur normal dan
gambaran pada berbagai keadaan patologik . Sudut a,
kecepatan pembentukan bekuan padat; A.o pengukuran
lisis atau retraksi bekuan pada 60 menit; k, waklu pem-
bentukan bekuan; r, kecepatan pembentukan fibrin inisial;
Hiperkoagulabel
.:

Hemofilia
@
*
MA, kekuatan absolut bekuan librin. (Digambar kembali dari
S.V. Mallet dan D.J.A C0x 1992. Thromboelastography. Br:
J Anaeslfr 69, 307-1 3
Trombositopenia -ffi

TROMBOELASTOGRAFI KEPUSTAKAAN

Tromboelastografi (TEG) adalah teknik penilaian glo-
bal fungsi hemostasis suatu sampel darah, dengan
reaksi trombosit dengan kaskade pembekuan protein
terbuat dari waktu interaksi trombosit-fibrin inisial
melalui agregasi trombosit, penyuatan bekuan dan
ikatan silang fibrin sampai akhirnya lisis bekuan.
Pemeriksaan ini cocok sebagai pemantau hemostasis
pada pembedahan, misalnya operasi hati atau
jantung yang terkait dengan defek hemostasis. Darah
yang baru diambil ditempatkan dalam kuvet yang
kemudian diosilasi, gerakannya dipindahkan pada
suatu jarum yang menulis pada kertas yang sensitif
terhadap panas. Sejalan dengan terbentuknya
benang fibrin, bekuan fibrin memengaruhi per-
gerakan jarum. Gambaran normal menunjukkan
kecepatan pembentukan fibrin inisial, waktu sampai
terbentuknya bekuan (masa pembekuan), kekuatan
bekuan fibrin, indeks lisis bekuan atau retraksi. Pola
tipikal yang menunjukkan hasil-hasil pada fibrino-
lisis, hiperkoagulabilitas, hemofilia, dan trombosito-
penia diperlihatkan dalam Gb. 20.10.
Astermark J., Petrini P., Tenbotn L., Shulman ., Ljung R and
Bentrop E. (1999) Primary prophylaxis in severe hemo-
philia should be started early but can be individualized.
Int.J.IlnematoL 105, 1109-13.
Collins P.W. (1998) Disseminated intravascular coagula-
tion. CME Bull. Hematol, 1,86-8.
Hedner U. and Ingenslev J. (1993) Clinical use of recombi-
nant FVIIa (rFVIIa). Transfus. S ci. 79, 163-7 6.
Herzog R.W. and High K.A. (1998) Problems and prospects
for gene therapy for haemophilia. Curr. Opin. Haematol.
5,327-6.
High K.A. (2000) Gene therapy for hemophilia. Hematol-
ogy 2000. Am. Soc. Hemntol. Edttc. Prog. Book 525-30
Lakich D. et nl. (1993) Inversions disrupting the factor VIII
gene are a common cause of severe haemophilia A. Na-
ture Genet.5,236-41..
Ljung R.C.R. (1998). Can haemophilic arthropathy be pre-
vented? B. I. Haentatol. 101, 215-19.
Ljung R.C.R. (1999) Prophylactic infusion regimens in the
management of hemophili a. Throntb Hennst. 82, S2S-30.
Lusher J.M.N. (2000) First and second generation recombi-
nant factor VIII concentrates in previously untreated
 patiens: recovery safety, efficacy and inhibition develoP-
ment. Sem. Thromb, Hemost. (inpress).
Manucci P.M.(1998) Hemostatic drugs. N. Engl.l. Med.339,
245-53.
Manucci P.M. (2001) Hemostatics Drugs. How I trut patient
with oan Willebrand dismse. Blood. 97, 1915-19,
Mannucci P.M. and Giangrande P.L.F. (2000) Choise of
Replacemet therapy of hemophilia, recombinant prod-
ucts only? Hematol ].7,72-6.
Pamphilon D. (2000) Review: viral inactivation of fresh fro-
zen plasma, Br. J. Haematol.709,680-93.
 BAB
Trombosis dan terapi antitrombotik
Trombosis arleri,257
Trombosis vena, 258
Pemeriksaan trombof ilia, 264
Diagnosis trombosis vena, 264
Obat antikoagulan, 265
Trombus adalah massa padat atau sumbatan yang
terbentuk dari unsur-unsllr darah dalam sirkulasi.
Trombosit dan fibrin membentuk struktur dasarnya.
Makna klinisnya disebabkan oleh iskemi akibat
obstruksi vaskular lokal atau embolisasi jauh.
Trombus terlibat dalam patogenesis infark miokard,
penyakit serebrovaskular, penyakit arteri perifer, dan
oklusi vena profunda.
Trombosis (baik arteri mauplrn vena) lebih sering
terjadi sejalan dengan bertambahnya usia dan sering
dikaitkan dengan faktor-faktor risiko, seperti operasi
atau kehamilan. Istilah trombofilia digunakan untuk
menjelaskan kelainan-kelainan mekanisme hemosta-
sis bawaan atau didapat yang merupakan faktor
predisposisi terjadinya trombosis.
TROMBOSIS ARTERI
Patogenesis
Aterosklerosis pada dinding arteri, ruptur plak, dan
cedera endotel memajankan darah pada kolagen
subendotel dan faktor jaringan. Hal ini mencetuskan
pembentukan nidus trombosit tempat trombosit
melekat dan beragregrasi.
Deposisi trombosit dan pembentukan trombus
memiliki arti penting dalam patogenesis ateroskle-
rosis. Faktor pertumbuhan yang berasal dari trom-
bosit (platelet-derizted growth faktor, PDGF) merang-
sang terjadinya migrasi serta proliferasi sel-sel otot
21
Heparin, 265
Antikoagulan oral,267
0bat fibrinolitik, 268
Obat antrtrombosit, 269
polos dan fibroblas dalam tunika intima arteri.
Pertr"rmblihan kembali endotel serta perbaikan pada
tempat kemsakan arteri dan trombus yang tercakup
di dalamnya menyebabkan terjadinya penebalan
dinding pembultrh darah.
Selain menynmbat arteri secara lokal, emboli
trombosit dan fibrin dapat terlepas dari trombus
primer untlrk menyumbat arteri distal. Contohnya
adalah trombus arteria karotis yang menyebabkan
trombosis serebrai dan serangan iskemik sementara
(trnttsitrtt isclrcnic nttnck, TIA) serta trombus katup
darr rtrang jarrtung varlg menyebabkan emboli dan
infark sistemik (Gb. 21.1).
Fahor risiko klinis
Faktor risiko terjadinya trombosis arteri berkaitan
dengan terjadinya aterosklerosis dan tercantum
dalam Tabel 21.1. Identifikasi pasien yang berisiko
terutama berdasarkan pada penilaian klinis. Sejum-
lah penelitian epidemiologik telah menghasilkan
terbentuknya profil risiko tronrbosis arteria koroner
berdasarkan jenis kelamin, usia, peningkatan
tekanan darah, kadar kolesterol serum yang tinggi,
intoleransi glukosa, merokok, dan kelainan elektro-
kardiogram (EKC). Profil-profil tersebut memung-
kinkan penilaian prasimtomatik pada subjek berusia
muda yang tampak sehat, dan bermanfaat dalam
konseling perubahan gaya hidup atau untuk meng-
anjurkan terapi medis pada individu yang berisiko.
Hasil penelitian jantung Northwick Park
258
Gambar.21.l Arteriogram memperlihatkan embolus bentuk pelana (sadd/e)
pada percabangan aorta (panah terputus-putus) dan embolus pada arteria iliaka
komunis sinistra (panah garis).
memperlihatkan bahwa peningkatan kadar faktor
VII dan fibrinogen plasma merupakan prediktor
independen terkuat pada gangguan koroner. Akhir-
akhir ini hiperhomosisteinemia telah dikenali
sebagai faktor risiko penyakit arteri koroner dan
perifer serta stroke.
TROMBOSIS VENA
' Patogenesis dan faktor risiko
Trias Virchow menunjukkan tiga komponen penting
dalam pembentukan trombtts:
1. perlambatan aliran darah;
2. hiperkoagulabilitas darah; dan
3. kerusakan dinding pembuluh darah
Pada trombosis vena, hal yang terpenting adalah
peningkatan koagulabilitas sistemik dan statis, ke-
rusakan dinding pembuluh darah kurang memiliki
arti penting dibanding pada trombosis arteri, walau-
pun kerusakan dinding pembuluh mungkin memiliki
arti penting pada penderita sepsis dan yang dipasang
kateter menetap. Stasis memungkinkan lengkapnya
pembekuan darah pada tempat inisiasi trombus,
misalnya di belakang kantung katup vena-vena
tungkai pasien yang mengalami imobilisasi.
Tabel 27.2 mencantumkan sejumlah faktor risiko
yang telah diketahui.
Tabel 21.1 Faktor-faktor risiko pada trombosis arteri (aterosklerosis)
Riwayat keluarga yang positif
Jenis kelamin laki-laki
Hiperlipidemia
Hiperhomosisteinemia
Kadar folat, vitamin B,r, vitamin Bu serum yang rendah
Hipertensl
Diabetes melitus
Gout
Polisitemia
Me.rokok sigaret
Kelainan EKG
Peningkatan faktor Vll
Peningkatan fibrinogen
Lupus antikoagulan
Penyakit pembuluh darah kolagen
Penyakit Behget
EKG, elektrokardiogram
Kelainan hemostasis herediter
Prevalensi kelainan bawaan yang berkaitan dengan
peningkatan risiko trombosis sedikitnya sama
banyaknya dengan kelainan perdarahan bawaan.
Trombofilia herediter temtama harus dicurigai pada
pasien muda yang menderita trombosis spcntan,
trombosis vena profunda berulang (Gb. 21.2); atau
lokasi trombosis yang tidak umum, misalnya vena
axilaris, vena splanknikus, sinus sagitalis. Saat ini
beberapa kelainan telah diketahui (Tabel 21.2)
Mutasi gen faktor V Leiden (resisfensi
terhadap protein C teraktivasi)
Ini adalah penyebab bawaan tersering peningkatan
risiko trombosis vena. Keadaan ini terjadi pada
sekitar 4o/o alel faktor V orang Kaukasia. Kelainan ini
pertama kali dikenali karena tidak ditemukan
pemanjangan masa tromboplastin parsial teraktivasi
(APTT) pada saat protein C aktif ditambahkan ke
dalam plasma pasien-pasien tertentu. Protein C
memecah faktor V aktif sehingga protein C aktif
seharusnya memperlambat reaksi pembekuan dan
memperpanjang APTT. Pada tahun 1994, alasan yang
mendasari fenomena ini diketahui merupakan suatu
polimorfisme genetik dalam gen faktor V (peng-
gantian arginin pada posisi 506 dengan glutamin-
Arg 506-bulan) yang menjadikan faktor V kurang

Trombosis dan'iorapi antitronbotitr
Tabel 2'1.2 Faktor risiko trombosis vena
Berkaltan dengan kelainan pembekuan
Ketai nan h enostasis here dibr
FaKor V Leiden
Varian protrombin G2m10A
Defisiensi protein C
Detisiensi antitrombin
Delisiensi protsin S
Fibrinogen abnormal
Plasminogen abnormal
Kelainan henostasis herediter atau didapat
Kadar laktor Vll, Vlll, lX, atau Xl yang tinggi
Kadar fibrinogen plasma yang tinggi
Kadar homosistein plasma yang tinggi
Delisiensi glukosilseramid
Konsenkat faktor pembekuan lX
Lupus antikoagulan
Terapi estrogen (konlrasepsi oral dan TSH)
Trombositopenia yang diinduksi heparin
Kehamilan dan nifas
Pembedahan, khususnya abdomen dan panggul
Trauma berat
Keganasan
lnfark miokard
Trombositomia
TSH, terapi sulih hormon
rentan terhadap pemecahan oleh protein aktif (Gb.
21.3). Hal ini disebut mutasi faktor V Leiden.
Frekuensi faktor V Leiden dalam populasi umum di
negara-negara Barat berarti bahwa kelainan ini tidak
dapat dianggap sebagai mutasi yang jarang tejadi,
tetapi sebagai polimorfisme genetik yang diper-
tahankan dalam populasi (Gb. 21.4). Diperkirakan
individu-individu dengan alel ini
"mengalami", kemungkinan karena menurllnnya
kecenderungan perdarahan. Kelainan ini tidak
meningkatkan risiko terkena trombosis arteri.
Pasien heterozigot faktor V Leiden berisiko
terkena trombosis lima kali lebih besar dibandingkan
populasi umum. Individu yang homozigot berisiko
sekitar 50 kali lipat. Setelah terkena trombosis vena,
individu tersebut berisiko lebih tinggi terkena trom-
bosis ulang dibandingkan individu yang menderita
trombosis vena profunda (DVT), tetapi dengan faktor
V yang normal.
Insidensi faktor V Leiden pada penderita trom-
bosis vena adalah sekitar 20-40"/,. Skrining reaksi
.t
259
Berkaltan dengan statis
Gagal jantung
Skoke
lmobilitas berkepanjangan
0bstruksi pelvis
Sindrom nefrotik
Dehidrasi
Hiperviskositas, polisitemia
Varises vena
Berkaltan dengan faktor-laktor yang tldak diketahui
Usia
0besitas
Sepsis
Hemoglobinuria nokturnal paroksismal
Penyakit Behget
berantai polimerase (PCR) untuk mencari mutasi
relatif sederhana dan uji ini sudah banyak dilakukan.
Risiko absolut terjadinya trombosis bergantung pada
banyak faktor lain dan sulit untuk memberitahu
pasien mengenai risiko mereka. Saat ini, tidak
dianjurkan untuk memulai terapi antikoagulan pada
seseorang yang mengalami mutasi Leiden, bahkan
telah jika pasien tersebut homozigot tanpa terdapat
riwayat trombosis. Sebagian kecil pasien yang meng-
alami resistensi terhadap protein C teraktivasi tidak
mempunyai faktor V Leiden dan diduga mempunyai
mutasi faktor V yang lain.
Delisiensi antitrcmbin
Pewarisannya bersifat autosomal dominan. Terjadi
trombosis vena berulang yang biasanya bermula
pada awal usia dewasa. Kadang-kadang terjadi
trombus arteri. Tersedia konsentrat antitrombin dan
konsentrat ini digunakan untuk mencegah trombosis
pada saat operasi atau melahirkan. Banyak varian
 iill:i::r,i,ittr,::a
260 j::::::-lr;ll:'

.;t
t@:4
a (d)

Gambar. 21.2 Pemeriksaan ultasonografi Power Dopplersetinggi pembuluh

darah lemoralis pada kedua regio inguinal (a) Aliran darah normal pada arteria
dan vena femoralis kanan; (b) tidak terdapat aliran darah dalam vena femoralis
kiri (panah) dengan aliran darah yang normal dalam arteri. Vena femoralis
komunis tidak dapat ditekan dan dipenuhi oleh trombus (Atas kebaikan Dr.A.
Watkinson). (c) Pemeriksaan colour duplex menunjukkan trombosis non-oklusif
pada vena lemoralis superfisial (SFV) (daerah hipoekoik yang ditunjukkan oleh
tanda panah). Warna (meratr/biru) menggambarkan aliran darah (atas kebaikan
Unit Vaskular, Royal Free Hospital). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-aa). (d)
Trombosis vena profunda: venogram femoral memperlihatkan trombus yang luas
dalam vena iliaka eksterna kanan (atas kebaikan dr. l.S. Francis dan dr. A.F.
Watkinson). (e) Angiogram paru CT yang diperkuat-kontras memperlihatkan
emboli paru bilateral (ditunjukkan oleh tanda panah) di dalam trunkus pulmonalis
(R) + (L). (Atas kebaikan dr. l.S. Francis).
 ?talirrrl:ir irl.rFit4i Fat!.ji{ riiti:!qFry$.+]wn::i1jit
r".o di; . : ...t4:r/ 'i.J "' 1. i"+1"+;-U0m0OSlS:Un i*1i;titrr:i::::.=ti 261

molekular antitrombin yang telah dikategorikan dan kecenderungan timbulnya nekrosis kulit dengan
dikaitkan dengan berbagai derajat risiko trombosis. terapi warfarin. Pewarisannya bersifat autosomal
dominan.
Defisiensi Protein C
Alel Protrombin G20210 A
Pewarisan bersifat autosomal dominan dengan
berbagai frekuensi manifestasi. Kadar protein C pada Alel protrombin G20210 A adalah suatu varian (pre-
heterozigot sekitar 50% dari normal. Secara khas, valensi 2-3"/" dalam populasi) yang menyebabkan
banyak pasien menderita nekrosis kulit akibat oklusi peningkatan kadar protrombin plasma dan pening-
pembuluh darah kulit saat diobati dengan warfarin, katan risiko trombosis sedikitnya dua kali lipat.
yang diduga disebabkan oleh penurunan kadar pro-
tein C lebih lanjut dalam satu atau dua hari pertama
setelah terapi warfarin sebelum terjadi penurunan
kadar faktor-faktor pembekuan yang tergantung l:;:;:_r::ri:_:
1
'ai

vitamin K, khususnya faktor VII. Hanya sedikit bayi /l\

yang dapat lahir dengan defisiensi homozigot dan

,/l\
arg 306 arg 506 arg 679
bermanifestasi khas sebagai koagulasi intravaskular nnn
:' i
diseminata (DIC) atau purpura fulminan pada masa ' (a) | ,'ir l Faktorv
bayi. Saat ini telah tersedia konsentrat protein C. I ' . ..:i ':;'' :r'
''lrli' ':i11r"

iit Prot€in C
,11
i:r/\ ,/ \
Defisiensi Protein S
ars 306 506 arg 679
I:l
Defisiensi protein S telah ditemukan pada sejumlah ' nsn
I
stn
tfl ,,
keluarga dengan kecenderungan trombosis. Protein S (b) I ' '':' ..1:- . lFaktorvLeiden
merupakan kofaktor protein C dan gambaran klinis-
nya mirip dengan defisiensi protein C, termasuk
Gambar. 21,3 Dasar genetik laktor V Leiden (a) Protein C aKif menginaktifkan
laktor Va melalui pemecahan proteolitik pada tiga tempat pada rantai berat Va.
(b) Pada mutasi laktor V Leiden, polimorfisme Arg 506-Gln menghasilkan
glutamin pada posisi 506 dengan inaktivasi faktor V yang kurang elektif dan
Gambar, 21,4 lnsidensi penderita karier laktor V Leiden di berbagai negara. peningkatan risiko trombosis.
262
Kemungkinan penyebab trombosis vena dengan
mutasi ini dan dengan kadar faktor VII, IX, dan XI
yang tinggi adalah bahwa pembentukan trombin
yang berkepanjangan menyebabkan regulasi pengu-
rangan (d own - r e gul a t i o n) fib r tnolisis melalui ak tivasi
inhibitor fibrinolisis yang diaktifkan trombin (lihat
hal.229).
Hi p e rh o m o si st(Qi n em i a
Kadar homosistein plasma yang tinggi mungkin
disebabkan oleh faktor genetik atau didapat dan
dikaitkan dengan meningkatnya risiko trombosis
vena maupun arteri. Namun demikian, pada tahun
2001 tidak ada bukti bahwa penurunan kadar
homosistein akan mengurangi risiko tersebut.
Homosistein berasal dari metionin dalam
makanan dan dibuang melalui remetilasi menjadi
metionin atau diubah menjadi sistein melalui jalur
trans-sulfurasi (Gb. 21.5). Homosisteinuria klasik
adalah suatu kelainan autosomal resesif yang langka,
yang disebabkan oleh defisiensi sistation B-sintase,
yaitu enzim yang bertanggung jawab untuk terjadi-
nya trans-sulfurasi. Penyakit vaskular dan trombosis
adalah gambaran utama penyakit tersebut. Defisiensi
sistation B-sintase heterozigot ditemukan pada
sekitar 0,5% populasi dan menyebabkan pening-
katan sedang dalam kadar homosistein. Metilen
tetrahidrofolat redultase (MTHR) terlibat dalam jalur
remetilasi dan suatu varian enzim termolabil yang
mungkin bertanggung jawab atas terjadinya homo-
sisteinemia ringan (lebih dari 15 pmol/l) walanpun
//'"'lllf.,""'
I
5,10-metilen
THF
\*
\ rur
s-metir
.
I
Asam folat
Gambar. 21.5 Metabolisme homosistein. Homosistein berasal dari metionin dalam makanan dan dimetabolisme melalui jalur trans-sulfurasi atau remetilasi. Trans-
sullurasi berlangsung menggunakan enzim sistationin P-sintase (CBS) dengan vitamin Bu sebagai kofaktor. Remetilasi melibatkan kerja metionin sintase (MS) pada 5-
metil-THF dengan vitamin B,, sebagai kofaktor. Selain itu, metilen tetrahidrofolat reduktase (MTHFR) juga terlibat dalam siklus ini.
mungkin hanya ditemukan jika terdapat defisiensi
folat (hal44). Faktor risiko didapat untuk hiperhomo-
sisteinemia mencakup defisiensi folat, vitamin 8,,
atau vitamin Bu, obat-obatan (misal, siklosporin),
kerusakan ginjal, dan merokok. Kadarnya juga
meningkat sejalan bertambahnya usia dan kadamya
lebih tinggi pada pria dan wanita pascamenopause.
Delek Fibrinogen
Defek fibrinogen biasanya tidak terlihat secara klinis
atau menyebabkan perdarahan berlebihan. Gang-
guan ini jarang disertai oleh trombosis.
Kelainan Hemotasis Herediter atau Didapat
Kadar faktor VII atau fibrinogen yang tinggi juga
dikaitkan dengan terjadinya trombosis arteri.
Kombinasi berbagai faktor risiko dikaitkan dengan
peningkatan risiko trombosis. Apabila faktor risiko
tersebut menetap, mungkin keadaan tersebut meru-
pakan penyebab antikoagulasi yang berkepanjangan.
Faktor Risiko Didapat
Faktor-faktor ini dapat menyebabkan trombosis pada
pasien yang tidak memiliki kelainan lain yang dapat
diidentifikasi, tetapi paling mungkin menyebabkan
trombosis bila terdapat kelainan herediter yang
merupakan faktor predisposisi (misal, faktor V
Leiden).
\ S-adenosil metionin
+ n1;
I
@ Remetilasl
l-t"'
S-adenosil homosistein
I
AAo"no"in
.
r
Homosistein
Trans-Sulfurasi
Sistationin

Trombosis Ven a P asc aoperasi
Hal ini lebih mungkin terjadi pada orang tua,
obesitas, gemuk, orang dengan riwayat trombosis
vena sebelumnya atau riwayat trombosis vena dalam
keluarga, dan pada mereka yang menjalani operasi
besar pada abdomen atau panggul.
Stasis Vena dan Imobilitas
Faktor-faktor ini kemungkinan besar bertanggung
jawab atas tingginya insidensi trombosis vena
pascaoperasi dan atas trombosis vena yang berkaitan
dengan gagal jantung kongestif, infark miokardium,
dan vena varikosa. Pada fibrilasi atrium, pemben-
tukan trombin akibat akumulasi faktor-faktor pem-
bekuan aktif menyebabkan tingginya risiko emboli
sistemik. Penggunaan pelemas otot selama anestesi
juga dapat menyebabkan stasis vena. Frekuensi
trombosis vena juga lebih tinggi setelah perjalanan
udara yang lama.
Keganasan
Penderita karsinoma payudara, paru, prostat, pan-
kreas, atau usus memiliki peningkatan risiko trorn-
bosis vena. Adenokarsinoma yang mensekresi musin
dapat disertai oleh DIC.
Kelainan Darah
Peningkatan viskositas, trombositosis, perubahan
reseptor membran, dan respons trombosit adalah
faktor-faktor yang mungkin menyebabkan tingginya
insidensi trombosis pada penderita polisitemia vera
dan trombositopenia esensial. Terdapat insidensi
trombosis vena yang tinggi, termasuk trombus pada
vena-vena besar (misal, vena hepatika) pada pen-
derita hemoglobinuria nokturnal paroksimal.
Peningkatan kecenderungan trombosis vena telah
diamati terjadi pada penderita penyakit sel sabit dan
penderita trombositosis pascasplenektomi.
Terapi Estrogen
Terapi estrogen (terutama terapi dosis tinggi) ber-
kaitan dengan peningkatan kadar faktor II, VII, IX,
dan X dalam plasma serta menurunnya kadar
antitrombin dan aktivator plasminogen jaringan di
dinding pembuluh darah. Terdapat insidensi trom-
bosis vena pascaoperasi y*g tinggi pada wanita-
wanita yang mendapat terapi estrogen dosis tinggi
dan kontrasepsi oral yang mengandung estrogen
dosis penuh. Terapi sulih hormon juga meningkatkan
+Ilitil ,i l'i{,llii+ffit$ 263
risiko trombosis, yang sebagian besar dicegah
dengan penggunaan preparat estrogen dosis rendah.
Sindrom Antifosfolid
Sindrom ini dapat didefinisikan sebagai terjadinya
trombosis atau keguguran berulang yang disertai
dengan bukti laboratorium adanva antibodi antifos-
folipid yang menetap. Salah satu antibodi anti-
fosfolid adalah "lupus antikoagulan" (LA) yang
dideteksi pertama kali pada penderita lupus eritema-
tosus sistemik (SLE) dan diidentifikasi dengan APTT
plasma yang memanjang yang tidak terkoreksi
dengan campuran plasma normal 50:50. Uji kedua
yang bergantung pada pembatasan kuantitas fosfo-
lifid seperti uji racun ular Russel viper yang diencer-
kan (dilute Russel aiper aenom test) juga digunakan
dalam penegakan diagnosis. Uji ini mewakili
sebagian sindrom antibodi antifosfolid (ApS) dan
jika lupus antikoagulan relatif pada fase cair, antibodi
antifosfolid (APA) lain seperti antibodi antikardio-
lipin (ACA) dan antibodi terhadap Fr-glikoprotein
(0r-Cn4 diidentifikasi dengan pemerilsaan imuno-
logik fase padat. Pemeriksaan fase padat maupun uji-
uji koagulasi untuk LA harus dig,unakan dalam
penegakan diagnosis APS. Seperti pada penderita
SLE, APS juga ditemukan pada kelainan autoimun
lain, terutama pada jaringan ikat, penyakit limfo-
proliferatif, pascainfeksi virus, dengan obat-obat
tertentu termasuk fenotiazin dan sebagai suatu
fenomena idiopatik pada subjek yang sehat. Sebalik-
nya, jika melihat namanya, keadaan ini dikaitkan
dengan trombosis arteri dan vena. Trombosis arteri
dapat menyebabkan iskemia ekstremitas perifer,
stroke, atau infark miokardium. Seperti pada
penyebab-penyebab trombofilia yang lain, terdapat
juga keterkaitan dengan abortus berulang akibat
infark plasenta (Tabel 21.3). Manifestasi kulit yang
sering dijumpai adalah trombositopenia dan livedo
retikularis. Pengobatannya adalah dengan antiko-
agulan jika ada indikasi. Biasanya rasio normalisasi
internasional (International nsrmalized ratio, INR)
dipertahankan antara 2,0 dan 3,0 dengan warfarin
tetapi mungkin diperlukan kadar yang lebih tinggi
bila telah terjadi trombosis arteri atau trombosis vena
profunda sebelumnya atau terjadi trombosis ber-
ulang selama terapi warfarin. Aspirin dan heparin
dosis rendah berguna dalam penatalaksanaan ke-
guguran bemlang.
Penyakit vaskular kolagen dan sindrom Behsget
juga dikaitkan dengan trombosis arteri dan vena,
dengan atau tanpa adanya lupus antikoagulan.
 i:l;
Tabel 21.3 Keterkaitan klinis antara lupus antikoagulan dan antibodi
antikardiolipin
Trombosis vena
Trombosis vena profunda/emboli paru
Vena renalis, hepatika, vena retina.
Trombosit arteri
Keguguran berulang
Trombositopenia
Livedo retikulakis
Konsentrat laktor lX
Trombosis vena dapat menyulitkan penggllnaan
konsentrat faktor IX yang mengandung faktor
pembekuan aktif dalam jumlah yang sangat sedikit.
Pasien yang sangat berisiko adalah penderita
penyakit hati yang tidak mampu membersihkan
faktor-faktor aktif tersebut.
Defisiensi glukosilseramid
Kadar glikolipid glukosil seramid plasma yang
rendah merupakan faktor risiko potensial untuk
terjadinya trombosis vena terutama pada pasien pria
usia muda. Glikolipid tersebut memodulasi jalur pro-
tein C.
PEMERIKSAAN TROMBOFILIA
Setelah pemeriksaan klinis, banyak keadaan ber-
kaitan dengan meningkatnya risiko trombosis yang
terlihat jelas, Penilaian lengkap diindikasikan
khususnya pada pasien yang mengalami DVT atau
emboli paru berulang atau spontan, pada penderita
trombosis usia muda serta pada penderita kecen-
derungan familial terjadinya trombosis atau trom-
bosis pada lokasi yang tidak lazim. Dengan semakin
diketahuinya penyebab sistemik trombofilia, indikasi
penapisan trombofilia juga makin melttas. Peme-
riksaan laboratorium berikut ini digunakan dalam
penegakan diagnosis.
UiiSt<rlning
1. Hitung darah dan endap darah (ESR) untuk
lajr-r
mendeteksi peningkatan kadar hernatokrit,
jumlah leukosit, jumlah trombosit, fibrinogen, dan
globulin
Kapita,SelektaH- J lW'
2. Pemeriksaan sediaan hapus darah-dapat mem-
berikan bukti adanya penyakit mieloproliferatif;
gambaran letrkoeritroblastik mungkin menunjuk-
kan penyakit keganasan.
3. Masa protrombin (PT) dan APTT-APTT yang
memendek sering ditemukan pada keadaan-
keadaan trombotik dan dapat menunjtikkan
adanya faktor-faktor pembekuan aktif. Tes APTT
yang memanjang, yang tidak terkoreksi oleh
penambahan plasma normal, mengarah pada 'lu-
pus antikogulan' atau inhibitor didapat terhadap
suatu faktor pembekuan.
4. Masa trombin dan masa reptilase-pemanjangan
mengarah pada kelainan fibrinogen
5. Pemeriksaan fibrinogen
6. Uji resistensi terhadap protein C aktif (APC) dan
analisis DNA untuk faktor V Leiden
7. Antitrombin-pemeriksaan imunologik dan
fungsional
8. Protein C dan protein S-pemeriksaan imuno-
logik dan fungsional
9. Analisis gen protombin untuk varian G 20210 A
10. Pengukuran homosistein plasma
Bahkan pemeriksaan lengkap pada banyak pasien
kadang tidak menunjukkan adanya kelainan
sehingga pengobatan dengan antikoagulan oral
tetap bersifat empiris
.11. Uji lisis asam dan uji-uji r.rntuk ekspresi CDun dan
CDr, (pada hemoglobinuria nokturnal parok-
sismal) lebih disukai bila diduga terdapat hemo-
globinuria noktttrnal paroksimal.
DIAGNOSIS TROMBOSIS VENA
Trombosis Vena Profunda
Ultrnsonografi kompresi serial Pemeriksaan ini merupa-
kan metode yang paling dapat dipercaya dan praktis
bagi pasien yang diduga menderita DVT di tungkai
dan di tempat lain (Gb. 2I.2a,b). Pemeriksaan ini
dapat digabungkan dengan pemindaian power Dop-
pler (Duplex) (Gb. 21.2c) yang meningkatkan
keakuratan dengan memfokuskan pada vena ter-
sendiri. Pemeriksaan ini tidak membedakan antara
trombi akLrt dan kronis.
Venogrnfi kontrns Medium kontras disuntikkan ke
dalam vena yang terletak di sebelah perifer dari DVT
yang dicr.rrigai. Pemeriksaan ini memungkinkan
terlihatnya secara langsung lokasi, ukuran, dan besar
trombus menggunakan sinar X (Gb. 27.2d). Walau-
 ,'i.,i!l:', ',,::i
,r.-1l.
Nli=-€i$$ iliii?,i$iliiil$Siiria,ffi#.i.6=fi. *if ,'ibW Eori,l te::::ir:::,. ,. l!!
:
i$i; i$ 26s

pun demikian, teknik ini bersifat invasif dan menim- kegunaan dalam pengobatan trombosis arteri kurang
bulkan nyeri dengan risiko reaksi terhadap kontras jelas.
dan DVT yang diinduksi oleh tindakan tersebut.

Konsentrasi D-dimer Plasmn Konsentrasi produk

HEPARIN
pemecahan fibrin tersebut meningkat bila terdapat
trombosis vena yang baru. Pemeriksaan ini berguna
Mukopolisakarida tidak terfraksionasi yang bersifat
jika diduga terdapat trombosis berulang dan juga asam dengan berat molekul rata-rata 15.000-18.000
dapat dikombinasi dengan pemeriksaan-pemerik- ini merupakan suatu inhibitor pembekuan darah
saan tersebut di atas untuk diagnosis kejadian karena kerjanya memperkuat aktivitas antitrombin
pertama. (lihat di bawah). Heparin harus diberikan melalui
injeksi karena tidak diserap di saluran cerna. Heparin
Pencitrsan resonnnsi mngnetik (MRI) Pemeriksaan ini diinaktifkan oleh hati dan diekskresi dalam urine.
juga dapat digunakan tetapi biayanya mahal. Pletis- Waktu pamh biologik yang efektif adalah sekitar 1
mografi impedansi bersifat kurang sensitif dan jam (Tabel21.4).
akurat sehingga makin jarang digunakan.
Cara kerja
Emboli Paru Heparin secara dramatis memperkuat pembentukan
kompleks antara antitrombin dengan faktor-faktor
Rontgen torqks Hasilnya sering kali normal, tetapi pembekuan protease serin aktif, trombin (IIa), dan
dapat menunjukkan bukti adanya infark paru atau faktor-faktor IXh, Xa, serta XIa (Gb. 21-6). Pemben-
efusi pleura. tukan kompleks ini menon-aktifkan faktor-faktor
tersebut secara ireversibel. Selain itu, heparin meng-
Skintigrafi aentiktsi perfitsi (VQ). Metode ini men- ganggu fungsi trombosit.
deteksi daerah pam yang mendapat ventilasi tetapi
tidak perfusi.
Tabel 21.4 Perbandingan heparin tidak terfraksionasi dengan heparin
Angiografi pulmonal tomogrnfi terkomputasi (CT) Irisan- berat molekul rendah.
irisan halus paru di-scan dengan CT spiral sehingga
defek pengisian dalam arterial pulmonalis tervisuali-
Heparin tidak Heparin berat
terfraksionasi molekul rendah
sasi(Gb.21.2e)
Berat molekul rata-rata dalam 15 4,5:l
Angiografi pulmonnl resonnnsi magnetik MRI yang di- kilodalton (kisaran) (4-30) (2- 10) ,:

perkuat godolinium adalah teknik yang relatif baru, Anti Xa: anti lla 1:1 2:1 sampai 4:1
mahal, tetapi akurat.
Menghambat lungsi trombosit Ya Tidak :,

Angiografi ptilmonal Ini adalah metode rujukan tradi- Bioavailabilitas

:

507o 100%
sional tetapi bersifat invasif dengan komplikasi,
seperti aritmia atau reaksi kontras (walaupun Waktu paruh

jarang). intnvena :: ljam .,,,2janl',,',

subkutan ziam 4 jam
Elektroknr dio grnm P emeriksaan ini dilakukan untuk Eliminasi hati
Ginlal dan Ginjal
menentukan apakah terdapat'tegangan' jantung
kanan yang terjadi hanya pada kasus-kasus yang Pemantauan :
APTT Pemeriksaan Xa
relatif berat. " ,: ,(biasanyatidak
diperlukan)

Frekuensi trombositopenia Tinggi Rendah

yang diinduksi heparin
OBAT ANTIKOAGULAN
Osleoporosis Ya Lebih jarang

Obat-obat antikoagulan banyak digunakan sebagai

pengobatan penyakit trombo-embolik vena, tetapi APTT, masa tromboplastin parsial teraktivasi
266
Heparin berat molekul rendah (low moleculnr
weight hepnrin, LMWH) dengan berat molekul 2000-
10.000 diproduksi melalui depolimerisasi enzimatik
atau kimia dari heparin yang tak terfraksionasi,
LMWH mempunyai kemampuan yang lebih besar
untuk menghambat faktor Xa daripada menghambat
trombin dan kurang berinteraksi dengan trombosit
dibandingkan heparin standar, sehingga kecen-
derungan unluk menyebabkan perdarahan lebih kecil.
Obat ini juga mempunyai bioavailabilitas yang lebih
besar dan waktu paruh yang lebih lama dalam
plasma sehingga memungkinkan pemberian satu
kali sehari pada profilaksis atau pengobatan (Tabel
27.4).
lndikasi
Heparin digunakan secara rutin pada trombosis vena
profunda, emboli paru, dan angina pektoris tak stabil.
Heparin juga banyak digunakan sebagai profilaksis
trombosis vena dan merupakan obat pilihan bagi
perempuan yang memerlukan antikoagulan selama
kehamilan karena obat ini tidak melewati plasenta.
Heparin juga digunakan selama operasi pintas (bypass)
kardiopulmonal, untuk mempertahankan patensi
infus vena menetap dan pada beberapa kasus DIC
apabila manifestasi yang dominan adalah vaso-oklusif.
Pemberian dan kontrol laboratorium
Heparin standar
Infrc intrnaenn kontinu. Ini memungkinkan pengen-
dalian terbaik terapi heparin dan lazim digunakan
I
Y berkurang sekitar 50% dengan pengglrnaan heparin
Fibrinogen .-
Gambar. 21.6 Kerja heparin. Heparin mengaktilkan antitrombin yang kemudian
membentuk kompleks dengan faktor-faktor pembekuan protase serin aktif
(trombin, Xa. lXa, dan Xla) dan menginaktifkan faktor-faktor pembekuan
tersebut.
dalam pengobatan DVT akr"rt atau embollls paru.
Pada orang dewasa, dosis sebesar 30.000-40.000 unit
selama 24 jam (1000-2000 unit/jam dengan dosis
pembebanan 5000 unit) biasanya memberi hasil
memuaskan. Terapi dipantau dengan mempertahan-
kan APTT antara 1,5 dan 2,5 kali nilai normal.
Biasanya terapi walfarin dimulai 2 hari setelah mulai
terapi heparin dan heparin dihentikan jika INR
sudah melebihi 2,0 selama 2 hari berturut-turut. Pada
sindrom koroner akut, penggunaan heparin tidak
terfraksionasi maupLrn heparin dengan berat
molekul rendah bermanfaat bila digunakan bersama
aspirin sebagai pencegahan trombosis mural, embo-
lisasi sistemik, dan trombosis vena.
Heparin subkutnn Suntikan subkutan intermiten lebih
disukai bila heparin diberikan sebagai profilaksis
terhadap trombosis vena, misalnya untuk prosedur
bedah. Dosis lazim adalah 5000 unit tiap 12 jam
sebelum operasi diikuti dengan dosis ini tiap 8-12
jam selama 7 hari atau sampai pasien dapat bergerak.
Heparin dengan berat molekul rendah (lihat di
bawah) biasanya lebih disukai karena dapat diberi-
kan hanya sekali sehari.
Heparin berat molekul rendah
Heparin berat molekul rendah diberikan melalui
injeksi subkr-rtan dan karena waktu paruhnya lebih
lama dibandingkan heparin standar, maka dapat
diberikan sekali sehari sebagai profilaksis, atau sekali
atau dua kali sehari sebagai pengobatan (Tabel 21.4).
Pemantauan APTT tidak diperlukan. Dosis nmum
adalah tinzaparin 175trnit/kganti Xa atau dalteparin
200 unit/kg anti Xa secara subkutan tiap hari.
Heparin dengan berat molekul rendah mulai
menggantikan heparin terfraksionasi untuk heparin
DVT meliputi emboli paru dan sekarang banyak pen-
derita DVT tanpa komplikasi yang dapat ditangani
di rumah dengan injeksi heparin dengan berat
molekul rendah secara teratur sekali atau dua kali
sehari sesuai preparat. Lama tinggal di rumah sakit
yang lebih singkat ini dapat mengompensasi biaya he-
parin dengan berat molekul rendah yang lebih mahal.
Komplikasi
Heparin tidak terfraksionasi dengan sejumlah efek
samping. Risiko komplikasi tersebut tampaknya
Flbrin
dengan berat molekul rendah.
Perdarahdn selama terapi heparin
Perdarahan mungkin disebabkan oleh pemberian
antikoagulan jangka panjang yang berlebihan atau
 !.;trjr::, .i::ri;.:ii ii!ia{i:1: ': :t.
::it:t:-: I :iri i,r!i:i:
: rrr::=: nti ff$'iii.F"$irllifi1$ ;ioliir,
:'lr'i
rir ..:-
l .'
,. . zol
:.,:r:iisii
ti:1li:r ;
I r{::, :::
,
:j
: -,
, ..
::,;,
.
,. ii: : ,:

efek fungsional antitrombosit dari heparin. Heparin heparin tak terfraksionasi, tetapi terdapat reaktivitas
intravena mempunyai waktu paruh kurang dari satu silang antibodi. Terapi warfarin pada beberapa kasus
jam dan biasanya hanya diperlukan untuk meng- menyebabkan nekrosis kulit dan hams ditunda
hentikan infus. Protamin dapat menginaktifkan sampai tercapai antikoagulasi altematif.
dengan segera, untuk perdarahan berat, dosis prota-
min sebesar 1mg/100 unit heparin memberikan Osteoporosis
netralisasi yang efektif. Walaupun demikianr pro-
tamin sendiri dapat bekerja sebagai antikoagulan bila Hal ini terjadi pada terapi heparin jangka panjang (>2
berlebihan, bulan), terutama saat kehamilan. Obat membentuk
kompleks dengan mineral tulang, tetapi patogenesis
Trombositopenia yang diinduksi heparin
pastinya belum diketahui.

jumlah trombosit yang sedikit menurun dapat ter-

capai pada 24 jam pertama sebagai akibat pengum-
pulan (clumping) trombosit. Ini tidak mempunyai
konsekuensi klinis (trombositopenia yang diinduksi
heparin/HlT tipe 1). HIT yang penting, yaitu tipe2,
dapat terjadi pada sampai 5% pasien yang diobati
dengan heparin terfraksionasi dan secara paradoks
timbul dengan trombosis. Ini terjadi akibat peng-
ikatan heparin pada trombosis yang diikuti dengan
pembentukan antibodi imunoglobulin G (IgG) ter-
hadap kompleks heparin-p/ateletfnctor (PF ) yang
menyebabkan aktivasi trombosi t (Gb. 21.7). Biasanya
HIT ini tampak sebagai penurunan jumlah trombosit
sebesar >50% pada waktu 5 hari atau lebih setelah
memulai terapi heparin atau terjadi lebih awal bila
heparin telah diberikan sebelumnya. Diagnosis sulit
ditegakkan tetapi akhir-akhir ini telah dikembang-
kan pemeriksaan yang memungkinkan deteksi
antibodi untuk imobilisasi kompleks heparin-PF4.
Terapi heparin harus dihentikan. Inhibitor-inhibitor
hombin seperti himdin atau lepimdin tampak men-
janjikan sebagai alternatif, dan heparinoid seperti
danaparoid juga dapat digunakan. Heparin dengan
berat molekul rendah lebih kecil kemungkinannya
untuk menyebabkan HIT dibandingkan
lnhibitor trombin direk
Hirudin, fragmen hirudin, dan inhibitor trombin
direk dengan berat molekul rendah lainnya ber-
potensi sebagai obat antitrombotik, tetapi belum
digunakan secara rutin dalam klinik.
ANTIKOAGULAN ORAL
Ini adalah derivat koumarin atau indandion. War-
farin (suatu koumarin) paling banyak digunakan.
Obat-obat tersebut merupakan antagonis vitamin K
(hal. 251) sehingga menyebabkan penurlrnan akti-
vitas biologi faktor II, VII, IX, dan X yang bergantung-
vitamin K. Antikoagulan oral menghambat karbok-
silasi-y residu asam glutamat protein-protein ini (Gb.
20-7). Setelah diberikan warfarin, kadar faktor VII
ttrrun banyak dalam waktu 24 jam, tetapi protrombin
mempunyai waktu pamh yang lebih panjang dalam
plasma dan menumn sampai 50% normal pada hari
ketiga; pasien mengalami antikoagulasi penuh hanya
dengan dalam jangka wakhr tersebut.

Trombositopenia

Gambar. 21.7 Mekanisme lrombositopenia yang diinduksi

heparin (HIT). Platelet factor 4 (PF4) dilepaskan dari
granula a. dan membentuk kompleks dengan heparin pada
permukaan trombosit. Antibodi imunoglobulin G (biasanya
igG2) terbentuk dalam kompleks ini dan sekali terikat dapat
mengaktilkan trombosit melalui reseptor imunoglobin pada
trombosit, Fc 1Rll. Hal ini menyebabkan stimulas,j trombosit,
pelepasan PF4 lebih lanjut, dan reaksi pelepasan trombosit
yang akibalnya menyebabkan lrombositopenia dan pem-
bentukan trombus.
 i,, : . i,ritr$1:ii:::3;:
xapita $b.loliB, ltema., lqtoSi

Prinsip antikoagulasi oral :

lnteraksi obat

Regimen awal yang khas untuk warfarin adalah 10 Sekitar 97o/o warfarin dalam sirkulasi berikatan
mg pada hari I, 10 mg pada hari kedua, dan kemu- dengan albumin dan hanya sebagian kecil warfarin
dian 5 mg pada hari ketiga. Setelah itu dosis hams yang bebas dan dapat memasuki sel parenkim hati.
disesuaikan menurut PT. Dosis rumatan lazim untuk Fraksi bebas inilah yang aktif. Dalam sel-sel hati,
warfarin adalah 3-9 mg per hari, tetapi respons setiap warfarin didegradasi dalam mikrosom menjadi
individu sangat bervariasi. Dosis yang lebih rendah metabolit inaktif yang larut dalam air, yang lain
dianjurkan untuk pasien usia lanjut atau pasien dikonjugasi dan dieksresi dalam empedu dan
dengan penyakit hati. direabsorbsi sebagian untr-rk dikeh'rarkan dalam
Indikasi dan kisaran yang dianjurkan untuk rasio urine. Obat yang mempengaruhi pengikatan dengan
internasional yang dinormalkan (Internnsionril Nor- albumin atau ekskresi warfarir-r (atau antikoagulan
malized Rafio, INR) dengan terapi warfarin dirang- oral lainnya) atau obat yang menttnlnkan absorpsi
kum dalam Tabel 21.5. Efek anti koagulan oral di- vitamin K akan mengganggu pengendalian terapi
pantau dengan PT. INI{ digunakan dan didasarkan (Tabel21.6).
pada rasio PT pasien terhadap PT normal rata-rata
dengan koreksi untuk sensitiuitas tromboplastin yang
digunakan. Nilai ini dikalibrasi terhadap trombo- Penan ganan overdosis warlarin
plastin standar primer Badan Kesehatan Dunia
(wHo). Bila INR lebih dari 4,5 tanpa perdarahan, warfarin
Warfarin melewati plasenta dan bersifat terato- hartrs dihentikan selama 1 atau 2 hari dan dosisnya
genik. Heparin lebih disukai pada pasien hamil disuntikkan sesuai INR. Waktu pamh warfarin yang
karena tidak melewati plasenta dan kerjanya jangka panjang (a0 jam) menttnda efek penuh perubahan
pendek. dosis selama 4-5 hari. Perdarahan ringan biasanva
Melanjutkah warfarin dalam jangka pendek hanya memerlukan pemeriksaan INR, penghentian
sampai sedang (sampai dengan 6 bulan) lazim obat, dan selanjutnya penyesuaian dosis (Tabel21.7).
digunakan untuk DVT yang sudah pasti, emboli pam Perdarahan serius mungkin memerlukan peng-
dan setelah operasi katup jantung xenograf atau hentian terapi, terapi vitamin K atau infus plasma
pintas koroner. Terapi jangka panjang diberikan beku segar atau konsentrat faktor. Namun faktor
untuk trombosis vena bemlang, untuk komplikasi yang disebutkan terakhir membawa risiko DIC dan
emboli pada penyakit jantung rematik atau fibrilasi keduanya dapat menularkan virus. Vitamin A adalah
atrium, serta pasien dengan katup prostetik dan antidotum spesifik; dosis 2,5 mg secara oral atau
cangkok arteri. Warfarin juga diberikan jangka intravena biasanya efektif, tetapi dosis yang lebih
panjang pada pasien dengan penyebab trombofilia tinggi mengakibatkan resistensi terhadap terapi
yang berat (misal, lupus antikoagulan dan riwayat warfarin selanjutnya selama 2-3 minggtt.
trombosis).

OBAT FIBRINOLITIK
Tabel 21.5 Uji kontrol antikoagulan oral. Kadar target
Sejumlah obat fibrinolitik mampu melisiskan
direkomendasikan oleh British Society ol Haematology (2000)
trombus baru (Tabel 21.8). Obat-obat tersebut dapat
INR target Keadaan klinis digunakan secara sistematik untuk penderita infark
miokard akut, emboli parr"r mayor atau trombosis
2,5 (2,G3,0) Pengobatan OVT, emboli paru, fibrilasi atrium, DVT
iliofemoral, dan secara lokal pada penderita oklusi
rekuren setelah lepas warfarin; trombofilia
herediter simtomatik, kardiomiopati, trornbus arteri perifer akttt.
mural, kardioversi ,
Pemberian obat trombolitik telah disederhanakan
dengan regimen dosis yang baku. Terapi ini paling
3,5 (3,S4,0) DVT rekuren pada saat masih diterapi heparin,
katup iantung prostetik mekanik, sindrom'
' efektif dalam 6 jam pertama setelah gejala mulai
antitoslolipid (beberaPa kasus) timbul, tetapi masih bermanfaat sampai dengan 24
jam. Streptokinase diberikan dalam dosis pem-
bebanan sebesar 250.000 unit diikuti dengan rumatan
DVT (deep vein thrombosis), trombosis vena profunda; INR (international
normatized ratio\, rasio internasional yang dinormalisasi
100.000 unit tiap jam selama 72 24 jam. Pada infark
 269

Tabel 21.6 Obat dan faktor-faktoi' lain yang menggangu kontrol terapi antikoagulan

ln hibjsi An{ik6a0uhh :orel

;
Olat yan$menelen elet koumarin : r'.

Uimpercefiai de$ahS *otuiirin pAa nikonm h211:

:,:t',:\

. renutwlansnrcs5r€Klot-IaKIo/WnnnK .. j,.r :. .. ,.il:

,. ii,.l

:t '',
,- ;,i,1"r,:1' ,;. : ,:.:,i - '1':-"i' r r ' i ...,,.:

' Penyaltlt'hattliir:. iil ,, ., i,- ';"+-,. ii , , i =:,

NB' Pasien juga lebih besar kemungkinan mengalami perdarahan bila mendapat obat antitrombosit (misal, NSAID, dipiridamol, atau aspirin); alkohol dalam jumlah
besar memperkuat kerla warfarin.

miokard akut, streptokinase diberikan sebagai dosis Tabel 21.7 Rekomendasi penatalaksanaan perdarahan dan antiko-
tunggalsebesar 1.500.000 unit dalam 60 menit. Terapi agulasi bedebih dari British Comitee For Standards ln Haematology
aspirin juga diberikan dan kegunaan terapi heparin (2000)

tambahan saat ini sedang dalam penelitian.

INR 3,S6,0 (lNR larget2,5)
Penggunaan uji laboratorium untuk pemantauan
dan kontrol terapi trombolitik jangka pendek saat ini INB 4:S6,0 (lNR talget 3.15)

dianggap tidak perlu. Walaupun demikian, kompli-

kasi klinis tertentu tidak memungkinkan pengguna-
an obat trombolitik (Tabel21.9).
Aktivator plasminogen jaringan rekombinan
memiliki afinitas yang tinggi terhadap fibrin dan hal
ini memungkinkan lisis trombi dengan aktivasi
fibrinolisis sistemik yang lebih sedikit. Kompleks
aktivator streptokinase plasminogen terasilasi
(acylated plasminogen streptokinase actiaator complex,
APSAC) dan aktivator plasminqgen tipe urokinase
rantai tunggal (single-chain urokinase type plasminogen
actiaator, SCU-PA) adalah dua obat fibrinolitik lain.

OBAT ANTITROMBOSIT
Peranan obat-obatan antitrombosit makin meningkat
dalam kedokteran klinik. Sekarang telah jelas di-
FFP, plasma beku segar; lNR, rasio internasional yang dinormalisasi.
.1
mg vitamin K dapat diberikan secara oral untuk menurunkan INR secara
cepat sampai ke kisaran terapeutik dalam waKu 24 jam pada semua pasien
dengan INR di atas kadar terapeutik dan tanpa perdarahan.
270 ffi$ffi|$i$-' ,*, '1.'*+r*.r,:"Fs.i$,.?,ffi$.ffrt, W,,S t- ':rr .*#i'l.}T, l,,,' .tli,ii il|illff.5nttt**
Tabel 21,8 Obat fibrinolitik-aktivator plasminogen Aspirin Aspirin menghambat siklooksigenase trom-
bosit secara ireversibel, sehingga menurunkan
Streptokinase (SK) produksi tromboksan A, trombosit. Telah dikemuka-
AKivalor plasminogen jaringan (tPA) kan bahwa siklooksigenase endotel vaskular kurang
Ahivaor plasminogen tipe uroklnase rantaitunggal (SCU+A} : sensitif terhadap aspirin dibandingkan dengan
,

Kompleks aktivator plasminogen-streptokinase terasilasi (APSAC) siklooksigenase trombosit. Terapi dosis rendah
(misal, 75 mg sehari lebih efektif dibandingkan
dengan dosis standar dalam meningkatkan rasio
prostasiklin:tromboksan A, dan mungkin mem-
Tabel 21.9 Kontraindikasi lerapi trombolitik
punyai efek antitrombosis yang lebih besar. Aspirin
Kontraindikasi absolul Koniraindikasi relatif
digunakan pada pasien dengan riwayat penyakit
arteri koroner atau serebrovaskular. Aspirin juga
Perdarahan gastrointestinsl Resusitasi kardiopulmonal traumalik : berguna dalam mencegah trombosis pada penderita
,, aktif Oporasi besar dalam 10 hsri terakhir trombositosis.
RuPfurSorta. .'.,:t.,',,',' Riwayat perdarahan gastroinisstinal
Cedera kepala alau stroke sebelumnya
: Dipiridamol (Persantin) Obat ini merupakan suatu in-
dalamduabulanlerakhir Earu mengalami persalinan obstetri[
:Bedah saral dahm dua bulan
hibitor fosfodiesterase yang diyakini meningkatkan
Pungsi arteri sebelumnya
,,. tsysldii:- ,, ,, ,,, kadar adenosin monofosfat siklit (cAMP) dalam
Biopsi organ sebelumnya
Aneurisma,,ahu neoplasma trombosit yang bersirkulasi, yang mengurangi sen-
:ihtrakanlal .- . Trauma serius sitivitas trombosit tersebut terhadap stimulus yang
Hipertensi arterial berat (lekanan mengaktivasi. Dipridamol telah terbukti mengurangi
Reiinopati ;diabetii,prollferatif
sistolik >200 mmHg , tekanan
diastolik >110 mmHg
komplikasi tromboemboli pada penderita katup
jantung prostetik dan memperbaiki hasil pada
Diatesis perdarahan
operasi pintas koroner.

Sulfinpirazon Obat ini merupakan suatu inhibitor

ketahui bahwa aspirin bermanfaat dalam pence- kompetitif siklooksigenase. Sulfinpirazon efektif
gahan sekunder penyakit vaskular. Beberapa obat mengurangi frekuensi penyumbatan dalam pintas
lain sedang diteliti dan tempat kerja obat-obat anti- arteriovenosa pada pasien dialisis kronis.
trombosit diilustrasikan dalam Gb. 21.8

Trombosit

Asoirin
suifin- +
prrazon Reseptor Gp

Gambar 21.8 Tempat kerja obat-obat antitrombosit. Aspirin

Dekstran mengasetilasi enzim siklooksigenase secaia ireversibel.
Sulfinpirazon menghambat sikloogenase secara reversibel.
Penyekal Dipridamol menghambat losfodiesterase, meningkatkan
Gp
Prostasiklin + (misal, kadar adenosin monoloslat (oAMP), dan menghambat
abciximab) agregasi. lnhibisi ambilan adenosin oleh eritrosit memung-
kinkan penimbunan adenosin dalam plasma yang mensti-
Clopidogrel mulasi adenilat siklase trombosit. Prostasiklin (epopres-
Dipiridamol .-.> tenol) menstimulasi adenilat siklase. Penyekat-p yang larut
dalam lemak menghambat fosfolipase. Antagonis saluran
lEsh'til"$ I kalsium menghambat aliran ion kalsium bebas melewati

IO
tnnioisi membran trombosit. Dekstran melapisi permukaan dan
Agregasi I
mengganggu adhesi dan agregasi. GP, glikoprotein
 ;iliirf,lY.jiffrt:
Ticlopidine Obat ini merupakan obat antitrombosit
yang digunakan setelah angioplasti koroner. Efek
sampingnya meliputi neutropenia dan trombosito-
penia. Obat ini telah digantikan oleh clopidogrel.
Clopidogrel Obat ini merupakan obat antitrombosit
yang digunakan untuk mengurangi kejadian iskemia
pada penderita stroke iskemik infark miokard atau
penyakit pembuluh darah perifer. Obat ini diguna-
kan setelah pemasangan stent arteri koroner atau
angioplasti koroner.
Abciximab Obat ini merupakan suatu antibodi
monoklonal yang menghambat reseptor Gp IIblIIIa
Obat ini digunakan bersama heparin dan aspirin
]'ntuk pencegahan komplikasi iskemik pada pisien
berisiko tinggi yang menjalani angioplisti koroner
transluminal perkutaneus. Obat ini hanya bisa
digunakan sekali.
Obat antitrombotik spesifik Obat-obat terbaru telah
dikembangkan untuk mengubah keseimbangan
metabolisme prostaglandin fisiologis. prostasiklin
intravena telah digunakan dalam uji klinis pada
penderita penyakit pembuluh darah perifer dan pur-
pura trombositopenia trombotik. Obat tersebut juga
telah mengurangi penyumbatan pintas arteriovenosa
pada pasien hemodialisis
KEPUSTAKAAN
Baglin T. dkk. (1998) Guidelines on oral anticoagulation: ed
3. Br. J. Haematol.701,374-87.
Bertina R.M. dkk. (1994) Mutation in blood coagulation
factor V associated with resistance to activated piotein C.
Nature 369,64-7.
British Society for Haematology (1992) Guidelines on the
use and monitoring of heparin: second revision. I. CIin.
Pathol. 46,97-103.
Dahlback B. dkk. (1993) Familial thrombophilia due to
poor anticoagulant response to activated protein C. proc,
Natl. Acad. Sci. USA 90, 1004-8.
;";1liil 271
Epstein EH. (1998) Homocysteine and atherothrombosis.
N.Engl. I. Med. 338,1042-50
Guidelines on the investigation and management of the
antiphospholipid syndrome (2000) Br. I. Haematol.
709,704-15
Hirsh J. and Weitz J. Q999) New antithromboticagents.
Lancet. 353,1431-5.
Kearon C. and Hirsh J. Q997) Management of anticoagula_
tion before and after elective surgery. N . Engl. y . tttted. ne
,
1506-11.
Lane D.A. and Grant P.J. (2000) pole of hemostatic gene
polymorphisms in venous and arterial thrombotic dis-
ease. Blood 95, 1517 -32.
Lensig A.WA. et al. (1999) Deep-vein thrombosis. Lancef
3s3.479-8s.
Levine M. et al. (1996) A comparison of low molecular
weight heparin administered primarily at home with
unfractionated heparin administered inthe hospital for
proximal deep vein thrombosis. N. Engl.l. Med. tg4,6Z7_
81.
MacCallum P.K. and Meade T.W. (eds) (1999) Thrombo_
phtlia. Clin. Haematol. 12, 329403.
Meijers j.C.M., Tekelenburg W.L.H., Bouma B.N. ef a/.
(2000) High ievels of coagulation factor XI as a risk factor
for venous thrombosis. N. Engl. J. Med. g42,696-701.
Perry D.J. (1999) Hyperhomocystein aemia. CIin. Haematol.
12,45L-78.
Prandoni P. and Mannucci p.M. (1999) Deep-vein thrombo_
sis of the lower limbs: diagnosis and minagem ent. Clin.
Haematol. 12,53344.
Rosendaal F.R. (1999) Venous thrombosis: a multicausal
disease. Lancet 353, 1167-73.
Shapiro S.S. (1996) The lupus anticoagulant/antipho-
pholipid syndrome. Ann. Rea. Med.47,53S_SS.
Simonneau G. et al. (1997) A comparison of iow molecular
weight heparin with unfractionated heparin for acute
pulmonary embolism. N. Engl. I. Med. 9i7,663_9.
Thorogood M. (1998) Oral contraceptives and thrombosis.
Curr. Opin. Haenntol. 5, 350-54.
Wertz J. Q997) Low molecular-weight heparins . N .Engl.
| .
Med.337,688-54.
Wood K. (ed) For the British Committee for Standards in
Haematology (2O00) Standard Haematology practice 2:
Guidelines in Oral Anticoagulation. Blackwell Science,
Oxford; pp.104-29.
 ',111 i:.'":.::: -. I l

iiiiilll*lilifll. ! BABi?Z.''=

Perubahan hematologi pada

penyakit sistemik
Anemia penyakit kronis, 272 lnfeksi, 279

Penyakit keganasan (selain penyakit sumsum tulang primer), Splenomegali, 281

272
Kelainan metabolisme bawaan, 283
Artritis reumatoid (dan kelainan jaringan ikat lain), 275
Sindrom splenomegali tropis, 285
Gagal ginjal, 276
Splenektomi dan hiposplenisme, 285
Penyakit hali,277
Pemantauan nonspesilik pada penyakit sistemik, 287
Hipotiroidisme, 279

ANEMIA PENYAKIT KRONIS plasma dan ke eritoblas, berkurangnya masa hidtrp

eritrosit, dan respons eritropoiten yang tidak adekuat
terhadap anemia. Kadar berbagai sitokin dalam
Sebagian besar anemia yang ditemukan dalam
plasma, terutama interleukin-I (IL-I), IL-6, dan faktor
praktik klinik terjadi pada penderita penyakit nekrosis tumor (tumor necrosisfnctoa TNF) meningkat
sistemik dan terjadi akibat sejumlah faktor penyebab.
dan mungkin menumnkan sekresi eritropoietin.
Anemia penyakit kronis memiliki arti penting, dan
Anemia terkoreksi apabila penyakit yang mendasari
terjadi pada penderita berbagai penyakit inflamasi
berhasil diatasi. Anemia tersebut tidak berespons
kronis dan keganasan (Tabel 22.1). Biasanya kadar
terhadap terapi besi walaupun kadar besi serum
laju endap darah (erythrocyte sedimentation rcfe, ESR)
rendah. Respons terhadap terapi eritropoietin re-
dan protein C- reaktif (C-reactiae protein, CRP) me-
kombinan mungkin ada (misal, pada atritis rematoid
ningkat. Keadaan ini dapat diperburuk oleh gam-
atau kanker) tetapi ini saja tidak mengoreksi anemia
baran lain yang mungkin terjadi karena penyakit
secara keseluruhan. Pada banyak keadaan, anemia
mengenai secara khusus pada salah satu sistem.
diperburuk oleh anemia akibat sebab lain (misal, defi-
Gambaran yang khas adalah sebagai berikut:
siensi besi atau folat, gagal ginjal, infiltrasi sLlmsum
1. Indeks dan morfologi eritrosit, eritrosit normo-
tulang, hipersplenisme, atau kelainan endokrin).
krom, normositik, atau mikrositik ringan (volume
eritrosit rata-rata lmenn corpusctilar aoltnne, MCVI
77-82 fl) (lihat juga hal. 34).
2. Anemia ringan dan tidak progresif (hemoglobin PENYAKIT KEGANASAN (SELAIN
jarang yang >9,0 g/dl)-beratnya anemia terkait
PENYAKIT SUMSUM TULANG PRIMER)
dengan beratnya penyakit yang mendasari.
3. Besi serum dan daya ikat besi total (TIBC) menurun.
4. Feritin serum normal atau meningkat. Anemia
5. Besi cadangan sumsum tulang (retikuloendotel)
normal tetapi masuknya besi ke dalam eritroblas Faktor-faktor yang turut berperan antara lain anemia
menlrrun. penyakit kronis, kehilangan darah dan defisiensi
Patogenesis anemia tampaknya berkaitan dengan besi, infiltrasi sumsum tulang (Gb.22.1) yang sering
berkurangnya pelepasan besi dari makrofag ke dalam disertai gambaran hapusan darah leukoeritroblastik

272
 Peryhahan hematologi pada periyakii.sistemtk

(eritrosit berinti dan prekursor granulosit dalam
sediaan hapusan darah), defisiensi folat, hemolisis,
dan penekanan sumsum tulang akibat radioterapi
atau kemoterapi (Tabel 22.2). Penyebab lain anemia
leukoeritroblastik meliputi mielofibrosis, leukemia
akut dan kronis, serta anemia hemolitik berat atau
anemia megaloblastik.
Anemia hemolitik mikroangiopatik (hal.
terjadi pada adenokarsinoma yallg mensekresi musin
(Gb22.2), temtama vang terjadi pada lambung, parLr,
dan payudara. Bentuk anemia yang lebih jarang
terjadi pada penyakit keganasan adalah anemia
hemolitik autoimnm pada limfoma maligna dan
kadang-kadang, dengan tumor lain; aplasia eritrosit
primer pada timoma atau limfoma; serta sindrom
mielodisplastik sekunder karena kemoterapi. Ter-
dapat kaitan pula antara anemia pernisiosa d".gur",
karsinoma lambung.
Anemia pada penyakit keganasan mungkin
61)
-berespons sebagian terhadap eritropoietin. Asam
folat sebaiknya hanya diberikan jika terdapat
kepastian bahwa anemia megaloblastik disebabkan
oleh defisiensi folat; pemberian asam folat dapat
"memberi makan" tumor.

e{
"l ..'
,\' 9,**

*ut..-3I

.*t
I
-:t+

:f
f$
lrj
gi- l
'$
&

:' ,. ir . l_tl":=::iii:i:qri
,, 'i il ''

Gambar'22.1 Karsinomametastasispadaaspiratsumsumtulang: (a) Payudara; (b) Lambung: (c) Kolondanbiopsi trephinsumsumtulang; (d) prostat; (e) Lambung;
(l) Ginjal. (Lihat Gambar Berwarna hat. A-45).
274
Tabel22.1 Penyebab anemla penyakit kronis
Polisitemia sekunder kadang-kadang dikaitkan
dengan tumor ginjal, hati, serebelum, dan uterus (hal.
276).
Tabel22.2 Kelainan hematologi pada penyakit keganasan
Kelainait
Ferfbahah -l6uk05it.;,:'i,1,
Reaksi leukemoid (hal. 113) dapat terjadi pada
tumor-tumor yang menunjukkan nekrosis dari infla-
masi luas. Penyakit Hodgkin dikaitkan dengan ber-
bagai kelainan leukosit, termasuk eosinofilia, mono-
sitosis, dan leukopenia. Pada limfoma non-Hodgkin,
sel-sel ganas dapat beredar dalam darah (hal. 190).
Trombosit dan kelainan pembekuan darah
ri' ., .:,-;r'
Penderita penyakit keganasan dapat menunjukkan
trombositosis atau trombositopenia. Tumor disemi-
nata (khususnya adenokarsinoma yang mensekresi
musin) dikaitkan dengan koagulasi intravaskular
diseminata (DIC) (hal. 252) dan kegagalan hemosta-
sis generalisata. Aktivasi fibrinolisis terjadi pada
beberapa penderita karsinoma prostat. Beberapa
penderita penyakit keganasan mengalami memar
Tgmoi atau-tohgobalan :yang tetllaii
Kdm06iiipl;ip-qj0ierap!', :,, ..,,,tl
Kemoterapl, radioterapi
Mehslasls dalam zumsum tulang
Delisiensi tolat
l
Delisiensi B,, (karsinoma lambung)
 Perubahan hematologi pada penyakit sislemik

%e n4l.*as:.:H"b&

'W-r;{;;j':'r1.-od
*:".ffi,q;r?"ffi
S.?*.qe if bT#s p s#A W H_#
Gambt.22.2 Sediaan hapus darah tepi pada adenokarsj-
noma lambung metastatik yang mensekresi musin
menunjukkan polikromasi dan fragmentasi eritrosit serta j; ;af$fuPy ; ':j.i*0r1: i; ,-* l
''c:-i' ff#;
trombosrtopenia. Pasien tersebut menderita koagulasi intra-
vaskular diseminata. (Lihat Gambar Berwarna hal. A.43).
n #xc> #8{;:-
atau perdarahan spontan akibat adanya suatu inhibi- antikoagulan dijabarkan pada hal. 263. Antikardio-
tor didapat terhadap salah satu faktor koagulasi, lipin yang beredar ini menggangu pembekuan darah
yang tersering adalah faktor VIII, atau akibat para- dengan cara mengLlbah pengikatan faktor-faktor
protein yang menggangu fungsi trombosit. pembekuan pada fosfolipid trombosis dan mempa-
kan faktor presdisposisi untuk teqadinya trombosis
arteri dan vena serl.l abortus bemlang. Antibodi ter-
ARTRITIS REUMATOID (DAN KELAINAN
JARTNGAN tKAT LA|N)
F
Pada penderita artritis reumatoid, anemia penyakit {
kronis yang terjadi sesnai dengan beratnya penyakit.
Pada beberapa pasien, anemia dipersulit oleh
defisiensi besi akibat perdarahan saluran cerna yang
disebabkan oleh terapi salisilat, obat anti inflamasi
, !.:.'1', ',-at
/"; ., U' 6
nonsteroid, atau kortikosteroid. perdarahan pada I
sendi, yang meradang mungkin juga merupakan t,t I
salah satu faktor yang berperan. Hipoplasia sumsum :d t*.i
2:,
'1,
J .t
tulang dapat terjadi setelah terapi dengan emas. pada
JI
sindrom Felty, splenomegali disertai oleh netropenia "-l
(Gb. 22.3) dan dapat ditemukan anemia serta trombo-
sitoperia. Pada lupus eritematosus sistemik (systemic
luptrs erythemntostts, SLE) mungkin terdapat anemia
penyakit kronis dan 50% pasien tersebut mengalami
leukopenia dengan hitung netrofil dan limfosit yang
menurlrn yang sering dikaitkan dengan kompleks
imun dalam peredaran darah. Gangguan ginjal dan
perdarahan gastrointestinal yang diinduksi obat juga
menyebabkan anemia. Anemia hemolitik autoimun
(biasanya dengan imunoglobulin G (ISG) dan
komponen komplemen C3 pada permukaan eritrosit)
ditemukan pada5"/. pasien dan mungkin merupakan
gambaran sindrom tersebut. Mungkin dijumpai
Gambar. 22.3 Penyakit Felty: (a) Deformitas tipikal artritis rematoid pada tangan
trombositopenia autoimun pada 5% pasien. Lupus dan (b) Splenomegali, (Lihat Gambar Berwarna hal. A-44)
276 iilii L,rt:l
Kapila $elekta Hematologi
taffi \-r'e
L @il^H@^&:lw
)d'@ ffi*ffi&t
i4WE*W@fr
sebut mungkin menyebabkan reaksi Wasserman
positif palsu, dan antibodi anti-DNA biasanya positif.
Penderita arteritis temporal dan polimialgia
reumatika memiliki ESR yang meningkat, roulenux
eritrosit yang jelas pada sediaan hapus darah, serta
respons imunoglobulin poliklonal. Kelainan-kelain-
an tersebut dan penyakit pembuluh darah kolagen
lainnya dikaitkan dengan anemia penyakit kronis.
GAGAL GINJAL
Anemia
Anemia normokromik terdapat pada sebagian besar
penderita gagal ginjal kronis. Umumnya terdapat
penurunan hemoglobin 29ldl untuk setiap kenaikan
10 mmol/l kadar ureum darah. Produksi eritrosit
terganggu akibat sekresi eritropoietirr yang terl-
ganggu (lihat Gb. 2.5). Serum uremik juga terbukti
mengandung faktor-faktor yang menghambat proli-
ferasi progenitor eritroid tetapi (dengan memandang
respons yang sangat baik terhadap eritropoietin pada
sebagian besar pasien) relevansi klinisnya meragu-
kan. Terjadi pemendekan masa hidup eritrosit yang
bervariasi dan pada uremia berat, eritrosit menun-
jukkan kelainan berupa spikula (luri) dan burr cell
(Gb.22.4). Peningkatan kadar 2,3 difosfogliserat (2,3-
DPG) eritrosit sebagai respons terhadap anemia dan
hiperfosfatemia menyebabkan penunlnan afinitas
oksigen dan pergeseran kurva disosiasi oksigen he-
moglobin ke kanan (hal. 16), yang ditambah oleh
Gambar. 22.4 Sediaan hapus darah tepi pada gagal ginjal
kronis memperlihatkan akantositosis eritrosit dan banyak
burr cell. (Lihal Gambar Benivarna hal. A-46).
asidosis uremik. Oleh karena itu gejala derajat ane-
mia pada pasien relatif ringan.
Terdapat faktor-faktor lain yang dapat memper-
buruk anemia pada gagal ginjal kronis (Tabel 22.3).
Faktor ini mencakup anemia penyakit kronis, defi-
siensi besi akibat kehilangan darah selama dialisis
atau akibat perdarahan karena gangglran fungsi
trombosit, dan defisiensi folat pada beberapa pasien
Tabel 22.3 Kelainan hematologi pada gagal ginjal
Anemia
Produksi erif opoetin berkurang
Kelebihan aluminium pada pasien dialisis
Anemia penyakit konis
Delisiensi besi
Kehilangan darah, misal dialisis, venaseksi, ganguan fungsi trombosit
Delisiensi folat
Hemodialisis kronis ianpa terapi pengganti
Fungsi iombosit abnormal
Trombositopenia
Diperantarai kompleks imun, misal lupus eritematosus sistemik,
poliarteritis nodosa.
Beberapa kasus nefritis akut dan alograf sesudahnya
Sindrom hemolitik uremik dan purpura trombositopenik trombotik
Trombosis
Beberapa kasus sindrom nefrotik
Polisitemia
Pada resipien alogral ginjal
Jarang terjadi pada karsinoma sel ginjal, kista, penyakit arteri
 ; t rf, --'rt ,:,1
dialisis kronis. Kelebihan aluminium pada pasien-
pasien yang menjalani dialisis kronis juga meng-
hambat eritropoiesis. penderita ginjal polikistik
biasanya mempertahankan produlsi eritiopoietin
dan mungkin menderita anemia yang lebih ringan
dibandingkan derajat gagal ginjal.
Pengobatan
Terapi eritropoietin terbr-rkti dapat mengoreksi ane-
mia pada pasien yang menjalani dialisis atau pada
gagal ginjal kronis, asalkan defisiensi besi dan iolat,
kelebihan aluminium, dan infeksi telah terkoreksi.
Dosis eritropoietin yang diperlukan biasanya 50_150
unit/kg tiga kali seminggu secara intravena atau
infus subkutan. Respons lebih cepat setelah pem-
berian secara intravena, tetapi l;bih kuat secara
subkutan. Rumatan biasanya dengan 75 urrit/kg/
minggu secara subkutan. Komplikasi terapi adalih
gejala awal sementara mirip flu, hipertensi, bekuan
pada selang dialisis, dan kadang-kada.,g kejang.
Respons yang buruk terhadap eritropoietin menu.,-
jukkan defisiensi besi atau folat, infeksi, keracunan
aluminium, atau hiperparatiroidisme.
Kelainan trombosit dan koagulasi
Kecenderungan perdarahan disertai dengan pur_
pura, perdarahan saluran cerna atau uterus terjadi
pada 3O-50% penderita gagal ginjal kronis dan sangat
banyak terjadi pada penderita gagal ginjal akirt.
Perdarahan tidak sebanding dengan derajat tombo_
sitopenia dan dikaitkan dengan kelainan fungsi
trombosit atau pembuluh darah, yang dapat diper-
baiki dengan dialisis. Koreksi anemia dengan e.it.o_
poietin juga memperbaiki kecenderungan per_
darahan. Trombositopenia yang diperantarai kom_
pleks imun terjadi pada beberapa penderita nefritis
akut, SLE, poliarteritis nodosa, dan juga setelah
alograf- ginjal. Alograf ginjal dapat juga menyebab_
kan polisitemia pada 70-75% pasien.
Sindrom hemolitik uremik dan purpura trombo_
sitopenia trombotik dibahas pada hal. 239. penderita
sindrom nefrotik mempunyai risiko trombosis vena
yang meningkat.
PENYAKIT HATI
Kelainan hematologi pada penyakit hati dicantum-
kan dalam Tabel22.4. Penyakit hati kronis dikaitkan
!,,:r :il:li:::.::i'ii
ii i : !.rlr?:
277
dengan anemia makrositik ringan dan sering disertai
sel target terutama akibat bertambahnya kolesterol
dalam membran (Gb. 22.5a). Faktor penyebab ane_
mia dapat mencakup kehilangan darah (misal,
varises yang berdarah) dengan defisiensi besi,
defisiensi folat dari makanan, dan penekanan he_
mopoiesis langsung oleh alkohol. Alkohol mungkin
mempunyai efek inhibisi pada metabolisme folat dan
kadang-kadang dikaitkan dengan perubahan sidero_
blastik (cincin) yang menghiling alkohol ltka
dihentikan.
Anemia hemolitik dapat terjadi pada pasien
dengan intoksikasi alkohol (sindrom^Zieve) (Gb.
22.5b) dan pada penyakit Wilson (disebabkan oleh
oksidasi tembaga pada membran eritrosit) dan ane_
mia hemolitik autoimun yang ditemukan pada bebe-
rapa penderita hepatitis imun kronis. Hepititis virus
(biasanya non-A, non-B, non-C) dikaitkan degan ane_
mia aplastik
- Kelainan koagulasi didapat yang berkaitan
dengan penyakit hati dijabaikan-paJa hal. 263.
Terdapat defisiensi faktor-fakto. yu.,g b".guntung vi_
tamin K (II,VII, IX, dan X) dan pada penyakit yang
berat terdapat defisiensi faktoi V din fib.inogenl
Trombositopenia mungkin terjadi akibat hiler_
splenisme atau destruksi trombosit yang diperantrai
kompleks imun. Kelainan fungsi trombosit mungkin
Tabel22.4 kelainan hematologi pada penyakit hati
Gagal hatit iklerus obstruhif t hipertensi porta
Anenia relraker-biasanya makrositik ringan, seringkali dengan
sel
target; dapat dikaitkan denganl
Kehilangan darah dan delisiensi besi
Alkohol (t perubahan sideioblastik cincin)
Defisiensi folat
Hemolisis, misal sindrom Zieve, penyakit Wilson, hipersplenisme
imun
akibat hipertensi porta.
Kecende ru ngan pe rda raha n
Detisiensi faktor-laktor yang bergantung vitamin K; juga delisiensi
laktor V dan fibrinogen.
-Trombosithipersplenisme,deleklungsitrombositimun
Kelainan fibrinogen fungsional
Fibrinolisis yang meningkat
Hipertensi portal-perdarahan dari varises
Hepatitis virus
Anenia aplaslik
Tumor
Polisitenia
Leukositosis neutrotit dan reaksi leukemoid
278 *3f-41,s a*te'cffi i

dMffi Gambar. 22.5 Penyakit hati: sediaan hapus darah tepi memper.
lihatkan (a) Makrositosis dan sel-sel target; dan (b) Akantositosis
nyata pada sindrom Zieve. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-46).

Tabel 22.5 Kelainan darah yang berkaitan dengan infeksi

Kelainan hematologi lnfeksi lerkait

Anemla ,

Anemia penyakit konis lnteksi konis khususnya tuberkulosis

Anemia aplastik Hepatitis virus

Aplasia eritrosit transien Parvovirus manusia

Fibrosis sumsum tulang Tuberkulosis
Anemia hemolitik imun Mononukleosis inleksiosa, Mycoplasna pneunoniae
Kerusakan eritrosit langsung atau mikroangiopatik Septikemia baKerial (DlC yang terkait), Closlndium peflringens, rnalaria,
bartonellosis

Virus--sindrom hemolitik uremik dan TTP

Hipersplenisme Malaria kronis, sindrom splenomegali tropik, leismaniasis, skistosomiasis

Perubahan leukosil
Leukositosis neutrofil lnfeksi baKeri akut
Reaksi leukemoid lnfeksi bakteri berat khususnya pada bayi
:
Tuberkulosis
':
E0srn0fllra Penyakit parasit, misal cacing tambang, filariasis, skistosomisiasis, trikinosis,
dil

Pemulihan dari infeksi akut

Monositosis lnfeksi bakteri kronis: tuberkulosis, bruselosis, endokarditis baKerial, tifoid

Neulropenia lnfeksi vkus *HlV hepatitis, influenza
lnfeksi bakteri fulminan, misal tjfoid, tuberkulosis milier :

Lim{osilosis Mononukleosls infeksiosa, toksoplasmosis, sitomegalovirus, rubella,

hepatitis virus, pertusis, tuberkulosis, bruselosis,

Limfopenia lnfeksi HIV

Le gionetla pn eu monophilia

Trombositopenia
Psnekanan megakariosit yang diperantarai kompleks imun, dan inleraksi lnfeksi virus akut khususnya pada anak-anak, misal campak, varisela,
langsung dengan trombosit rubella, rnalaria, inleksi bakieri berat

DlC, koagulasi intravaskular diseminata; HlV, virus imunodefisiensi manusia; TTP, purpura trombositopenia lrombotik

ada. Disfibrinogenemia dengan kelainan polimeri-
sasifibrin dapat terjadi akibat asam sialat berlebihan
dalam molekul fibrinogen. Dapat terjadi tumpang
tindih dengan koagulopati konsumtif. Defek-defek
hemostasis ini dapat menyebabkan kehilangan darah
akibat varises yang berdarah yang disebabkan oleh
hipertensi portal.
HIPOTIROIDISME
Anemia sedang lazim dijumpai darr dapat disebab-
kan oleh kekurangan tiroksin. T3 dan T4 memper-
kuat kerja eritropoietin. Kebutuhan oksigen juga
berkurang dan karena itu sekresi eritropoietin
berkurang. Anemia sering kali makrositik dan MCV
menurlln dengan terapi tiroksin. penyakit tiroid
autoimun (terutama miksedema atau penyakit
Hashimoto) dikaitkan dengan anemia pernisiosa.
Defisiensi besi mungkin juga dijumpai, terutama
pada wanita-wanita dengan menoragia.
INFEKSI
Kelainan hematologi biasanya terdapat pada
penderita semua tipe infeksi (Tabel22.5).
lnfeksi bakteri
Infeksi bakteri akut adalah penyebab tersering leuko-
sitosis netrofil. Dapat dijumpai granulasi toksik,
badan Doehle, dan metamielosit dalam darah. Reaksi
leukemoid dengan jumlah trombosit >50 x 10rll dan
prekursor granulosit dalam darah dapat terjadi pada
infeksi berat, khususnya pada bayi dan anak kecil.
Kadar fosfatase alkali netrofil (NAp) meningkat,
berlawanan dengan kadar NAP yang rendah pada
leukemia mieloid kronis. Anemia ringan sering
terjadi bila infeksi berkepanjangan. Anemia hemo-
litik berat terjadi pada septikemia bakterial, terutama
akibat organisme Gram-negatif, yang biasanya
disertai DIC (hal. 252).
Organisme Clostridium P erfringens menghasilkan
suatu toksin cr, yaitu lesitinase yang bekerja langsung
pada eritrosit yang bersirkulasi' (Gb. 22.6). Hemolisis
pada bartonelosis (demam Oroya) disebabkan oleh
infeksi eritrosit langsung. Pada infeksi bakteri akut
yang berat dapat ditemukan trombositopenia. Infeksi
279
Mycoplasma pneumoniae dikaitkan dengan anemia
hemolitik autoimun tipe'dingin' (hal. 61)
Infeksi bakteri kronis dikaitkan dengan anemia
penyakit menahun. Pada tuberkulosis, faktor-faktor
tambahan dalam patogenesis anemia meliputi
penggantian dan fibrosis sumsum tulang yang terkait
dengan penyakit milier serta reaksi terhadap terapi
antituberkulosis (misal, isoniazid adalah suaiu
antagonis piridoksin dan dapat menyebabkan ane_
mia sideroblastik). Tuberkulosis diseminata dikait_
kan dengan reaksi leukemoid dan pasien dengan
keterlibatan sumsum tulang mungkin menunjukkan
perubahan leukoeritroblastik pada sediaan hapus
darah tepi.
lnfeksi'viruS:,: : ,,
Penyakit virus akut sering disertai dengan anemia
ringan. Anemia hemolitik autoimun dengan auto
antibodi anti-i dikaitkan dengan mononukleosis
infeksiosa (hal. 124). Infeksi virus (seperti juga sifilis)
telah dikaitkan dengan hemoglobinuria dingin
paroksismal (hal. 61). Virus juga telah dihubungkan
dengan patogenesis sindrom hemolitik uremik, pur-
pura trombositopemia trombotik (hal. 239), serta
sindrom hemofagositik (hal. 115). Anemia aplastik
dapat terjadi pada hepatitis virus A atau lebih sering
terjadi pada hepatitis virus non-A, non-B, non-C-.
Aplasia eritrosit transien dikaitkan dengan infeksi
parvovirus manusia dan hal ini dapat menyebabkan
anemia berat pada penderita anemia hemolitik
karena pemendekan masa hidup eritrosit, misal pada
sferositosis herediter atau penyakit sel sabit (lihat hal.
87).
Trombositopenia akut sering terjadi pada infeksi
rubella, morbili, dan varisela. Infeksi rubella dan
sitomegalovirus (CMV) dapat menyebabkan limfo-
sitosis reaktif yang mirip dengan yang ditemukan
pada mononukleosis infeksiosa. CMV mungkin
menyebabkan sindrom mirip mononukleosis pasca-
transfusi karena CMV ditularkan melalui leukosit.
Infeksi CMV pada bayi-bayi disertai dengan hepa-
toslenomegali masif. Pada penerima transplantasi
sumsum tulang atau pasien-pasien lain dengan
imunosupresi, infeksi CMV dapat menyebabkan
pansitopenia dan kelainan berat lainnya, seperti
pneumonitis atau hepatitis (hal. 100). Kelainan hema-
tologi yang ctikaitkan dengan infeksi virus imuno-
defisiensi manusia (HIV) dan sindrom defisiensi
imun didapat (AIDS) dibahas dalam Bab 10.
-."'$:i3#HJ{$::i'
& *@J *'*l$.,
r B .r$* .as*t(

;i?.j
:rru-ts
i-{rlqH *to %
--[t],1.,',*
S ,c" -.,
,-us.
: Gambar. 22.6 Sediaan hapus darah tepi seorang penderita
; \L $*'. ',: anemia hemolitik pada septikemia akibat clostridium
-1.@ memperlihatkan pengerutan erilrosit dan slerositosis. (Lihat
Gambar Berwarna hal. A-46).

I w\ * f
q'i.* ry--ffi
ffiqj '-W;@m. m%

**''*ffi
s tr
N%
$-k*#. ffi'*' "S&

ffi ",n.,r
4'*&d
,ir,
-
.effi%.W
4#.L

sffiWffi,i#w*-ffid
(a) .N\u\s is$s -W*',i{ S.

t&
v"&
ffi
W
ffi
WffiW*
w
WW*
(b) 9B&
(c)
W Gambar. 22,7 Malaria Sediaan hapus darah tepi pada
inleksi P/asmodium lalciparum berat menunjukkan: (a)
Banyak bentuk cincin dan satu merozoit; dan pada
pembesaran yang lebih kuat (b) Satu merozoil dan (c)
Gametosit. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-47).

Malaria
Hemolisis dengan derajat tertentu ditemukan pada
semua tipe infeksi malaria, kelainan yang paling
berat ditemukan pada infeksi Plssmodium fnlcipnrtm
(Gb. 22.7). Pada kasus-kasus terburuk, terjadi DIC
dan hemolisis intravaskular ditandai dengan hemo-
globinuria. Ini dapat dikaitkan dengan terapi kuinin
(demam blackwater). Trombositopenia biasanya di-
temukan pada malaria akut, penderita malaria kronis
yang menderita anemia penyakit menahun; hiper-
splenisme dapat memperberat anemia dan menye-
babkan trombositopenia dan neutropenia sedang.
Splenomegali tropis (hal. 285) mungkin merupakan
reaksi imun kronik terhadap malaria. Diseritro-
poiesis dalam sumsum tulang, defisiensi folat, dan
mal-nutrisi kalori protein dapat memperberat anemia.
Toksoplasmosis
Toksoplasmosis pada anak dan dewasa berkaitan
dengan dijumpainya limfadenopati dan sejumlah
besar limfosit atipik dalam darah. Penyakit konge-
nital dapat dikelirukan dengan hidrops fetalis pada
bayi hidropik dengan anemia berat, dengan hepa-
tosplenomegali, trombositopenia, atau sediaan
hapus darah tepi leukoeritroblastik.
Kala azar (leishmaniasis viseral)
Bentuk leishmaniasis viseral dikaitkan dengan
pansitopenia, hepatosplenomegali, dan limfadeno,
pati. Aspirat sumsum tulang atau limpa dapat
memperlihatkan sejumlah besar makrofag berparasit
(Gb.22.8)
Gambar.22,8 Kalaazar: Aspirat sumsum tulang memperlihatkan makrofag yang mengandung badan Leishman-Donovan. (Lihat Gambar Berwarna hal.
281
Penyakit parasit lain
Pada fase akut ditemukan organisme tripanoso-
miasis Afrika dan Amerika Selatan dalam darah tepi
(Cb.22.9). Mikrofilaria pada filariasis bancrofti dan
loiasis juga terdeteksi pada pemeriksaan sediaan
hapus darah tepi (Cb. 22.70). Pada skistosomiasis
kronis, hiperspler-risme menyertai pembesaran limpa
akibat hipertensi portal. Pada banyak penyakit
parasit, dijumpai adanya eosinofilia (Tabei 22.5).
SPLENOMEGALI
Dengan sedikit pengectralian, terkenanya limpa pada
qenyakit akan menyebabkan pembesaran limpa.
Oleh karena itu splenorncgali merr-rpakan landa klinis
vang sering drjr,rmpai dan memiliki arti penting (limpa
yang teraba sedikilnya dua kali lebih besar dari
normal). Tabel 22.6 memberikan klasifikasi spleno-
megali yang sederhana. Pada beberapa penyakit yang
dicantumkan, pembesaran limpa hanya kadang
ditemukan dan jika ada, jarang bermakna (misal padi
septikemia akut, anemia megaloblastik, sebagian besar
penyakit kolagen, dan amiloidosis).
Insidensi relatif penyebab splenomegali bergan-
tung pada variasi geografis yang sangat besar. Di
Inggris, leukernia, limfoma maligna, penyakit-penya-
kit mieloproliferatif, anemia hemolitik, dan hiper-
tensi portal aclalah penyebab sebagian besar, kasus
splenor.rregali.
Er-rd okarditi s infekti f j uga relatif sering
terjadi. Di negara-negara troois, insidensi penyebab
hematologi lersebut jauh di bawah frekuensi pem-
besaran limpa akibat infeksi parasit tropik: malaria,
A-47)
282

katan kapasitas limpa yang membesar untuk

penyediaan, sekuestrasi, dan penghancuran sel-sel
darah dan hal ini juga menyebabkan peningkatan
volume plasma. Istilah' hipersplenisme' digunakan
untuk menyebut penurunan jumlah sel darah ini.
Pada banyak keadaan yang menyebabkan spleno-
megali, faktor lain selain pembesaran limpa juga
dapat menyebabkan pansitopenia. Banyak anemia
hemolitik dan kelainan mieloproliferatif atau limfo-
proliferatif dikaitkan dengan pembesaran limpa.
Walaupun defek eritrosit intrinsik, kelainan imuno-
logik, atau kegagalan sumslrm tulang merupakan
penyebab primer berkurangnya unsur-unsur darah
pada kelainan-kelainan tersebut, splenomegali

Tabel 22.6 Penyebab splenomegali

Hematalogi .

Leukemia mieloid kronis-

Leukemia limfositik kronis ,,,,,

Leqkemia akut , '

Limloma maligna-
,l
Mielolibrosis konis- '
Polisitemia vera .

Leukemia sel berambul

Gambar. 22.9 Tripanosomiasis Afrika: Sediaan hapus darah tepi T€lasemla mayor atau lntermedifl:
lihatkan Irypanosomabrucei. (Lihat Gambar Berwarna hal. A'44).
Anemia sel sabit (sebelum infark limpa)

Anemia hemolitik

leishmaniasis, dan skistosomiasis. Hipertensi portal

Anemia megaloblaslik
.
, ' ,,
,.' ,,' , ,:
:.

tetap merupakan penyebab penting splenomegali di Hipertensi porta

sebagian besar negara tropis, tetapi khususnya di In- SlfOSlS . r,:., iii
':i,..:. :.

dia timur dan Cina bagian selatan. 'Sindrom spleno- Tlombosis yena hePatika;,vona:portar vena !ienal!s.:::'],t*, tt,;,,t
:..,
;
megali tropis' ditemukan pada sejumlah besar pasien
Gangguan 'penyimpanan
di Papua Nugini dan Afrika Tengah. Di antara penye-
bab splenomegali akibat kelainan darah, hemoglo-
binopati relatif merupakan penyebab penting di
beberapa negara. Penyakit hemoglobin C di Afrika
Barat dan hemoglobin E di Timur |auh disertai
dengan splenomegali dan sindrom thalasemia mem-
punyai distribusi yang luas di daerah tropis.
Terdapat banyak faktor yangbertanggung jawab atas
terjadinya splenomegali
sehingga lebih dari satu
di negara-negara
patologi dapat
tersebut,
menyebab-
t1l t'tlill*lio.
kan splenomegali pada satu pasien. .llfl9.!,,sJ,,,,,;.' ..''l',,t, r.1i
,Akgtir:::.l:r::!.:l;.ti.,,.: . :::::::
r.r,t. ,.. *:i: -., .-"":'i
.,,Hipersplenisrm: ,,. --:. ,rsepii(emil,ffioraioitip.baneriAtli;tiloid,'mo kie"siihfek"s.,1o9a
efek hemitologi oiil
' Kronik 1 t:
trlrtlrirl;i
t '

,lsplgnomegali : ,i,,,: :,,

..":
:li :; .j iuotrrriorir, uruseibfis, silitis, tropitc
*malaria, *leishmaniabid,l.'

{ -skistosomiasis;: ;,1,:' ' ,

Pembesaran limpa disertai oleh anemia, leukopenia,

dan trombositopenia (pansitopenia) akibat pening- 'Kemungkinan penyebab splenomegali masif (>20 cm).
 Perubahan hematologi-pada penyakit sistemik 283

',;@ +t'u
:t72t
fta
,tat
",

Wtz)

(a) n

Gambar22.l0Sediaanhapusdarahtepi memperlihatkanmikrofilaria(a) Wuchereriabancrofti,dan(b) Loaloa. (LlhatGambarBenivarnahal.A-48)

penyerta juga dapat berperan dalam timbulnya
sitopenia.
KELAINAN METABOLISME BAWAAN
Penyakit Gaucher, Tay-Sachs, dan Niemann-pick
semuanya disebabkan oleh defisiensi herediter
enzim-enzim yang diperlukan untuk pemecahan
glikolipid.
'Penyakit Gaucher
Penyakit Gaucher adalah kelainan autosomal resesif
yang jarang terjadi, ditandai oleh penimbunan gluko-
serebrosida dalam sel-sel retikuloendotel akibat
defisiensi glukoserebrosidase lisosomal. Terdapat
tiga tipe Penyakit Gaucher: tipe dewasa kronis (tipe
I); tipe nelrronopati infantil akut (tipe II); dan tipe
neuropatik subakut dengan awitan pada masa
kanak-kanak atau remaja (tipe III). Tipe I disebabkan
oleh berbagai mutasi pada gen glukoserebrosidase,
salah satu tipenya temtama sering ditemukan pada
orang Yahr.rdi Ashkenazi sehingga insidensi penyakit
tersebut tinggi pada kelompok ini. pada tipe I,
temuan fisik yang menonjol adalah splenomegali.
Temuan khas lainnya adalah pembesaran hati sedang
dan pingr-rektrla (deposit konjungtiva). pada banyak
kasus, deposit tulang menyebabkan nyeri tulang dan
fraktur patalogik. Pelebaran ujung bawah femur
dapat menyebabkan'deformitas labu Erlenmeyer,
(Gb.22.11c).
Manifestasi klinis disebabkan oleh penimbunan
makrofag yang penuh dengan glukoserebrosida
dalam limpa, hati, dan sumsum tulang (Gb.22.IIa,b,
c). Penyakit Gaucher pada semlra usia biasanya
dikaitkan dengan anemia bermakna, leukopenia, dan
trombositopenia yang terjadi secara tersendiri atau
kombinasi. Splenektomi dapat menyebabkan per-
baikan l-rematologi, tetapi setelah operasi seiing
terjadi peningkatan deposit serebrosida dalam
jaringan di luar limpa, temtama tulang. Diagnosis
ditegakkan dengan pemeriksaan glukoserebrosidase
leukosit dan analisis DNA. Kadar enzim lisosomal,
chitotriosidase, dan fosfatase asam meningkat dan
hal ini bermanfaat dalam pemantauan terapi. Terapi
 '. - ':ij .,ii,.r, :r;.'
284 tr'+ Kapita Selekta Hematologi ' itJ' ,- i..

l. f '';'
s

Gambar. 22.11 Penyakit Gaucher: (a) Aspirat sumsum

tulang - sel Gaucher dengan pola sitoplasma tibrilar (bl
Histologi limpa-kelompok pucat sel-sel Gaucher dalam
medula retikuloendotel: (c) Scan MRI lutut kiri pasien
sebelum pengobatan menunjukkan deformitas labu
Erlenmeyer dengan pelebaran sumsum dan penipisan
tulang kortikal: (d) Setelah 1 tahun terapi glukosidase
dengan remodeling tulang; dan biopsi trephin sumsum
tulang sebelum (e) dan setelah 2
(f) tahun terapi
(e) (f) glukoserebrosidase. (Lihat Gambar Ben,trarna hal. A'49).

sulih enzim dengan glukoserebrosidase (baik yang hitung darah, dan memperbaiki struktur tulang (Gb.
dimurnikan dari plasenta atau dibuat dengan tekno- 22.77d, f). Transplantasi sel induk telah berhasil
logi rekombinan) sangat efektif dalam mengobati dilaksanakan pada pasien yang sakit berat, biasanya
penyakit dengan penyusutan limpa, meningkatkan penyakit tipe II atau III.
 !!3..ilft [-'r,efi fu ipda'.'liiffii*"$dffi
,Penyakit Niemann.Pick ,: :
;.ii Penyakit Niemann-Pick menunjukkan kemiripan
ill tertentu secara klinis dan patologis dengan penyakit
X$ Gaucher. Penyakit disebabkan oleh defisiensi sfingo-
.{i mielinase. Sebagian besar pasien adalah bayi, ying
meninggal dalam usia beberapa tahun pertama
i=
l: walaupun beberapa pasien bertahan hidup sampai
dewasa. Terjadi hepatosplenomegali masif, semen-
iii
i. tara paru serta sistem saraf biasanya terkena dengan
:.i hambatan perkembangan fisik dan mental. Suatu
it bintik'merah ceri'biasanya ditemukan pada retina
bayi yang terkena. Pansitopenia adalah gambaran
',i
yang lazim dijumpai dan pada aspirat sumsum
:ii tulang ditemukan'sel-sel busa' seukuran sel
'j Gaucher. Analisis kimia pada jaringan menunjukkan
at bahwa kelainan tersebut disebabkan oleh akumulasi
i: sfingomielin dan kolesterol.
SINDROM SPLENOMEGALI TROPIS
:'.i
I'J Suatu sindrom splenomegali masif dengan etiologi
ia
:1 tidak jelas dan sering ditemukan di banyak zona ma-
iri
laria di daerah tropis, termasnk Uganda, Nigeria,
New Guinea, dan Kongo. Penderita kelainan ini
ditemukan dalam jumlah kecil di Arab bagian
selatan, Sudan, dan Zambia. Dulu telah digunakan
istilah-istilah seperti 'penyakit limpa besar',
'splenomegali kriptogenik', dan'makroglobulinemia
Afrika' untuk menyebut sindrom ini.
Walaupun mungkin malaria merupakan penye-
bab mendasar sindrom splenomegali tropis, penyakit
ini bukan terjadi akibat infeksi malaria aktif karena
parasitemia biasanya jarang terjadi dan pigmen ma-
laria tidak ditemukan dalam bahan biopsi hati dan
ilir. limpa, Bukti yang ada menunjukkan bahwa terdapat
::!:: respons pejamu yang abnormal terhadap antigen
:i malaria yang terus-menerus menyebabkan kelainan
"\s
-fi:i
limfoproliferatif relatif jinak dan terutama mengenai
fn
s{
hati dan limpa.
Splenomegali yang terjadi biasanya nyata dan
hati juga membesar. Mungkin terdapat hipertensi
porta. Anemia sering kali berat dan kadar hemoglo-
bin yang sangat rendah ditemukan pada subjek
dengan limpa yang besar. Walaupun leukopenia
biasa ditemukan, beberapa pasien menderita limfo-
sitosis bermakna. Trombositopenia derajat sedang
yang ada jarang menyebabkan pendarahan spontan.
Kadar lgM serum tinggi dan teknik fluoresen
menunjukkan titer antibodi malaria yang tinggi.
285
Walaupun splenektomi mengoreksi pansitopenia,
terdapat peningkatan risiko infeksi malaria fulminan.
Percobaan profilaksis antimalaria (misal, proguanil
dan obat antimalaria lain) telah terbukti berhasil
dalam penatalaksanaan banyak pasien yang terkena
sehingga mendukung pandangan bahwa diperlukan ,rli
antigen malaria terus-menerus untuk terjadinya '',::j
limfoproliferasi yang berkaitan dengan sindrorn ini.
:-
Kasus-kasus resisten juga telah berhasil diobati
dengan kemoterapi.
i!tl:
SPLENEKTOMI DAN HIPOSPLENISME
Splenektomi dikerjakan pada berbagai kelainan (Tabel
22.7) dan efeknya sering bergantung pada penyakit
yang mendasari. Hiposplenisme fungsional juga dapat
teqadi pada berbagai penyakit, termasuk penyakit
sel sabit dan enteropati yang diinduksi gluten (Tabel
22.ti). Perubahan khas terjadi dalam darah tanpa
memandang patologi yang mendasari (Gb. 22.12).
Efek Hematologi
Perubahan eritrosit
Perubahan dalam morfologi eristrosit meliputi ter-
dapatnya badan Howell-Joly dan granula Pappen-
heimer (siderotik) (hal. 22) pada beberapa sel dan
terdapatnya sel target (Gb. 22.72 dan Tabel 22.8).
Pada sebagian subjek ditemukan bentuk yang
mengemt ireguler atau akantositik yang mengerut.
Beberapa eritroblas mungkin ditemukan. Perubahan-
perubahan eritrosit ini sering disebut sebagai hipos-
plenisme (Tabel 22.8). Adanya badan inklusi eritosit
mencerminkan tidak adanya fungsi pitting limpa.
Tabel22.7 lndikasi splenektomi elektif (hanya beberapa kasus)
Trombositopenia imun kronis (steroid gagal)
Anemia hemolitik
Sferositosis herediter
Anemia hemolitik autoimun (steroid gagal)
Thalasemia mayor atau intermedia
Leukemia limfositik konis
Limfoma
Mielofibrosis
Splenomegali tropis
Sindrom sel mast sistemik
286
::: .:r r:tt.rili:iil i ,
ibpirt=$,.q ,i iai riiii .l
,,,
i ..,:.^1'
':r:, l":: ,
..,'.,,,t:.
: 11
.]
it
,

Wffi
Tabel 22.8 Penyebab hiposplenisme dan gambaran darah tepi

Penyebab Gambaran darah tepi

Splenektomi' Erltosit : " :

PenyAkjt s€l sabit '

Sel target
Trombositemiaesensial

*,rff"kffi
l,
Akantosit
fnterofail yang Oiinduksi gluten sel-sel yang mengerut ireguler
padalewasa , ,:, :

Dermalitis,heipeliiorm!s
KadanQ ' '
Badan Howell-Jolly (sisa-sisa DNA)
Granula siderotik (besi)
ffiffie"
,Kolitis ulseratii ,
.

i, (badan Pappenheimer) 'ji\Pu

PenyakitCrohh ,

Leukosit
","$*'#'#;&% _ 4*
,ht
!,:
+ Limfositosis ringan, monositosis ,6t'"''
:t
tr
d-r"! I
Trombosit
tTrombositosis
Gambar. 22.12 Altoti limpa; sediaan hapus darah tepi memperlihatkan badan
Howell-Jolly, badan Pappenheimer, dan selsel yang tak berbentuk. (Lihat
Gambar Benruarna hal. A-48).

Perubahan Leukosit terjadi akibat anemia berkelanjr"rtan dengan slrmslrm

yang hiperselular.
Setelah splenektomi terdapat peningkatan jumlah
leukosit total. Leukositosis neutrofil pada periode
segera setelah operasi (pada sebagian besar subjek)
kemudian digantikan oleh peningkatan jumlah Elek imunologik dan profilaksis Infeksi
limfosit dan monosit yang sedikit tetapi permanen.
Sebagai respons terhadap infeksi, subjek yang Limpa berperan penting dalam sintesis imuno-
menjalani splenektomi mengalami leukositosis yang globulin, dan penurunan fraksi IgM imunoglobin se-
lebih besar daripada individu dengan limpa utuh rum biasanya ditemukan pascasplenektomi.
dan sering kali jelas terdapat pergeseran ke kiri Infeksi fulminan, yang berpotensi mengancam
dalam hitung jenis leukosit, dengan mielosit dan jiwa merupakan risiko jangka panjang utama pasca-
kadang-kadang sel yang lebih muda. splenektomi dan pada penderita hiposplenisme.
Infeksi temtama disebabkan oleh bakteri berkapsul,
Perubahan Trombosit seperti Streptococctts pneumoniae, Hnemophilus influen-
zae tipe b, dan Neisseris meningitidis. Individu ter-
Limpa dalam keadaan normal menyimpan sepertiga
sebut juga berisiko mengalami infeksi malaria berat.
dari trombosit yang bersirkulasi. Segera setelah
Vaksinasi pneumokokus sebaiknya diberikan
operasi pada pasien yang displenektomi tanpa kom-
plikasi, jumlah trombosit meningkat tajam sampai pada semua pasien hiposplenisme yang belum
maksimum (biasanya kurang dari 1000x 10'll) mendapatkannya dan lebih disukai satu bulan
dengan puncaknya pada hari ke 7-72. Trombositosis sebelum splenektomi. Reimunisasi dianjurkan setiap
umumnya bersifat sementara dan umumnya penu- 5-10 tahun. Selain itu, pasien yang sebelumnya
runan terjadi sampai sepertiga kali lebih iinggi belum diimunisasi harus mendapat vaksin Hsemo-
dibandingkan subjek normal setelah 1-2 bulan philtts influenzae tipe b (HIB). Antibiotik profilaksis
berikutnya. Beberapa trombosit besar dan aneh seumur hidup harus diberikan pada semua kasus.
dapat ditemukan dalam sediaan hapus darah banyak Hal ini terutama penting diberikan pada anak
subjek yang displenektomi, adanya trombosit sampai usia 16 tahun. Regimen lazim untuk dewasa
tersebut menunjukkan bahwa trombosit khusus meliputi fenoksimetilpenisilin 250 mg tiap 12 jam
tersebut secara normal disingkirkan oleh limpa. Pada atau eritromisin 250 mg tiap hari. Pasien juga perlu
sejumlah pasien, trombositosis menetap dalam memiliki persediaaan antibiotik di rumah yang dapat
waktu tak tentu setelah splenektomi dan biasanya dimakan bila mereka terkena penyakit demam akut.
 it
PEMANTAUAN NONSPESIFIK PADA
PENYAKIT SISTEMATIK
Respons peradangan terhadap cedera jaringan meli-
puti perubahan konsentrasi protein yang dikenal
sebagai protein fase akut dalam plasma. Protein ini
meliputi fibrinogen dan faktor-faktor pembekuan lain,
komponen komplemen CRP (hal. 287), haptoglobin,
amyloid Aserum (SAA), protein, feritin dan lain-lain.
Peningkatan-peningkatan protein yang berasal dari
hati ini adalah bagian dari respons yang lebih luas,
mencakup demam, leukositosis, dan reaktivitas imun
yang meningkat. Respons fase akut diperantarai oleh
sitokin, misal IL-1 (lihat Gb. 1.5) dan TNF, yang
dilepaskan dari makrofag dan mungkin dari sel-sel
lain. Penderita penyakit kronik mungkin menunjuk-
kan tanda-tanda respons fase akut periodik atau
kontinu, bergantung pada luis inflamasi. Pemerik-
saan kuantitatif protein fase akut merupakan
indikator yang penting untuk mengetahui adanya
peradangan dan luasnya peradangan yang terjadi
dengan responsnya terhadap pengobatan. Apabila
diharapkan terjadi perubahan respons imflamasi
jangka pendek (kurang dari 24 jam), maka CRP
adalah pemeriksaan terpilih. Perubahan jangka
panjang dalam protein fase akut dipantau dengan
ESR atau viskositas plasma. Pemeriksaan-pemerik-
saan tersebut dipengaruhi oleh protein-protein
plasma yang merllpakan reaktan fase akut yang
berespons lambat (misal, fibrinogen) atau bukan
merupakan protein fase akut (misal, imunoglobin).
Laju Endap Darah
Pemeriksaan ini lazim digunakan tetapi bersifat
nonspesifik. Pemeriksaan ini mengukur kecepatan
pengendapan eritrosit dalam plasma dalam waktu 1
ja^. Kecepatannya terutama bergantung pada
konsentrasi protein-protein besar (misal, fibrinogen
dan imu4oglobin) dalam plasma. Kisaran normal
pada pria adalah 1-5 mm/jam dan pada wanita 5-15
mm/jam, tetapi terdapat peningkatan progresif pada
usia lanjut. ESR meningkat pada berbagai penyakit
inflamasi sistemik dan neoplastik serta kehamilan.
Pemeriksaan ini berguna untuk menegakkan diagno-
sis dan memantau arteritis temporal dan polimialgia
rematika serta untuk memantau penderita penyakit
Hodgkin. Kadar yang tinggi (>100 mm/jam) mem-
punyai nilai prediksi 90% untuk penyakit berat
seperti infeksi, penyakit pembuluh darah kolagen,
atau keganasan (terutama mieloma). ESR yang me-
ningkat disertai oleh pembentukan rouleaux eritrosit
yang jelas terlihat pada sediaan hapus darah tepi
(lihat Gb. 16.5). Perubahan ESR dapat digunakan
untuk memantau respons terhadap terapi.
Pembacaan yang lebih rendah daripada yang
diharapkan terjadi pada polisitemia vera karena
konsentrasi eritrosit yang tinggi. Hasil yang lebih
tinggi dari yang diperkirakan dapat terjadi pada ane-
mia berat karena konsentrasi eritrosit yang rendah.
Viskositas Plasma
Pada banyak laboratorium, pengukuran ESR telah
digantikan oleh pengukuran viskositas plasma.
Viskositas plasma dipengaruhi oleh konsentrasi pro-
tein plasma dengan ukuran molekul besar, khusus-
nya protein-protein dengan asimetri aksial yang
nyata-fibrinogen dan sebagian imunoglobin. Nilai
normal pada suhu ruangan biasanya dalam kisaran
7,50-7,70 mPa/s. Nilai yang lebih rendah ditemukan
pada neonatus karena kadar protein yang lebih
rendah, khususnya fibrinogen. Viskositas hanya
meningkat sedikit pada orang tua karena fibrinogen
meningkat. Tidak ada perubahan nilai viskositas
antara pria dan wanita. Keunggulan lain dibanding-
kan ESR adalah bahwa pemeriksaan ini tidak dipe-
ngaruhi anemia dan hasilnya keluar dalam 15 menit.
Protein reaktif C
Selama filogenetik, CRP adalah imunoglobulin'awal'
yang kasar yang mengawali reaksi inflamasi. Kom-
pleks CRP-antigen dapat menggantikan antibodi
dalam fiksasi C1q dan mencetuskan kaskade kom-
plemen yang memlrlai respons inflamasi terhadap
antigen atau kerusakan jaringan. Pengikatan C3b
pada permukaan mikroorganisme selanjulnya meng-
opsonisasi mikroorganisme untuk proses fagositosis.
Setelah cedera jaringan, maka peningkatan CRP,
protein SAA, dan reaktan fase akut lain dapat
dideteksi dalam waktu 6-10 jam. Peningkatan fi-
brinogen mungkin tidak terjadi sampai 24-48 jam
setelah cedera. Pemeriksaan imunologik untuk CRP
sekarang digunakan secara luas untuk deteksi dini
inflamasi akut atau cedera jaringan dan untuk
pemantauan remisi (misal, respons infeksi terhadap
antibiotik).
Tabel 22.9 mencantumkan keunggulan dan kele-
mahan pemeriksaan-pemeriksaan yang digunakan
untuk menilai respons fase akut.

288
Tabel 22.9 Keunggulan dan kelemahan pemeriksaan pemantauan respons lase akut.
Protein C reaktif (CRP) normalnya terdapat dalam konsentrasi rendah (< 5 mg/l). Kadar tidak dipengaruhi oleh anemia, kehamilan, atau gagal jantung. Selama
inleksi akut berat konsentrasi dalam plasma dapat meningkat 100 kali lipat,
ESR, laju endap darah.
KEPUSTAKAAN
Bain B.J., Clak D.M., dan Lampert l.A. (1992) Diagnostic
Bone Marrow Pathology. Blackwell Scientific Publications,
Oxford.
Balicki D, dkk. (1995) Gaucher disease. Medicine 74,305-23.
Beutler E. (I99n Gaucher disease. Curr. Opin. Haematol. 4,
19-23.
Bowdler A.j. (ed.) (1990) The Spleen: Structure, Function and
Clinical Significance. Chapman&Hall, London.
Frenkel E.P. dkk (1996) Anemia of malignancy. Hematol.
Oncol. Clin. North Am.70,86L-73.
I
Lowe G.D. (1994) Should plasma viscosity replace the ESB-?
Br. I. Haematol. 5, 315-30.
Mehta A.B. and Mclntyre N. (1998) Hematologycal disor-
ders in liver disease. Forum 8,1,8-25.
Phillips R.E. and Pavsol G. (1992) Anaemia of Plasmodium
falcip arum malaria. CIin. H aematol. 5, 315-30.
Spivak l.L. (2000) The blood in systemic diseases. Inncet.
355,1707-12.
Wickramasinghe S.N. (ed) (2000) Haematological aspects
of infection. CIin. Haematol. 73, 75I-326.
Working Party of the BCSH. (1996) Guidelines for the pre.
vention and treatment of infection in patients with an
absent or dysfunctional spleen. Br. Med. I.3t2,430-4.
 iir ",!:
Transfusi darah
Antigen eritrosit dan antibodi golongan darah, 289
Teknik dalam serologi golongan darah, 291
Uji pencocokan silang dan pratransfusi, 292
ANTIGEN ERITROSIT DAN ANTIBODI
GOLONGAN DARAH
Sekitar 400 antigen golongan darah telah dilaporkan.
Makna klinis golongan darah dalam transfusi darah
adalah bahwa individu yang tidak mempunyai suatu
antigen golongan darah tertentu mungkin meng-
hasilkan antibodi yang bereaksi dengan antigen
tersebut, yang kemungkinan menyebabkan reaksi
transfusi. Antigen-antigen golongan darah yang
berbeda tersebut memiliki makna klinis yang sangat
bervariasi, dan yang terpenting adalah golongan
darah ABO dan rhesus (Rh). Beberapa sistem lain
tercantum dalam Tabel 23.1.
Antibodi golongan darah
Antibodi yang terdapat secara alami ditemukan
dalam plasma subyek yang tidak mempunyai anti-
gen tersebut dan yang tidak pernah diberi transfusi
atau hamil. Antibodi yang terpenting adalah anti-A
dan anti-B. Antibodi tersebut biasanya adalah
imunoglobbulin M (IgM) dan bereaksi secara optimal
pada suhu dingin (4'C) sehingga disebut antibodi
dingin (walaupun reaktif pada suhu 37"C).
Antibodi imun terbentuk sebagai respons ter-
hadap masuknya-melalui transfusi atau jalur trans-
plasenta selarna kehamilan-eritrosit yang mempu-
nyai antigen yang tidak dimiliki subjek tersebut.
Antibodi tersebut biasanya adalah IgG, walaupun
mungkin terbentuk juga sebagian antibodi IgM-
biasanya dalam fase awal respons imun. Antibodi
imun bereaksi secara optimal pada suhu 37"C
Komplikasi transfusi darah, 293
Produk darah, 295
Kehilangan darah akut, 299
(antibodi hangat). Hanya antibodi IgG yang mampu
melalui jalur transplasenta dari ibu ke janin. Antibodi
imun yang terpenting adalah antibodi Ilh, yaitu anti-
D.
Sistem ABO
Sistem ini terdiri atas tiga gen alel: A, B, dan O. Gen A
dan B mengendalikan sintesis enzim spesifik yang
bertanggung jawab untuk penambahan residu
karbohidrat tunggal (N-asetil galaktosamin untuk
golongan A dan D-galaktosa untuk golongan B) pada
glikoprotein atau glikolipid antigenik dasar dengan
gula terminal l-fruktosa pada eritrosit, yang dikenal
sebagai substansi H (Gb. 23.1). Gen O adalah gen
amorf dan tidak mentransformasi substansi H.
Walaupun terdapat enam genotipe yang mungkin,
tidak adanya suatu anti-O spesifik mencegah penge-
nalan serologik lebih dari empat fenotipe (Tabel
23.2). Kedua subgrup utama golongan A (A, dan Ar)
mempersulit masalah tersebut tetapi makna klinis-
nya kecil. Sel-sel A, bereaksi lebih lemah dengan anti-
A dibanding sel-sel A, dan pasien dengan ArB dapat
keliru digolongkan sebagai B.
Antigen A, B, dan H terdapat pada sebagianbesar
sel tubuh termasuk leukosit dan trombosit. Pada 80%
populasi yang memiliki gen sekretor, antigen-antigen
tersebut juga ditemukan dalam bentuk terlarut
dalam sekret dan cairan tubuh, misalnya plasma, air
Iiur, semen, dan keringat.
Antibodi alamiah terhadap antigen A dan/atau B
ditemukan dalam plasma individu yang eritrositnya
tidak mempunyai antigen tersebut (Tabel 23.2 dan
Gb.23.2).
289
290 ,i ,,'',, Kapita Selekta Hematologi

Sistem Rh Tabel 23,1 Sistem golongan darah yang penting secara klinis

Penyebab penyakit
Lokus golongan darah Rh tersusun atas dua gen Frekuensi Penyebab reaksi hemolitik pada
struktural yang terkait (RhD dan RhCE) yang Sistem antibodi transtusihemolitik neonatus
mengode protein membran yang membawa antigen
ABO Sangat sering Ya (sering) Ya (biasanya ringan)
D, Cc, dan Ee. Gen RlzD bisa ada atau tidak ada,
menghasilkan fenotipe Rh D+ atau Rh D-. Pemo-
Rh Sering Ya (sering) Ya

tongan RNA alternatif dari gen RhCE menghasilkan

Kell Kadang"kadang Ya (kadang-kadang) Ya

dua protein,yang mengode antigen C, c, E, atau e

Dutfy Kadang-kadang Ya (kadang-kadang) Ya (kadang"kadang)

(Gb. 23.3). Biasanya digunakan tata nama yang Kidd Kadang-kadang Ya (kadang-kadang) Ya (kadang-kadang)
Lutheran Jarang Ya(jarang) Tidak
ringkas untuk fenotipe Rh (Tabel23.3).
Antibodi Rh jarang timbul secara alamiah; seba- Lewis Kadang-kadang Ya (jarang) Tidak

gian besar bersifat imun; antibodi tersebut dihasiikan P Kadang-kadang Ya fiarang) Ya (jarang)

dari transfusi atau kehamilan sebelumnya. Anti-D MN Jarang Ya (arang) Ya flarang)

bertanggung jawab nntuk sebagian besar masalah Li Jarang Kemungkinan kecil Tidak
klinis yang terkait dengan sistem Ilh dan peng-
golongan subyek secara sederhana menjadi Ith D
positif dan Rh D negatif menggunakan anti-D cukup Tabel 23,2 Sistem golongan darah ABO
untuk kepentingan klinis rutin. Kadang ditemukan
anti-C, anti-c, anti-E, dan anti-e dan dapat menimbul- Antibodi Frekuensi

kan reaksi transfusi dan penyakit hemolitik pada Fenotipe' Genotipe Antigen alamiah (lnggris)(%)

neonatus. Anti-d tidak ada. Penyakit hemolitik Rh o oo o Anti"A, anti-B 46

pada bayi baru lahir dibahas dalam Bab 24. A M atau AO A Anti-B 42
D o
BB atau BO B Anti-A
AB AB AB Tidak ada a
Sistem golongan darah lain

Sistem golongan darah lain memiliki lebih sedikit

kepentingan klinis. Walaupun antibodi alamiah bodi imun terhadap antigen sistem-sistem tersebut
sistem P, Lewis, dan MN lazim dijumpai, antibodi jarang terdeteksi. Banyak di antara antigen tersebut
tersebut biasanya hanya bereaksi pada suhu rendah mempunyai antigenisitas yang rendah dan yang
sehingga tidak menimbr-rlkan masalah klinis. Anti- lainnya (misal, Kell), walaupnn secara imunogenik

--- Fill

m
l={-..-rtrXl
Membran sel

Gambar. 23.1 Struktur antigen golongan darah ABO. Masing-masing terdiri dari suatu rantai gula yang melekat pada lipid atau protein yang merupakan bagian integral
membran sel. Antigen H pada golongan darah O mempunyai fukosa (fuc) terminal. Antigen A mempunyai tambahan N-asetil galaktosamin (galnac) dan antigen B
mempunyai tambahan galaktosa (gal). glu, glukosa.
 Tran$lusi darah 291

Anti-AlAnti-BlRnti-R+g

(a)
Pasien nomor
5678 10 11 12

Anti-A
W@ Wq*@ "*'.i' {A,* W W "t
Anti-B
WWWW':;'W':il'*W'tWW
{\; r''t ,"/''", r".""'rr :'.'.
Anti-A+B
w *?s *?, &,1 ':.
w'w /*\"
'//,::?a.
W I a'

Gambar. 23.2 (a) Penggolongan ABO pada seorang

Sel-sel A
t'?'o"l' t. %t*'mw lr" w s&
pasien golongan darah A. Eritrosil yang disuspensikan
dalam larutan salin beraglutinasi bila terdapat anti-A atau
Sel-sel B 'll
'i!;'i,i, tX-3 {*Wi::ffi 't'
ry ffi
antiA+B (serum dari seorang pasien golongan darah O).
(b) Penggolongan darah rutin pada plat mikro dengan 96
Sel-sel diri ffi,m, w wwww ry ffi ffi
sumur. Reaksi positil ditunjukkan dengan aglutinasi yang
jelas; pada reaksi negatif sel-sel tersebut terdispersi.
lgM anti-D ..tr".li
"r",
w tiu#r:,;; {i; w w 'it
't' :T' . 's
Baris 1-3, sel-sel pasien terhadap antiserum; baris 4-6,
serum pasien terhadap eritrosit yang diketahui; baris 7-8,
anti-D terhadap sel-sel pasien. (Lihat Gambar Berwarna
lgG anti-D , il'; . .-f
r5c/
O+ O+
"' w U-
'""..../ ,;+./
A+
',:-y'
B+ O+
{3'
1.,-#
AB+
,W ffi i):dvti
o- AB- A+
hal. A-50). Golongan darah (b)

D ., CcEe
C"n

I / ,urno,ong"n \
v t alternatrf \

@gWWe
D E atau atau c
mRNA-E + CW&E

Gambar.23.3Genetikamolekulargolongandarahrhesus.Lokustersebutterdiri atasduagenyangterkaiterat, RhDdanRhCcEe.GenBhDmengodesuatuprotein

tunggal yang mengandung antigen RhD sedangkan mRNA FhCcEe menjalani pemotongan alternatif menjadi tiga transkrip. Salah satunya mengode antigen E atau e
sedangkan yang dua lagi (hanya satu yang ditunjukkan) mengandung epitop C atau c. Polimorfisme pada posisi 226 gen RhCcEe menentukan status antigen Ee
sedangkan antigen C atau c ditentukan oleh perbedaan alel empat asam amino. Beberapa individu tidak mempunyai gen RhD sehingga bersifat RhD negatif.

sebanding, lebih jarang ditemukan sehingga kecil Tabel 23.3 Sistem genotipe Rh
kemungkinan untuk terjadinya isoimunisasi kecuali
pada pasien yang mendapat transfusi multipel. Tata nama CDE Simbol Frekuensi Status Rh D
pendek Kaukasia (o/o)

cde/cde tA Negatil :

CDelcde R,f 5Z Positil

TEKNIK DALAM SEROLOGI CDel0De R'R, 17 Positil
GOLONGAN DARAH cDilcte Rrr 13 Positit
CDeicDE RrR, 14 Posilil
Teknik yang terpenting adalah yang didasarkan pada cDUcDE R,R, 4 Positit
aglutinasi eritrosit. Aglutinasi salin penting untuk Genotipe lain c
Positif (hampir semua)
mendeteksi antibodi IgM, biasanya pada suhu
292 ,-.i fl, . ,' ,1;.1.i: i
,:'.' . . '4,iir"';L

ruangan dan 4oC, misal anti-A, anti-B (Gb. 23.2).
Penambahan koloid ke dalam inkubasi atau pena-
nganan eritrosit dengan enzim proteolitik mening-
katkan sensitivitas uji antiglobulin indirek, demikian
juga larutan garam dengan kekuatan ion rendah (/ozu
ionic strength saline, LISS). Metode yang terakhir di-
sebut ini dapat mendeteksi serangkaian antibodi IgG.
Uji antiglobulin (Coombs) adalah uji yang men-
dasar dan dipakai secara luas baik dalam serologi
golongan darah dan imunologi umum. Anti globulin
manusia (antihuman globulin, AHG) dihasilkan pada
hewan setelah injeksi globulin manusia, komplemen
yang dimumikan atau imunoglobulin spesifik (misal
IgG, IgA atau IgM). Preparat monoklonal sekarang
juga tersedia. Jika AHC ditambahkan pada eritrosit
manusia yang dilapisi dengan imunoglobulin atau
komponen komplemen, aglutinasi eritrosit menun-
jukkan hasil uji yang positif (Cb. 23.4).
Uji antiglobulin dapat secara direk maupun
indirek. Uji antiglobulin direk digunakan untuk men-
deteksi antibodi atau komplemen pada permukaan
eritrosit tempat sensitisasi terjadi secara in aiao.
ReagenAHG ditambahkan pada eritrosit yang dicuci
dan aglutinasi menunjukkan hasil uji yang positif.
Hasil uji yang positif dijumpai pada penyakit hemo-
litik pada neonatus, anemia hemolitik autoimun atau
anemia hemolitik imun yang diinduksi obat, serta
reaksi transfusi hemolitik.
Uji antiglobulin indirek digunakan untuk men-
deteksi antibodi yang telah melapisi eritrosit secara
in aitro. Prosedur ini memiliki dua tahap: langkah
pertama melibatkan inkubasi eritrosit uji dengan se-
rum; langkah kedua, eritrosit dicuci dan ditambah-
kan reagen AHG. Aglutinasi menunjukkanbahwa se-
rum asal mengandung antibodi yang telah melapisi
eritrosit in aitro. Uji ini digunakan sebagai bagian dari
penapisan antibodi rutin pada serum resipien
sebelum transfusi dan untuk mendeteksi antibodi
golongan darah pada wanita hamil.
Sebagian besar dari metode di atas awalnya di-
kembangkan untuk teknik tabung tetapi microplate
dengan 96 sumur dan kolom putar berbasis gel
sekarang banyak digunakan (Gb. 23.5).
UJI PENCOCOKAN SILANG DAN
PRA.TRANSFUSI
Dilakukan sejumlah langkah untuk memastikan
bahwa pasien menerima darah yang kompatibel
pada saat transftisi.
Dari pasien
1 Golongan darah ABO dan Rh ditentukan.
2 Serum ditapis untuk antibodi yang penting
melalui uji antiglobulin indirek pada suatu panel
besar eritrosit yang digolongkan secara antigenik.
Dari donor
Dipilih unit ABO dan Rh yang sesuai. Pengujian
(darah) donor dijabarkan pada hal.295.

E
Y .:in;:

Antibodi (lg0, lg,A,atau

igM) alat komplemen
{C3)';,,,;, :.rr l
Gambar. 23.4 Uji antiglobulin untuk antibodi atau komplemen pada permukaan
eritrosit (ERl). Reagen anti globulin manusia (Coombs) dapat berspektrum luas
atau bersifat spesifik untuk imunoglobulin G (lgG), lgN,l, lgA, atau komplemen
(ca).
ffi'ffi
Gambar. 23.5 Penapisan antibodi pasien menggunakan sistem mikrokolom
(gel): terlihat 10 tes dengan dua kontrol (tabung 11 adalah kontrol positil dan
tabung 12 adalah kontrol negatif). Serum pasien diuji terhadap sel-sel penapis
dengan fenotipe eritrosit yang diketahui. Tabung 1, 3, 5, 6, 7, 8, dan 10 menun-
jukkan hasil positif. Serum pasien mengandung anti Fy. (Atas kebaikan Tn. G.
Hazlehurst). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-50).
 293

Pada saat pencocokan silang (Tabel 23.4) Tabel 23.5 Komplikasi translusi darah

Serum pasien ditambahkan pada eritrosit donor dan Dini Lanjut

diputar untuk menyingkirkan aglutinasi ("putaran
segera" /immediate spin). Beberapa unit juga melak-
Reaksi hemolifik : Tnnsmisi penyakit

sanakan uji antiglobulin indirek serum pasien segera Virus

lambat hepatitis A, B, C dan lain-lain
dengan eritrosit donor.
Reaksi yang terjadi akibat darah HIV
terinleksi
Heaksi alergi terhadap leukosit, CMV
trombosit, ahu protein Bakleri
KOMPLIKASI TRANSFUSI
Heaksi pirogenik (torhadap protein Trepmema pattidum
DARAH gabel23.5) plasma atau akibat antibodi Brucella
HLA) Sa,lnonetta ,,,, ,.

Kelebihan beban sirkulasi Parasil

Reaksi transf usi hemolitik
Emboli udara . malaria , ,,,,. l

Tromboflebitis Toxoplasna
Reaksi transfusi hemolitik dapat terjadi segera atau
Toksisitas sikat mikrofilaria
lambat. Reaksi segera yang mengancam jiwa yang
Hiperkalemia
berkaitan dengan hemolisis intravaskular masif Kelebihan timbunan besi akibat
terjadi akibat antibodi yang mengaktifkan kom-
Kelainan pembekuan (setelah
translusi masif) ,,
lr€/:,slusi.,,
.: ,;: . . ,, ,..,

,,.,,,
plemen dari kelas IgM atau IgG, biasanya dengan . ,i, ,,
Gedera paru rtrt y.nt t *rit Sensifaasilmm :,
spesifisitas ABO. Reaksi yang berkaitan dengan dengan translusi misal terhadap eritrosit, trombosit,
hemolisis ekstravaskular (misalnya antibodi imun atau antigen Rh D ,. . ' :',
sistem Rh yang tidak mampu mengaktifkan komple-
Penyakit cangkok melawan pepnu
men) biasanya bersifat lebih ringan tetapi masih yang terkail dengn transtusi
dapat mengancam jiwa. Sel-sel menjadi terlapisi IgG
dan disingkirkan dalam sistem retikuloendotel. Pada
kasus ringan, mungkin satu-satunya tanda reaksi CMV, sitomegalovirus; HlV, virus imunodelisiensi manusia; HLA, antigen

transfusi adalah anemia progresif yang tidak dike- leukosit manusia.

tahui sebabnya dengan atau tanpa disertai ikterus.

Pada beberapa kasus dengan kadar antibodi pra-
transfusi yang terlalu rendah untuk dapat terdeteksi
pada pencocokan silang, pasien dapat mengalami
reimunisasi oleh transfusi eritrosit yang tidak
kompatibel dan ini akan menyebabkan reaksi
transfusi lambat dengan percepatan pembersihan
eritrosit. Anemia mungkin muncul dengan cepat
disertai oleh ikterus ringan.
Tabel 23.4 Teknik yang digunakan dalam pengujian kompatibilitas. Sel-
sel donor diuji terhadap serum resipien dan aglutinasi dideteksi secara
visual atau mikroskopik setelah pencampuran dan inkubasi pada suhu
yang sesuai.
Untuk nendetebi anliWi lgM yang bermakna swua klinis::
Larutan salin 37€
Gambaran klinis reaksi translusi hemolitik mayor
Fase syok hemolitik Fase ini dapat terjadi setelah
transfusi beberapa mililiter darah saja atau sampai
dengan 1-2 jam setelah akhir transfusi. Gambaran
klinis meliputi urtikaria, nyeri pada regio lumbal,
muka merah, sakit kepala, nyeri prekordial, napas
pendek, 'muntah, menggigil, pireksia, dan penu-
runan tekanan darah. Jika pasien dianestesi, fase
syok ini tidak terlihat. Kini terdapat semakin banyak
bukti bahwa destruksi darah dan hemoglobinuria,
ikterus, dan koagulasi intravaskular diseminata
(DIC). Leukositosis sedang (misalnya 75-20 x 70'/l)
biasa ditemukan.

Unluk nendetoki anlibodi inun (tMma lgQl :. ',:. Fase oligurik Pada beberapa pasien dengan reaksi
Uji antiglobulin indirek pada suhu 37€ hemolitik, terjadi nekrosis tubulus ginjal dengan
Larutan garam dengan kekuatan ionik rendah pada suhu 3f"C
gagal ginjal akut.
Eriimsityang diohh dengan enzim pada suhu 37€ ,

Fasediuretik Ketidakseimbangan cairan dan elektrolit

lg, imunoglobulin dapat terjadi selama pemulihan gagal ginjal akut.
294
ifii,Ml,rW.g,
Pemeriksaan pada reaksi transfusi segera
Apabila seorang pasien memperlihatkan ciri-ciri
yang mengarah pada reaksi transfusi berat, transfusi
harus dihentikan dan harus dilakukan pemeriksaan
inkompatibilitas golongan darah serta kontaminasi
darah oleh bakteri.
1 Reaksi yang paling berat terjadi akibat kesalahan
administrasi dalam penanganan spesimen darah
donor atau resipien. Oleh karena itu, harus
dipastikan bahwa identitas resipien sama dengan
yang tercantum pada label kompatibilitas dan
sesuai dengan unit sebenarnya yang sedang
ditransfusikan.
2 Unit darah donor dan sampel darah pasien pasca-
transfusi harus dikirimkan ke laboratorium yang
akan;
(a) Mengulangi penentuan golongan darah pada
sampel pra- dan pasca- transfusi serta pada
darah donor, dan mengulangi pencocokan
silang;
(b) Melakukan uji antiglobulin direk pada sampel
pascatransfusi;
(c) Memeriksa adanya hemoglobinemia pada
plasrna;
(d) Melakukan pemeriksaan untuk mengetahui
adanya DIC; dan
(e) Memeriksa sampel donor secara langsung
untuk mencari bukti kontaminasi bakteri yang
jelas serta membuat kultur darah dari sampel
tersebut pada suhu 20 dan37'C.
3 Sampel urine pascatransfusi harus diperiksa
untuk mengetahui adanya hemoglobinuria.
4 Sampel darah berikutnya diambil 6 jam dan/atau
24 jam setelah transfusi untuk dilakukan hitung
darah serta pemeriksaan bilirubin, hemoglobin
bebas, dan methemalbumin.
5 Apabila tidak terdapat hasil positif, serum pasien
diperiksa 5-10 hari kemudian untuk mencari anti-
bodi terhadap eritrosit atau leukosit.
Penatalaksanaan penderita hemolisis berat
Tujuan utama terapi awal adalah untuk memper-
tahankan tekanan darah dan perfusi ginjal. Dekstran,
plasma atau larutan salin intravena, serta furosemid
kadang-kadang diperlukan. Pemberian hidrokor-
tison 100 mg intravena dan antihistamin dapat mem-
bantu meringankan syok. Pada keadaan syok berat,
dukungan adrenalin intravena 1:10000 dalam dosis
tambahan yang kecil mungkin diperlukan. Transfusi
kompatibel lebih lanjut mungkin diperlukan pada
pasien yang sakit berat. Apabila terjadi gagal ginjal
,iifr{d
akut, ditangani dengan cara yang biasa, bila perlu
dengan dialisis sampai tedadi kesembuhan.
neakliiranifusi lain
Renksi demsm knrens antibodi leukosit Antibodi antigen
leukosit mantrsia (Human Leucocyte Antigen, HLA)
(lihat di bawah dan Bab 8) biasanya timbul akibat
sensitisasi oleh kehamilan atau transfusi sebelum-
nya. Reaksi tersebut menyebabkan menggigil,
pireksia, dan pada kasus berat timbul infiltrat paru.
Reaksi ini diminimalkan dengan pemberian packed
cells tanpa leukosit (yaitu yang telah disaring) (lihat
di bawah).
Reaksi nlergi dengnn febris atnu non-febris non-hemolitik
Reaksi ini biasanya disebabkan oleh hipersensitivitas
terhadap protein plasma donor dan jika reaksi ini
berat dapat menyebabkan syok anafilaktik. Gam-
baran klinisnya adalah urtikaria, pireksia, dan pada
kasus-kasus yang berat terjadi dispnea, edema
wajah, serta menggigil. Pengobatan segera adalah
antihistamin dan hidrokortison. Pemberian adrenalin
juga bermanfaat. Eritrosit yang telah dicuci (washeC)
atau eritrosit yang dibekukan mungkin diperlukan
untuk transfusi lebih lanjut jika mayoritas darah
yang telah dibuang plasmanya (misalnya darah
dengan larutan salin, adenin, glukosa, manitol (SAG-
M)) menyebabkan timbul reaksi.
Kelebihnn bebnn sirkulasi pnscatransy'rsl Penatalak-
sanaannya adalah penatalaksanaan pada gagal
jantung. Reaksi tersebut dicegah dengan transfusi
lambat packed red cells atau komponen darah yang
diperlukan, disertai dengan terapi diuretik.
Transfusi dnrah ynng terkontaminssi bakteri Ini sangat
jarang tetapi mungkin serius. Keadaan ini dapat
timbul sebagai kolaps sirkulasi.
Transmisi uirus Hepatitis pascatransfusi dapat di-
sebabkan oleh salah satu virus hepatitis, walaupun
terdapat juga keterlibatan sitomegalovirus (CMV)
dan virus Epstein-Barr (EBV). Hepatitis pasca-
transfusi dan infeksi virus HIV sekarang lebih jarang
ditemukan karena telah dilakukan penapisan rutin
semua darah donor
Infeksi /nln Toksoplasmosis, malaria, dan sifilis
semuanya dapat ditularkan melalui transfusi darah.
Sampai sekarang, belum pernah dijumpai. kasus
penyakit Creutzfeld-Jakob varian baru yang ditular-
kan melalui transfusi.
 295

Penimbunan berlebihan besi pascatransfusi Transfusi Leukodeplesi

eritrosit berulang selama bertahun-tahun tanpa ter-
dapat kehilangan darah akan menyebabkan penim-
bunan besi yang mula-mula terjadi pada jaringan
retikuloendotel dengan kecepatan 200-250 mglunit
(450 ml) darah lengkap. Setelah 50 unit pada dewasa
dan lebih sedikit pada anak, hati, miokard, dan
kelenjar endokrin menjadi msak sehingga menye-
babkan akibat klinis. Hal ini merupakan masalah
utama pada thalasemia mayor dan anemia refrakter
kronis berat lainnya (lihat Bab 6).
PRODUK DARAH
Sumbangan darah diambil dengan teknik aseptik ke
dalam kantung-kantung plastik yang mengandung
sejumlah antikoagulan yang sesuai-biasanya sitrat,
fosfat, dekstrosa (CPD). Sitrat mencegah koagulasi
darah dengan cara bergabung dengan kalsium darah.
Sebelum digunakan, dilakukan pemeriksaan-peme-
riksaan berikut: Penggolongan darah ABO dan RhD,
penapisan antibodi eritrosit, dan pemeriksaan sero-
logis untuk menyingkirkan sifilis, antigen permu-
kaan hepatitis B (HbsAg), virus hepatitis C (HCV),
serta HIV 1 dan 2. Saat ini, HCV dan HIV disingkir-
kan melalui deteksi antibodi antivirus yang sesuai,
dan diperkenalkannya deteksi asam nukleat virus
yang didasarkan pada reaksi berantai polimerase
(PCR) telah meningkatkan sensitivitas penapisan
dengan mengidentifikasi individu pada "periode
jendela" sebelum pembentukan antibodi.
Darah disimpan pada suhu 4-6"C hingga selama
35 hari, bergantung pada pengawetnya. Setelah 48
jam pertama terjadi kehilangan K* yang progresif
lambat dari eritrosit ke dalam plasma. Pada kasus
tertentu ketika pemberian inftis K* dapat berbahaya,
sebaiknya digunakan darah segar, misalnya untuk
Di berbagai negara (termasuk Inggris) produk darah
sekarang secara rutin disaring untuk membuang
sebagian besar leukosit, proses ini disebut sebagai
leukodeplesi. Tindakan ini biasanya dilakukan
segera setelah pengambilan dan sebelum pemro-
sesan (Gb. 23.7) dan lebih efektif dibandingkan bila
filtrasi darah dilakukan di bangsal. Produk darah
didefinisikan terdeplesi atau tidak ada jika terdapat
kurang dari 5 x 105 leukosit (Tabel 23.6).
Leukodeplesi menun rnkan irsidensi reaksi demam
transfusi dan aloimunisasi. Proses ini efektif men-
cegah penularan infeksi CMV dan selain itu sehams-
nya menurunkan kemungkinan teoritis penularan
nvClD di negara-negara tempat kasus nvCJD
dilaporkan.
Eritrosit
Eritrosit packed (tanpa plasma) adalah pengobatan
terpilih untuk sebagian besar transfusi (Gb. 23.8a).
Pada subyek berusia tua, diuretik sering diberikan
secara bersamaan dan infus harr.rs cukup lambat
untuk mencegah kelebihan beban sirkulasi. Terapi
khelasi besi harrrs dipertimbangkan pada pasien
yang menjalani program transfusi berulang untuk
mencegah penimbunan besi.
Darah lengkap kadang-kadang digunakan untuk
pengobatan kehilangan darah akut atau untuk
transfusi tukar.
Pengganti eritrosit sekarang sedang dikembang-
kan tetapi belum terbukti berguna secara klinis.
.:,:,,:., . Darah lengkap
,t . : ,4.t., ,,
,

transfusi tukar pada penyakit hemolitik pada neo- Komponen : Plasma I

I:'
natus. Selama penyimpanan eritrosit, terjadi penu- sel segar ''1,,

runan kadar 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG), tetapi I

setelah transfusi kadar 2,3-DPG turun sampai normal
,

I
Eritrosit Ptasma beku segar ,':
dalam waktu 24 jam. Larutan tambahan optimum Trombosit :::
telah dikembangkan untuk menambah jangka Leukosil : : '
/ \
simpan eritrosit tanpa plasma dengan mempertahan- Kriopresipitat , Kriosupernatan

kan kadar adenosin trifosfat (ATP) dan 2,3-DPG. Me-

'-"1
dia SAG-M memungkinkan eritrosit digunakan l'=
Konsentral ::'Albumin,r...
.,-
sampai 35 hari setelah donasi. faktor Vlll lmunoglobulin
Konsentrat lain
Darah biasanya diproses dan dipisahkan menjadi
komponen-komponennya sebelum digunakan (Gb.
23.6). Darah lengkap sangat jarang digunakan. Gambar. 23.6 Persiapan komponen darah dari darah lengkap
296
Tabel 23.6 Jumlah leukosit yang terdapat dalam komponen darah yang berbeda
Packed cells
Komponen eritrosit
>2xid
l
Trombosit
Dibuat daribulfy
1S:
Pengganti sintetik yang mengangkut oksigen ini
seringkali adalah lamtan hemoglobin terpolimerisasi
dan terpiridoksalisasi bebas stroma dan hidrokarbon
terfluorinasi.
Donasi dan transfusi autotog
Kekhawatiran mengenai sindrom imunodefisiensi
didapat (AIDS) dan infeksi lain telah menyebabkan
meningkatnya permintaan autotransfusi. Terdapat
tiga cara pemberian transfusi autolog.
1. Pradeposit-darah diambil dari resipien yang
potensial dalam beberapa minggu tepat sebelum
operasi elektif.
2. Hemodilusi-darah diambil tepat sebelum
pembedahan begitu pasien telah dianestesi dan
kemudian diinfuskan kembali pada akhir operasi.
3. Penyelamatan-darah yang hilang selama operasi
dikumpulkan selama perdarahan berat dan
kemudian diinfuskan kembali.
Permintaan yang meningkat adalah untuk auto-
transfusi pradeposit. Autotransfusi adalah bentuk
transfusi yang paling aman jika memandang penye-
xapitiisar,i'#' *e*iii6i!:ttr.'
Gambar.23.7 Leukofiltrasi darah: leukoliltrasi unil donor in-
dividual dilaksanakan dengan gravitasi melalui suatu filter
penyaring dalam sistem tertutup. Hal ini dilakukan jam I
setelah mendapatkan darah donor untuk memungkinkan
lagositosis bakteri yang mungkin mengontaminasi.
Bulfy coat dibuang Bebas Leukosil
5-10x 1S ,
5-10xie'',
cml Disiaplan melalui aleresis Tanpa Leukwit
1ff <'ls
baran penyakit. Individu yang terlibat harus cukup
sehat untuk meny'umbangkan darah dan perkiraan
transfusi pengganti operatif harus antara 2 dan 4 unit.
Transfusi pengganti yang lebih besar membutuhkan
pengambilan darah dalam jangka waktu yang lebih
lama dan eritrosit disimpan dalam keadaan beku,
yang sangat merepotkan dan mahal. Walaupun
autotransfusi merupakan bentuk transfusi yang pal-
ing aman, tetapi biaya yang tinggi dan terbatasnya
penggunaan pada pasien yang menjalani bedah
elektif menyebabkan hal ini hanya menguntungkan
sejumlah kecil dari jumlah penerima darah total.
Konsentrat granulosit
Konsentrat granulosit dibuat sebagai btffi coat atau
pada pemisah sel darah dari donor sehat yang
normal atau dari penderita leukemia mieloid kronik.
Konsentrat ini telah digunakan pada penderita
netttropenia berat (<0,5 x70n /l) yang tidak berespons
terhadap terapi antibiotik tetapi biasanya tidak dapat
diberikan dalam jumlah cukup. Konsentrat ini dapat
menyebarkan infeksi CMV.

Gambar. 23.8 Komponen darah: (a) eritrosit bebas plasma; (b) trombosit; dan (c) plasma
beku segar. (Lihat Gambar Beruarna hal. A-51).
trdmbosit
Konsentrat trombosit dipanen dengan pemisah sel
atau dari unit darah donor individual (Gb. 23.8b).
Transfusi trombosit digunakdn pada penderita
trombositopenia, gangguan fungsi trombosit, yang
sedang berdarah aktif (penggunaan terapeutik), atau
297
sangat berisiko mengalami perdarahan (penggunaan
profilaktik).
Untuk profilaksis, hitung trombosit harus di-
pertahankan di atas 5-10x10'/l kecuali jika terdapat
faktor risiko lain seperti sepsis, penggunaan obat,
atau gangguan koagulasi (pada keadaan ini, ambang
harus lebih tinggi). Untuk prosedur invasif minor,
 Kapita Selekta Hginatglogi
misalnya biopsi hati atau pungsi lumbal, hitung
trombosit harus dinaikkan sampai di atas 50x10'/1.
Penggunaan terapeutik diindikasikan pada per-
darahan yang berkaitan dengan kelainan trombosit.
Pada perdarahan masif, hitung trombosit harus di-
pertahankan di atas 50x10'/1.
Transfusi trombosit hams dihindari pada purpura
trombositopenia autoimun kecuali jika terdapat
perdarahan berat. Transfusi trombosit merupakan
kontraindikasi pada trombositopenia yang diinduksi
heparin, pllrpLlra trombositopenia trombotik, dan
sindrom hemolitik uremik (hal. 239).
Refrakter terhadap transfusi trombosit ditandai
dengan sedikit peningkatan trombosit pascatransfusi
(<7,5 x 10el1 pada 1 jam atau <4,5 x 70e/l pada 24
ja.n). Penyebabnya bisa imunologis (terutama
aloimunisasi HLA) atau non imunologis (sepsis,
hipersplenisme, DIC, obat). Trombosit mengekspresi-
kan antigen HLA kelas I (tetapi tidak kelas II) dan
diperlukan trombosit dengan HLA yang cocok atau
kompatibel pada pencocokan silang untuk pasien-
pasien dengan antibodi HLA.
Preparat plasma manusia
Plasma adalah pengembang volume yang berguna.
Risiko hepatitis berkurang dengan diperkenalkannya
pemeriksaan yang lebih sensitif untuk hepatitis B dan
C. Plasma beku biasanya dibuat dari satu unit donor.
Plssmn beht segnr (frcslt frozen plasma, FFP) Plasma
yang dibekukan secara cepat, dipisahkan dari darah
segar dan disimpan pada suhr.r kurang dari -30'C.
Kegunaan r-rtamanya adalah untuk mengganti faktor-
faktor koagulasi (misalnya jika tidak tersedia
konsentrat spesifik), setelah transfusi masif, pada
penyakit hati dan DIC, setelah operasi pintas
kardiopulmonal, untuk menghentikan efek warfarin,
dan pada purpLrra trombositopenia trombostik (lihat
Tabel 20.6). Bentuk FFP dengan inaktivasi virrrs
sekarang telah tersedia.
Larutan albumin manusia (4,5%)
Larutan ini mengandung albumin manusia dan
kegunaan utamanya adalah dalam penanganan syok
hipovolemik. Larutan ini adalah pengembang vol-
ume plasma yang bermanfaat saat diperlukan efek
osmotik yang tetap bertahan sebelum pemberian
darah, tetapi tidak boleh diberikan berlebih. Larutan
ini jr"rga digunakan sebagai pengganti plasma pada
pasien yang menjalani plasmaferesis dan kadang-
kadang sebagai pengganti protein pada pasien
tertentu dengan hipoalbuminemia.
Larutan albumin manusia (20o/ol
(albumin rendah-garam)
Preparat dimumikan yang mahal ini tidak dianjur-
kan sebagai pengembang volume plasma Llmllm
walatipun pemakaian untuk tujuan ini tidak diragu-
kan. Larutan ini dapat digunakan pada hipoalbu-
minemia berat jika perlu menggunakan produk
dengan kandungan elektrolit yang minimal. Indikasi
utama penggunaannya adalah pada penderita
sindrom nefrotik atau gagal hati.
Kriopresipitat
Kriopresipitat diperoleh dengan mencairkan plasma
beku segar pada suhu 4"C dan mengandung kon-
sentrat faktor VIII serta fibrinogen. Kriopresipitat
disimpan pada suhu kurang dari ,30"C atau,
disimpan pada suhu 4-6'C apabila diliofilisasi, dai'r
digunakan secara Iuas sebagai terapi pengganti pada
hemofilia A dan penyakit von Willebrand sebelum
tersedia preparat faktor VIII yang lebih murni.
Konsentrat laktor Vlll yang dibeku-keringkan
(freeze-dried)
i,,,il
Konsentrat ini digunakan untuk mengobati hemofilia
A atau penyakit Von Willebrand. Pemberian dalam
volnme kecil sesuai untuk pasien anak, kasus bedah,
pasien berisiko akibat pembebanan sirkulasi, dan
untuk pasien yang menjalani pengobatan di rumah.
Penggunaannya semakin menlrrlln setelah tersedia-
nya bentuk rekombinan faktor VIII.
Konsentrat kompleks laktor lX-protrombin
yang dibeku-keringkan
Tersedia sejumlah preparat yang mengandung faktor
II, VII, IX, dan X dalam jumlah yang bervariasi.
Konsentrat ini terutama digunakan untuk mengobati
defisiensi faktor IX (penyakit Christmas) tetapi juga
kadang digunakan pada penderita penyakit hati atau
perdarahan yang mengancam jiwa setelah overdosis
antikoagulan oral atau pada pasien dengan inhibitor
 .r[;-:::] i : lir:
Translusi darah
faktor VIII. Terdapat risiko trombosis pada pem-
berian konsentrat ini.
Konsentrat protein C
Konsentrat ini diberikan pada kasus sepsis berat
dengan koagulasi intravaskular diseminata, seperti
septikemia meningokokus untnk mengLrrangi trom-
bosis akibat kekurangan protein C.
lmunoglobulin
Imunoglobulin yang dikumpulkan merupakan
strmber utama antibodi terhadap vims yang lazirrr.
Imunoglobulin diberikan pada kasus hipogamaglo-
bulinemia sebagai proteksi terhadap penyakit akibat
bakteri dan virus, selain itu juga dapat diberikan
pada kasus trombositopenia imun dan penyakit
imun didapat lainnya, misalnya purpura pascatrans-
fusi atau trombositopenia neonatal aloimun.
lmunoglobulin spesifik
Imunoglobulin spesifik dapat diperoleh dari donor
dengan titer antibodi yang tinggi, seperti anti Rh D,
anti hepatitis B, anti herpes zoster, atau anti rubella.
KEHILANGAN DARAH AKUT
Seperti disebutkan pada hal. 18, dalam waktu
sampai 4 jam setelah satu episode perdarahan, kadar
hemoglobin dan volume eritrosit tetap normal
karena terjadi vasokonstriksi awal dengan penlr-
runan volume darah total. Setelah 3-4 jarn, volume
plasma mulai mengembang dan hemoglobin serta
volume eritrosit turun serta terjadi peningkatan
neutrofil dan trombosit. Respons retikulosit mulai
pada hari kedua atau ketiga dan berlangsung selama
8-10 hari. Kadar hemoglobin mulai meningkat pada
sekitar hari ketujuh, tetapi bila cadangan besi sudah
habis, kadar hemoglobin mungkin tidak meningkat
sampai normal. Diperlukan penilaian klinis untuk
mengetahui perlunya transfusi darah, tetapi
tindakan ini biasanya tidak diperlukan pada orang
299
dewasa dengan kehilangan darah 500 ml atau kurang
kecr"rali jika perdarahan berlanjr.rt. Transfnsi darah
tidak bebas dari risiko dan tidak boleh dianggap
remeh. Permasalahan pada kehilangan darah masif
serta transfusi masif dibahas padahal.247.
KEPUSTAKAAN
Anderson K.C. and Ness P.M. (1999) Scientific Bnsis of Trnns-
ftrsion Medicine. W.B. Saunders, Philadelphia.
British Committee for Standards in Flaematology Guide-
lines (1999) The administration of blood and biood com-
ponents and the management of transfused patients.
Trnnsfus. Med. 9, 227 -38.
Chang T.M.S. (2000) Red blood cell substitutes. Clin.
Hnemntol.73, 65I-68.
Consensus Conference on Autologous Transfusion (1996)
Transfusiott 36, 667.
Contreras M. (ed.) (2000) New aspects of blood transfusion.
Clirt. Hnemotol. 13, 458-688.
Corash L. (2000) New technologies for the inactivation of
infectious pathogens in cellular blood components and
the development of plateiet substitues. CIitt. Hnemntol.13,
5+9-63.
Goodnough L.T., Brecher M.E. and Kanter M.H. (1999)
Transfusion medicine. N. Engl. I. Med. 340, 43g-46; 525-
JJ.
Issitt P. (1993) Applied Blood Group Serology,3rd edn. Mont-
gomery Scientific, Miami, Florida.
Mollison P.L., Engelfriet C.P. and Conrreras M. (1993) Blood
Trnnsfusion in Clinicnl Medicine, gth edn. Blackwell Scien-
tif ic Publications, Oxford.
Mouro I. et al. (1993) Molecular basis of the human Rhesus
3 blood group. Nnture Genet. S,62.
Navarette C.V. (2000) The HLA system in blood transfu-
sion. C/ln. Hoenmtol. 13, 57I-32.
Norfolk D.R. ef ol. (1998) Consensus conference on platelet
transfusion. Br. J. Haematol. 101., 609-77.
Prusiner S.B. (1998) The prion disease. Brain patlrcl.8,499-
513.
Reid M.E. (2000) Blood group antigens: molecular biology,
functions and clinical applications. Semin. Hematol. ii,
111-216.
Reid N{.E. and Yahalom V. (2000) Blood groups and their
function. Clin. Hoemntol. 13, 485-510.
Vamvakus E.C. and Pineda A.A. (2000) Autologous trans-
fusion and other approaches to reduce allogeneic blood
exposure. Clin Haemntol. 13, 533-47 .
 BAB 241ii.,l,.l
Hematologi pada kehamilan dan anak
Hematologi pada kehamilan, 300
Hematologi neonatus, 302
HEMATOLOGI PADA KEHAMILAN
Kehamilan memberi stres berat pada sistem hema-
tologi dan pemahaman mengenai perr"rbahan fisiologi
yang diakibatkannya wajib diketahui untuk menen-
tukan perlunya intervensi terapeu tik.
, Anemia fisiologis
Anemia fisiologis adalah istilah yang sering diguna-
kan untnk menyebut penllrlrnan konsentrasi hemo-
globin (Hb) yang terjadi selama kehamilan normal
(Gb. 24.1). Volume plasma darah meningkat sekitar
1250 ml (atau 45%) di atas normal pada akhir gestasi
dan walauplrn nassa eritrosit sendiri meningkat
sekitar 25"/o, ini tetap mengarah pada penurunan
konsentrasi Hb. Kadar Hb di bawah 10 g/ dI mungkin
abnormal dan memerlukan pemeriksaan.
, Anemia defisiensi besi
Saat hamil diperlukan hingga 600 mg besi untuk
meningkatkan massa eritrosit dan 300 mg lagi untuk
janin. Walaupun absorpsi besi meningkat, hanya
sedikit wanita yang terhindar dari kekurangan
cadangan besi yang parah pada akhir kehamilan.
Pada kehamilan tanpa komplikasi, volume eritro-
sit rata-rata (mean corpusuilsr aolume, MCV) biasanya
meningkat sekitar 4 fl. Penumnan MCV adalah tanda
paling awal defisiensi besi. Selanjutnya hemoglobin
eritrosit rata-rata (mean corptrsctilar haemoglobin,
MCH) menurun dan akhirnya terjadi anemia. Defi-
siensi besi awal mungkin terjadi jika kadar feritin se-
rum di bawah 151,t9/l dengan kadar besi serum <10
300
t:
Penyakit hemolitik pada neonatus, 303
pmol/l dan harus diobati dengan suplemen besi oral.
Penggunaan suplementasi besi rutin dalam keha-
milan sering diperdebatkan, tetapi besi mungkin
lebih baik dihindari sampai Hb turun di bawah 10 g/
dl atau MCV di bawah 82 fl pada trimester ketiga.
Defisiensi folat r, l,
,
Kebutuhan folat meningkat sekitar dua kali lipat
pada kehamilan dan kadar folat serum turun sampai
sekitar sepamh kisaran normal dengan penurunan
yang kr-rrang dramatis dalam folat eritrosit. Di bebe-
rapa bagian dunia, anemia megaloblastik selama
kehamilan lazim terjadi karena kombinasi diet yang
bumk dan peningkatan kebutuhan folat. Mengingat
efek protektif folat terhadap defek tabung saraf,
asam folat 400 pg tiap hari harus dimakan sekitar
saat konsepsi dan sepanjang kehamilan. Penam-
bahan folat pada makanan sekarang dipraktikkan di
beberapa riegara. Defisiensi vitamin B,, jarang terjadi
selama kehamilan walaupun kadar vitamin B, se-
rum turun di bawah normal pada20-30% kehamilan
dan kadar yang rendah kadang-kadang merupakan
penyebab kebingungan dalam penegakan diagnosis.
Trombositopenia pada kehamilan
Hitung trombosit biasanya turun sekitar 10% pada
kehamilan tanpa komplikasi. Pada sekitar 7"h
wanita, penumnan ini lebih berat dan dapat
menyebabkan trombositopenia (hitung trombosit
<150 x 70'/l). Pada lebih dari 75"/" kasus terjadi
trombositopenia yang ringan dan tidak diketahui
penyebabnya, kondisi ini dikenal sebagai
trombositopenia insidental pada kehamilan. Sekitar
 Irl.qmtealiii iasiiru,iii
Gambar. 24.1 Perubahan hematologi selama kehamilan
Gambar. 24.2 Penyebab trombosilopenia selama kehamilan
21% kasus disebabkan oleh penyakit hipertensif dan
purpura trombositopenia
4% kasus dikaitkan dengan
imun (immune thrombocytopenic purpura, ITP) (Gb.
24.2)
Trombositopenia insidental pada kehamilan Ini adalah
agnosis eksklusi dan biasanya dideteksi pada saat
persalinan. Hitung trombosit selalu di atas 70 x10'/l
dan membaik dalam 6 minggu. Tidak diperlukan
pengobatan dan bayi tidak terkena.
Trombositopenia penyakit hipertensi Keadaan
memiliki keparahan yang bervariasi tetapi hitung
trombosit jarang turun di bawah 40 x 70e/1.
Trombositopenia lebih berat bila disertai dengan pre-
eklampsia dan jika berat, pengobatan primernya
adalah persalinan secepat mungkin. Hitung
301
1. Anemia fisiologis
-Volume plasma darah meningkat 45%
-Massa eritrosit meningkat 25%
2. Trombositopenia
-Biasanya jumlah trombosit menurun '109lo
3. Koagulasi
-Faktor-faktor pembekuan meningkat
-Fibrinolisis berkurang
4. Kebutuhan untuk eritropoiesis meningkat
-Peningkatan 2-3 kali lipat dalam kebutuhan
folat
-Diperlukan 900 mg besi untuk ibu dan janin
Trombositopenia Penyakit hiper- Penyakit
insidental pada tensi pada ke- imun pada
kehamilan hamilan kehamilan
trombosit turun selama sehari atau dua hari setelah
persalinan dan kemudian membaik dengan cepat.
Sindrom HELLP (hemolisis, peningkatan enzim hati
dan trombosit fhaemolisis, eleuated liuer enzymes and
plnteletl) merupakan subtipe dari kategori ini.
di-
Purpura trombositopenin idiopntik (lihat hal. 236).Pada
kehamilan, ITP mewakili suatu masalah tersendiri,
baik pada ibu maupun janin karena antibodi mele-
wati plasenta dan janin mungkin menderita trom-
bositopenia berat.
ini Seperti semua orang dewasa, wanita hamil yang
menderita ITP dengan hitLrng trombosit >50 x 10ell
biasanya tidak memerlukan pengobatan. Pengobatan
diperlukan untuk wanita dengan hitung trombosit
<10 x 10ell dan hitung trombosit 70 x70'/l sampai 30
x70e/l pada trimester kedua atau ketiga atau yang
 ii:i::.1::il
302 :l:'j,,:\L i'i::,,.1 ;;11:1
rirtNr'l'€I i,}i:::Yll. *1il*i$,..=!!1i4i9e., 1
lLsl

ll's'riLill :,,i:

mengalami pendarahan. Pengobatannya adalah HEMATOLOGI NEONATUS

dengan steroid, imunnoglobin G intravena, dan sple-
nektomi bila perlu.
Dapat dianjurkan pengambilan darah vena umbi-
It
lli likalis pada saat persalinan atau pengambilan darah
il$ vena kulit kepala fetus untuk mengukur jumlah
t+ trombosit fetus walauplrn peran tepatnya belum
fl{ j"tur, Secara umlrm, setsio tiaat aiinaihsitan lita
l;i jumlah trombosit ibu >50 x70e /1, kecuali bila jumlah
$ trombosit fetus diketahui <20 xl}s /l.Transftrsi trom-
i$ bosit dapat diberikan pada ibu bersalin yang memi-
tli liki hitung trombosit sangat rendah atau yang sedang
i$ mengalami perdarahan aktif.
Neonatus yang lahir dari ibu yang mengalami ITP
harus menjalani pemeriksaan hitung darah selama 4
hari pertama karena jumlah trombosit dapat menu-
run secara progresif. Jumlah trombosit yang melebihi
50 x 10'll dianggap mencukupi. Dapat dilakukan
pemeriksaan ultrasonografi serebral untuk mencari
pendarahan intrakranial (intracrnnial haemorrhage,
ICH). Pada neonatus tanpa tanda-tanda ICH, peng-
obatan IgG intravena diberikan bila jumlah trombosit
bayi <20 x 10e /1. Neonatus dengan trombositopenia
dan ICH harus diobati dengan steroid dan terapi IgG
intravena.
: Hitung darah normal
Hb darah tali pusat bervariasi antara 76,5-17,7 g/ d\
dan dipengaruhi oleh waktu pemasangan klem pada
tali pusat (Gb. 24.3). MCV rata-rata adalah 119 il,
tetapi turun hingga mencapai level dewasa setelah
sekitar 9 minggu. Hitung retikulosit awalnya tinggi
(2-6'/") tetapi turun sampai di bawah 0,5 % pada usia
1 minggu. Ini disertai dengan penlrrunan progresif
FIb sampai sekitar 10-11 g/dl pada usia 8 minggu,
dan dari titik tersebut membaik sampai 72,5 g/ dl
pada sekitar 6 bulan. Dalam sediaan hapus darah,
ditemukan eritrosit berinti pada 4 hari pertama dan
sampai usia 1 minggu pada bayi prematur. Jumlah-
nya meningkat pada kasus-kasus hipoksia, per-
darahan, atau penyakit hemolitik pada neonatus
(hemolytic diseose of the newborn, HDN). Netrofil
awalrrya tinggi pada saat lahir dan turun sampaipla-
teau pada usia 4 hari-dari titik ini hitung limfosit
lebih tinggi daripada netrofit selama masa kanak-
kanak.

Anemia pada neonatus i

Hemostasis dan trombosis selama kehamilan

Penyebab yang harus dipertimbangkan antara lain:
Kehamilan menyebabkan suatu keadaan hiper-
1. Perdarahan-fetomartenal, kembar-kembar, tali
pusat, plasenta.
koagulabel yang disertai dengan peningkatan risiko
tromboembolisme dan koagulasi intravaskular dise-
2. Destruksi meningkat-hemolisis (imun atau
nonimun) atau infeksi
minata (DIC, hal. 252). Terdapat peningkatan faktor-
faktor VII, VIII, X, serta fibrinogen plasma, dan
3. Produksi menurun-aplasia ertrosit kongenital,
infeksi.
fibrinolisis mengalami penekanan. Perubahan-per-
ubahan ini berlangsung sampai dengan 2 bulan masa
nifas dan insidensi trombosis selama periode ini
meningkat. €.r20
>80
()
=

Pengobatan trombosis pada kehamilan

1E
Warfarin kurang berperan dalam penatalaksanaan. E^ '"
bsgr,
Obat ini melewati plasenta dan juga dikaitkan 5R
c
10
dengan embriopati, khususnya antara usia gestasi 6 Pg
rbd
dan 12 minggu. Heparin tidak melewati plasenta, s
tetapi efek samping yang bermakna akibat t,.
penggunaan jangka panjang adalah osteoporosis ,'9
pada ibu. Saat ini, heparin berat molekul rendah '', 0 , '''1 2 , .,3' 4
adalah pengobatan terpilih karena dapat diberikan ., Bulan

sekali sehari dan lebih kecil kemungkinannya dalam

menyebabkan os Leoporosis. Gambar.24.3 Profil khas hitung darah dalam masa neonatal
 I:ll:iii,*ir tr:\:irt
iilltll'. ri:,iir Hematologi pada keflamilaq dan'anak
Umumnya anemia pada saat lahir terjadi akibat
hemolisis imun atau perdarahan dengan penyebab
hemolisis nonimun yang terjadi dalam waktu 24 jam.
Gangguan produksi eritrosit biasanya tidak tampak
selama sedikitnya 3 minggu. Hemolisis sering
disertai dengan ikterus berat dan penyebabnya
mencakup HDN, anemia hemolitik autoimun (au-
toimmune hnemolytic nnaemin, AIHA) pada ibu, dan
kelainan kongenital membran atau metabolisme
eritrosit.
. Transfusi eritrosit mungkin diperlukan pada ane-
mia simtomatik dengan Hb <10,5 g/dl atau ambang
yang lebih tinggi bila terdapat penyakit jantung atau
pernapasan yang berat.
TrombositopCnia aloimun fetomaternal
Trombosi topeni a aloimun fe toma r te nal (fe to
alloimmune thrombocy topenis, FMAIT) te4adi akibat
proses imunologi yang serupa dengan yang menye-
babkan HDN. Trombosit fetus yang mempunyai anti-
gen yang diwariskan dari ayah (HPA-1a pada 80%:
HPA-56 pada 15%) yang tidak terdapat pada
trombosit maternal dapat mensensitisasi ibu untuk
membuat antibodi yang melewati plasenta, melapisi
trombosit tersebut yang kemudian dihancurkan oleh
sistem retikuloendotelial dan menyebabkan per-
darahan serius, termasuk ICH. Trombositopenia
aloimun berbeda dengan HDN dalam hal50% kasus
terjadi pada kehamilan pertama. Insidensi adalah
sekitar satu dari 1000-5000 kelahiran.
Trombositopenia dapat menyebabkan perdarah-
an in utero atau setelah kelahiran yang serius, bahkan
kadang fatal. Kasus-kasus pascanatal yang berat
dapat dipengaruhi dengan transfusi trombosit yang
negatif untuk antigen tersebut. Pengobatan antenatal
dapat diberikan pada ibu (imunoglobulin intravena,
kortikosteroid, atau kombinasi keduanya) maupun
pada janin (transfusi trombosit atau steroid) dan hal
ini sedang dinilai dalam pengujian.
Koagulasi
Uji-uji standar perlu diinterpretasikan secara hati-
hati pada neonatus. Masa tromboplastin parsial ter-
aktivitasi (actiunted partinl thromboplnstin time, APTT)
memanjang karena berkurangnya kadar faktor-
faktor aktivasi dan kembali normal pada sekitar 3
bulan. Masa protrombtn (prothrombin time, PT) dan
masa trombin (thrombin time, TT) sebanding dengan
nilai dewasa. Kadar antitrombin (AT) sekitar 60%
303
dari normal selama 3 bulan pertama. Walaupun
defisiensi AT homozigot mungkin tidak dapat hidup,
defisiensi protein C homozigot dikaitkan dengan
purpura ftrlminans pada awal kehidupan. Sekarang
tersedia konsentrat protein C terapeutik.
PENYAKIT HEMOLITIK PADA NEONATUS
HDN adalah akibat lewatnya antibodi IgG dari
sirkulasi ibu melalui plasenta ke dalam sirkulasi fe-
tus di mana antibodi tersebut bereaksi dengan
eritrosit janin dan menyebabkan penghancurannya
oleh sistem retikuloendotel janin.
Sebelum 7967, saat diperkenalkan penggunaan
profilaksis IgG anti-D, HDN Rh anti D menyebabkan
sekitar 800 kelahiran mati dan kematian neonatus
m a t e rn nl tiap tahun di Inggris Raya. Anti D bertanggung jawab
atas 94u" HDN Rh; kasus-kasus lain biasanya
disebabkan oleh anti C dan anti E, dengan rentang
luas antibodi yang ditemukan pada beberapa kasui
(untuk contoh, lihat Tabel 23.1). Insidensi HDN Rh
sekarang turun secara dramatis dan proporsi kasus-
kasus yang disebabkan oleh anti C dan anti E telah
banyak meningkat.
Penyebab HDN yang tersering sekarang adalah
antibodi imun sistem golongan darah ABO-yang
tersering adalah anti A yang dihasilkan oleh ibu
bergolongan darah O terhadap janin golongan darah
A. Walaupun demikian, bentuk HDN ini biasanya
ringan. Beberapa kasus HDN disebabkan oleh anti-
bodi sistem golongan darah lain, misal anti-Kell.
HDN Rhesus
Patogenesis
Apabila seorang wanita Rh D-negatif (Rh d/d atau
rr) hamil dengan janin Rh D-positif, eritrosit janin Rh
D positif melintas ke dalam sirkulasi ibu (biasanya
pada saat persalinan) dan mensensitisasi ibu untuk
membentuk anti D. Sensitisasi lebih mungkin terjadi
bila ibu dan janin memiliki golongan darah ABO
yang sesuai. Ibu juga dapat tersensitisasi oleh
keguguran sebelumnya, amniosentesis atau.trauma
lain pada plasenta, atau oleh transftrsi darah.
Anti D melewati plasenta ke janin selama keha-
milan berikutnya dengan janin Rh D-positif, melapisi
eritrosit janin dengan antibodi dan menyebabkan
destruksi sel-sel tersebut oleh sistem retikuloendotel,
menyebabkan anemia dan ikterus. Bila sang ayah
304
heterozigot untuk antigen D (D/d), terdapat ke-
mungkinanbahwa 50% fetus akan D positif.
Gambaran klinis
1. Penyakit berat: kematian intrauterin akibat
hidrops fetalis
2. Penyakit sedang: bayi lahir dengan anemia berat
dan ikterus dan dapat menunjukkan tanda-tanda
pucat, takikardia, edema, dan hepatosplenome-
gati. Jika kadar bilirubin tak terkonjugasi melebihi
250 pmol/\, deposisi pigmen empedu pada gan-
glia basalis dapat menyebkan kernikterus-ke-
rusakan sistem saraf pusat dengan spastisitas
generalisata dan kemungkinan disertai defisiensi
mental, ketulian, dan epilepsi. Masalah ini men-
jadi akut setelah lahir karena bersihan matemal
bilirubin janin berkurang dan konjugasi bilirubin
oleh hati neonatus belum mencapai aktivitas
penuh.
3. Penyakit ringan: anemia ringan dengan atau
tanpa ikterus.
Temuan laboratorium pada saat lahir
L. Darah tali pusat. Anemia bervariasi (hemoglobin
<L69/ dl) dengan hitung retikulosit yang tinggi;
bayi Rh D-positif, uji antiglobulin direk positif,
dan bilirubin serum meningkat. Pada kasus-kasus
sedang dan berat, banyak eritroblas yang ditemu-
kan dalam sediaan hapus darah (Gb. 24.4)-
eritroblastosis fetalis.
2. Ibu Rh D-negatif dengan kadar anti-D plasma
yang tinggi.
Pengobatan
Transfusi tukar mungkin perlu diberikan; indikasi-
nya antara lain:
L. Gambaran klinis: pucat, ikterus, dan tanda-tanda
gagal jantung yang jelas.
2. Temuan laboratorium: hemoglobin<14,0 g/dl
dengan uji antiglobulin direk yang positif; biliru-
bin serum tali pusat >60 pmol/l atau bilirubin se-
rum bayi>300 pmol/l atau kadar bilirubin me-
ningkat cepat dengan uji antiglobulin yang
positif. Bayi prematur lebih rentan mengalami
kernikterus dan harus diberi transfusi tukar pada
kadar bilirubin yang lebih rendah (misal >200
pmol/l).
Pada bayi-bayi dengan penyakit sedang, mung-
kin diperlukan lebih dari satu kali transfusi fukar.
Transfusi tukar yang dilakukan segera setelah lahir
digunakan untuk menggantikan eritrosit bayi dan
menurunkan kecepatan penhgkatan kadar bilirubin.
Transfusi tukar berikutnya mungkin diperlukan
untuk membuang bilirubin indirek. Prosedur mem-
buang dan menggantikan suatu volume darah yang
setara akan menyingkirkan 60% konstituen yang ada
sebelumnya dalam darah. Darah untuk transfusi
tukar harus berumur <7 hari, Rh D negatif, dan ABO
kompatibel dengan bayi dan serum ibu dengan
pencocokan silang (cross-match). Normalnya, 500 ml
darah cukup untuk setiap kali transfusi tukar. Saat ini
telah digunakan fototerapi (memajankan bayi pada
cahaya terang dengan panjang gelombang tertentu)
untuk memfotodegradasi bilirubin agar dapat
dieksresi melalui urine, sehingga menurunkan
kemungkinan kernikterus.
Gambar. 24.4 Penyakit hemolitik rhesus pada neonatus
(eritroblastosis fetalis): sediaan hapus darah tepi memper'
lihatkan seiumlah besar eritroblas, polikromasi, dan sel-sel
yang mengerut. (Lihat Gambar Benruarna hal. A'52).
 30s

Gambar. 24.5 Uji Kleihauer untuk eritrosit letus; sel yang

sangat teMarna dengan eosin yang mengandung hemoglo.
bin fetus, tampak di tengah. Hemoglobin telah dielusi dari
eritrosit lain melalui inkubasi pada pH asam dan sel-sel
tersebut tampak sebagai sel hantu yang tidak berwarna.
(Lihat Gambar Berwarna hal. A-52).

sf$
w
Penatalaksanaan pada wanita hamil Episode sensitisasi selama kehamilan IgG anti-D sebalik-
(r;
.!+ nya diberikan pada wanita Rh D-negatif yang
6) Pencegahan imunisasi Rh mengalami kejadian yang berpotensi menyensitisasl
ffi
Pada saat pencatatan rekam medis, semua wanita selama kehamilan: 250 i.u diberikan jika kejadian
ilit tersebut terjadi sampai dengan minggu ke-20 gestasi
til hamil harus ditentukan golongan darah ABO dan Rh
;& dan 500 i.u setelahnya, diikuti dengan uji Kleihauer.
$4 serta serumnya ditapis untuk pemeriksaan antibodi
Kejadian yang berpotensi menyensitisasi adalah
sedikitnya dua kali selama kehamilan. IgG anti D
ffi pengakhiran kehamilan terapeutik, keguguran
N yang diberikan secara pasif akan menekan imunisasi
r\$
spontan setelah 12 minggu gestasi, kehamilan ektopik,
N't
NN
primer pada sebagianbesar wanita yang memiliki Rh dan prosedur diagnostik antenatal yang invasif.
D negatif dan semua wanita Rh D negatif yang tidak
N tersensitisasi sebaiknya
diberikan 500 i.u. anti-D Penanganan sensifisasi anti-D yang telah pasti
ilY pada usia kehamilan 28 dan 34 minggu secara rutin
untuk mengurangi risiko sensitisasi akibat per- Jika antibodi anti-D terdeteksi selama kehamilan,
darahan fetomatemal. Selain itu, pada waktu lahir, antibodi ini harus diidentifikasi dan diukur pada in-
bayi-bayi dari wanita Rh D negatif y*g tidak mem- terval yang teratur (misal, 2-3 minggu, dan lebih
!'i(
&* punyai antibodi harus diperiksa golongan darah sering pada kehamilan lanjut atau bila kadar antibodi
$*
ss ABO dan Rh darah tali pusatnya. fika darah bayi Rh meningkat atau tinggi). Kekuatan anti-D yang ter-
D negatif, ibu tidak perlu mengobati lebih lanjut. Bila dapat dalam serum ibu berkaitan dengan klparahan
ffi
$s bayi Rh D positif, harus klinis HDN, tetapi selain itu juga dipengaruhi oleh
diberikan anti-D profilaksis
ffi dengan dosis 500 i.u. secara intramuskular dalam
faktor lain, seperti subkelas IgG, kecepatan pening-
katan antibodi dan terdapat riwayat sebelumnyi.
ffi waktu 72 jam setelah persalinan. Uji Kleihauer
Sebagai penuntun kasar, kadar di bawah 1,0 i.u/ml
sebaiknya dilakukah pada situasi ini untuk mem-
(0,2 1tg/ml) tidak perlu tindakan. Kadar 10 i.u/ml
ffi perkirakan beratnya perdarahan fetomaternal (feto-
(2,01tg/ml) biasanya mencerminkan bayi yang sakit
N maternal haemorrhage, FMH). Ini menggunakan parah, demikian juga kadar 5 i.u/ml (1,0 pglml)
!i"i
i,t pewamaan diferensial untuk memperkirakan jumlah
yang meningkat cepat. Kedua keadaan yang disebut
sel fetus dalam sirkulasi ibu (Gb.24.5). Kemungkinan terakhir dan riwayat sebelumnya dari bayi yang
pembentukan antibodi berkaitan dengan jumlah sel terkena merupakan indikasi amniosentesis. Antibodi
fetus yang ditemukan. Dosis anti D meningkat bila lain dipantau dengan titrasi serologik menggunakan
uji Kleihauer memperlihatkan perdarahan transpla- metode antiglobulin. Sebagai petunjuk kasar, titer
senta lebih dari 4 ml. IgG anti-D (125 i.u) diberikan melebihi 7/20 yang melibatkan anti C atau anti-Kell
ti
untuk setiap 1 ml FMH yang lebih besar dari 4 ml. harus diperhatikan.

306
Beralnya penyakit hemolitik dapat dinilai dengan
pengukuran spektroskopik derivat pigmen empedu
dalam cairan amnion yang diperoleh dengan amnio-
sentesis. jika hasilnya menunjukkan hemolisis berat,
janin dapat dipertahankan hidup dengan transfusi
intrauterin dengan darah segar Rh D negatif (<7 hari)
setelah 24 minggu dan dengan persalinan prematur
setelah usia gestasi 35 minggu. Darah segar yang
sesuai harus tersedia pada saat induksi persalinan
untuk persiapan transfusi tukar.
Penyakit hemolitik AB0 pada neonatus
Pada 20% kelahiran, seorang ibu tidak memiliki
golongan darah ABO yang sesuai (ABO inkompatible)
dengan janirurya. Ibu golongan darah A dan B biasa-
nya hanya mempunyai antibodi ABO IgM. Mayoritas
kasus HDN ABO disebabkan oleh antibodi IgG
"imun" pada ibu golongan O. Walaupun 15%
kehamilan pada orang kulit putih merupakan ibu
bergolongan O dengan janin golongan A atau B,
sebagian ibu tidak menghasilkan IgG anti-A atau
anti-B dan sangat sedikit bayi dengan penyakit
hemolitik yang cukup berat hingga memerlukan
pengobatan. Transfusi tukar diperlukan pada hanya
satu dari 3000 bayi. Ringannya HDN ABO dapat
dijelaskan sebagian oleh antigen A dan B ya g belum
sepenuhnya berkembang pada saat lahir dan karena
netraligasi sebagian antibodi IgG ibu oleh antigen A
LiL I iruil;tr'r; I "::::.r:..:::::::i:aiii
: "t,r .
dan B pada sel-sel lain, yang terjadi dalam plasma
dan cairan jaringan.
Berlawanan dengan HDN Rh, penyakit ABO
dapat ditemukan pada kehamilan pertama dan
dapat atau tidak dapat mempengaruhi kehamilan
berikulnya. Hasil uji antiglobulin direk pada eritrosit
bayi mungkin negatif atau positif lemah. Pemerik-
saan sediaan hapus darah memperlihatkan atttoaglu-
tinasi dan sferositosis polikromasi dan eritro-
blastosis.
KEPUSTAKAAN
Christiensen R.D. (2000) Hematological Problems in tlrc Neo-
nate. IN.8. Saunders, Philadelphia.
Hann I.M., Lake D.8., Lilleyman J. dan Pritchardl. Q996)
Colour Atlas of Paediatric Haematology, 3rd edn. Oxford
University Press, Oxford.
Joint working Group of the BBTS/RCOG (1999) Recom-
mendations for the use of anti-D immunogiobulin for Rh
prophylaxis. Trnnsf. Med. 9,93-7.
Lanzkowsky P. (1999) Manual of Pediatric Hematology nnd
Oncology,3rd edn. Academic Press, San Diego.
Lilleyman J.S. (ed) (2000) Paediatric haematology. Clin.
Haematol. 13,327-483.
Luban N.L.C. (1998) Hemolytic disease of the newborn:
progenitor cells and late effects. N. Engl. I . Med. 338, 830.
Nathan D.G. dan Orkin S.H. (ed) (1997) Natlnn nnd Orkin's
Hnematology of Infnncy and Childhood, 5th edn. W.B.
Saunders, Philadelphia.