CDK 177 Kanker

PRAKTIS
ISSN: 0125-913 X I 177 / vol.37 no. 4 / Mei - Juni 2010
Terapi Cairan dan Darah

http.//www.kalbe.co.id/cdk
Pengaruh Ekstrak Daun Singkong (Manihot uttilisima) terhadap Fungsi Hati dan Ginjal Tikus Putih yang Diinduksi Karsinogen Nitrosamin
hasil penelitian
Penatalaksanaan Mual Muntah yang Diinduksi Kemoterapi
tinjauan pustaka
Dr. Yow Pin, PHD, Setiap Penemuan Dapat Menolong Ribuan Pasien
Profil
Petunjuk untuk Penulis
CDK
menerima naskah yang membahas berbagai aspek kesehatan, kedokteran dan farmasi, bisa berupa tinjauan kepustakaan ataupun hasil penelitian di bidang-bidang tersebut, termasuk laporan kasus. Naskah yang dikirimkan kepada Redaksi adalah naskah yang khusus untuk diterbitkan oleh CDK; bila pernah dibahas atau dibacakan dalam suatu pertemuan ilmiah, hendaknya diberi keterangan mengenai nama, tempat dan saat berlangsungnya pertemuan tersebut. Naskah ditulis dalam bahasa Indonesia atau Inggris; bila menggunakan bahasa Indonesia, hendaknya mengikuti kaidah-kaidah bahasa Indonesia yang berlaku. Istilah medis sedapat mungkin menggunakan istilah bahasa Indonesia yang baku, atau diberi padanannya dalam bahasa Indonesia. Redaksi berhak mengubah susunan bahasa tanpa mengubah isinya. Setiap naskah harus disertai dengan abstrak dalam bahasa Indonesia dan Inggris. Bila tidak ada, Redaksi berhak membuat sendiri abstrak berbahasa Inggris untuk karangan tersebut. Naskah berisi 2000 - 3000 kata ditulis dengan program pengolah kata seperti MS Word, spasi ganda, font Eurostile atau Times New Roman 10 pt. Nama (para) pengarang ditulis lengkap, disertai keterangan lembaga/fakultas/institut tempat bekerjanya. Tabel/skema/grak/ilustrasi yang melengkapi naskah dibuat sejelas- jelasnya dan telah dimasukkan dalam program MS Word. Kepustakaan diberi nomor urut sesuai dengan pemunculannya dalam naskah; disusun menurut ketentuan dalam Cummulated Index Medicus dan/atau Uniform Requirement for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals (Ann Intern Med 1979; 90 : 95-9).
DAFTAR ISI
EDITORIAL ENGLISH SUMMARY ARTIKEL Penatalaksanaan Mual Muntah yang Diinduksi Kemoterapi M. Adi Firmansyah Peranan Hipermetilasi DNA pada Kanker Putri Y. Suyanto, Ahmad R. Utomo, Ferry Sandra Penggunaan DHEA pada Tatalaksana Anti Penuaan Monik Setijoso Terapi Sulih DHEA sebagai Metode Anti Penuaan Sem Samuel Surja, Victor Nugroho Wijaya Peranan Sel Punca Endometrium dalam Patogenesis Endometriosis Grace Valentine, Kanadi Sumapraja Pengaruh Ekstrak Daun Singkong (Manihot uttilisima) terhadap Fungsi Hati dan Ginjal Tikus Putih yang Diinduksi Karsinogen Nitrosamin Cornelis Adimunca, Olwin Nainggolan Pengaruh Pemberian Meniran pada Hati Mencit yang Diberi CCl4 Siti Sundari Yuwono Dua Kasus Mutasi DNA pada Orang Indonesia BERITA TERKINI Zotepine: Respon minggu pertama sebagai prediktor perbaikan minggu ke-4 Endoskopi Dini untuk Perdarahan Ulkus Peptik Vaksinasi Inuenza Memberikan Perlindungan Terhadap Infark Miokard FDA Memberikan Peringatan Baru Mengenai Interaksi Clopidogrel-Omeprazole FDA Menyetujui Pemberian Rosuvastatin pada Pasien dengan Kadar LDL Normal SPARCLE: Atorvastatin Dosis Tinggi Pasca Stroke atau TIA Mengurangi Kejadian Stroke dan Kardiovaskular Pengobatan Alternatif Penderita Hepatitis C Tips Menghindari Osteoporosis Vitamin D Mencegah Penyakit Jantung dan Diabetes Setelah Pemasangan DES, Tiga Antiplatelet Lebih Baik Apakah Perluasan Indikasi Untuk Telmisartan Merupakan Keputusan yang Tepat? Efek Antimikroba Anestetik Lokal Ekstrak Melon Membantu Mencegah Obesitas Metformin Menurunkan Berat Badan pada Remaja yang Obesitas PRAKTIS OPINI PROFIL INFO PRODUK GERAI ANTAR SEJAWAT AGENDA RPPIK 246 248
249
254
259
264
269
Contoh : 1. Basmajian JV, Kirby RL.Medical Rehabilitation. 1st ed. Baltimore, London: William and Wilkins, 1984; Hal 174-9. 2. Weinstein L, Swartz MN. Pathogenetic properties of invading microorganisms. Dalam: Sodeman WA Jr. Sodeman WA, eds. Pathologic physiology: Mechanism of diseases. Philadelphia: WB Saunders, 1974 ; 457-72. 3. Sri Oemijati. Masalah dalam pemberantasan lariasis di Indonesia. CDK. 1990; 64: 7-10. Jika pengarang enam orang atau kurang, sebutkan semua; bila tujuh atau lebih, sebutkan hanya tiga yang pertama dan tambahkan dkk. Naskah dikirim ke redaksi dalam bentuk softcopy / CD atau melalui e-mail ke alamat : Redaksi CDK Jl. Letjen Suprapto Kav. 4 Cempaka Putih, Jakarta 10510 E-mail: cdk.redaksi@yahoo.co.id Tlp: (021) 4208171. Fax: (021) 42873685 Mengingat saat ini CDK sudah dapat diakses lewat internet (online) maka (para) penulis hendaknya menyadari bahwa makalah yang diterbitkan juga akan dapat lebih mudah dimanfaatkan oleh lingkungan yang lebih luas. Korespondensi selanjutnya akan dilakukan melalui e-mail; oleh karena itu untuk keperluan tersebut tentukan contact person lengkap dengan alamat e-mailnya.
274
278 282
284 285 289 290 291 292 293 294 295 297 298 299 300 301 304 310 312 314 317 318 319 320
Tulisan dalam majalah ini merupakan pandangan/pendapat masing-masing penulis dan tidak selalu merupakan pandangan atau kebijakan instansi/lembaga tempat kerja si penulis.
| MEI - JUNI 2010
245
CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 245
4/28/2010 9:29:12 PM
PRAKTIS
ISSN: 0125-913 X I 177 / vol.37 no. 4 / Mei - Juni 2010

http.//www.kalbe.co.id/cdk
HASIL PENELITIAN
TINJAUAN PUSTAKA
Dr. Yow Pin, PHD, Setiap Penemuan Dapat Menolong Ribuan Pasien
PROFIL
EDITORIAL
Beberapa masalah mutasi gen, juga kaitannya dengan agen dari luar menjadi bahasan dalam edisi CDK ini; topik ini dilengkapi dengan artikel yang membahas hormon DHEA dalam kaitannya dengan kemungkinan penggunaannya dalam klinik. Artikel lain yang menarik adalah penelitian pendahuluan manfaat beberapa komponen zat/obat tradisional untuk melindungi sel-sel tubuh terhadap efek zat-zat karsinogen; penemuan ini bisa membuka jalan ke arah pemanfaatannya dalam klinik, sekaligus juga memberikan dukungan ilmiah bagi penggunaan obat tradisional yang sudah berjalan turun temurun. Laporan kasus mengenai mutasi DNA yang ditemukan di Indonesia juga menarik untuk disimak. Selamat membaca,
Redaksi
246
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:11 PM
Redaksi Kehormatan
Prof. Drg. Siti Wuryan A Prayitno, SKM, MScD, PhD
Bagian Periodontologi, Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Indonesia, Jakarta
Prof. Dr. Abdul Muthalib, SpPD KHOM
ISSN: 0125-913 X http://www.kalbe.co.id/cdk
Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta
Prof. Dr. Djoko Widodo, SpPD-KPTI

Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta
Prof. DR. Dr. Charles Surjadi, MPH

Pusat Penelitian Kesehatan Unika Atma Jaya Jakarta
Prof. DR. Dr. H. Azis Rani, SpPD, KGEH

Prof. DR. Dr. Sidartawan Soegondo, SpPD, KEMD, FACE
Alamat Redaksi Gedung KALBE Jl. Letjen. Suprapto Kav. 4 Cempaka Putih, Jakarta 10510 Tlp: 021-420 8171 Fax: 021-4287 3685 E-mail: cdk.redaksi@yahoo.co.id http://twitter.com/CDKMagazine Nomor Ijin 151/SK/DITJEN PPG/STT/1976 Tanggal 3 Juli 1976 Penerbit Kalbe Farma Pencetak Dian Rakyat
DR. Dr. Abidin Widjanarko, SpPD-KHOM

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RS Kanker Dharmais, Jakarta
DR. Dr. med. Abraham Simatupang, MKes

Bagian Farmakologi, Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Indonesia, Jakarta
Prof. Dr. Sarah S. Waraouw, SpA(K)

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi, Manado
Prof. DR. Dr. Rully M.A. Roesli, SpPD-KGH

Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/RSUP Dr. Hasan Sadikin, Bandung
Dr. Aucky Hinting, PhD, SpAnd

Bagian Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya
DR. Dr. Yoga Yuniadi, SpJP

Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FKUI/Pusat Jantung Nasional Harapan Kita, Jakarta
Prof. DR. Dra. Arini Setiawati

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Prof. Dr. Faisal Yunus, PhD, SpP(K)

Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/SMF Paru RS Persahabatan, Jakarta
Susunan Redaksi
Ketua Pengarah Dr. Boenjamin Setiawan, PhD Pemimpin Umum Dr. Erik Tapan Ketua Penyunting Dr. Budi Riyanto W. Manajer Bisnis Nofa, S.Si, Apt. Dewan Redaksi Prof. Dr. Sjahbanar Soebianto Zahir, MSc. Dr. Michael Buyung Nugroho Dr. Karta Sadana Dr. Sujitno Fadli Drs. Sie Djohan, Apt. Ferry Sandra, Ph.D. Budhi H. Simon, Ph.D. Tata Usaha Dodi Sumarna
Prof. DR. Dr. Rianto Setiabudy, SpFK

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Dr. R.M. Nugroho Abikusno, MSc., DrPH

Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Jakarta
Prof. DR. Dr. Wimpie Pangkahila, SpAnd, FAACS

Fakultas KedokteranUniversitas Udayana Denpasar, Bali
Prof. DR. Dr. Ignatius Riwanto, SpB(K)

Bagian Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/RS Dr. Kariadi, Semarang
Dr. Tony Setiabudhi, SpKJ, PhD

Universitas Trisakti/ Pusat Kajian Nasional Masalah Lanjut Usia, Jakarta
Prof. DR. Samsuridjal Djauzi, SpPD, KAI

Sub Dept. Alergi-Imunologi, Dept. Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta
Dr. Prijo Sidipratomo, SpRad(K)

Departemen Radiologi FKUI/RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta
Prof. DR. Dr. Johan S. Masjhur, SpPD-KEMD, SpKN

Departemen Kedokteran Nuklir Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/ RSUP Dr. Hasan Sadikin, Bandung
Dr. Hendro Susilo, SpS(K)

Dept. Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RS Dr. Soetomo, Surabaya
Prof. DR. Dr. Darwin Karyadi, SpGK

Institut Pertanian Bogor, Bogor, Jawa Barat
Dr. Ike Sri Redjeki, SpAn KIC, M.Kes

Bagian Anestesiologi & Reanimasi Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/RSUP Dr. Hasan Sadikin, Bandung
| MEI - JUNI 2010
247
4/26/2010 8:34:12 PM
ENGLISH SUMMARY
Role of DNA Hypermethylation in Cancer

Putri Y. Suyanto, Ahmad R. Utomo, Ferry Sandra
Cancer Division, Stem Cell and Cancer Institute, Kalbe Pharmaceutical Company, Indonesia
Recent studies on cancer-causing genes have shown the importance of promoter hypermethylation affecting different tumor suppressor genes such as cyclin dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A), E-cadherin (CDH1), human mismatch repair gene (MLH1), and retinoblastoma1 (Rb1). Promoter hypermethylation is one example of epigenetic processes leading to repression of gene expression without altering DNA sequence per se and may serve as a promising biomarkers in lieu of other classical immunohistochemical based markers to stage the evolution of normal cells into cancerous ones. A number of research studies also show that some hypermethylated genes also correlate with aggressiveness and poor prognosis of different cancers. There are several chemical agents acting as nucleotide analogoues that have demethylating activities such as 5-azacytidine and 5-aza-2-deoxycytidine. These agents are proven to inhibit the activity of DNA methyltransferase (an enzyme responsible for promoter methylation) and consequently to reactivate gene expression that is initially repressed due to methylation. Key words: promoter hypermethylation, cancer, gene repression, tumor supressor genes
CDK 2010; 37(4):254 - 8
Dehydroepiandrosterone (DHEA) is a hormon synthesized primarily by the zona reticularis of the adrenal cortex. The level of DHEA in the body reaches its peak during young adulthood. Beside its function as a precursor for sex hormones, studies has shown various benets such as improvement in cognitive function, increase in bone mass density, decrease of cardiovascular risks, weight loss, etc. Considering the benets, DHEA is believed to be useful as a part of anti aging management. DHEA is now widely distributed as an over-the-counter supplement. Further research is necessary to analyze long term effects. Physicians monitoring is strongly recommended.
researches is still needed. Keywords: DHEA, DHEA replacement therapy, anti-aging.

CDK 2010; 37(4):264 - 8
Role of Endometrial Stem Cell in the Pathogenesis of Endometriosis

Grace Valentine1, Kanadi Sumapraja2
1. Faculty of Medicine, University of Indonesia graduate 2.Immunoendocrinology and Reproduction Subdept., Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, University of Indonesia - Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta, Indonesia
Keywords: DHEA, anti aging, supplement

CDK 2010; 37(4):259 - 263
DHEA Replacement Therapy for Anti Aging

Sem Samuel Surja, Victor Nugroho Wijaya
Student, Faculty of Medicine, Atmajaya Catholic University, Jakarta, Indonesia
Endometriosis is characterized by the presence and growth of endometrial tissue (glands and stroma) outside the uterus. Endometriosis is a benign gynecologic condition which can cause a signicant morbidity and occur in 6-10% women. Although endometriosis has been part of the clinical practice for almost a century, endometriosis pathogenesis remains an enigma. There are direct evidence for the existence of adult stem/progenitor cells in human endometrium, which may have important roles in endometrium regeneration. Recent studies suggest a new hypothesis of endometriosis pathogenesis : endometrial stem/progenitor cells are inappropriately shed during menstruation and reach the peritoneal cavity where they adhere and establish endometriotic implants. More studies on the specic role of endometrium stem cells are needed to improve understanding on endometriosis pathogenesis. This fundamental studies on endometrial stem/progenitor cells will provide new insights into the pathogenesis of endometriosis.
CDK 2010; 37(4):269 - 273
Dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) are hormones naturally produced by human body. Level of DHEA peaks after delivery and in 20-24 year of age, and then decreased about 2-3% per year. Decreased level of the hormones declines several bodys functions. Many researches look into the potential of maintaining the hormone level as anti-aging method. Many researches showed that DHEA can improve testosterone and estradiol level, improves Bone Mineral Density (BMD) in certain bones and lowers osteoclasts activity. But other researches showed that DHEA has no effect on insulin, doesnt improve muscle mass and strength, and doesnt inuence body composition. DHEA replacement therapy has benet in preventing aging by improving bone quality. But, further long-term
DHEA in Anti-aging Management

Monik Setijoso
Nirmala Clinic, Pasar Jumat, South Jakarta, Indonesia
248
| MEI - JUNI 2010
4/28/2010 9:29:24 PM
TINJAUAN PUSTAKA

M. Adi Firmansyah
PPDS Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RSUPN Dr Cipto Mangunkusumo, Jakarta
ABSTRAK Kemoterapi sebagai salah satu modalitas terapi dalam tatalaksana keganasan sering menimbulkan efek samping mual muntah. Mual muntah yang diinduksi kemoterapi (chemotherapy-induced-nausea and vomiting CINV) merupakan pengalaman yang sangat tidak menyenangkan bagi pasien selama menjalani terapi kanker. Hal ini dapat menyebabkan penolakan pengobatan antineoplastik yang berpotensi menghambat penyembuhan selain dapat berdampak dehidrasi, ketidakseimbangan metabolisme yang mencolok, dan pengurangan asupan zat makanan. Hal inilah yang menjadikan penatalaksanaan mual-muntah akibat kemoterapi harus efektif. Pemberian terapi antiemetik didasarkan pada tipe mual muntah akibat kemoterapi itu sendiri, dan umumnya menggunakan golongan antagonis reseptor serotonin tipe-3 (5-HT3). Kata Kunci: mual muntah yang diinduksi kemoterapi, kualitas hidup pasien, antagonis reseptor serotonin tipe-3 (5-HT3).
PENDAHULUAN Kemoterapi, seperti halnya dengan modalitas lain, mempunyai efek samping. Efek samping terjadi karena perubahan pada sel-sel normal. Kebanyakan komplikasi dapat diantisipasi dan menurut beberapa ahli, beberapa di antaranya dapat dicegah1. Kompikasi mielosupresi, mual muntah, stomatitis dan alopesia adalah beberapa komplikasi kemoterapi yang sering diobservasi. Mual dan muntah, stomatitis merupakan efek samping kemoterapi yang sering terjadi.2,3 Berkat perkembangan obat anti-emetik maka penatalaksanaan mual muntah yang diinduksi kemoterapi ini semakin maju.1 Muntah tidak hanya mempengaruhi kualitas hidup, tetapi dapat menyebabkan penolakan pengobatan antineoplastik. Selain itu, muntah yang tidak terkendali dapat menyebabkan dehidrasi, ketidakseimbangan metabolisme mencolok, dan pengurangan masukan zat makanan. Hal ini yang
menjadikan penatalaksanaan mualmuntah akibat kemoterapi harus berjalan efektif. Mual dan muntah dapat terjadi secara terpisah namun kebanyakan gejala ini merupakan kesatuan dan diasumsikan terjadi dalam jalur neural yang sama.3 Muntah biasanya mengikuti perasaan mual namun tidak selalu. Muntah yang berkaitan dengan proses peninggian intrakranial misalnya, tidak diawali dengan mual dan biasanya muntah secara proyektil.4 Secara klinis, kadang-kadang sulit dibedakan antara muntah, reuks gastroesofageal (RGE), dan regurgitasi. Sesuai denisi, muntah merupakan proses dikeluarkannya isi lambung melalui mulut secara ekspulsif. Usaha mengeluarkan isi lambung akan terlihat sebagai kontraksi otot perut. Sedangkan RGE didenisikan sebagai kembalinya isi lambung ke dalam esofagus tanpa terlihat ada usaha dari penderita. Apabila bahan dari lam-
bung tersebut dikeluarkan melalui mulut maka keadaan ini disebut sebagai regurgitasi.5 Mual Dan Muntah yang Diinduksi Oleh Kemoterapi Mual dan muntah yang diinduksi oleh kemoterapi (chemotherapy-induced nausea and vomiting atau CINV), secara potensial adalah kondisi yang paling berat dan sangat tidak menyenangkan pasien. Dalam sebuah survei terhadap pasien kanker di Amerika Serikat pada tahun 1983, ditemukan bahwa mual-muntah akibat kemoterapi merupakan pengalaman paling berat yang mereka rasakan selama menjalani terapi kanker.6 Mual dan muntah yang disebabkan obat-obat kemoterapi memerlukan penatalaksanaan yang sama efektifnya dengan mual muntah akibat lainnya. Dalam kepustakaan dikatakan hampir 70 - 80% pasien yang diberi kemoterapi mengalami mual dan muntah. Berbagai faktor mempengaruhi insidens
| MEI - JUNI 2010
249
4/26/2010 8:34:13 PM
TINJAUAN PUSTAKA
dan beratnya muntah karena kemoterapi, termasuk jenis obat kemoterapi, dosis, cara, dan jadual pemberian, dan variabel pasien (misalnya 10 sampai 40% pasien mengalami mual atau muntah dalam antisipasi kemoterapi mereka [anticipatory vomiting]).7 Muntah tidak hanya mempengaruhi kualitas hidup, tetapi dapat menyebabkan penolakan pengobatan antineoplastik. Selain itu, muntah yang tidak terkendali dapat menyebabkan dehidrasi, ketidakseimbangan metabolisme yang mencolok, dan pengurangan masukan zat makanan. Hal ini yang menjadikan penatalaksanaan mual-muntah akibat kemoterapi harus berjalan efektif. Kemajuan signikan telah mendapatkan obat-obat antiemetik yang efektif dan bertoleransi baik. Tetapi, pada survei terhadap pasien kanker pada tahun 1993 setelah generasi terbaru obat antiemetik yang efektif (golongan antagonis reseptor serotonin tipe-3) luas digunakan, mual-muntah masih menjadi salah satu efek samping yang penting dalam penatalaksanaan kemoterapi.6 Tujuan penatalakanaan CINV adalah untuk secara sempurna mencegah CINV itu sendiri. Dan penatalaksanaan yang baik, tentu saja berdasarkan atas pemahaman patosiologi mual-muntah dan mekanisme obat kemoterapi dalam menginduksi mual-muntah.6 Tipe Mual-Muntah akibat Kemoterapi Secara garis besar, didasarkan pada onsetnya, terdapat 3 (tiga) tipe mualmuntah yang diinduksi kemoterapi (CINV), yaitu 2,7: 1. CINV Akut (acute nausea and vomiting) CINV akut didenisikan sebagai mualmuntah yang terjadi dalam 24 jam setelah pasien mendapat kemoterapi. Pada pasien yang tidak mendapat prolaksis, keadaan ini dapat terjadi
dalam satu sampai dua jam setelah kemoterapi, dengan insiden puncak rata-rata pada empat sampai enam jam pertama. 2. CINV Lambat (delayed nausea and vomiting) CINV disebut onset lambat bila mualmuntah terjadi setelah 24 jam setelah kemoterapi. Sering terjadi pada pemberian cisplatin dosis tinggi. Jika pasien tidak mendapat terapi prolaksis, biasanya keadaan ini terjadi sekitar 48 sampai 72 jam setelah kemoterapi diberikan, dan berkurang secara bertahap setelah 2 sampai 3 hari sesudahnya. Meskipun dibandingkan dengan episode akut, kekerapan episode lambat ini lebih rendah, namun episode ini kurang dapat diatasi dengan baik oleh obat-obat antiemetik yang ada bila dibandingkan dengan episode akut. Episode ini, selain akibat pemberian terapi sisplatin, dapat juga oleh karboplatin, siklofosfamid, dan antrasiklin.3 3. CINV Antisipasi (anticipatory nausea and vomiting) Kondisi ini adalah sebuah kondisi respon pasien yang pernah mengalami mual-muntah selama siklus kemoterapi sebelumnya. Pemberian antiemetik selama siklus awal kemoterapi menyebabkan kondisi ini tidak lagi menjadi masalah signikan. Tipe-tipe CINV ini mempengaruhi rencana penatalaksanaan selanjutnya. OBAT KEMOTERAPI Telah diketahui beberapa obat kemoterapi yang spesik dapat menginduksi mual dan muntah pada pasien kanker. Berdasarkan potensinya dalam menyebabkan mual dan muntah, obat-obat tersebut dibagi menjadi beberapa kategori yakni 2,7: a. Potensial emetik kuat (high emetogenic potential) Yang termasuk dalam kategori ini adalah sisplatin (dosis 50 mg/m2), metkloretamin, streptozocin, dakarbazin, karmustin (dosis > 250 mg/m2), sik-
lofosfamid (dosis >1500 mg/m2) dan daktinomisin. b. Potensial kuat-sedang (moderate-high emetogenic potential) Yang termasuk dalam kategori ini adalah sisplatin (dosis < 50 mg/m2), sitarabin (dosis > 1000 mg/m2), doksorubisin (dosis 60 mg/m2), karmustin (dosis 250 mg/m2), siklofosfamid (dosis 1500 mg/m2), karboplatin, dan epirubisin (dosis 90 mg/m2). 3. Potensial sedang-lemah (lowmoderate emetogenic potential) Yang termasuk dalam kategori ini adalah topotekan, irinotekan, prokarbazin, paklitaksel, tenoposid, mitomisin, orourasil (dosis < 1000 mg/m2) dan metotreksat (dosis 50 - 250 mg/m2) 4. Potensial lemah (low emetogenic potential) Yang termasuk ke dalam kategori ini adalah bleomisin, udarabin, hidroksiurea, metotreksat (dosis 50 mg/m2), vinkristin, vinblastin, dan etoposid. Patosiologi Mual dan Muntah akibat Kemoterapi Daerah yang berperan dalam proses mual dan muntah adalah pusat muntah yang terletak di formasio lentikular lateral dari medula oblongata dan daerah pemicu kemoreseptor (CTZ) yang terletak di area postrema. Obatobat kemoterapi (atau metabolitnya) dapat mengaktivasi langsung daerah pemicu kemoreseptor atau di pusat muntah. Beberapa reseptor di kedua daerah tersebut, termasuk dopamin tipe 2 (DA2) dan serotonin tipe 3 (5-HT3) berperan penting. Sering pula, warna dan bau obat-obat kemoterapi (dan bahkan rangsangan yang berhubungan dengan kemoterapi, seperti tanda di ruang pengobatan atau dokter atau perawat yang memberi terapi) dapat mengaktivasi pusat muntah yang lebih tinggi di pusat otak dan memicu muntah. Obat-obat kemoterapi dapat pula bekerja secara perifer, dengan menyebabkan kerusakan sel di saluran pencernaan, dan melepaskan sero-
250
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:13 PM
TINJAUAN PUSTAKA
tonin dari sel enterokroman mukosa usus halus. Serotonin yang dilepaskan akan mengaktifkan reseptor 5-HT3 pada saraf vagus dan serat aferen nervus splanknikus yang kemudian membawa sinyal sensoris ke medula sehingga terjadi respons muntah.2,6,7 Obat-obat Antimuntah untuk Mualmuntah akibat kemoterapi Mengingat rumitnya mekanisme yang terlibat dalam proses muntah, tidak mengherankan bila obat-obat antiemetik hadir dalam berbagai kelas dan rentang aktivitas. Tidak semua kelas obat antiemetik, efektif mengendalikan mual dan muntah yang disebabkan kemoterapi. Kategori utama obat-obat yang digunakan untuk mengendalikan mual muntah akibat kemoterapi mencakup:
2,7
3. Butirofenon Contoh kelompok ini adalah haloperidol, droperidol, dan domperidon; bekerja menghambat reseptor dopamin (antagonis D2). Butirofenon merupakan obat antimuntah dengan efektivitas sedang; dosis tinggi haloperidol hampir sama efektif dengan metoklopramid dosis tinggi dalam mencegah muntah yang disebabkan sisplatin. Efek samping yang sering timbul adalah kram perut. 4. Benzodiazepin Potensi antimuntah lorazepam dan alprazolam rendah. Efeknya mungkin disebabkan dari efek sedasi, ansiolitik, dan amnesiknya. Sifat-sifat ini yang mendasari penggunaan kelompok ini dalam mengobati muntah tipe antisipatori. 5. Kortikosteroid Deksametason dan metilprednisolon yang digunakan tunggal efektif untuk kemoterapi penyebab muntah yang ringan sampai sedang. Mekanisme efek antimuntahnya tidak diketahui pasti, tetapi diduga melibatkan penghambatan prostaglandin. Obat-obat ini dapat menyebabkan insomnia dan hiperglikemia pada pasien diabetes melitus. 6. Kanabinoid Derivat mariyuana, termasuk dronabinol dan nabilon, efektif terhadap kemoterapi penyebab muntah yang sedang. Namun, kelompok ini jarang menjadi obat antimuntah pilihan pertama mengingat efek sampingnya yang serius, termasuk disforia, halusinasi, sedasi, vertigo, dan disorientasi. Meskipun memiliki sifat-sifat psikotropik, namun efek antimuntah kanabioid tidak melibatkan otak. Kanabinoid sintetik tidak memiliki aktivitas psikotropik, namun merupakan antimuntah. 7. Antagonis reseptor serotonin tipe 3 (5-HT3) Antagonis spesik reseptor 5-HT3, ondansetron dan granisetron meng-
1. Fenotiazin Kelompok pertama obat-obat yang efektif sebagai obat antimuntah, fenotiazin, misalnya proklorperazin, bekerja menghambat reseptor dopamin. Obat kelompok ini efektif terhadap efek muntah ringan sampai sedang dari obat-obat kemoterapi. Walaupun meningkatkan dosis memperbaiki aktivitas antiemetik, efek samping, termasuk hipotensi dan kegelisahan, merupakan hambatan. Efek samping lain yang sering timbul adalah gejala ekstrapiramidal dan sedasi. 2. Pengganti Benzamid Satu di antaranya, metoklopramid sangat efektif pada dosis tinggi terhadap obat penyebab muntah yang kuat (misalnya sisplatin). Obat ini dapat mencegah muntah pada 30 - 40% pasien dan mengurangi muntah pada sebagian besar pasien. Namun mengingat dosis efektifnya cukup tinggi, efek samping perlu diperhatikan, misalnya sedasi, diare, gejala ekstrapiramidal. Efek samping ini membatasi penggunaan dosis besar dan paling sering timbul pada pasien-pasien muda.
hambat reseptor 5-HT3 di perifer secara selektif (serat aferen viseral) dan di otak (zona pemicu kemoreseptor). Obat-obat ini dapat diberikan sebagai obat tunggal sebelum kemoterapi (intravena atau per oral) dan efektif terhadap semua tingkatan terapi penyebab muntah. Salah satu percobaan melaporkan kedua obat ini mencegah muntah pada 50-60% pasien yang diobati dengan sisplatin.6 Ondansetron juga disetujui untuk mencegah mual dan/atau muntah pasca operasi. Dalam sebuah penelitian uji klinik di Amerika Serikat, generasi terbaru golongan ini, palonosetron 3,9, terbukti lebih efektif mengatasi dan mencegah mual muntah akibat kemoterapi baik itu tipe akut maupun tipe lambat dibandingkan dengan ondansetron dan granisetron. Efek samping yang sering dijumpai dari obat-obat ini adalah nyeri kepala. Satu hal yang patut menjadi pertimbangan, obat golongan ini sangat mahal. 8. Obat-obat kombinasi Obat-obat antimuntah sering dikombinasi dengan tujuan meningkatkan efektivitas dan menurunkan toksisitas. Kortikosteroid, paling sering deksametason, meningkatkan aktivitas antimuntah bila diberikan bersama metoklopramid dosis tinggi, antagonis reseptor 5-HT3, fenotiazin, butirofenon, golongan kanabinoid atau golongan benzodiazepin. Antihistamin seperti difenhidramin sering diberikan dalam kobinasi dengan metoklopropamid dosis tinggi untuk mengurangi efek ekstrapiramidal, atau kortikosteroid, untuk mengatasi diare yang disebabkan oleh metoklopramid. Secara garis besar, penatalaksanaan dalam mengatasi mual muntah akibat kemoterapi didasarkan juga pada tipe mual muntah itu sendiri (tabel 1,2 dan 3). Antiemetik diberikan sebagai prolaksis, kira-kira 30 sampai 60 menit sebelum pemberian obat kemoterapi.2
252
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:13 PM
TINJAUAN PUSTAKA
Tabel 1. Antiemetik pada Mual-muntah akibat Kemoterapi tipe Akut 2

Potensial emetogenik Kuat / kuatsedang Sedang-lemah Lemah Antiemetik Antagonis 5-HT3 + kortikosteroid Antagonis 5-HT3 atau kortikosteroid atau antagonis dopamin atau tanpa prolaksis Tidak perlu prolaksis
Tabel 2. Antiemetik pada Mual-muntah akibat Kemoterapi tipe Lambat 2

Potensial emetogenik Kuat / kuat-sedang Sedang-lemah/ lemah Antiemetik Kortikosteroid (+ antagonis 5-HT3 atau antagonis dopamin) Tidak perlu prolaksis
Tabel 3. Antiemetik pada Mual-muntah akibat Kemoterapi dalam Kondisi Khusus 2

Kondisi khusus Kemoterapi > 1 hari Antiemetik Seperti terapi pada tipe akut pada hari-hari pemberian kemoterapi atau seperti tipe lambat, 1 sampai 2 hari setelah pemberian kemoterapi. Tambahkan antagonis dopamin pada antagonis 5-HT3 dan kortikosteroid. Lorazepam atau golongan benzodiazepin lainnya. Kortikosteroid, antagonis 5-HT3 dan antagonis dopamin dalam dosis penuh secara intravena.
Mual muntah refrakter Mual muntah antisipatori Kemoterapi dosis tinggi
PENUTUP Mual dan muntah merupakan salah satu komplikasi yang sering terjadi pada pasien yang mendapat kemoterapi, umumnya disebabkan oleh obatobat kemoterapi yang digunakan. Kondisi ini dapat menjadi pengalaman yang tidak menyenangkan bagi pasien kemoterapi. Mengingat mual muntah dapat menyebabkan dehidrasi dan gangguan asupan zat makanan, serta penolakan pasien terhadap pengobatan antineoplastik maka penatalaksanaan mual-muntah akibat kemoterapi harus efektif. Secara garis besar, tatalaksana untuk mengatasi mual muntah akibat kemoterapi didasarkan pada tipe mual muntah itu. Meski kelas antimuntah beragam, tidak semua efektif dalam mengendalikan mual dan muntah yang disebabkan oleh kemoterapi. Salah satu yang sering digunakan adalah dari golongan antagonis reseptor 5-HT3 misalnya ondansetron.. Obatobat ini dapat diberikan sebagai obat tunggal sebelum kemoterapi (intravena atau per oral) dan efektif terhadap semua tingkatan terapi penyebab muntah.
DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. Makmun D. Pendekatan klinik mual dan muntah. In: Rani AA, Manan C, Djojoningrat D, Kolopaking MS, Makmun D, Abdullah M, et al., eds. Dispepsia: Sains dan aplikasi klinik. Jakarta: Pusat Informasi dan Penerbitan; 2002. p. 71-9. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG. Recommendations for guidelines for the use of antiemetics: Evidence-based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1999; 17: 2971-2994. Grote T, Hajdenberg J, Cartmell A. Palonosetron (PALO) plus aprepitant (APREP) and dexamethasone (DEX) for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) after emetogenic chemotherapy (CT). In: Proc. 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; 2004; New Orlands, LA; 2004. 4. 5. 6. 7. 8. Lindsay KW, Bone I, Callander R. Raised intracranial pressure. In: Neurology and Neurosurgery Illustrated. 3rd ed. London: Churchill Livingstone; 1997. p. 77. Hegar B, Vandenplas Y. Gastroesophageal reux in infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999(14):13-9. Hesketh PJ. Pathophysiology and prediction of chemotherapy-induced emesis. In: UpToDate; 2003. Brezenoff H, Giuliano R, Mycek MJ. Drugs used to control nausea chemotherapy-induced emesis. In: Harvey RA, Champe PC, eds. Lippincotts illustrated reviews: pharmacology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 245-9. Grunberg S, Vanden JB, Berry S. Prevention of delayed nausea and vomiting (D-CINV):carryover effect analysis of pooled data from 2 phase III studies of palonosetron (PALO). In: Proc. 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 2004; New Orleans, LA; June 2004.
| MEI - JUNI 2010
253
4/26/2010 8:34:13 PM
TINJAUAN PUSTAKA
Peranan Hipermetilasi DNA pada Kanker

Putri Y. Suyanto, Ahmad R. Utomo, Ferry Sandra
Cancer Division, Stem Cell and Cancer Institute, Kalbe Pharmaceutical Company, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK Studi berkelanjutan mengenai sejumlah gen yang diduga menjadi inaktif pada kanker membawa pemahaman baru tentang konsep hipermetilasi yang terjadi pada promotor tumor suppressor genes seperti cyclin dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A), E-cadherin (CDH1), human mismatch repair gene (MLH1), dan retinoblastoma1 (Rb1). Metilasi merupakan salah satu proses epigenetik yang memungkinkan terjadinya perubahan ekspresi gen tanpa merubah sekuens DNA sehingga DNA termetilasi dapat digunakan sebagai penanda kondisi dan tahap dari kanker dengan gabungan pemeriksaan menggunakan teknik IHC. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa hipermetilasi pada promotor tumor suppressor genes berkorelasi dengan aggresivitas dan buruknya prognosis dari sejumlah kanker. Sejumlah senyawa kimia agen demetilasi yang bekerja sebagai analogi nukleosida seperti 5-Azacytidine, 5-aza-2-deoxycytidine, dan Zebularin terbukti mampu menghambat enzim DNMTs dan mengaktivasi kembali gen gen yang inaktif karena hipermetilasi pada kanker. Kata-kata kunci : hipermetilasi, kanker, inaktivasi, tumor suppressor gene
PENDAHULUAN Kanker merupakan proses yang melibatkan banyak faktor baik faktor genetik maupun faktor lingkungan yang multi-kompleks. Perubahan dari sel normal menjadi sel kanker (proses transformasi) diakibatkan oleh perubahan struktur/mutasi DNA, ekspresi/ transkripsi mRNA, dan fungsi protein yang melibatkan beberapa gen. Gen gen pencetus kanker sebagai faktor penting yang mengatur kondisi dalam tubuh secara internal mulai dipelajari mendalam. Kanker dapat dipicu oleh ekspresi onkogen (gen pendukung transformasi sel normal menjadi sel kanker), atau tidak aktifnya gen yang berperan sebagai penghalang atau penekan pertumbuhan kanker (tumor suppressor genes), serta kelainan pada gen yang berperan pada perbaikan DNA (DNA repair genes)(1, 2). METILASI DNA DAN EKSPRESI GEN Sejumlah penelitian mulai mempelajari bahwa aktivasi dan inaktivasi gen yang berperan dalam kanker, salah satunya akibat proses metilasi DNA pada gen tersebut. Metilasi sebagai proses
epigenetik tidak mengubah sekuens DNA bila dibandingkan dengan mutasi yang menyebabkan terjadinya perubahan struktur DNA. Metilasi merupakan salah satu modikasi pada DNA dengan cara penambahan gugus metil pada posisi ke -5 dari basa sitosin oleh enzim DNA metiltransferase (DNMTs) dengan menggunakan donor dari Sadenosil M-metionin (SAM)(1). Proses ini umumnya terjadi pada Sitosin (C) dari CpG dinukleotida di daerah CpG island. CpG nukleotida adalah untaian pendek DNA yang banyak mengandung basa sitosin (C) dan basa guanin (G). Bila persentase CpG dinukleotida lebih dari atau sama dengan 55 % maka disebut sebagai CpG island. Metilasi pada CpG island terjadi selama fase embrionik dan akan dikontrol secara teliti setelah memasuki fase pertumbuhan(3). Ada kalanya, metilasi DNA juga ikut berperan dalam mutasi di suatu untaian DNA. Proses deaminasi menyebabkan sitosin berubah menjadi urasil (C U). Perubahan atau mutasi pada DNA ini dapat diperbaiki oleh agen perbaikan
DNA. Pada kasus metilasi DNA, sitosin termetilasi (me5C) akan berubah menjadi timin (me5C T) dengan adanya deaminasi. Mesin mesin untuk perbaikan DNA tidak dapat mengenali timin sehingga secara tidak langsung mutasi yang terjadi pada sekuen DNA tersebut tidak dapat diperbaiki(1). Hambatan ekspresi gen akan terjadi bila metilasi terjadi di bagian promotor gen tersebut. Metilasi yang terjadi di daerah selain promotor tidak akan menghentikan transkripsi gen walaupun di daerah tersebut banyak mengandung CpG Island. Inaktivasi juga tidak terjadi secara langsung akibat metilasi melainkan karena adanya penempelan sejumlah protein di bagian promotor gen tersebut(4, 5). Pada sel yang normal, sebagian besar daerah di sekitar CpG islands dimetilasi sedangkan bagian CpG islands di bagian promotor gen tidak dimetilasi sehingga memungkinkan proses transkripsi tetap berjalan. Pada sel kanker terjadi hal yang sebaliknya, CpG islands pada promotor gen dimetilasi sehingga terjadi inaktivasi gen(1).
254
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:13 PM
TINJAUAN PUSTAKA
Hipermetilasi promotor DNA dan Inaktivasi Tumor Suppressor Genes pada Kanker Metilasi DNA pada tumor suppressor genes di sel normal dapat menyebabkan transformasi sel ke arah sifat malignant karena hilangnya sifat alami untuk kontrol pertumbuhan. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa peningkatan mRNA dan biosintesis protein DNMT1 dan DNMT3B pada sejumlah tipe kanker berkorelasi dengan hipermetilasi CpG Island yang berlokasi pada bagian promotor dari beberapa tumor suppressor genes seperti cyclin dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A), E-cadherin (CDH1), human mismatch repair gene (MLH1), dan retinoblastoma1 (Rb1)(6). Overekspresi DNMT1 dan DNMT3B pada kanker payudara di manusia berkorelasi dengan peningkatan aggresivitas dari kanker payudara (7). Mekanisme inaktivasi tumor suppressor genes yang dikenal dengan Knudsons twohit hypothesis menyatakan bahwa tidak berfungsinya tumor suppressor genes membutuhkan (1) rst hit dengan hilangnya fungsi gen tersebut di salah satu kopi kromosom melalui mutasi yang diturunkan (hereditary, or germline mutation), (2) second hit dengan hilangnya daerah kromosom di sel somatik yang mengandung kopi yang lain dari gen tersebut (Loss of Heterozygosity or LOH) (1, 3). Dengan ditemukannya proses metilasi di tumor suppressor gene, maka metilasi pun bisa menjadi faktor second hit. Dengan demikian, syarat Knudson Hypothesis terpenuhi dalam menginaktivasi gen tersebut, ketika salah satu dari kopi kromosom sudah termutasi atau sudah mengalami LOH. Ada dua dugaan mekanisme penghambatan transkripsi melalui metilasi pada promotor DNA(1, 7). Mekanisme pertama menyatakan bahwa metilasi DNA menghambat secara langsung melalui pengikatan faktor transkripsi seperti AP-2, c-Myc, E2F dan NFkB pada binding site dalam sekuen promotor. Pada mekanisme ini, CpG Island berada di dalam sekuen promotor. Mekanisme represi yang kedua menyatakan terjadi pengikatan pro-
tein spesik untuk metilasi DNA pada m5CpG dinukleotida. Metilasi DNA membutuhkan protein m5CpG-binding (MeCP) dan m5CpG-binding domain (MBD) yang akan menempel pada DNA termetilasi dan akan mencegah terjadinya transkripsi(7). Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa hipermetilasi dan inaktivasi transkripsi ditemukan pada 33 % kasus kanker payudara, 60 % kanker prostat, 23 % sel karsinoma dari ginjal, dan 92 % cell line dari kanker kolon(8). Gen gen yang mengalami hipermetilasi pada sejumlah kasus kanker dapat dilihat pada tabel 1.(6, 9, 10). Hipermetilasi DNA dan Deteksi Kanker Besarnya peranan metilasi pada proses gene silencing dari tumor suppressor genes di berbagai kasus kanker membawa pada suatu pemikiran, bahwa terjadinya metilasi bisa digunakan untuk mendeteksi kanker. Metilasi DNA terjadi pada tahap awal dari pembentukan kanker dan terlihat di berbagai macam jaringan tumor. Metilasi DNA sendiri digolongkan stabil secara kimia dan relatif mudah didapat sebagai penanda kanker(1). Sumber metilasi DNA dapat diperoleh dari serum yang mengandung banyak DNA di samping dari hasil biopsi jaringan tumor. Sejumlah sampel biologi yang mengandung DNA tumor seperti darah, cairan tubuh, semen, urin, dan tinja dari pasien dapat digunakan sebagai sampel untuk analisis(6). Analisis yang dilakukan untuk kanker prostat, menunjukkan bahwa hipermetilasi 4 panel gen, GSTP1, RAR, TIG1, APC ditemukan berkorelasi 100% dengan kanker tersebut. Gabungan analisis 4 panel gen di atas dengan analisis histologi memberikan ketepatan 97% untuk deteksi kasus adenocarcinoma prostat jika dibandingkan dengan analisis histologi saja yang hanya memberikan ketepatan 64% (6, 11). Metilasi DNA yang diambil dari sekret vagina dapat digunakan untuk deteksi kanker endometrium(6). Deteksi 3 gen, DAPK1, RAR, TWIST1 dari sampel
| MEI - JUNI 2010
cervical neoplasia memberikan spesisitas hingga 95% bergantung pada tahapan tumornya (74% untuk kanker invasif, dan 52% untuk cervical intraephitelial neoplasia dan carcinoma in situ (6, 12). Hipermetilasi dapat dijumpai pada tahap awal kasus kanker payudara tetapi tidak dijumpai pada tahap kanker payudara jinak dan pada payudara normal. Gen DAPK, APC, dan RASSF1A ditemukan pada 94 % kasus tumor payudara dan 76 % berkorelasi dengan sampel dari DNA serum (6, 13, 14). Kasus hipermetilasi berhubungan dalam prognosis beberapa penyakit misalnya metilasi E-cadherin berhubungan dengan disease free survival (DFS) kanker lambung dan carcinoma lidah nodul positif (6, 15). Protein E-cadherin berperan dalam perlekatan sel epitel, hipermetilasi gen ini memacu pada pembentukan tumor dan resiko metastasis. Hipermetilasi gen ATM yang berperan untuk perbaikan DNA berkorelasi dengan peningkatan radiosensitivitas pada cell line tumor colorectal (6). AGEN DEMETILASI DNA Inhibitor metilasi DNA dapat digolongkan menjadi tiga golongan besar berdasarkan mekanisme kerjanya untuk menghambat enzim DNMT yaitu analogi nukleosida, analogi non nukleosida, dan antisense oligonukleosida. Analogi nukleosida misalnya 5-Azacytidine, 5-aza-2-deoxycytidine, dan Zebularin, sedangkan analogi non nukleosida seperti Procainamine dan Procain(16). Golongan analogi nukleosida lebih dulu dikembangkan sehingga lebih banyak diteliti dibandingkan dengan golongan analogi non nukleosida. Mekanisme kerja secara detail golongan analogi non nukleosida belum banyak diketahui pasti(17). Agen demetilasi 5-Azacytidine dan 5-aza-2-deoxycytidine dalam dosis rendah tidak menghambat proliferasi sel tetapi mampu menghambat DNMT. 5-Azacytidine dan 5-aza-2-deoxycytidine telah disetujui penggunaannya oleh FDA untuk pengo255
4/26/2010 8:34:14 PM
TINJAUAN PUSTAKA
Tabel 1. Gen gen yang umumnya termetilasi pada kanker di manusia dan peranannya dalam pembentukan tumor(6, 9, 10).
Gen APC Peranan dalam Pembentukan Tumor Proliferasi sel, migrasi sel, reorganisasi sitoskeletal, stabilitas kromosom yang tidak terkontrol Payudara Paru - paru Esophageal BRCA1 Gangguan perbaikan DNA dan aktivasi transkripsi Payudara Ovarium CDKN2A/p16 Menghambat proliferasi sel Gastrointestinal Kepala dan leher Non-Hodgkin lymphoma Paru - paru DAPK1 E-cadherin Menghambat apoptosis Meningkatkan proliferasi, invasi dan metastasis Paru - paru Payudara Tiroid Lambung ER Resistensi untuk estrogen Payudara Prostat GSTP1 Hilangnya kemampuan detoksikasi metabolit dari bahan - bahan karsinogen Prostat Payudara Renal hMLH1 Gangguan perbaikan DNA dan mutasi gen Kolon Lambung Endometrium Ovarium MGMT Gangguan perbaikan DNA dan resistensi obat Paru - paru Otak p15 Proliferasi sel yang tidak terkendali Leukemia Lymphoma Sel karsinoma squamosa paru - paru RASSF1A Hilangnya regulator negatif untuk kontrol proliferasi sel melalui fase G1-S Paru - paru Ovarium Ginjal Nasofaring Rb VHL Kegagalan menghambat transkripsi gen - gen untuk replikasi DNA dan pembelahan sel Gangguan stabilitas RNA melalui degradasi RNA yang berikatan protein Retinoblastoma Renal Jenis Tumor
Keterangan: APC, adenomatous polyposis coli; BRCA1, breast cancer 1; CDKN2A/p16, cyclin dependent kinase 2A; DAPK1, death associated protein kinase 1; ER, estrogen receptor; GSTP1, glutathione S-transferase P1; hMLH1, Mut L homologue 1; MGMT, O-6 methylguanine-DNA methyltransferase; RASSF1A, Ras association domain family member 1; Rb,retinoblastoma; VHL, von Hippel-Lindau.
| MEI - JUNI 2010
257
4/26/2010 8:34:17 PM
TINJAUAN PUSTAKA
batan neoplasma (myelodysplastic syndrome). Limitasi dari analog nukleosida ini adalah memerlukan inkorporasi DNA dan sintesis DNA aktif, jadi terbatas pada sel yang hipo-proliferasi (termasuk yang berpotensial sebagai cancer stem cell)(17), tidak stabil dalam bentuk larutan dan harus diberikan secara parenteral atau subkutan, serta berefek samping myelosupresi (1), atau menimbulkan efek hipometilasi pada beberapa gen pertumbuhan(18). Secara in vitro obat di atas terbukti mampu mengurangi aktivitas DNMT1, DNMT3A dan DNMT3B pada konsentrasi mikromolar dan menginduksi demetilasi dari CDKN2A, RB1, MLH1, dan tumor suppressor gene lainnya pada sel kanker. 5-Azacytidine akan difosforilasi oleh uridin-sitidin nukleotida kinase menjadi 5-Azacytidine difosfat yang dapat direduksi oleh ribonukleotida reduktase menjadi 5-aza-deoxycytidine difosfat yang akan inkorporasi dengan DNA. 5-aza-deoxycytidine nukleosida dari DNA membentuk ikatan kovalen dengan DNMT sehingga terjadi inaktivasi enzim ini. Perlakuan 5-aza-deoxycytidine pada HCT116 sel kanker kolon manusia menunjukkan adanya penurunan aktivitas DNMT1 sehingga menginduksi ekspresi MLH1 dan menyebabkan penghentian pertumbuhan sel(7). Zebularine merupakan alternatif kedua setelah 5-Azacytidine dan 5-aza2-deoxycytidine(19). Obat ini relatif lebih stabil dan memiliki waktu paruh kurang lebih 44 jam pada 37C di PBS pada pH 1.0 dan kurang lebih 508 jam pada pH 7.0 sehingga memungkinkan untuk dibuat sediaan oral. Penelitian menunjukkan pemberian obat ini secara oral pada nude mice yang ditransplan dengan sel tumor manusia dapat menyebabkan demetilasi dan reaktivasi gen p16. Zebularine juga memiliki efek sitotoksik yang lebih rendah baik secara in vitro maupun in vivo. Pemberian Zebularine sebagai terapi lanjutan setelah 5-aza-deoxycytidine dapat mencegah terjadinya remetilasi DNA(19). Perlakuan Zebularine in vitro pada sel kanker T24, HCT-15, CFPAC-1, SW48, dan HT-29 menunjukkan adanya penurunan level DNMT,
258
serta hanya mempengaruhi rata-rata 6 macam gen dari 13.300 gen yang terdemetilasi dibandingkan pada sel broblast normal(20).
DAFTAR PUSTAKA 1. Herman J, Baylin S. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. N Engl J Med 2003;.349: 2042-2054. 2. Baylin S. DNA methylation and gene silencing in cancer. Nat Clin Pract Oncol., 2005; 2: S411, 3. Yang X, Yan L, Davidson N. DNA methylation in breast cancer. Endocr Relat Cancer 2001; 8: 115-127, 4. Fiegl H, Millinger S, Goebel G, Muller-Holzner E, Marth C, Laird PW, Widschwendter M. Breast Cancer DNA Methylation Proles in Cancer Cells and Tumor Stroma: Association with HER-2/neu Status in Primary Breast Cancer. Cancer Res. 2006; 66: 29-33, 5. Krueger KE, Srivastava S. Posttranslational Protein Modications: Current Implications for Cancer Detection, Prevention, and Therapeutics. Mol Cell Proteomics 2006;5: 1799-1810, 6. Paluszczak J, Baer-Dubowska W. Epigenetic diagnostics of cancer--the application of DNA methylation markers. J Appl Genet2006; 47: 365-375, 7. Luczak M, Jagodzinski P. The role of DNA methylation in cancer development. Folia Histochem Cytobiol 2006; 44: 143-154, 8. Gilbert J, Gore S D, Herman JG, Carducci MA. The Clinical Application of Targeting Cancer through Histone Acetylation and Hypomethylation. Clin Cancer Res 2004;10: 4589-4596. 9. Das PM, Singal R. DNA Methylation and Cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 4632-4642, 10. Robertson K. DNA methylation, methyltransferases, and cancer. Oncogene 2001;20: 31393155, 11. Tokumaru Y, Harden SV, Sun D.-I, Yamashita K, Epstein JI, Sidransky D. Optimal Use of a Panel of Methylation Markers with GSTP1 Hypermethylation in the Diagnosis of Prostate Adenocarcinoma. Clin Cancer Res.2004;10: 5518-5522, 12. Feng Q, Balasubramanian A, Hawes SE, Toure P, Sow PS, Dem A, Dembele B, Critchlow CW, X, L, Lu H, McIntosh MW, Young AM, Kiviat NB. Detection of Hypermethylated Genes in Women with and Without Cervical Neoplasia. J. Natl. Cancer Inst., 2005; 97: 273-282, 13. Dulaimi E, Hillinck J, de Caceres II, Al-Saleem T, Cairns P. Tumor Suppressor Gene Promoter Hypermethylation in Serum of Breast Cancer Patients. Clin Cancer Res. 2004;10: 6189-6193 14. Hoque MO, Feng Q, Toure P, Dem A, Critchlow CW, Hawes SE, Wood T, Jeronimo C, Rosenbaum E, Stern J, Yu M, Trink B, Kiviat NB, Sidransky D. Detection of Aberrant Methylation of Four Genes in Plasma DNA for the Detection of Breast Cancer. J Clin Oncol. 2006;24: 4262-4269, 15. Waki T, Tamura G, Tsuchiya T, Sato K, Nishizuka S, Motoyama T. Promoter Methylation Status of E-Cadherin, hMLH1, and p16 Genes in Nonneoplastic Gastric Epithelia. Am J Pathol.2002;161: 399-403. 16. Peedicayil J. Epigenetic therapy--a new development in pharmacology. Indian J Med Res., 2006;123: 17-24, 17. Issa J.-P. J. DNA Methylation as a Therapeutic Target in Cancer. Clin Cancer Res. 2007;13: 1634-1637, 18. Dowell JE, Minna JD. Cancer Chemotherapy Targeted at Reactivating the Expression of Epigenetically Inactivated Genes. J Clin Oncol.2004; 22: 1353-1355, 19. Yoo CB, Cheng JC, Jones PA. Zebularine: a new drug for epigenetic therapy. Biochem. Soc. Trans.2004; 32: 910-912, 20. Cheng JC, Yoo CB, Weisenberger DJ, Chuang, J, Wozniak C, Liang G, Marquez VE, Greer S. Orntoft TF, Thykjaer T, Jones PA. Preferential response of cancer cells to zebularine. Cancer Cell 2004; 6: 151-158
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:17 PM
TINJAUAN PUSTAKA
Penggunaan DHEA pada Tatalaksana Anti Penuaan

Monik Setijoso
Klinik Nirmala, Pasar Jumat, Jakarta Selatan, Indonesia
ABSTRAK Dehydroepiandrosterone (DHEA) adalah hormon yang sebagian besar disintesis oleh zona retikularis korteks adrenal. Kadar DHEA di dalam tubuh mencapai puncaknya pada usia dewasa muda. Selain fungsinya sebagai prekursor hormon seks, penelitian-penelitian menunjukkan bahwa DHEA dapat memberikan berbagai keuntungan lainnya seperti perbaikan fungsi kognitif, peningkatan densitas tulang, penurunan risiko kardiovaskular, penurunan berat badan, dsb. Dengan beragam keuntungannya, DHEA dipercaya dapat dimanfaatkan sebagai bagian dari tatalaksana anti penuaan. DHEA kini tersedia sebagai suplemen yang telah tersebar luas di masyarakat dan dapat dibeli bebas. Penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk mengetahui efeknya, terutama pada penggunaan jangka panjang. Pengawasan oleh dokter sangat dianjurkan saat mengkonsumsi suplemen DHEA. Kata kunci: DHEA, anti penuaan, suplemen
PENDAHULUAN Dehydroandrosterone (DHEA) dan metabolit aktifnya, DHEA Sulfat (DHEAS) adalah hormon endogen yang sebagian besar disintesis dan diekskresikan oleh zona retikularis korteks adrenal sebagai respon terhadap hormon adrenokortikotropik. Mekanisme kerja dan peran klinis DHEA dan DHEAS sesungguhnya masih belum jelas. Data epidemiologis menunjukkan adanya hubungan antara kadar DHEA dan DHEAS dengan berkurangnya frekuensi kanker, penyakit kardiovaskular, peningkatan densitas tulang, terapi lupus, perbaikan fungsi kognitif, penurunan berat badan dan keuntungan-keuntungan lainnya.1, 2 Tidak dapat dipungkiri bahwa DHEA adalah salah satu faktor yang paling penting dalam diagnosis penyakitpenyakit yang berhubungan dengan usia (Ronald Klatz, presiden American Academy of Anti-Aging Medicine). Penggunaan DHEA sebagai terapi anti penuaan menyebabkan DHEA sebagai suplemen tersebar luas di masyarakat. Banyak kegunaan terse-
but dapat dilihat pada percobaan hewan, namun masih harus dibuktikan pada manusia.2, 3 SINTESIS DHEA DHEA adalah hormon yang tertinggi kadarnya di dalam tubuh. Sintesis DHEA dan DHEAS pada wanita dapat dikatakan hampir terjadi seluruhnya di korteks adrenal, sedangkan pada laki-laki, testis mensekresi sekitar 5 % DHEAS dan 10-20 % DHEA. Jumlah sangat kecil disintesis di otak. Kadar DHEA dan DHEAS meningkat pesat
400 350 300 250 mcg/100ml 200 150 100 50 0 10 20 30 40
saat pubertas dan pada dewasa muda, korteks adrenal mensekresikan sekitar 4 mg DHEA setiap hari hingga mencapai puncak pada usia 20-30 tahun, yaitu sebesar 200-300 mikrogram/dl darah untuk wanita dan 300-400 mikrogram/ dl darah untuk pria. Kadar tersebut kemudian turun kurang lebih 2 % setiap tahun, dan pada dekade ke delapan atau ke sembilan, akan hanya tersisa 5-20% dari jumlah puncaknya. Pemeriksaan standar untuk mengevaluasi status DHEA adalah dengan mengukur DHEAS. 2, 3, 4
Pria Wanita
50
60
70
80
90
Usia (tahun)
Gambar 1. Grak produksi DHEA. Produksi DHEA di dalam tubuh mencapai kadar puncak pada usia 20-30 tahun, kemudian menurun. Pada dekade ke-8 dan ke-9 hanya tersisa 5-20% dari kadar puncaknya. 5
| MEI - JUNI 2010
259
4/26/2010 8:34:18 PM
TINJAUAN PUSTAKA
DHEA dapat dikonversi menjadi DHEAS dan sebaliknya oleh sulfohydrolase di jaringan perifer dan adrenal. 2 Sebenarnya pembentukan hormon adrenal dimulai dengan kolesterol yang membentuk pregnenolone. Pregnenolone kemudian diubah menjadi DHEA. DHEA menjadi bahan mentah untuk membentuk hormonhormon adrenal, termasuk hormon seks estrogen, progesteron, dan testosteron. Sintesis DHEA dapat dilihat pada Gambar 2.
pembuluh-pembuluh darah mikro dan mengurangi faktor risiko penyakit kardiovaskular, seperti agregasi trombosit dan iskemia. 2, 4 DHEA diduga berperan positif pada modulasi sistem imun. Studi klinis pada orang-orang lanjut usia menunjukkan dosis oral 50 mg/hari meningkatkan kadar IGF-1 dan menyebabkan aktivasi sel T. Kadar serum interleukin-6 (suatu sitokin proinamasi yang terlibat dalam proses patogenesis osteoporosis, atherosklerosis, penya-
aktif, termasuk androstenedione, testosteron, estron, estradiol dan estriol. Waktu paruh eliminasi DHEA adalah 15-38 menit, sedangkan waktu paruh DHEAS adalah 7-22 jam. Ekskresi oleh ginjal mencakup 51-73% dari eliminasi DHEAS dan metabolit-metabolitnya.2 Untuk memaksimalkan terapi, suplemen dikonsumsi 20-30 menit sebelum makan. Umumnya DHEA dikonsumsi di pagi hari sesuai dengan produksi alamiahnya oleh korteks adrenal. DHEA akan meningkatkan metabolisme, se-
Cholesterol
P-450aro SH HSS 3-HSD Androstenedione DHEA 17-HSD PS Testosterone Glucocorticoid Mineralocorticoid Pregnenolone Progesteron
DHEAS
THP Cortisol Androsterone Estradiol THDOC DOC
Gambar 2. Sintesis DHEA 2 Keterangan. aro = aromatase, DOC = deoxycorticosterone, HSD = hydrosteroid dehydrogenase, HSO = hydrosteroid axidoreductase, HSS = hydrosteroid sulfatase, KSR = ketosteroid reductase, R = reductase, SH = sulfohydrolase, P-S = pregnenolone sulfate, THDOC = tetrahydrodeoxycorticosterone, THP = tetrahydroprogesterone
DHEA dan DHEAS berperan sebagai prekursor hormon androgen (50 %) pada pria dan estrogen pada wanita. Selain itu, beberapa mekanisme kerja DHEA dan DHEAS telah diajukan, antara lain sebagai inhibitor sintesis thromboxane A2, sebagai zat neurotropik dan inhibitor interleukin-6. 2-6 DHEA dengan dosis oral 100-300 mg/hari pada manusia menghasilkan inhibisi sintesis thromboxane A2 dan meningkatkan kadar serum insulin-like growth factor (IGF-1). Efek tersebut mengarahkan kemungkinan bahwa DHEA dapat digunakan untuk memperbaiki sirkulasi darah di
260
kit Alzheimer, dan sebagainya) meningkat bermakna seiring dengan pertambahan umur. Namun DHEA dan DHEAS dapat menghambat produksi interleukin-6. 2-6 DHEA mempunyai pengaruh yang sangat luas, akibatnya penurunan produksi DHEA akan sangat berpengaruh terhadap semua sistem, semua organ dan semua jaringan di dalam tubuh. 2-6 FARMAKOKINETIK Absorpsi DHEA secara oral sangat baik. DHEA dan DHEAS akan dikonversi menjadi beberapa metabolit
| MEI - JUNI 2010
hingga dapat meningkatkan zat-zat radikal bebas dalam tubuh. Penggunaan anti-oksidan seperti alpha lipoic acid, vitamin E dan teh hijau dapat mensupresi radikal bebas tersebut. 4 Penggunaan DHEA dapat dibarengi dengan pregnenolone, yaitu prekursor DHEA. Dengan pemberian pregnenolone, tubuh akan memproduksi lebih banyak DHEA. Diperlukan pemantauan ketat (setiap beberapa bulan) agar kadar DHEA dan pregnenolone berada dalam jumlah yang diinginkan. Banyak hormon yang mempunyai negative feedback, seperti hormon kortisol dan hormon tiroid;
4/26/2010 8:34:18 PM
TINJAUAN PUSTAKA
tubuh akan mengurangi produksinya jika kadar di dalam tubuh sudah terlalu tinggi. Tidak demikian dengan DHEA. Pemberian DHEA dan pregnenolone tidak akan menyebabkan berkurangnya produksi hormon-hormon tersebut oleh tubuh ataupun atro korteks adrenal. 3 Produk DHEA dibuat dari diosgenin, suatu ekstrak Mexican wild yam, dari famili Dioscorea, semacam tumbuhan talas. Di Jepang dikenal dengan sebutan taro. Ahli biokimia dapat mengkonversi diosgenin menjadi DHEA melalui serangkain teknik kimiawi. Banyak produk DHEA terbuat dari produk yam yang telah diolah menjadi kapsul, mengaku sebagai DHEA alami. Namun, belum dapat dibuktikan bahwa tubuh manusia bisa mengubah diosgenin menjadi DHEA. Perubahan tersebut hanya terjadi di laboratorium. 3 Perlu diketahui bahwa suplemen DHEA di pasaran belum mendapatkan persetujuan dari Food and Drug Association (FDA) Amerika Serikat karena produk tersebut dikategorikan sebagai suplemen, bukan obat. 3 STUDI KLINIS Penelitian menegaskan bahwa kadar DHEA rendah adalah tanda berbagai penyakit degeneratif, seperti penyakit Alzheimer, penyakit autoimun, kanker, chronic fatigue syndrome, diabetes, penyakit kardiovaskular, osteoporosis, obesitas, gangguan stres. Banyak penelitian mendukung peran DHEA dalam anti penuaan. 2, 4 Meskipun kadar DHEA menurun seiring dengan umur, tidak diketahui apakah suplemen hormon dapat membalikkan proses penuaan. Percobaan-percobaan hewan mendapatkan bahwa binatang dengan suplemen DHEA mempunyai rentang usia yang lebih panjang. Namun sistem metabolisme manusia yang berbeda belum tentu akan menghasilkan hasil serupa. 2 PENINGKATAN KUALITAS HIDUP DAN FUNGSI KOGNITIF Penelitian pertama pada manusia dengan kontrol plasebo dipublikasikan
262
pada tahun 1994 di Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Penelitian itu mengevaluasi efek terapeutik DHEA replacement therapy. Partisipan yang mengkonsumsi DHEA menjadi lebih berenergi, tidur lebih nyenyak dan mempunyai toleransi terhadap stres yang lebih besar daripada partisipan yang mengkonsumsi plasebo. Para peneliti menyimpulkan bahwa DHEA akan memperbaiki kualitas hidup dan akan menunda efek-efek tidak menyenangkan akibat penuaan, seperti lelah dan kelemahan otot. 3 Evans, Malouf, Huppert dan Van Niekerk mengumpulkan data dan menganalisis lima penelitian menfaat DHEA untuk gangguan fungsi kognitif pada lansia. Hasilnya menunjukkan tidak ada bukti cukup kuat untuk menyatakan bahwa DHEA sungguh bermanfaat untuk perbaikan fungsi kognitif. 7 DHEA memberikan proteksi terhadap efek peningkatan kadar hormon kortisol saat stres. Saat tubuh mengalami stres, kelenjar adrenal akan mengeluarkan kortisol dalam jumlah besar yang justru dapat merusak jaringan tubuh dan mempercepat proses penuaan. Umumnya, mereka yang berusia di atas 40 tahun mempunyai peningkatan kortisol. Suplementasi DHEA dapat mengurangi efek kortisol dan meningkatkan toleransi terhadap stres. 4 PENINGKATAN SISTEM IMUN DHEA dapat meningkatkan produksi antibodi dan memaksimalkan fungsi limfosit sel T. Kemampuan DHEA meningkatkan sistem imun sangat berhubungan dengan potensinya untuk melawan proses penuaan. Imunitas yang meningkat akan juga meningkatkan proteksi terhadap oksidasi sehingga dapat memberikan proteksi terhadap penyakit degeneratif. Segala sesuatu yang dapat menguatkan sistem imun juga dapat memperpanjang kehidupan. 4, 6 Salah satu peran DHEA yang signikan adalah meningkatkan produksi insulinlike growth factor-1 (IGF-1), molekul
| MEI - JUNI 2010
menyerupai hormon yang sering digunakan untuk mengukur kadar human growth hormone. 3, 4, 6 PENYAKIT KARDIOVASKULAR Dosis DHEA oral 100-300mg/hari pada manusia menyebabkan inhibisi sintesis thromboxane A2, mengurangi plasma plasminogen activator inhibitor type 1. Efek-efek tersebut menunjukkan bahwa DHEA dapat memperbaiki peredaran darah dan mengurangi faktor risiko penyakit kardiovaskular, seperti agregasi platelet dan iskemia. 2, 3, 4, 6 Proses inamasi kronik dikatakan berkaitan dengan penyakit-penyakit kardiovaskular, aterosklerosis dan Alzheimer. Efek DHEA dan DHEAS dapat menginhibisi produksi interleukin-6 yang terlibat dalam proses inamasi. 2-6 PENINGKATAN DENSITAS TULANG Pada percobaan Baulieu et al., 280 pria dan wanita sehat berusia 60 79 tahun diberi DHEA 50 mg/hari per oral selama 12 bulan. Sedikit peningkatan densitas tulang didapatkan pada kelompok wanita di atas 70 tahun, tapi tidak pada kelompok lainnya. 3 DHEA replacement therapy pada lansia selama dua tahun ingin menilai apakah suplementasi DHEA yang dikombinasi dengan vitamin D dan kalsium akan memperbaiki densitas tulang pada lansia. Hasilnya menunjukkan suplementasi DHEA pada wanita (tidak pada pria) memperbaiki densitas tulang belakang jika dikombinasi dengan vitamin D dan kalsium. 8 EFEK FISIK Percobaan Morales et al. mengevaluasi efek DHEA 100mg/hari per oral pada 16 subyek berusia 50-65 tahun. Kadar DHEA, DHEAS, androstenedione, testosterone dan dihydrotestosterone subyek tersebut pada batas minimum (atau bahkan di bawahnya) kadar dewasa muda. Hasilnya, wanita mengalami peningkatan kadar androstenedione, testosterone dan dihydrotestosterone tiga sampai lima kali lipat. Sedangkan pada pria, hanya androstenedione yang mengalami peningkatan. Pada pria (tidak pada wanita), terjadi pen-
4/26/2010 8:34:20 PM
TINJAUAN PUSTAKA
gurangan lemak tubuh sebanyak 6,1% dan terdapat peningkatan kekuatan sendi lutut dan tulang punggung. Tidak ditemukan perubahan basal metabolic rate, densitas tulang, kadar glukosa, kortisol ataupun lipid, baik pada pria maupun wanita. 3 Penelitian di Mayo Clinic menunjukkan bahwa suplementasi DHEA tidak memperbaiki komposisi tubuh, performa sik, ataupun kualitas hidup. Percobaan ini melibatkan 87 pria dan 57 wanita berusia 60 tahun yang mempunyai kadar DHEA rendah selama dua tahun. Konsumsi suplemen DHEA menaikkan kadar DHEA ke kadar normal, namun tidak mengubah massa otot maupun pengukuran lainnya. 9, 10 Masalah utama pada penelitian atau studi DHEA adalah bahwa hampir semua penelitian tersebut melibatkan partisipan dalam jumlah kecil. Penelitian dengan partisipan dalam jumlah yang lebih banyak dan dalam kurun waktu yang lebih panjang diperlukan untuk dapat mengevaluasi keamanan DHEA, terutama dalam jangka lama. 2,
9, 10
gunakan dosis maksimal 300mg/hari. Tummala dan Svec menunjukkan bahwa peningkatan kadar DHEA dan DHEAS mencapai plateau pada dosis oral 300mg/hari. Dosis yang lebih besar tidak memberikan tambahan efek terapeutik. 11 EFEK SAMPING Efek samping yang telah dilaporkan berupa peningkatan sebum di wajah, dermatitis acneiform dan hirsutisme pada wanita yang mengkonsumsi DHEA 25-200mg/hari. Kondisi tersebut akan hilang jika penggunaan DHEA dihentikan atau dikurangi dosisnya. Efek jangka panjang belum diketahui. 2, 3 KONTRAINDIKASI Suplementasi DHEA dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat kanker yang responsif terhadap hormon seks, seperti kanker payudara, kanker ovarium, kanker endometrium dan kanker prostat. Wanita dengan riwayat kanker yang sensitif terhadap estrogen atau pria dengan hipertro prostat jinak atau riwayat keluarga harus hati-hati menggunakan suplemen DHEA dan mempertimbangkan risiko dan keuntungan yang didapat. Jika replacement therapy sangat diperlukan, pemantauan ketat DHEAS dan metabolitnya harus dilakukan. Suplementasi DHEA harus dihindari selama kehamilan dan menyusui. 2 Individu di bawah usia 35 tahun dan individu dengan kadar DHEA normal tidak memerlukan suplementasi DHEA. Kadar normal yang dimaksud adalah kadar pada dewasa muda. 4 SIMPULAN Data klinis menunjukkan bahwa DHEA mempunyai peran dalam hormone replacement therapy pasien dengan kadar DHEA dan DHEAS endogen rendah; tetapi tidak sedikit yang menunjukkan sebaliknya. Penelitianpenelitian yang telah dilakukan belum cukup memadai untuk membuktikan apakah suplementasi DHEA dapat digunakan dalam tatalaksana anti penuaan. Sebagai prekursor hormon seks
yang poten, DHEA diduga dapat secara bermakna mempertinggi risiko dan progresivitas kanker yang sensitif terhadap estrogen dan testosteron. Suplemen DHEA sebaiknya dikonsumsi secara hati-hati di bawah pengawasan dokter.
DAFTAR PUSTAKA 1. Eustice R. Eustice C. What is DHEA? New York: The New York Times 2006 [cited 2009 Jul 8]. Available com/. 2. Pepping J. DHEA: Dehydroepiandrosterone. Am J of Health-System Pharmacy. 2000 Nov [cited 2009 Jul 8]. Available from: http://www. medscape.com/. 3. Smith JT. Renewal: The Anti Aging Revolution. 2nd ed. New York: St Martins Press. 1998: 42643 4. DHEA: Dehydroandrosterone, A Dietary Supplement. New Spirit Naturals [updated 2009 Feb 27; cited 2009 Jul2]. Available from: http:// www.naturalways.com/. 5. Stewart PM. Aging and Fountain-of-Youth Hormones. N Engl J Med. 2006 Oct; 355(16): 1724. 6. Klatz R, Goldman R. The Ofcial Anti Aging Revolution. 4th ed. California: Basic Health Publications; 2007: 87-102. 7. Grimley EJ, Huppert FA, Van Niekerk JK, Herbert J. Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation for cognitive function in healthy elderly people. Freiburg: The Cochrane Collaboration; from 2008 [cited 2009 June 20]. Available from: http://www.cochrane.org/. 8. Weiss E. Et al. Dehydroepiandrosterone replacement therapy in older adults: 1- and 2- y effects on bone. Am J of Clin Nutrition. 2009; 89: 1459-67 9. Stibich M. Does DHEA Slow Aging? New York: The New York Times Comp; from 2008 [cited 2009 Jul 10]. Available from: http://www.about. com/. 10. Sreekumaran K. et al. DHEA in Elderly Women and DHEA or Testosterone in Elderly Men. N Engl J Med. 2006; 355(16): 1647-59 11. Tummala S, Svec F. Correlation between the Administered Dose of DHEA and Serum Levels of DHEA and DHEAS in Human Volunteers: analysis of published data. Clin Biochem. 1999; 32(5): 355-61 from: http://www.arthritis.about.
DOSIS Dosis individu sehat berusia lebih dari 40 tahun umumnya adalah 20-50 mg/ hari untuk pria dan 10-30 mg/hari untuk wanita, per oral. Dosis tersebut biasanya cukup untuk meningkatkan kadar DHEAS serum mencapai kadar pada dewasa muda 20-30 tahun, memberikan efek peningkatan densitas tulang pada wanita post menopasuse dan peningkatan rasa well-being, serta meminimalkan efek samping yang mungkin terjadi. Replacement therapy biasanya diberikan di pagi hari. 2-4 Sebelum DHEA replacement therapy dimulai, kadar DHEA serum harus diperiksa terlebih dahulu, kemudian sebulan sekali setelah terapi dimulai. Jika kadar DHEA telah stabil dalam batas yang diinginkan, tes dapat dilakukan sekali setahun untuk menjaga agar kadarnya masih dalam batas normal. 3 Sebagian besar percobaan meng-
| MEI - JUNI 2010
263
4/26/2010 8:34:21 PM
TINJAUAN PUSTAKA
Terapi Sulih DHEA sebagai Metode Anti Penuaan

Sem Samuel Surja, Victor Nugroho Wijaya
Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK Dehidroepiandrosteron (DHEA) dan Dehidroepiandrosteron Sulfat (DHEAS) merupakan hormon yang sebenarnya diproduksi secara alami di tubuh manusia. Kadar DHEA dalam tubuh mencapai puncaknya pada saat lahir dan pada usia 20-24 tahun, kemudian menurun sebanyak 2-3% per tahun setelahnya. Berkurangnya hormon ini akan menyebabkan penurunan beberapa fungsi tubuh. Karena berpotensi besar sebagai salah satu metode anti penuaan, DHEA banyak dipelajari efektivitasnya pada manusia. Karya tulis ini berbentuk tinjauan pustaka, bertujuan mempelajari manfaat terapi sulih DHEA. Pada beberapa penelitian, DHEA terbukti dapat meningkatkan kadar testosteron dan estradiol, meningkatkan Bone Mineral Density (BMD) beberapa tulang tertentu dan mengurangi resorpsi tulang oleh osteoklas. Namun, beberapa penelitian lain menunjukkan hasil berbeda, antara lain bahwa DHEA tidak berpengaruh terhadap hormon insulin, tidak dapat meningkatkan massa dan kekuatan otot, dan tidak mempengaruhi komposisi lemak tubuh. Kesimpulan kami, terapi sulih DHEA bermanfaat mencegah penuaan dalam meningkatkan kualitas tulang. Namun, masih perlu diadakan penelitian lebih lanjut dengan waktu penelitian yang cukup panjang. Kata kunci: DHEA, terapi sulih DHEA, anti penuaan.
PENDAHULUAN Latar Belakang Dewasa ini populasi lanjut usia makin bertambah. Penduduk lansia di Indonesia berjumlah 15,8 juta jiwa atau sekitar 7,25% dari seluruh penduduk Indonesia (2005).1 Umur harapan hidup (UHH) manusia pun makin meningkat, UHH manusia di Indonesia pada tahun 2006 adalah sekitar 69,4 tahun dan meningkat menjadi 70,6 tahun pada tahun 2009.4 Seiring bertambahnya usia, manusia mengalami penurunan fungsi normal organ dan sistem organ, dan beberapa penyakit degenaratif seperti kanker, Alzheimer dan sebagainya makin sering ditemui.2,3 Walaupun UHH makin tinggi, jika tidak dibarengi dengan kualitas hidup yang tinggi pula, banyak orang pada
usia tuanya akan mengalami banyak penderitaan dan tidak lagi menikmati hidupnya.5 Sampai saat ini beragam metode anti penuaan telah dikembangkan, di antaranya memperbaiki gaya hidup, mencegah stres, membasmi polusi, sampai pengembangan berbagai macam suplemen anti penuaan. Salah satu metode yang sedang marak diteliti adalah terapi sulih hormon. Terapi sulih hormon bekerja memperbaiki fungsi tubuh yang menurun akibat penurunan produksi hormon saat penuaan. Tetapi penelitian DHEA terutama pada manusia belum banyak dilakukan. Manfaat DHEA dalam memperbaiki kualitas hidup pada usia tua pun masih dipertanyakan.
Tujuan Tujuan penulisan adalah untuk mengetahui efek terapi sulih DHEA yang berkaitan dengan anti penuaan pada beberapa sistem organ manusia dan kelemahan-kelemahannya. DHEA DHEA (dehidroepiandrosteron) merupakan steroid yang dibentuk di korteks adrenal. DHEA dan bentuk sulfatnya dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) merupakan prekursor androgen dan diproduksi di zona fasikulata dan retikularis korteks adrenal.6 Selain itu, ada indikasi DHEA juga disintesis di otak dan berperan dalam fungsi dan perkembangan otak.7 Metabolisme DHEA terangkum dalam gambar 1.
264
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:21 PM
TINJAUAN PUSTAKA
Cholesterol P-450
HSS DHEAS SH
DHEA 3-HSD 17-HSD
17,20-Desmolase 17-HSD
Pregnenolone (P) HSS SH P-S
3-HSD
Progesterone 5 -R 5 -R 3-HSO
Glucocorticoids
Mineralocorticoids
Androstenedione 5 -R 3-HSD Androstarone 17-KSR
Testosterone P-450
Cortisol
DOC 35-THP 35-THP
5 -R 3-HSD THDOC
Estradiol
Gambar 1. Metabolisme DHEA8
DHEA dan DHEAS dapat mengalami interkonversi secara metabolik oleh enzim phosphoadenosine-phosphosulfate-dependent sulfotransferase.9 Secara umum, saat usia 20-35 tahun, kadar DHEA dan DHEAS pada pria 10-20% lebih besar daripada wanita.2 Pada dewasa muda, sekresi DHEA 4 mg/hari, sedangkan sekresi DHEAS 25 mg/hari.3 Konsentrasi DHEAS mencapai puncak saat fetus, saat lahir konsentrasinya menurun cepat. Pada usia sekitar enam tahun, konsentrasi DHEAS meningkat kembali, disebut adrenarche, mencapai puncaknya pada usia 20-30 tahun, kemudian akan turun seiring dengan bertambahnya usia.2,10 (Gambar 2).
Birth 8000
DHEA berperan sebagai pro hormon steroid seks. DHEA mengimbangi efek glukokortikoid.12 Di samping itu, peran siologis DHEA dan DHEAS juga tergantung pada hasil transformasi DHEA dan DHEAS, yakni testosteron dan estradiol.13 DHEA juga berperan dalam penghambatan glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD), jalur pentose shunt, ornithine decarboxylase, atau blokade K-channel dan juga beberapa sitokin. DHEA bersifat hipolipidemik, berhubungan dengan kadar kolesterol khususnya low-density lipoprotein (LDL).12 Dalam hal imunitas tubuh, DHEA dapat meningkatkan produksi interleukin-2 (IL-2) dan fungsi efektor sel limfosit T; berarti DHEA berperan dalam regulasi siologis respon imun
tubuh.14 Selain itu, DHEA dan DHEAS memiliki fungsi penting mengatur neokorteks selama perkembangan otak. Dalam hal ini DHEA dan DHEAS terbukti memiliki fungsi neurotropik. 15 Penuaan Penuaan adalah proses berkurangnya fungsi tubuh yang berhubungan dengan pertambahan usia makhluk hidup. Hal ini dihubungkan dengan berkurangnya sintesis protein, berkurangnya massa tubuh bebas lemak (lean body mass) dan massa tulang, serta meningkatnya lemak tubuh.16 Proses penuaan dapat disebabkan oleh berbagai hal; beberapa di antaranya adalah perubahan hormon, pemendekan telomer, stress oksidatif, dan sebagainya.17 Penuaan berhubungan dengan mekanisme selular dan berkaitan erat dengan fungsi jaringan. Perubahan jaringan yang berhubungan dengan proses penuaan paling jelas terlihat pada kekakuan progresif yang berpengaruh terhadap berbagai sistem tubuh, termasuk pembuluh darah, pernapasan, dan muskuloskeletal. Penuaan meningkatkan otoantibodi dan kompleks imun (ikatan antibodiantigen) dan menurunkan toleransi imun terhadap sel tubuh sendiri, yang selanjutnya dapat menurunkan efektitas sistem imun.
265
DHEAS (nmol/l)
4000
Fetal Life
10
20
30 Age (years)
40
50
60
70
Gambar 2. Variasi Konsentrasi DHEAS dalam Darah berdasarkan Pertambahan Usia11

| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:21 PM
TINJAUAN PUSTAKA
Berkurangnya ovum pada wanita dan berkurangnya spermatogenesis pada pria juga merupakan efek penuaan. Penurunan kecepatan pengosongan lambung, penurunan sekresi hormon lambung dan asam hidroklorid merupakan efek penuaan pada lambung. Pada otot terjadi atro dan penurunan kontraktilitas yang berpengaruh pada gerak dan mobilitas. Sarkopenia dapat terjadi seiring dengan penuaan. Kulit juga mengalami atro dan berkerut. Terjadi perubahan tubuh secara total termasuk penurunan tinggi badan, penurunan lingkar leher, paha, dan lengan, pelebaran panggul, pemanjangan hidung dan telinga. Beberapa perubahan tersebut adalah akibat atro jaringan dan penurunan massa tulang akibat osteoporosis dan osteoarthritis. Komposisi tubuh juga turut terpengaruh oleh proses penuaan. Pada usia paruh baya dapat terjadi pertambahan berat badan dan massa lemak yang diikuti dengan penurunan massa sel tubuh dan massa tubuh bebas lemak. Peningkatan lemak tubuh menyebabkan massa air tubuh berkurang. Peningkatan massa lemak tubuh dan dis-
tribusi lemak terpusat di abdomen berhubungan dengan non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) dan penyakit jantung.18 HUBUNGAN KADAR DHEA/DHEAS DENGAN PENUAAN Penurunan kadar DHEAS plasma proposional dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien gagal jantung kronis.19 Kadar DHEA dan DHEAS rendah secara signikan pada pasien penyakit jantung.20 Kadar DHEA rendah pada pasien diabetes.21 Obesitas yang sering berhubungan dengan penuaan juga menyebabkan penurunan kadar DHEAS.22 Kadar DHEA pada pasien kanker prostat rendah secara signikan.20 Pada pasien laki- laki dengan kanker paru, kadar DHEAS rendah.23 Demikian pula, pada pasien kanker payudara, kadar DHEAS menurun.24 Penuaan juga ditandai dengan degradasi kemampuan sistem imunitas tubuh. Hal ini sering berkaitan dengan meningkatnya insidensi infeksi bakteri maupun virus. Berkurangnya kadar DHEA berhubungan dengan peningkatan progresi infeksi Human Immu-
nodeciency Virus (HIV).25 PEMBAHASAN Ringkasan penelitian terapi sulih DHEA sebagai metode anti penuaan terangkum dalam tabel 1.
Efek Terapi Sulih DHEA terhadap Sistem Endokrin

Efek terhadap hormon seks Terdapat peningkatan testosteron dan estradiol pada pemberian 50 mg/hari DHEA dibanding plasebo.26 Efek terhadap hormon insulin Salah satu efek positif DHEA yang diharapkan adalah efek terhadap hormon insulin karena penurunan kadar dan aksi insulin turut berpengaruh terhadap terjadinya diabetes mellitus. Villareal & Holloszy (2004) menyatakan bahwa terapi sulih DHEA dapat memperbaiki aksi insulin secara signikan.27 Namun, Nair dkk (2006) menyatakan tidak ada efek signikan terapi sulih DHEA terhadap sensitivitas insulin.28 Basu dkk (2007) juga menyatakan terapi sulih hormon tidak memperbaiki aksi insulin.29 Perbedaan hasil tadi karena jangka waktu penelitian Villareal & Holloszky hanya enam bulan, sedangkan Nair dkk dan Basu dkk
Tabel 1. Ringkasan Randomised Controlled Trial mengenai Efek Terapi Sulih DHEA Sebagai Terapi Anti Penuaan Penulis Tahun Besar Sampel (orang) 39 280 280 54 140 51 144 Durasi Intervensi Hasil
Flynn dkk Baulieu dkk Percheron dkk Villareal & Holloszy Jankowski dkk Villareal & Holloszy Nair dkk
1999 2000 2003 2004 2006 2006 2006
9 bulan 12 bulan 12 bulan 6 bulan 12 bulan 10 bulan 2 tahun
DHEA 100 mg/hari atau plasebo DHEA 50 mg/hari atau plasebo DHEA 50 mg/hari atau plasebo DHEA 50 mg/hari atau plasebo DHEA 50 mg/hari atau plasebo DHEA 50 mg/hari atau plasebo DHEA 75 mg/hari atau plasebo DHEA 50 mg/hari, 75 mg/hari, atau plasebo
tidak ada perubahan komposisi tubuh dan parameter urinalisis peningkatan kadar testosteron dan estradiol, kualitas tulang, libido, dan status kulit tidak ada efek positif pada kekuatan otot perbaikan aksi insulin dan penurunan kadar lemak perut perbaikan BMD tulang panggul pria dan wanita dan BMD tulang punggung wanita peningkatan massa otot dan kekuatan otot tidak ada efek signikan pada komposisi tubuh, konsumsi oksigen, kekuatan otot, sensitivitas insulin, hasil bermakna pada pengukuran BMD tidak mengubah IMT, lemak viseral, persentase lemak tubuh, atau massa tubuh bebas lemak pada lanjut usia, tidak memperbaiki aksi insulin dan tidak menambah sekresi insulin, tidak terbukti memperbaiki toleransi glukosa dan tidak mengubah pola metabolisme glukosa postprandial pada sampel pria dan wanita
Basu dkk
2007
112
2 tahun
266
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:21 PM
TINJAUAN PUSTAKA
mencapai dua tahun. Oleh karena itu disimpulkan bahwa terapi sulih DHEA tidak berpengaruh terhadap hormon insulin. Efek Terapi Sulih DHEA terhadap sistim muskuloskeletal Efek terhadap kekuatan dan massa otot Tidak ditemukan perubahan kekuatan genggaman tangan dan kekuatan otot lutut isokinetik pada kelompok DHEA dibandingkan dengan kelompok plasebo.30 Nair dkk (2006) juga tidak menemukan perubahan kekuatan otot ekstensor lutut pada konsumsi DHEA.28 Namun, Villareal dan Holloszy (2006) menyebutkan adanya peningkatan massa otot paha dan kekuatan otot lengan serta otot ekstensor lutut setelah empat bulan latihan pada kelompok yang mengonsumsi DHEA.31 Dari rangkuman di atas, dua penelitian konsisten bahwa terapi sulih DHEA tidak dapat meningkatkan massa maupun kekuatan otot manusia walaupun digunakan dalam jangka waktu dua tahun. Namun, terapi sulih DHEA mungkin dapat membantu peningkatan massa dan kekuatan otot apabila disertai dengan latihan rutin pada otot. Efek terhadap bone mineral density (BMD) Baulieu dkk (2000) menunjukkan perbaikan BMD di beberapa bagian tulang seperti leher femur dan Wards triangle pada wanita dan radius pada pria; juga ditemukan penurunan resorpsi tulang akibat penurunan aktivitas osteoklas.26 Jankowsky dkk (2006) menunjukkan perbaikan BMD daerah panggul dan beberapa bagian femur (kecuali leher femur) pada pengkonsumsi DHEA.32 Nair dkk (2006) menyatakan ada peningkatan BMD radius ultradistal pada wanita dan leher femur pada pria.28 Dari hasil tiga penelitian di atas, terapi sulih DHEA dapat memperbaiki atau meningkatkan BMD beberapa bagian tulang baik pada pria maupun pada wanita. Tulang-tulang yang menga-
lami perbaikan belum dapat diketahui secara spesik karena hasil penelitian yang bervariasi. Terdapat juga hasil terjadinya penurunan resorpsi tulang oleh osteoklas pada terapi sulih DHEA. Efek Terapi Sulih DHEA terhadap komposisi tubuh Efek DHEA ditandai dengan perubahan komposisi lemak tubuh. Flynn dkk (1999) tidak berhasil menemukan adanya perubahan pada komposisi lemak tubuh pada pemberian DHEA selama sembilan bulan.16 Villareal dan Holloszy (2004) menemukan hasil berbeda, yakni penurunan komposisi lemak abdomen yang bermakna pada enam bulan terapi sulih DHEA.27 Tetapi Basu dkk (2007) dengan jumlah sampel 114 orang dan jangka waktu yang cukup lama yaitu dua tahun, tidak menemukan perubahan komposisi lemak pada pemberian terapi sulih DHEA.29 Oleh karena itu, disimpulkan bahwa terapi sulih DHEA tidak mempengaruhi komposisi lemak tubuh. Efek samping terapi sulih DHEA Sampai saat ini, sebagian besar penelitian tidak menemukan efek samping bermakna dalam aplikasi terapi sulih DHEA pada manusia.27,28,31 Efek samping serius tidak bermakna yang pernah ditemukan adalah serangan iskemia transien dan infeksi saluran kemih32. Keterbatasan data terapi sulih DHEA Penggunaan terapi sulih DHEA masih tergolong baru di dunia medis. Pada umumnya penelitian terapi sulih DHEA mempunyai jangka waktu pendek ( 2 tahun), menyebabkan efek jangka panjang terapi sulih DHEA sebagai anti penuaan tidak diketahui. Sampai saat ini belum didapatkan dosis terapi sulih DHEA yang akurat. Selain itu mekanisme pasti mendasari efek terapi sulih DHEA sebagai anti penuaan masih belum diketahui. SIMPULAN Seiring bertambahnya usia, berbagai fungsi tubuh manusia mengalami penurunan. Hal tersebut dicoba dice-
gah dengan berbagai metode mencegah penuaan, contohnya terapi sulih hormon. Salah satu hormon yang telah banyak digunakan adalah dehidroepiandrosteron (DHEA). DHEA sebenarnya diproduksi secara alami oleh tubuh manusia, namun produksinya menurun seiring dengan bertambahnya usia. Penelitian telah dilakukan untuk mencari manfaat terapi sulih DHEA sebagai metode anti penuaan. Beberapa hasilnya kurang menggembirakan, antara lain bahwa DHEA tidak berpengaruh terhadap hormon insulin, tidak dapat meningkatkan massa dan kekuatan otot, dan tidak mempengaruhi komposisi lemak tubuh. Namun, pada beberapa penelitian lain, DHEA terbukti dapat meningkatkan kadar testosteron dan estradiol serta meningkatkan bone mineral density (BMD) beberapa tulang tertentu dan mengurangi resorpsi tulang oleh osteoklas. Di samping itu, penelitian-penelitian yang ada memiliki berbagai keterbatasan, antara lain tidak ada yang berjangka waktu lebih dari dua tahun; sehingga sulit mengetahui efek jangka panjang terapi sulih DHEA. Selain itu, belum ada dosis akurat serta penelitian efek samping. Yang cukup penting adalah belum diketahuinya mekanisme pasti yang mendasari efek anti penuaan terapi sulih DHEA. Oleh karena itu, perlu penelitian lebih lanjut terutama dengan jangka waktu penelitian yang cukup panjang (lebih dari dua tahun). UCAPAN TERIMA KASIH Kami berterima kasih kepada dr. Poppy K. Sasmita, Sp.S, M.Kes, PA yang telah membimbing penulisan karya ilmiah ini.
DAFTAR PUSTAKA 1. Biro Pusat Statistik. Jumlah Penduduk menurut Kelompok Umur, Jenis Kelamin, Provinsi, dan Kabupaten/Kota, 2005 Number of Population by Sex and Age Group [homepage on the Internet]. c2008 [updated 2005; cited 2008 Jan 19]. Available from http://demogra. bps.go.id/versi2/index.php?option=com_
| MEI - JUNI 2010
267
4/26/2010 8:34:22 PM
TINJAUAN PUSTAKA
tabel&task=&Itemid=45&lang=en 2. Kamel NS, Gammack J, Cepeda O, Flaherty JH. Antioxidants and hormones as antiaging therapies: High hopes, disappointing results. Cleve Clin J Med 2006;73(12):1049-58. 3. Leow MKS, Loh KC. Controversial endocrine intervention for the aged. Singapore Med J 2006; 47(7):569-579. 4. Departemen Kesehatan. Menyongsong Lanjut Usia Tetap Sehat dan Berguna [homepage on the Internet]. c2008 [updated 2007 Jun 28; cited 2008 Jan 19]. Available from http://www. depkes.go.id/index.php?option=news&task= viewarticle&sid=2674 5. Buford TW, Willoughby DS. Impact of DHEA(S) and cortisol on immune function in aging: a brief review. Appl Physiol Nutr Metab 2008;33:429-33. 6. Granner DK. The Diversity of the Endocrine System. In: Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW (Eds). Harpers Illustrated Biochemistry 27th ed. Singapore: McGraw-Hill, 2006; p:448. 7. Maninger N, Wolkowitz OM, Reus VI, Epel ES, Mellon SH. Neurobiological and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA sulfate (DHEAS). Front Neuroendocrinol. [serial on the Internet]. (2009 ,Jan), [cited January 11, 2009];30(1):65-91. 8. Synthesis of dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate (DHEAS), and other steroids. [image on the Internet]. c2000. Available from: http://www.medscape.com/ viewarticle/406925_4. 9. Baulieu E. Dehydroepiandrosterone (DHEA): a fountain of youth?. J Clin Endocrinology Metab [serial on the Internet]. (1996, Sep), [cited January 9, 2009]; 81(9): 3147-3151. 10. Auchus RJ, Rainey WE. Adrenarche: Physiology, Biochemistry and Human Disease. Clin Endocrinol [serial on the internet]. (2004,Mar), [cited January 12,2009];60(3):288-296. Available from: http://www.medscape.com/ viewarticle/470730_1 11. Variation in circulating deydroepiandrosterone sulphate (DHEA-S) concentrations throughout human life. [image on the Internet]. c2004. Available from: http://www.medscape.com/co ntent/2004/00/47/07/470730/470730_g.html 12. Shealy C. A review of dehydroepiandrosterone (DHEA). Integrative Physiological And Behavioral Science: The Ofcial Journal Of The Pavlovian Society [serial on the Internet]. (1995, Sep), [cited January 11, 2009]; 30(4): 308-313. 13. Buvat J. Androgen therapy with dehydroepiandrosterone. World J.Urol. [serial on the
Internet]. (2003, Nov 10), [cited January 11, 2009]; 21(5): 346-355. 14. Suzuki T, Suzuki N, Daynes R, Engleman E. Dehydroepiandrosterone enhances IL2 production and cytotoxic effector function of human T cells. Clin. Immunol. and Immunopathol. [serial on the Internet]. (1991, Nov), [cited January 11, 2009]; 61(2 Pt 1): 202-211. 15. Compagnone N, Mellon S. Dehydroepiandrosterone: a potential signalling molecule for neocortical organization during development. Proc Natl Acad Sci USA [serial on the Internet]. (1998, Apr 14), [cited January 11, 2009]; 95(8): 4678-4683. 16. Flynn M, Weaver-Osterholtz D, Sharpe-Timms K, Allen S, Krause G. Dehydroepiandrosterone replacement in aging humans. J Clin Endocrinol. Metab [serial on the Internet]. (1999, May), [cited January 10, 2009]; 84(5): 15271533. 17. Caruso LB, Silliman RA. Geriatric Medicine (Some Theories of Aging). In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL et al, editors. Harrisons Principle of Internal Medicine 17th ed. New York: McGraw-Hill, 2008; p.54, t.9-1. 18. McCance KL, Grey TC. Altered Cellular and Tissue Biology. In: McCance KL, Huether SE, eds. Pathophysiology: The Biologic Basic for Disease in Adults and Children. 5th ed. St. Louis: Mosby Inc, 2006; p.86. 19. Moriyama Y, Yasue H, Yoshimura M, Mizuno Y, Nishiyama K, Tsunoda R, et al. The plasma levels of dehydroepiandrosterone sulfate are decreased in patients with chronic heart failure in proportion to the severity. J Clin Endocrinol. Metab [serial on the Internet]. (2000, May), [cited January 11, 2009]; 85(5): 1834-1840. 20. Stahl F, Schnorr D, Pilz C, Drner G. Dehydroepiandrosterone (DHEA) levels in patients with prostatic cancer, heart diseases and under surgery stress. Exp Clin Endocrinol [serial on the internet]. (1992), [cited January 12,2009];99(2):68-70. 21. Bufngton C, Pourmotabbed G, Kitabchi A. Case report: amelioration of insulin resistance in diabetes with dehydroepiandrosterone. AJMS [serial on the Internet]. (1993, Nov), [cited January 11, 2009]; 306(5): 320-324. 22. Williams D, Boyden T, Pamenter R, Lohman T, Going S. Relationship of body fat percentage and fat distribution with dehydroepiandrosterone sulfate in premenopausal females. J Clin Endocrinol. Metab [serial on the Internet]. (1993, July), [cited January 11, 2009]; 77(1): 80-85. 23. Bhatavdekar J, Patel D, Chikhlikar P, Mehta R, Vora H, Karelia N, et al. Levels of circulating
peptide and steroid hormones in men with lung cancer. Neoplasma [serial on the Internet]. (1994), [cited January 11, 2009]; 41(2): 101-103. 24. Bhatavdekar J, Patel D, Shah N, Giri D, Vora H, Karelia N, et al. Endocrine status in stage II vs. advanced premenopausal and postmenopausal breast cancer patients. Neoplasma [serial on the Internet]. (1992), [cited January 11, 2009]; 39(1): 39-42. 25. Jacobson MA, Fusaro RE, Galmarini M, Lang W. Decreased serum dehydroepiandrosterone is associated with an increased progression of human immunodeciency virus infection in men with CD4 cell counts of 200-499. J Infect Dis [serial on the internet]. (1991, Nov), [cited January 12 , 2009];164(5):864-8. 26. Baulieu EE, Thomas G, Legrain, Lahlou N, Roger M, Debuire B, et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging: Contribution of the DHEAge Study to a sociobiomedical issue. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97(8): 427984. 27. Villareal DT, Holloszy JO. Effect of DHEA on abdominal fat and insulin action in elderly women and men: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(18): 2243-8. 28. Nair KS, Rizza RA, OBrien P, Dhatariya K, Short KR, Nehra A, et al. DHEA in elderly women and DHEA or testosterone in elderly men. N Engl J Med 2006; 355(16): 1647-59. 29. Basu R, Dalla Man C, Campioni M, Basu A, Nair KS, Jensen MD, et al. Two years of treatment with dehydroepiandrosterone does not improve insulin secretion, insulin action, or postprandial glucose turnover in elderly men or women. Diabetes 2007; 56(3): 753-66. 30. Percheron G, Hogrel JY, Denot-Ledunois S, Fayet G, Forette F, Baulieu EE et al. Effect of 1-Year Oral Administration of Dehydroepiandrosterone to 60- to 80-Year-Old Individuals on Muscle Function and Cross-sectional Area. Arch Intern Med. 2003; 163: 720-7. 31. Villareal DT, Holloszy JO. DHEA enhances effects of weight training on muscle mass and strength in elderly women and men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 291(5): E1003-8. 32. Jankowski CM, Gozansky WS, Schwartz RS, Dahl DJ, Kittelson JM, Scott SM, et al. Effects of dehydroepiandrosterone replacement therapy on bone mineral density in older adults: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(8): 2986-93.
268
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:22 PM
TINJAUAN PUSTAKA
Peranan Sel Punca Endometrium dalam Patogenesis Endometriosis

Grace Valentine1, Kanadi Sumapraja2
1. Lulusan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2. Bagian Imunoendokrinologi Reproduksi, Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia
LATAR BELAKANG Endometriosis adalah kelainan di mana jaringan endometrium dapat ditemukan di luar kavum uteri. Endometriosis diperkirakan merupakan kelainan ginekologik yang terjadi pada sekitar 6-10% wanita. Kondisi endometriosis dapat memicu masalah klinis serius pada wanita karena dapat berhubungan dengan kejadian nyeri panggul kronik, dan infertilitas pada wanita usia reproduksi.1 Sejak beberapa dekade terakhir telah banyak penelitian dilakukan untuk meningkatkan pemahaman mengenai penyebab penyakit ini. Salah satu hipotesis yang sering digunakan untuk menjelaskan terjadinya endometriosis adalah teori patogenesis Sampson (1929), yang dihubungkan dengan kejadian menstruasi retrograd. Beberapa teori lain juga telah diperkenalkan termasuk teori metaplasia, teori penyebaran limfogen atau hematogen serta hasil temuan lain yang mencoba menghubungkan kejadian endometriosis dengan karakteristik jaringan endometrium yang abnormal, faktor genetik, perubahan lingkungan peritoneum, penurunan fungsi imunitas, serta peningkatan kemampuan angiogenesis.2 Dasar-dasar teori yang diajukan tersebut sebenarnya ditujukan untuk mencari penjelasan, mengapa jaringan endometrium memiliki tingkat survival yang tinggi meski berada di lingkungan di luar cavum uteri. Diperkirakan tingkat survival yang tinggi ini
disebabkan oleh karakteristik jaringan endometrium tersebut atau oleh kondisi lingkungan sekitar yang sangat mendukung. Berbagai pemikiran tersebut pada akhirnya memunculkan dugaan adanya keterkaitan antara mekanisme regenerasi jaringan endometrium dengan tingkat kemampuan survival jaringan endometrium di luar cavum uteri. Lapisan endometrium adalah salah satu jaringan yang memiliki tingkat regenerasi yang cukup baik. Hal ini dibuktikan dengan selalu terbentuknya lapisan endometrium baru pada siklus haid berikutnya, meski sebelumnya telah terjadi peluruhan lapisan endometrium apabila tidak terjadi kehamilan. Lapisan endometrium yang luruh pada saat haid berasal dari lapisan fungsional. Oleh karena itu lapisan basal cavum uteri diperkirakan memiliki fungsi yang cukup esensial untuk proses regenerasi lapisan endometrium. Hal ini terbukti pada kasus Asherman Syndrome, kerusakan lapisan endometrium basal akibat tindakan kuret berlebihan dapat mengakibatkan gangguan regenerasi jaringan endometrium. Akibatnya pasien dapat mengalami amenorea sekunder. Akhir-akhir ini peran sel punca dalam proses regenerasi jaringan pada umumnya telah banyak dibahas. Konsep regenerasi sel endometrium yang dimediasi oleh sel punca endometrium telah dipostulasikan sejak 35 tahun
yang lalu. Penulisan makalah ini ditujukan untuk menelaah kemungkinan adanya peran sel punca/ progenitor endometrium dalam patogenesis endometriosis. Sel Punca Sel punca adalah sel yang mampu memperbaharui dirinya sendiri (self renewal) dan memiliki kemampuan diferensiasi menjadi banyak tipe sel lain di dalam tubuh. Sel punca berdasarkan asalnya dapat dibagi menjadi sel punca embrionik, yang berarti berasal dari jaringan embrionik dan sel punca dewasa, yang berarti berasal dari jaringan dewasa. Berdasarkan kemampuan diferensiasi, sel punca embrionik memiliki plastisitas lebih tinggi dibandingkan dengan sel punca dewasa; berarti kemampuan diferensiasi sel punca embrionik akan lebih lebar dibandingkan dengan sel punca dewasa.3,4 Kehadiran sel punca perlu dibuktikan dengan teridentikasinya fungsi sel punca, yaitu klonogenisitas, kemampuan proliferasi, memperbaharui dirinya sendiri (self-renewal) dan diferensiasi.5 Klonogenisitas adalah kemampuan sel tunggal untuk menginisiasi suatu koloni sel saat sel tunggal tersebut ditanamkan pada media cloning densitas rendah atau melalui dilusi terbatas. Cara ini digunakan untuk melakukan karakterisasi sel punca dewasa dan sel progenitornya serta mencari petanda sel punca.6 Diferensiasi adalah perubahan fenotip sel akibat aktivitas ekspresi gen. Sel punca
| MEI - JUNI 2010
269
4/28/2010 9:29:40 PM
TINJAUAN PUSTAKA
dewasa bersifat multipoten yang berarti sel punca dewasa hanya dapat berdiferensiasi menjadi komponen sel pada jaringan tempat sel punca dewasa ini berada.7 Kemampuan pembaruan diri adalah kemampuan sel punca untuk memproduksi sel punca anak yang identik. Hal ini dapat dilakukan melalui pembelahan asimetris maupun pembelahan simetris. Pembelahan asimetris artinya menghasilkan satu sel anak yang identik dan satu sel anak yang telah terdiferensiasi.5 Sementara itu pembelahan simetris akan menghasilkan 2 sel anak yang identik atau 2 sel progenitor transit amplifying (TA).
Niche sel punca adalah suatu lingkungan siologis yang spesik bagi sel punca (sel niche bersama dengan matriks ekstraselular) dan memiliki fungsi regulasi terhadap sel punca.8 Fungsi utama niche sel punca ini adalah untuk mendeteksi kebutuhan perbaikan dan penggantian jaringan, yang selanjutnya akan mengeluarkan sinyal-sinyal terhadap sel punca setempat untuk mengadakan proliferasi dan diferensiasi.9 Regenerasi lapisan endometrium Lapisan endometrium merupakan salah satu jaringan di tubuh manusia
rensiasi lapisan fungsional dipicu oleh perubahan sekuensial hormon steroid selama siklus haid. Sebaliknya lapisan basalis hanya akan mengalami proliferasi minimal dan tidak sensitif terhadap perubahan hormonal selama siklus haid.
Gambar 1. Hirarki diferensiasi sel punca 7
Sel progenitor atau tissue-specic stem cells hanya akan memiliki jalur diferensiasi tertentu saja dan hanya akan memiliki kemampuan pembaruan diri yang terbatas. Sedangkan sel TA yang dihasilkan selanjutnya dari sel progenitor anak akan memiliki properti yang terletak di antara sel punca dan sel yang telah berdiferensiasi; yaitu potensi proliferasi yang terbatas dan tidak mampu memperbarui diri. Selanjutnya sel TA akan melalui beberapa tingkat pembelahan sel progresif sebagai bagian dari amplikasi selular dan kemudian mengalami diferensiasi terminal.8
yang sangat dinamis, karena mengalami regenerasi secara siklik pada tiap siklus haid. Pada dasarnya secara rutin lapisan endometrium akan mengalami proses regenerasi, diferensiasi dan peluruhan pada masa reproduksi.10 Lapisan endometrium manusia dapat dibagi menjadi 2 lapisan, yaitu lapisan basalis (stratum basal) dan lapisan fungsional (stratum fungsional) (2/3 atas). Lapisan basalis tidak ikut luruh pada saat haid dan bertanggung jawab dalam proses regenerasi lapisan fungsional pada siklus haid berikutnya. Proses proliferasi dan dife-
Adanya efek hormon steroid pada lapisan endometrium dibuktikan dengan adanya ekspresi reseptor hormon steroid pada lapisan endometrium. Hormon estrogen berfungsi mengendalikan survival, viabilitas, dan efek mitogenik melalui reseptor estrogen 1 (ESR1). Reseptor ESR1 merupakan reseptor estrogen yang cukup dominan ditemukan di lapisan endometrium. Sebaliknya reseptor estrogen 2 (ESR2) ternyata hanya sedikit diekspresikan di lapisan endometrium. Pengamatan selanjutnya menunjukkan bahwa ESR2 ternyata berfungsi memicu diferensiasi sel epitel melalui mekanisme regulasi negatif terhadap respon yang terjadi melalui ESR1.11 Pada fase proliferasi di mana hormon estrogen cukup dominan, terdapat aktivitas proliferasi endometrium yang cukup ekstensif sehingga terbentuklah lapisan fungsional. Namun saat mendekati ovulasi, tingkat proliferasi akan menurun secara gradual dan lapisan fungsional yang terbentuk akan mengalami diferensiasi di bawah pengaruh hormon progesteron yang merupakan hormon yang dominan pada fase sekresi. Pada fase sekresi, sel stroma akan mengalami reaksi
| MEI - JUNI 2010
271
4/26/2010 8:34:23 PM
TINJAUAN PUSTAKA
desidualisasi untuk mengantisipasi kemungkinan datangnya embrio. Apabila tidak terjadi kehamilan, seiring dengan menurunnya kadar progesteron, maka lapisan endometrium yang telah mengalami diferensiasi tersebut akan mengalami apoptosis.12 Sel punca endometrium Konsep kemampuan regenerasi lapisan endometrium oleh sel punca yang terdapat pada lapisan basalis endometrium telah dipostulasikan sejak 35 tahun yang lalu.13,14 Meski demikian peran sel punca dalam proses regenerasi lapisan endometrium baru dapat dibuktikan beberapa tahun terakhir. Dalam suatu penelitian telah dibuktikan bahwa hasil kultur sel endometrium uterus ternyata mampu menghasilkan suatu koloni sel yang memiliki tingkat proliferasi tinggi. Hasil kultur tersebut diperkirakan merupakan suatu kelompok sel punca / sel progenitor. Hal ini membuktikan adanya stem cell niche pada lapisan endometrium.10Selanjutnya koloni sel hasil kultur tersebut ternyata terbukti pula memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sel adiposit, sel otot polos, sel kondrosit dan sel osteoblas. Kelompok sel-sel tersebut ternyata memiliki jumlah yang relatif sama sepanjang siklus haid. Temuan ini menunjukkan bahwa jumlah sel punca di endometrium tidak bergantung pada kadar hormon dalam siklus haid. Aktivitas kelompok sel tersebut dapat terlihat baik pada fase proliferasi maupun fase sekresi. Hal ini menunjukkan peranan sel punca yang penting pada proses regenerasi endometrium. Potensi proliferasi sel punca pada lapisan endometrium akan tetap dipertahankan meski tidak ada lagi pengaruh hormon pada siklus haid yang siologis. Hal ini ditunjukkan dengan kembalinya proliferasi endometrium pada wanita pasca menopause yang menerima terapi sulih hormon.15 Asal sel punca yang terdapat pada lapisan endometrium masih menjadi bahan pertanyaan. Penelitian Taylor HS menyimpulkan adanya kemungkinan bahwa sel punca endometrium berasal
dari migrasi sel punca sumsum tulang melalui aliran darah perifer.16 Namun penelitian yang lain juga menunjukkan mungkin sel punca tersebut memang berasal dari endometrium.10 Estrogen adalah hormon yang berperan cukup penting dalam proses proliferasi lapisan endometrium. Apakah hormon estrogen memiliki peran pada sel punca? Ekspresi reseptor estrogen (Esr1) pada sel punca/ sel progenitor endometrium telah diteliti in vivo pada model tikus Label Retaining Cells (LRC). Ternyata Esr 1 hanya diekspresikan oleh sebagian kecil selsel epitel dan stroma lapisan endometrium. Hal ini menunjukkan bahwa peran estrogen dalam stimulasi proliferasi LRC epitel kemungkinan besar dilakukan melalui mekanisme tidak langsung, yaitu melalui sinyal parakrin yang dilepaskan oleh sel niche stroma subepitel yang mengandung Esr1.17,18 Pemikiran ini menunjukkan pentingnya peran sel niche stroma dalam mentransmisikan sinyal proliferasi kepada sel punca/ sel progenitor epitel. Faktor pertumbuhan yang diproduksi secara lokal diperkirakan berperan dalam regenerasi endometrium. Faktor pertumbuhan ini memediasi efek mitogenik estrogen dan efek diferensiasi progesteron melalui interaksi otokrin dan/ atau parakrin di antara sel epitel dan stroma.19 Belum diketahui bagaimana ekspresi reseptor estrogen atau progesteron sel punca pada lapisan endometrium manusia. Peranan sel punca/ progenitor endometrium dalam patogenesis endometriosis Kejadian endometriosis diperkirakan berhubungan dengan kemampuan proliferasi endometrium yang abnormal. Hal ini ditunjukkan dengan kemampuan proliferasi jaringan endometrium di luar kavum uteri yang berada di bawah pengaruh hormon siklus haid. Sel punca/ progenitor pada lapisan endometrium diperkirakan memiliki peran dalam patosiologi penyakit ini. Pemikiran tersebut didukung dengan adanya teori yang menyatakan bahwa bahwa fragmen
endometrium yang lepas pada saat menstruasi dan mengalami menstruasi retrograd selanjutnya dapat mencapai rongga peritoneum.2 Pada 6-10% wanita dengan endometriosis, mungkin terjadi pelepasan sel punca/ sel progenitor dari lapisan basal endometrium bersamaan dengan fragmen endometrium yang berasal dari lapisan fungsional pada saat menstruasi. Selanjutnya sel-sel endometrium tersebut akan mencapai rongga peritoneum dan menempel pada lapisan peritoneum. Terdapatnya sel punca pada lesi endometriosis di bawah pengaruh hormon siklus haid diperkirakan akan mendukung kesintasan lesi endometriosis tersebut. Lesi endometriosis yang didukung kehadiran sel punca/ sel progenitor diperkirakan dapat bertahan lama sedangkan lesi yang hilang secara spontan mungkin berasal dari sel Transit Amplifying (TA) yang matur.20 Penelitian terbaru juga menemukan bukti monoklonalitas pada tiap lesi endometriosis. Hasil temuan ini mengindikasikan bahwa setiap fokus lesi endometriosis ternyata berasal dari satu sel progenitor.21 Temuan ini berarti mendukung konsep endometriosis berasal dari sel punca. SIMPULAN Penemuan sel punca/ progenitor endometrium melalui penelitian fungsional beberapa tahun terakhir telah membuka jalan baru untuk menemukan patogenesis endometriosis yang terkait dengan peran sel punca. Peran sel punca/ progenitor dalam patogenesis endometriosis diperkirakan dipicu oleh adanya suatu kejadian menstruasi retrograd yang juga membawa sel punca pada lapisan basal ke dalam rongga abdomen. Untuk memahami peran sel punca endometrium dalam patogenesis endometriosis secara jelas masih membutuhkan penelitian dan telaah kritis lebih lanjut.
272
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:23 PM
TINJAUAN PUSTAKA
DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004; 364: 1789-99. Sampson J. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into pelvic cavity. Am J Obstet Gynecol 1927; 14:422-425. Bongso A, Richards M. History and perspective of stem cell research. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: 827842. Shostak S . (Re)dening stem cells. Bioessays 2006; 28: 301308. Morrison SJ, Shah NM, Anderson DJ. Regulatory mechanisms in stem cell biology. Cell 1997; 88: 287298. Weissman IL. Stem cells: units of development, units of regeneration, and units in evolution. Cell 2000; 100: 157168. Pellegrini G, Golisano O, Paterna P, Lambiase A, Bonini S, Rama P, De Luca M . Location and clonal analysis of stem cells and their differentiated progeny in the human ocular surface. J Cell Biol 1999; 145: 769782. Fuchs E, Segre JA. Stem cells: a new lease on life. Cell 2000; 100: 143155. Moore KA, Lemischka IR. Stem cells and their niches. Science 2006; 311: 18801885.
10. Chan RW, Schwab KE, Gargett CE. Clonogenicity of human endometrial epithelial and stromal cells. Biol Reprod 2004; 70: 17381750. 11. Cooke PS, Buchanan DL, Lubahn, DB, Cunha GR. Mechanism of estrogen action: lessons from the estrogen receptor-alpha knockout mouse. Biol. Reprod. 1998; 59: 470475. 12. Brenner RM, Slayden OD, Rodgers WH., Critchley HO, Carroll R, Nie XJ, Mah K. Immunocytochemical assessment of mitotic activity with an antibody to phosphorylated histone H3 in the macaque and human endometrium. Hum. Reprod. 2003; 18: 11851193. 13. Prianishnikov VA. On the concept of stem cell and a model of functionalmorphological structure of the endometrium. Contraception 1978; 18: 213223 14. Padykula HA, Coles LG, McCracken JA, King NW Jr, Longcope C, Kaiserman-Abramof IR. A zonal pattern of cell proliferation and differentiation in the rhesus endometrium during the estrogen surge. Biol Reprod 1984; 31: 11031118. 15. Schwab KE, Chan RW, Gargett CE. Putative stem cell activity of human endometrial epithelial and stromal cells during the menstrual cycle. Fertil Steril 2005; 84: 11241130. 16. Taylor HS. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients. JAMA 2004; 292: 8185. 17. Cervello I., Martinez-Conejero JA, Horcajadas JA, Pellicer A, Simon C.Identication,characterization and co-localization of label-retaining cell population in mouse endometrium with typical undifferentiated markers. Hum. Reprod. 2007; 22: 4551. 18. Cooke PS, Buchanan DL, Lubahn DB, Cunha GR. Mechanism of estrogen action: lessons from the estrogen receptor-alpha knockout mouse. Biol. Reprod. 1998; 59: 470475. 19. Gargett CE, Schwab KE, Chan RW. Hormone and growth factor signaling in endometrial renewal: Role of stem/ progenitor cells. Mol. Cell. Endocrinol. 2008; 288: 22-29. 20. Gargett CE. Uterine stem cells: what is the evidence? Hum. Reprod. Update 2007; 13: 87101. 21. Wu Y, Basir Z, Kajdacsy-Balla A, Strawn E, Macias V, Montgomery K, Guo SW. Resolution of clonal origins for endometriotic lesions using laser capture microdissection and the human androgen receptor (HUMARA) assay. Fertil. Steril 2003; 79 (suppl. 1): 710717.
| MEI - JUNI 2010
273
4/26/2010 8:34:24 PM
HASIL PENELITIAN
Cornelis Adimunca, Olwin Nainggolan
Pusat Penelitian dan Pengembangan Biomedis dan Farmasi, Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Departemen Kesehatan RI
ABSTRAK Penelitian ekstrak daun singkong terhadap tikus putih bertujuan untuk mengetahui daya hambat ekstrak tersebut gangguan fungsi hati dan ginjal pada tikus coba. Gangguan fungsi ditinjau dari parameter bilirubin, SGOT, SGPT yang merupakan fungsi hati serta kreatinin untuk fungsi ginjal. Hasil menunjukkan bahwa berat badan tikus coba yang diberi perlakuan dimetilnitrosamin, kemudian diberi ekstrak daun singkong dengan dosis 200, 400, 600, 800 dan 1000 mg/ kgbb. tidak berbeda bermakna dibandingkan kelompok kontrol (p>0.05). Kadar bilirubin, SGOT dan SGPT di kelompok dosis 800 dan 1000 mg/kgbb. tidak berbeda bermakna dibandingkan dengan kelompok kontrol (p>0.05) sedangkan kadar kreatinin kelompok dosis 200, 400, 600, 800 dan 1000 mg/kgbb. tidak berbeda bermakna dibandingkan kelompok kontrol (p>0.05). Disimpulkan bahwa perlakuan dosis 800 dan 1000 mg/kgbb. ekstrak daun singkong menunjukkan kemampuan menghambat kerusakan sel hati.
PENDAHULUAN Di Indonesia, insidens penyakit kanker diperkirakan 100 orang per 100.000 penduduk(1). Saat ini penyakit kanker telah digolongkan dalam penyebab kematian utama pada usia produktif. Proporsi kematian akibat penyakit kanker telah meningkat dari 4.8% pada tahun 1992(2) menjadi 10.6% pada tahun 1995(3). Untuk itu perlu dilakukan usaha-uasaha pencegahan terhadap penyakit tersebut. Telah diketahui bahawa beberapa vitamin berpotensi sebagai penghambat terjadinya tumor/kanker. Salah satu di antaranya adalah vitamin A yang juga bersifat anti oksidan(4). Vitamin ini dapat dijumpai dalam sayuran hijau, dikenal sebagai betakaroten, misalnya daun singkong (ketela pohon) mengandung 3300 gram/100 gram (5). Satu molekul beta karoten akan menjadi dua molekul vitamin A di dalam tubuh (6) . Tujan penelitian ini adalah untuk mengetahui daya hambat ekstrak daun singkong terhadap pertumbuhan kanker pada tikus percoaan yang diinduksi nitrosamin.
274
METODA DAN CARA KERJA Rancangan Penelitian Penelitian ini dirancang menggunakan Rancangan Acak Lengkap Variable Independen adalah Ekstrak Daun Singkong (EDS) terdiri dari dosis perlakuan Kel 1: Kelompok tikus diberi makanan baku (MB) Kel 2: Kelompok tikus diberi MB + DMN (Dimethyl Nitrosamine) Kel 3: Kelompok tikus diberi MB + DMN + Beta karoten standard 600 mg/kgbb. Kel 4: Kelompok tikus diberi MB + DMN + EDS 200 mg/kgbb. Kel 5: Kelompok tikus diberi MB + DMN + EDS 400 mg/kgbb. Kel 6: Kelompok tikus diberi MB + DMN + EDS 600 mg/kgbb. Kel 7: Kelompok tikus diberi MB + DMN + EDS 800 mg/kgbb. Kel 8: Kelompok tikus diberi MB + DMN + EDS 1000 mg/kgbb. Variabel dependen terdiri dari: Berat badan, kadar bilirubin total, kadar SGPT kadar SGOT dan kadar kreatinin serum.
Jumlah sampel : Ditentukan menurut rumus Federer: T (n-1) 15 T = Jumlah perlakuan n = Jumlah ulangan Dalam penelitian ini digunakan ulangan 5 ekor tiap dosis perlakuan. Jadi banyaknya tikus yang digunakan adalah 8 x 5 ekor = 40 ekor. Ekstraksi Daun Singkong Metoda ekstraksi daun singkong adalah metoda maserasi. Daun singkong (tidak dikeringkan) dilumatkan hingga halus kemudian direndam dengan larutan petroleum ether + aseton (5:1). Perbandingannya 1 bagian daun singkong dan 3 bagian larutan petroleum ether + eseton . Perendaman selama 24 jam, sewaktu-waktu diaduk. Setelah itu disaring; ltrat dimasukkan ke botol penampung sedangkan ampas direndam lagi seperti di atas. Filtrat selanjutnya dimasukkan ke kolom kromatogra yang telah diisi dengan campuran alumina dan Na Sulfat Anhidrat (1:1). Setetah ltrat di atas permukaan kolom tepat habis, tambahkan petroleum ether di atas permukaan kolom tersebut. Cairan yang keluar dari kolom ditampung dan dimasukkan ke
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:24 PM
HASIL PENELITIAN
untuk memisahkan ekstrak dari pelarut petroleum ether. Selanjutnya disemprotkan gas N2 sehingga ekstrak bebas dari sisa-sisa petroleum ether. Perlakuan Tikus Percobaan Sebanyak 40 ekor tikus jantan umur 3 bulan, rata-rata beratnya badan 97,6512,78 gram, dibagi dalam 6 kelompok (sesuai dosis perlakuan) sehingga di setiap kelompok terdapat 5 ekor tikus percobaan. Dimethyl Nitrosamin (DMN), beta karoten dan ekstrak daun singkong diberikan secara oral (dicekok) setiap hari. Lama pemberian bahan-bahan tersebut 12 minggu. Setelah 12 minggu dilakukan pengukuran variabel dependen. Pengolahan Data Jika data berdistribusi normal dan bervarian homogen maka dilakukan uji anova 1 arah dan dilanjutkan dengan uji berganda BNT. Jika data tidak normal dan atau tidak homogen maka data tersebut ditransformasi x, atau x + 0,5 (bila data terkecil, < 10). Jika data transformasi ternyata berdistribusi normal dan varian homogen dilakukan uji anova 1 arah seperti di atas. Namun jika data transformasi tidak berdistrubusi normal dan atau tidak bervarian homogen, dilakukan uji Kruskal Wallis dan dilanjutkan dengan uji berganda Daniel (7) HASIL Data parameter berat badan, biliru-
bin, SGPT, SGOT dan kreatinin berdistribusi normal dan homogen. Uji anova terhadap parameter berat badan pada semua kelompok perlakuan tidak menunjukkan pengaruh bermakna (P>0.05). Hal ini menunjukkan bahwa perlakuan belum mempengaruhi berat badan secara bermakna; namun berat badan pada kelompok yang tidak diberi ekstrak daun singkong (kel 2) paling rendah yaitu 115,510,5 gram. Berat badan kelompok yang diberi ekstrak daun singkong 1000 mg/ kgbb. 156,515,7 gram dan kelompok betakaroten (kel 3) 162,513,0 gram. Grak berat badan pada tiap kelompok perlakuan dapat dilihat pada gambar 1. Uji anova terhadap parameter bilirubin menunjukkan pemberian ekstrak daun singkong mempengaruhi konsentrasi bilirubin serum (P<0.05). Pemberian ekstrak daun singkong (EDS) mulai dari 800, 1000 mg/kgbb. tidak menghasilkan perbedaan dengan kelompok kontrol (Kel 1) yang hanya diberi makanan baku; juga bila dibandingkan terhadap kelompok yang diberi beta karoten (Kel 3). Dengan demikian dapat dikatakan bahwa pemberian ekstrak daun singkong dosis 800 dan 1000 mg/kgbb. dapat menekan peningkatan konsentrasi bilirubin yang merupakan efek negatif Di methyl Nitrosamine (DMN). (gambar 2). Uji anova terhadap parameter SGPT
menunjukkan bahwa ekstrak daun singkong (EDS) mempengaruhi konsentrasi SGPT (P<0.05). Pemberian ekstrak daun singkong (EDS) mulai dari 800, 1000 mg/kgbb. tidak menghasilkan perbedaan dengan kelompok kontrol (Kel 1) yang hanya diberi makanan baku dan yang diberi beta karoten (Kel 3). Sehingga ekstrak daun singkong (EDS) dosis 800 dan 1000 mg/kg BB juga mempunyai daya hambat terhadap peningkatan konsentrasi SGPT sebagai efek negatif Dimethyl Nitrosamine (DMN). Uji anova terhadap parameter SGOT menunjukkan bahwa ekstrak daun singkong (EDS) memberikan pengaruh terhadap konsentrasi SGOT (P<0.05). Pemberian ekstrak daun singkong (EDS) mulai dari 800, 1000 mg/kgbb. tidak menghasilkan perbedaan dengan kelompok kontrol (Kel 1) yang hanya diberi makanan baku dan yang diberi beta karoten (Kel 3). Dosis ekstrak daun singkong (EDS) 800 dan 1000 mg/kg BB menunjukkan konsentrasi SGOT yang paling rendah yaitu 59,163,08 /L dan 61,6835,53 /L. Uji anova terhadap parameter kreatinin menunjukkan bahwa ekstrak daun singkong (EDS) tidak memberikan pengaruh bermakna (P>0.05). Kadar kreatinin paling rendah dijumpai di kelompok betakaroten (kel 3) yaitu 0,430,12 mg/dl disusul kelompok esktrak daun singkong (EDS) 800 mg/ kgbb. sebesar 0,470,05 mg/dl.
SGOT (/L) 53.505.75 h 122.325.69 i 57.036.76 h 103.053.59 h 82.325.50 i 78.854.45 i 59.163.08 h 61.685.53 h Kreatinin (mg/dl) 0.450.07 j 0.530.10 j 0.430.12 j 0.490.05 j 0.500.10 j 0.510.09 j 0.470.05 j 0.490.08 j
Tabel 1. Hasil pengamatan berat badan, bilirubin, SGPT, SGOT dan kreatinin.
KELOMPOK PERLAKUAN MB (Kel 1) MB + DMN (Kel 2) MB + DMN + -car std 600 mg/kg BB (Kel 3) MB + DMN + EDS 200 mg/kg BB (Kel 4) MB + DMN + EDS 400 mg/kg BB (Kel 5) MB + DMN + EDS 600 mg/kg BB (kel 6) MB + DMN + EDS 800 mg/kg BB (kel 7) MB + DMN + EDS 1000 mg/kg BB (Kel 8) Berat Badan (gram) 133.517.3 a 115.510.5 a 162.513.0 a 137.013.2 a 144.512.5 a 144.517.5 a 133.517.3 a 156.515.7 a Bilirubin (mg/dl) 0.480.05 b 1.170.11 c 0.570.10 b 1.020.05 c 0.970.09 cd 0.870.07 d 0.550.06 b 0.520.09 b SGPT (/L) 25.503.85 e 76.436.45 f 32.802.15 e 71.664.38 f 69.355.25 f 56.053.01 fg 48.187.23 eg 49.254.50 eg
Keterangan: Huruf yang sama menunjukkan perbedaan tidak bermakna (p>0.05) 276
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:34:25 PM
HASIL PENELITIAN
350 300 250 200 150 100 50 0 Kel 1 Kel 2 Kel 3 Kel 4 Kel 5 Kel 6 Kel 7 Kel 8
Gambar 1. Pengaruh ekstrak daun singkong terhadap berat badan (BB), kadar SGPT dan SGOT tikus putih yang diinduksi karsinogen nitrosamin
DAFTAR PUSTAKA 1. Gunawan S. Masalah kanker di Indonesia, dalam Kumpulan Naskah Seminar Nasional Manajemen Kanker. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Jakarta, 7-10 November 1988,. 2. Budiarso RL. Laporan sementara Survei Kesehatan Rumah Tangga 1992 pola kematian. Dalam S. Sumantri, Gotama IBI, Prapti IY. Lokakarya Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) 1992, Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan RI , hal 38 3. Sumantri S, Budiarso RL, Suhardi, Sarimawal, Bachroen C, Survei Kesehatan Rumah Tangga 1995. Badan Penelitan dan Pengembangan Kesehatan RI , 1997, hal 109 4. Goldstein M. Biokimia suatu pendekatan fungsional, Airlangga University Press, Surabaya, 1996. hal 944 5. Oey KN. Daftar analisis bahan makanan, Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 1992. hal 25 6. Muliawan M. Ikhtisar ringkasan vitamin dan hormon terpenting, Penerbit Djambatan , Jakarta, 1983,hal 5. 7. Daniel WW. Statistik non parametrik terapan. Penerbit Gramedia Jakarta, 1989, hal 272 280
SGOT SGPT BB
1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Kel 1 Kel 2 Kel 3 Kel 4 Kel 5 Kel 6 Kel 7 Kel 8
8.
Kreatinin Bilirubin
Muchtadi D. Nitrosamin dalam hubungan dengan penggunaan nitrit sebagai bahan pengawet makanan, diajukan kepada seminar bahan tambahan kimiawi , Jakarta.
Gambar 2. Pengaruh ekstrak daun singkong terhadap kadar bilirubin, dan kreatinin tikus putih yang diinduksi karsinogen nitrosamin. 9.
Symington T, Carter RL. Scientic Foundations of Oncology, W.Heinemann Medical Books Ltd, London 1976. p 292.
PEMBAHASAN Senyawa nitrosamin terbentuk sebagai hasil reaksi nitrosasi antara nitrat/nitrit dan senyawa amin pada daging dan ikan (8). Pada tikus yang diberi dimethyl nitrosamin dalam makanannya (50 mg/kgbb.), setelah 16 minggu hati tikus mengalami nekrosis dan setelah 40 minggu terdapat tumor hati (9). Salah satu faktor penghambat terbentuknya senyawa nitrosamin adalah vitamin A,C,E dan K (10). Pada penelitian ini terlihat bahwa ekstrak daun singkong yang diduga kuat mengandung senyawa karotenoid mampu menghambat kerusakan sel hati. Kadar bilirubin, GPT dan GOT serum pada kelompok 800 dan 1000 mg/kgbb. tidak berbeda bermakna (P>0.05) dibandingkan dengan kelompok makanan baku (MB) dan kelompok beta karoten (MB + DMN + beta karoten). Beta karoten diubah menjadi vitamin A di usus; salah
satu peranannya adalah pertahanan seluler yang meliputi sel fagosit, dan sel NK yang menghancurkan virus, sel neoplasma atau sel tumor (11). Vitamin A selain meningkatkan aktivitas fagositik juga meningkatkan aktivitas tumorisidal makrofag (12) SIMPULAN Berat badan kelompok tikus yang tidak diberi dibandingkan dengan yang diberi ekstrak daun singkong tidak berbeda bermakna (P>0.05). Hal yang sama pada kadar kreatinin, sehingga dapat dikatakan bahwa organ ginjal masih aman. Ekstrak daun singkong dosis 800 dan 1000 mg/kg BB menunjukkan kemampuan menghambat kerusakan sel hati akibat Dimethyl Nitrosamine.
10. Tannenbaun SR, Wisanok JS. Inhibition of nitrosamin formation by ascorbic acid, Ann Nat. Acad Sci, 1987. 11. Bratawidjaja KG. Imunologi dasar, Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, hal 1. 1988. 12. Moriguchi, Warner SL, Watson RR, High dietary vitamin A (Retinyl Palmitate) and cellular immune functions in mice. Immunology 1985; 56: 169-176
| MEI - JUNI 2010
277
4/26/2010 8:34:25 PM
HASIL PENELITIAN
Pengaruh Pemberian Meniran pada Hati Mencit yang Diberi CCl4

Siti Sundari Yuwono
Laboratorium Hewan Percobaan, Pusat Penelitian Pemberantasan Penyakit Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Departemen Kesehatan RI, Jakarta
ABSTRAK Meniran (Phyllanthus niruri Linn) sudah lazim dikenal dan digunakan untuk melancarkan sekresi urine. Tetapi penelitian efek farmakologinya terutama untuk khasiat antihepatotoksiknya belum banyak dilakukan. Penelitian ini dilakukan untuk mendapatkan data tambahan terhadap informasi tersebut. Percobaan menggunakan 63 ekor mencit dibagi dalam 3 kelompok, tiap kelompok terdiri dari 21 ekor. Semua mencit diberi karbon tetrakhlorida dengan dosis 1 ml/kg bb. oral, untuk menginduksi keadaan hepatotoksik. Kelompok 1 kelompok kontrol hanya mendapat perlakuan karbon tetrakhlorida. Setelah 24 jam pemberian karbon tetrakhlorida mencit kelompok II diberi rebusan meniran kadar 20% b/v oral dengan dosis 40 ml/kg bb./hari selama 7 hari, kelompok III diberi rebusan meniran kadar 40% b/v oral dengan dosis 40 ml/kg bb/hari selama 7 hari. Hasil percobaan menunjukkan rebusan meniran kadar 40% b/v dengan dosis 40 ml/kg bb/hari memiliki efek anti hepatotoksik yang bermakna.
PENDAHULUAN Masyarakat telah lama menggunakan obat - obat tradisional untuk berbagai penyakit, tetapi khasiatnya belum diketahui pasti sehingga perlu diteliti lebih lanjut. Meniran (Phyllanthus niruri Linn) digunakan untuk penyakit hati; sehubungan dengan hal tersebut dilakukan penelitian apakah rebusan meniran dapat digunakan sebagai anti hepatotoksik melalui kemampuannya mempercepat regenerasi sel hati mencit yang rusak akibat karbon tetrakhlorida. Hasil penelitian diharapkan sebagai tambahan data dan informasi bagi penelitian selanjutnya, terutama berkenaan dengan upaya penyembuhan penyakit hati. METODOLOGI Hewan percobaan: mencit sejumlah 63 ekor dibagi menjadi 3 kelompok. Bahan: Simplisia meniran (Phyllanthus niruri Linn). Karbontetrakhlorida dalam minyak jagung kadar 20% b/v.
278
Cara kerja: Pengenceran karbon tetrakhlorid: Campuran 2 ml karbontetrakhlorida (CCl4) dengan 8 ml minyak jagung diaduk homogen dengan magnetic stirrer. Pembuatan rebusan meniran 20% b/v dan 40% b/v: Meniran dicuci bersih dan dikeringkan di sinar matahari sampai kering dan rapuh, kemudian dimasukkan ke dalam oven dengan suhu 40C selama 2 hari, lalu dihaluskan dengan Alpin Mill. Diambil 10 gram simplisia yang diperoleh, tambahkan 100 ml air suling, panaskan di atas penangas air selama 15 menit terhitung mulai suhu mencapai 90C, sambil sekali-kali diaduk. Saring selagi masih panas memakai kain anel, tambahkan air panas secukupnya hingga diperoleh volume 100 ml. Selanjutnya ltrat yang diperoleh dipekatkan sehingga diperoleh kadar 20% b/v dan 40% b/v. Pembuatan preparat dengan metode paran : Fiksasi: preparat dimasukkan dalam
| MEI - JUNI 2010
larutan formalin 10%. Dehidrasi: masukkan ke dalam etanol 70%, 80%, 90% dan 100% masing-masing selama 45 menit. Penjernihan: Xilen absolut selama 45 menit. Impregnasi: wax dioven 50-60 selama 30 menit 3x. Blok Paran: dibenamkan dalam paran cair dan simpan di tempat dingin. Penyayatan: dengan mikrotom ketebalan 4-6 mikron, lalu tempatkan sayatan pada suhu 40C di atas penangas air. Penempelan: dengan perekat albumin dan gliserin (1:1). Pewarnaan Haematoksilin Eosin Dilarutkan wax: dengan xilen absolut selama 5 menit; dilakukan 3 kali. Dehidrasi: Alkohol absolut selama 5 menit 3 x. Melarutkan alkohol: dengan air suling selama 1-2 menit dilakukan 3 kali. Pewarnaan: rendam selama 5-10 menit haematoksilin.
4/26/2010 8:34:25 PM
HASIL PENELITIAN
Pencucian: dengan air mengalir selama 30 menit. Perendam: dalam air suling selama beberapa menit. Pewarnaan: rendam kaca obyek selama 30-60 menit dalam eosin. Dehidrasi: alkohol 100%, 90%, 80% dan 70% sesaat. Penjernihan: Xilen panas 3 x Oleskan 1-2 tetes kanada balsem tepat di atas preparat lalu tutup dengan kaca penutup, keringkan pada suhu kamar kemudian diperiksa dengan mikroskop. PERCOBAAN Sejumlah 63 ekor mencit dibagi dalam 3 kelompok, tiap kelompok 21 ekor. Semua mencit diberi karbon tetrakhlorida dengan dosis 1 ml/kg bb. oral, untuk menginduksi keadaan hepatotoksik. Kelompok 1 kelompok kontrol hanya mendapat perlakuan karbon tetrakhlorida. Setelah 24 jam pemberian karbon tetrakhlorida mencit kelompok II diberi rebusan meniran kadar 20% b/v oral dengan dosis 40 ml/kg bb./ hari selama 7 hari, kelompok III diberi rebusan meniran kadar 40% b/v oral dengan dosis 40 ml/kg bb/hari selama 7 hari. HASIL Dari foto mikroskopis sel hati mencit kelompok 1 setelah pemberian CC14 dosis 1 ml/kg.bb terlihat sel hati mengalami penimbunan lemak mulai hari ke 2 sampai ke-7 setelah pemberian CC14 (Gb.1-6) penimbunan lemak berkurang mulai hari ke-5 sampai ke-8 setelah pemberian CC14 (Gb.4-7). Terdapat pula sel nekrosis (Gb.1-6) di sekitar vena sentralis menempati zona sentrilobuler. Sel nekrosis tampak berwarna lebih kemerahan dan batas antar sel tidak jelas. Inti terlihat banyak lisis dan piknotis (inti sel mengecil dan kehitaman) sitoplasma bersifat lebih basa akibat kekurangan protein. Pada hari ke-8 sel mulai normal kembali dan batas antar sel jelas (Gb.4-7) Pembend-
ungan terjadi karena mencit dibunuh dengan cara memutus sumsum belakang, sehingga aliran darah terputus secara tiba-tiba. Pembendungan terbanyak terlihat pada gambar 3, 7, 10, 11, 15, 16, 20. Adanya penimbunan lemak dapat dilihat di sitoplasma sel hati, lemak sitoplasma terlihat sebagai butiran lemak (rongga bulat jernih) cukup besar dan tidak berwarna. Daerah yang mulai terkena toksin adalah daerah periporta (daerah yang lebih dahulu dialiri darah dibandingkan oleh dengan yang di tengah lobulus), sehingga penimbunan lemak akan mengikuti sirkulasi darah, bila darah sampai ke vena sentral biasanya sudah kehabisan oksigen dan zat-zat makanan, maka di daerah sentriboluber sel-selnya akan mati, sehingga terbentuk daerah nekrosis sentriboluber. Mekanisme terbentuknya sel nekrosis dan yang mengalami penimbunan lemak setelah pemberian CC14 berkaitan erat dengan fungsi hati. CC14 (Gambar 22) membentuk suatu gugus radikal bebas yang mempengaruhi lipid membran retikulum endoplasma sehingga menyebabkan perubahan morfologi dari membran retikulum endoplasma. Enzim-enzim retikulum endoplasma akan kehilangan aktivitas katalitiknya. Tidak dapat mensintesis protein dan selanjutnya konjugazi lipid dengan protein (lipoprotein) tidak dapat dikeluarkan dari hati ke dalam darah. Mekanisme terjadinya penimbunan lemak (degenerasi lemak). CC14 akan mengganggu sintesis lipoprotein hati karena interaksi antara metabolit CC14 berupa radikal bebas dan elemen lipidal retikulum endoplasma sebagai tempat sintesis protein. Akibatnya terjadi perubahan morfologi retikulum endoplasma, sehingga aktivitas enzim yang bertanggung jawab terhadap biotransformasi obat berkurang atau bahkan hilang. Mekanisme nekrosis dapat dilihat pada gambar 23, nekrosis akibat interaksi antara radikal bebas hasil biotransformasi CC14 dan
| MEI - JUNI 2010
asam lemak tidak jenuh penyusun membran sel membentuk peroksida organik yang tidak stabil. Peroksida ini selanjutnya akan mudah pecah menjadi radikal bebas baru yang dapat memecah penyusunan membran sel selanjutnya. Foto mikroskopis sel hati mencit kelompok II setelah pemberian rebusan meniran kadar 20% b/v dosis 40 ml/ kg BB/hari, memperlihatkan sel hati mengalami penimbunan lemak mulai hari pertama sampai ke enam setelah pemberian rebusan meniran (Gambar 8-13), tetapi penimbunan lemak makin berkurang pada hari ke empat sampai ke tujuh setelah pemberian rebusan meniran. Terdapat pula sel nekrosis di sekitar vena sentral yang menempati zona sentrilobuler sampai hari ke lima setelah pemberian rebusan meniran (Gambar 8-12). Sel hati mulai normal, batas antara sel jelas pada hari ke lima sampai ke tujuh setelah pemberian rebusan meniran (Gambar 12-14). Pada mencit kelompok III setelah pemberian rebusan meniran kadar 40% b/v dosis 40 ml/kgbb./hari, terlihat sel hati mengalami sedikit penimbunan lemak pada hari pertama dan ke tiga setelah pemberian rebusan meniran (Gambar 15, 17). Luasnya nekrosis lebih kecil bila dibandingkan dengan kelompok II (Gambar 9, 10). Sel hati normal kembali dan batas antar sel jelas pada hari ke lima dan ke tujuh setelah pemberian rebusan meniran (Gambar 11, 12). Lama dan luasnya sel yang mengalami penimbunan lemak dan nekrosis antara kelompok I yang diberi CC14 berbeda dengan kelompok II dan III yang diberi rebusan meniran kadar 20% b/v dan 40% b/v. Diduga meniran dapat mencegah terjadinya peroksida asam lemak tidak jenuh penyusun membran sel. Padahal efek hepatotoksik CC14 dengan cara oksidasi asam lemak tidak jenuh penyusun membran sel. Dengan demikian meniran mungkin dapat mencegah efek hepatotoksik CC14.
279
4/26/2010 8:34:25 PM
HASIL PENELITIAN
SIMPULAN Rebusan meniran kadar 40% dengan dosis 40 ml/kgbb./hari, pat mempercepat regenerasi sel mencit yang rusak (hepatotoksik) bat CC14 dosis 1 ml/kgbb.
b/v dahati aki-
SARAN Untuk memperjelas efek antihepatotoksik meniran, perlu penelitian lebih lanjut dengan dosis lebih bervariasi.
DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Materia Medika Indonesia, jilid II, 1976; 77-82 Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Pemanfaatan Tanaman Obat, 1980; 16 dan 68. Disbrey BDJH. Rack. Histological Laboratory Methods, ES Livingstone, Edinburgh and London, 1970; 15-43, 93-106. 4. Gupta DR, Bahar A. Nirurin a New Prenylated Flavanone Glycoside from Phyllanthus niruri, J. Nat. Prod. 1984; 47 (6): 958-63. 5. Hapsiati. Kemampuan Regenerasi Sel Hati Mencit dengan Pemberian Karbon Tetraklorida. Tugas Sarjana Biologi, Jurusan Biologi, Fakultas MIPA, IPB. 1990; 33-52. 6. Heyne K. Tumbuhan Berguna Indonesia. Terjemahan Badan Litbang Kehutanan. Penerbit Yayasan Sarana Wana Jaya. Jakarta 1987; 1138-40. 7. Jawahir. Isolasi dan Analisa Phyllanthin dan Hypophyllanthin dari Phyllanthus niruri. Tugas Sarjana Kimia, Jurusan Kimia, Fakultas MIPA, UNPAD. 1987; 1-5, 10-12. 8. Ressang AA. Patologi chusus Veteriner. Penerbit Departemen Urusan Research Nasional Republik Indonesia, Bogor. 1963; 59-91. 9. Satyanarayana P et al. New Seco and Hydroxylignans from Phyllanthus niruri, J. Nat. Prod. 51 (1), 1998; 44-9. 10. Sidik. Tumbuhan yang Berkhasiat sebagai Hepatoprotektor. Simposium dan Diskusi Panel Hepatitis: Penanggulangan serta Pemanfaatan Tumbuhan Obat sebagai Hepatoprotektor. Jurusan Farmasi, FMIPA, UNPAD 1988; 1-12. 11. Syamansundar KV et al. Antihepatotoxic Principles of Phyllanthus niruri Herbs. J. Ethnopharmacol 1985; 14: 41-4. 12. Wahjoedi B. Data Toksisitas Akut Tanaman Obat Indonesia. Medika 1987; 13 (10): 1004-7. GB. 21 GB.9-12 GB. 13-16 GB. 1-4 GB.5-8
GB. 17-20
| MEI - JUNI 2010
281
4/26/2010 8:34:25 PM
LAPORAN KASUS
Dua Kasus Mutasi DNA pada Orang Indonesia

Sanarko Lukman Halim
Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran UKRIDA/ Laboratorium Klinik Utama Johar Jakarta, Indonesia
PENDAHULUAN Analisis DNA merupakan penemuan mutakhir bagi ilmu kedokteran forensik, uji keayahan dan hubungan saudara (sibling test) 6,7,8. DNA (deoxyribonucleic acid) ditemukan di semua sel tubuh. Pada saat pembuahan/ conception, masing-masing setengah jumlah DNA ayah dan ibu bertemu dan membentuk fertilized egg, yang disebut zygote. Zygote mengandung satu set lengkap molekul DNA, kombinasi khas DNA dari kedua orang tuanya. Zygote ini kemudian berkembang/ multiply menjadi embrio yang akan menjadi bayi anak - dewasa.
Cara nonexclusion adalah membuktikan bahwa PF = L. Bila hasil tes tidak sesuai dengan hukum Mendel/ Mendelian laws of heredity, maka tuduhan tersebut adalah palsu. Bila hasil tes adalah inconclusive, maka PF mungkin atau tidak mungkin L; disimpulkan bahwa PF tidak dapat disingkirkan sebagai ayah biologis anak tersebut (nonexcluded from paternity) Setiap lokus genetik mempunyai kapasitas tertentu, tergantung dari polimorsme lokus.
PATERNITY INDEX (PI) DAN INCLUSION PROBABILITY.
dapat berasal dari pria tersangka/ putative father (PF). Bila ayah biologis disebut X, dan terdapat Y pria lain (misal 83) dengan sifat gen yang sama dengan X maka:
Paternity index: X/Y adalah Relative Chance of Paternity: X/(X+Y) 83 to 1 98,8%
Relative Chance of Non-Paternity: 100-RCP: 1,2%
Setiap sel pembentuk tubuh mengandung DNA yang sama, yakni separuh berasal dari ayah dan separuh dari ibu. Ini merupakan dasar Uji keayahan/ paternity-testing. Sampel dapat diambil dari darah, apus mukosa mulut(buccal swab), akar rambut,janin (sel-sel janin dalam cairan amnion) atau dari setiap sel bagian tubuh; juga bisa dari sperma pada kasus pemerkosaan. Ada dua cara untuk menghitung kemungkinan keayahan/probability of paternity 8.
1. Nonexclusion probability method 2. Paternity Index method
Bila ibu seorang anak menuduh seorang laki-laki (L) tertentu sebagai ayah biologis (PF) anaknya (A), maka tujuan tes uji keayahan/ paternity test pada trio ibu (I), anak(A) , dan pria tersangka/ putative father (PF) adalah menguji kebenaran tuduhan tersebut.
282
Misal pada kasus L= ayah yang tidak diketahui, PF = ayah yang dituduh (diketahui). Bila genotip L=AA, maka kesimpulan akan lain sekali dibandingkan dengan jika PF=AA. Mengingat pria dengan genotip AA bukan hanya satu orang, melainkan ada beberapa, perlu dihitung kemungkinan dapat ditemukannya pria dengan genotip AA. Pada paternity testing dengan penentuan golongan darah ABO, kasus eksklusi (power of exclusion) hanya sekitar 30%, karena banyak sekali pria dengan golongan darah yang sama. Kedua sistem hasil eksklusi atau noneksklusi ini hanya berdasarkan hukum keturunan Mendel (Mendelian laws of heredity) dan tidak berdasarkan faktor-faktor lain seperti frekuensi gen. Oleh karena itu lebih tepat mengetahui rasio kemungkinan/ratio of probabilities yaitu besarnya kemungkinan bahwa gen-gen tersebut
| MEI - JUNI 2010
Penting dibandingkan satu rasio kemungkinan pada uji keayahan dengan rasio kemungkinan yang lain. Perlu dilakukan pemeriksaan parameter-parameter lain, hingga Paternity index meningkat. Seperti di atas bila perbandingan adalah 83 : 1, berarti terdapat 83 orang yang mempunyai sifat gen yang sama dengan ayah biologis anak tersebut.
Average number of individuals with the same genetic pattern (random men not excluded) RMNE 1 out of 20 1 out of 35 1 out of 50 1 out of 100 1 out of 1 000 1 out of 10 000 1 out of 100 000
Average Probabilty Combined of Paternity Paternity Index (PI) 95% 97% 98% 99% 99.9% 99.99% 99.999% 20 35 50 100 1 000 10 000 100 000
Dikutip dari Genetika DNA Laboraties, Inc, Cincinnati, Ohio
Terlihat bahwa angka PI dekat dengan angka RMNE. Jika angka PI lebih tinggi, berarti lebih akurat; sebaiknya probability of paternity
CDK ed_177 mei ok2 DR (282-320).indd 282
4/28/2010 9:55:52 PM
LAPORAN KASUS
sedikitnya 99.999%, karena pernah seorang tersangka pemerkosaan dengan hasil probability DNA paternity test adalah 99.3%, tetapi setelah tes tambahan, ternyata ia bukan ayah biologis anak tersebut.
MUTASI:
Dilaporkan kasus mutasi pada tes paternity, pada orang Indonesia KASUS 1
Tabel 1
15, 17. Jelas 15 berasal dari ibunya. Mismatch antara 17 dengan 16. Pada kasus ini Calculated Paternity Index adalah 11 145. Berarti 11 145 kali lebih tepat A ayah biologis R daripada seorang yang dipilih secara acak dari penduduk. Probability of Paternity adalah 99,991%
SIMPULAN
Mutasi terjadi jika saat pembelahan sel terdapat kesalahan mengkopi DNA. Mutasi adalah perubahan bahan keturunan (DNA atau RNA) suatu organisme. Mutasi dapat pula terjadi pada DNA atau RNA virus, meskipun tidak tergolong organisme. Mutasi berperan penting pada fenomena biologis seperti antara lain:
evolusi resistensi bakteri dan virus terhadap obat kelainan herediter keganasan proses penuaan
1. Hasil DNA Uji Keayahan/keibuan (Paternity/Maternity test) dianggap inklusif bila: Bahan genetik anak separuh cocok dengan bahan genetik ibu biologisnya, bahan genetik anak separuh cocok dengan bahan genetik ayah biologisnya. 2. Dilaporkan dua kasus uji keayahan inklusif pada orang Indonesia dengan satu mutasi DNA pada anak.
Pada kasus ini terdapat satu mismatch, fragmen FGA tersangka ayah adalah 22, 26 sedangkan anak 24, 25. Jelas 24 berasal dari ibunya. Mismatch antara 26 dengan 25. Pada kasus ini calculated Paternity Index adalah 38 383 362. Berarti 38 383 362 kali lebih tepat B ayah biologis S daripada seorang yang dipilih secara acak dari penduduk. Probability of Paternity adalah 99,999997% KASUS 2
2.
Penyebab mutasi bisa mutasi alami dan mutasi karena ulah manusia : dapat berupa pemeriksaan biomedis, penyinaran, bahan kimia, virus dan lainlain. Jika pada uji keayahan ada satu atau dua lokus DNA yang tidak cocok antara ayah dan anak, apakah perlu pemeriksaan dan perhitungan statistik lanjutan.? Teori menyebutkan bahwa mutasi dapat terjadi pada lokus STR karena kesalahan/ slippage atau perbaikan replikasi defektif. Penyelidikan frekuensi mutasi pada setiap petanda DNA adalah dengan pengumpulan data uji keayahan pada trio , yaitu jika ada kepastian bahwa anak adalah anak biologisnya, namun ditemukan lokus STR yang tidak cocok. AABB Summary Report1 berdasarkan ribuan kasus menyebutkan perbedaan satu allele antara orang tua dengan anaknya dianggap mungkin disebabkan mutasi. Kebanyakan mutasi STR terkait dengan penambahan atau hilangnya single repeat unit. Allele vWA dengan ulangan 14 (14 repeats), setelah mutasi menjadi 13 atau 15 pada generasi berikutnya .
DAFTAR PUSTAKA 1. Annual Report Summary for Paternity Testing in 2004. Prepared by the Relationship Testing Program Unit AABB Xue ZY, Xue YC, Xue Z, Zhi, Mutations of 15 short tandem repeat loci in Chinese Population. PubMed Oct 2005; 22(5): 507-9, 3. 4. Halim SL. Uji Keayahan. ISSN: 0854-2988, Meditek 2003; 11: (29)6-11, Halim SL. Kasus Mutasi pada Uji Keayahan (DNA Paternity Testing), Meditek2005; 13: (34) 1-5, 5. 6. 7. Thompson MW et al. Genetics in Medicine. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1991 Atmadja DS. Identikasi DNA paling akurat. Harian Kompas 16 Nopember 2005, hal. 13. Brinkman B, Carracedo A (ed). Progress in Forensic Genetics 9, Proc 19th International ISFG Congress, Munster, 28 August- 11 September 2001, Elsevier ISBN: 0444507175 8. Li CC, Cakravarti A. An Expository Review of Two Methods of Calculating the Paternity Probability. Am. J. Hum. Genet. 1988;43: 197205, ISSN: 0854-2988,
Tabel 2
Pada kasus ini terdapat satu mismatch, fragmen D3S1358 tersangka ayah adalah 15,16 sedangkan anak
| MEI - JUNI 2010
283
4/26/2010 8:44:53 PM
BERITA TERKINI
Zotepine : Respon minggu pertama sebagai prediktor perbaikan minggu ke-4
anduan penatalaksanaan seperti dari American Psychiatric Associations Practice Guideline fo the Treatment of Patients with Schizophrenia, menganjurkan kepada para klinisi untuk sebaiknya menilai respon pemberian terapi minimal 3 4 minggu sebelum meningkatkan dosis atau mengganti terapi. Identikasi pasien-pasien yang tidak memberikan respon terhadap antipsikotik akan mencegah penggunaan antipsikotik yang tidak efektif sehingga mencegah efek samping yang mungkin terjadi, menurunkan lama perawatan di rumah sakit, dan tentunya akan mengurangi biaya. Meta-analisis menunjukkan bahwa dampak klinis penggunaan antipsikotik pada minggu pertama biasanya lebih baik daripada 2 3 bulan selanjutnya. Zotepine, salah satu antipsikotik atipikal, menujukkan dampak perbaikan gejala positif pada 2 minggu pertama dari pemberian zotepine ini dapat digunakan untuk memperkirakan perbaikan gejala pada minggu selanjutnya. Dalam studi ini dilibatkan 135 pasien skizofrenia akut (berdasarkan DSM-IV),
yang diberi terapi zotepine 150 mg/ hari selama empat minggu. Derajat perbaikan gejala psikopatologi dinilai setiap minggu dengan menggunakan BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) dan subklasnya untuk parameter gejala positif, negatif, maupun gejala-gejala yang umum terjadi. Denisi perbaikan ataupun respon klinis yang digunakan adalah jika terjadi perbaikan ataupun penurunan derajat gejala yang dinilai dari parameter yang dipakai (dalam hal ini BPRS) sebesar 20% pada minggu ke-4. Hasil perhitungan parameter tersebut selanjutnya dianalisis statistik. Dalam studi tersebut, 100 subyek dapat menyelesaikan penelitian dan memenuhi syarat untuk uji statistik, 35 drop out karena tidak kooperatif (13 pasien), 10 pasien mendapatkan haloperidol ataupun dosis zotepin dinaikkan, sedangkan 12 pasien mengundurkan diri karena efek samping, di antaranya adalah: mengantuk, asthenia, dan pusing. Perbaikan BPRS pada minggu pertama secara bermakna lebih baik daripada minggu ke-2 (p < 0,001). Respon perbaikan BPRS pada minggu ke-4 terjadi pada sekitar 78%, sedangkan sisanya merupakan kelom-
pok yang tidak memberikan respon (non-responder). Perbaikan BPRS pada minggu pertama ini ternyata dapat dipakai sebagai prediktor perbaikan gejala pada minggu ke-4 dengan sensitivitas sebesar 77% dan spesisitas sebesar 77%, sedangkan perbaikan pada minggu ke-2 jika digunakan sebagai prediktor perbaikan gejala pada minggu ke-4 mempunyai sensitivitas sebesar 83% dan spesitas sebesar 91%. Disimpulkan bahwa, perbaikan gejalagejala positif yang terjadi pada minggu ke-2 pengobatan zotepine dapat digunakan untuk memperkirakan perbaikan gejala hasil pengobatan pada minggu ke-4. (KTW)
REFERENSI: Hua Lin C., Shiu Chou., Hsin Lin C., et al. Early Prediction of Clinical Response in Schizophrenia Patients Recieving the Atypical Antipsychotic Zotepine. J Clin Psychiatry 2007;68:1522-27.
284
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:44:53 PM
BERITA TERKINI
Endoskopi Dini untuk Perdarahan Ulkus Peptik
enelitian terbaru menunjukkan bahwa pasien yang menjalani endoskopi dalam hari pertama perdarahan ulkus peptikum ternyata lama perawatannya di rumah sakit dua hari lebih singkat serta lebih jarang membutuhkan bedah gastrointestinal dibandingkan dengan pasien yang tidak diendoskopi dalam hari pertama.1
kus peptik, serta mengevaluasi gejalagejala nyeri epigastrik persisten, mual, muntah, atau kesulitan menelan. Endoskopi merupakan metode terbaik untuk mendeteksi penyebab perdarahan saluran gastrointestinal bagian atas serta lebih akurat dibanding foto ronsen dalam mendeteksi inamasi, ulkus, dan tumor esofagus, lambung, dan duodenum.1 Alasan endoskopi dini yaitu karena
Endoskopi membantu dokter mendiagnosis dan menerapi perdarahan ul-
endoskopi memberikan kemungkinan menghentikan perdarahan dan/atau menaksir risiko perdarahan ulang. Terapi endoskopi pada ulkus, baik yang masih perdarahan aktif maupun yang sudah berhenti namun berisiko tinggi berdarah kembali, dapat menurunkan morbiditas akibat perdarahan dan angka kebutuhan intervensi bedah. Selanjutnya, temuan endoskopi dapat memprediksi pasien yang berisiko rendah perdarahan ulang, dengan
| MEI - JUNI 2010
285
4/26/2010 8:44:53 PM
BERITA TERKINI
demikian dapat menghemat biaya terapi.1 PASIEN DAN METODE Sampel yang digunakan oleh Dr. Cooper dkk. dari University Hospitals Case Medical Center di Cleveland, Ohio meliputi 2.592 pasien perdarahan ulkus, 414 pasien rawat jalan. Rata-rata umur pasien 78,4 tahun, 55% wanita, dan 87,7% kulit putih. Analisis statistik digunakan untuk menentukan faktor-faktor yang berhubungan dengan angka mortalitas 30 hari (30day mortality), bedah gastrointestinal bagian atas, dan lama rawat inap. Semua sampel disusun berdasarkan faktor demogra, faktor komorbid (coexisting atau penyakit tambahan), serta ada/tidaknya terapi rawat jalan.1-7 HASIL Keseluruhan, 1.854 (71,5 persen) pasien menjalani endoskopi dini dan 738 (28,5 persen) dengan endoskopi terlambat (delayed endoscopy). Delayed endoscopy didenisikan sebagai endoskopi yang dilakukan setelah satu hari pada pasien perdarahan ulkus peptik. Prosedur terapeutik untuk
menghentikan perdarahan aktif atau mencegah rekurensi dilakukan selama endoskopi pada 590 (31,8 persen) pasien endoskopi dini dibandingkan dengan 243 (32,9 persen) pasien delayed endoscopy.1 Endoskopi dini berhubungan dengan penurunan signikan kebutuhan bedah untuk mengontrol perdarahan maupun lama rawat inap. Prosedur bedah diperlukan pada 23 pasien endoskopi dini (1,2 persen), sementara pada pasien delayed endoscopy sebanyak 25 pasien (3,4 persen) (P<0,001). Rata-rata lama rawat inap adalah empat hari pada pasien endoskopi dini, dibandingkan dengan enam hari pada pasien delayed endoscopy.1-3 30-day mortalitynya 6,4%; lebih tinggi pada pasien yang lebih tua, pria, dan skor morbiditas lebih tinggi, namun tidak ada perbedaan signikan antara grup endoskopi dini dan delayed endoscopy.1,3 Pada pasien berusia 70-74 tahun, rasio multivarian untuk 30-day mortalitynya adalah 0,86 (95% CI 0.48 to 1.53), sementara untuk usia 85 tahun sebesar
2,07 (95% CI 1.26 to 3.43).3 Sebanyak 80,9% pasien rawat jalan menjalani endoskopi dini; mungkin dokter menggunakan prosedur ini untuk menentukan pasien yang bisa rawat jalan.3 Keterbatasan studi ini adalah bahwa data dikumpulkan untuk tujuan billing, bukan penelitian, sehingga dapat terjadi bias dalam akurasi pengkodean dan tidak didapatkan data yang detail, seperti tanda vital dan nilai laboratorium. Studi ini juga terbatas pada usia di atas 65 tahun, sehingga masih belum pasti hasilnya pada pasien yang lebih muda.3 Studi ini juga masih terbatas pada pasien University Hospitals Case Medical Center di Cleveland, Ohio.4-5 Stefani Ranni Ardian RSU Santa Maria Cilacap
DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Immediate treatment of peptic ulcer bleeding shows better patient outcomes. Posted On: August 17, 2009 - 8:10pm. American Society for Gastrointestinal Endoscopy (http://www.sciencecodex.com/immediate_treatment_of_peptic_ulcer _bleeding_shows_better_patient_outcomes). Bjorkman DJ. Early Endoscopy for Older Patients with Bleeding Peptic Ulcers. Journal Watch Gastroenterol October 16, 2009 (http://gastroenterology.jwatch. org/cgi/content/full/ 2009/1016/4). Cooper G et al. Use and impact of early endoscopy in elderly patients with peptic ulcer hemorrhage: a population-based analysis. Gastrointest Endosc 2009; 70: 229-35. http://www.medpagetoday.com/Gastroenterology/PepticUlcerDisease /15575 Endoscopy Within 1 Day of Peptic Ulcer Bleeding Provides Better Outcomes in Elders. American Society for Gastrointestinal Endoscopy. http://www.docguide. com/news/content.nsf/News/852571020057CCF685257616006A4781?OpenDocument&id=48dde4a73e09a969852568880078c249). Cooper GS, Kou TD, Wong RC. Use and impact of early endoscopy in elderly patients with peptic ulcer hemorrhage: a population-based analysis. Gastrointest Endosc. 2009 Aug;70(2):229-35. Epub 2009 Mar 29. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19329112). Cooper GS, Kou TD, Wong RCK. Use and impact of early endoscopy in elderly patients with peptic ulcer hemorrhage: a population-based analysis. Am. Soc. Gastrointestinal Endoscopy. Elsevier Inc. Published online 31 March 2009 (http://www.giejournal.org/article/S0016-5107%2808%2902845-9/abstract). Endoscopy within 24 hours shows better outcomes in elderly with peptic ulcer bleeding. 17 Agustus 2009 (http://www.scienceblog.com/cms/endoscopy-within24-hours-shows-better-outcomes-elderly-peptic-ulcer-bleeding-24149.html).
| MEI - JUNI 2010
287
4/26/2010 8:44:55 PM
BERITA TERKINI
aksinasi inuenza dapat memberikan perlindungan terhadap infark miokard pada pasienpasien dengan penyakit kardiovaskular. Pernyataan ini merupakan hasil sebuah tinjauan (review) yang dipublikasikan dalam the Lancet. Dr. Charlotte Warren-Gash dan rekan dari Center for Infectious Disease Epidemiology, Royal Free Hospital, London, Inggris melakukan tinjauan (review) terhadap 42 makalah yang berhubungan dengan 39 penelitian. Dua di antaranya merupakan penelitian ternama yang meneliti manfaat vaksinasi inuenza pada pasien-pasien dengan penyakit kardiovaskular, yaitu FLUVACS (the Flu Vaccination Acute Coronary Syndromes) dan FLUCAD (FLU Vaccination in Secondary Prevention From Coronary Ischemic Events in Coronary Artery Disease). Hasil tinjauan dr. Warren-Gash dan rekan menunjukkan bahwa infeksi pernafasan akut, terutama inuenza, dapat memicu infark miokard akut. Para ahli memperkirakan bahwa mekanisme yang menghubungkan u dengan infark miokard terletak pada efek peradangan dan prokoagulan yang disebabkan infeksi virus inuenza. Penelitian percobaan pada hewan dan percobaan ilmiah memperlihatkan hubungan antara reaksi peradangan, remodeling koroner dengan plak atherosklerosis. Berdasarkan hasil ini, dr. Warren-Gash menganjurkan pemberian vaksinasi bagi pasien-pasien penyakit jantung tersebut, bukan hanya untuk melindungi pasien dari inuenza, namun dari serangan jantung.Dr. Warren-Gash menyimpulkan bahwa vaksinasi inuenza perlu terutama pada pasienpasien penyakit kardiovaskular. Hasil tinjauan ini sesuai dengan guideline AHA (American Heart Association) dan ACC (American College of Cardiology) yang merekomendasikan vaksinasi inuenza sebagai pencegahan sekunder bagi pasien penyakit koroner dan penyakit atherosklerotik
Vaksinasi Inuenza Memberikan Perlindungan Terhadap Infark Miokard

vaskular lainnya, karena risiko komplikasi karena inuenza pada pasienpasien ini meningkat Dr. Harlan M. Krumholz, salah satu anggota senior dari tim penasihat AHA/ACC menganjurkan agar klinik kardiologi memiliki stok vaksin u dan memberikannya pada pasien-pasien yang akan memperoleh manfaat dari vaksin ini. Penelitian lanjutan perlu dilakukan untuk menentukan apakah pemberian vaksin juga bermanfaat bagi pasienpasien tanpa penyakit vaskular SIMPULAN: o Vaksinasi untuk inuenza dapat memberikan perlindungan terhadap infark miokard pada pasienpasien penyakit kardiovaskular. o Hasil tinjauan dr. Warren-Gash dan rekan sesuai dengan guideline AHA (American Heart Association) dan ACC (American College of Cardiology) yang merekomendasikan vaksinasi inuenza sebagai pencegahan sekunder bagi pasien dengan penyakit koroner dan penyakit atherosklerotik vaskular lainnya, karena pasien-pasien ini
1.
memiliki peningkatan risiko komplikasi karena inuenza. (YYA)

REFERENSI : Davis MM, Taubert K, Benin AL, Brown DW, Mensah GA, Baddour LM, et al. Inuenza Vaccination as Secondary Prevention for Cardiovascular Disease. A Science Advisory From the American Heart Association/ American College of Cardiology. Circulation 2006; 114; 1549-53. 2. Medscape. Flu Vaccine May Protect Against MI. [cited November 17, 2009]. Available from: http://cme.medscape.com/viewarticle/709631 ?src=mpnews&spon=2&uac=117092CG 3. Medscape. Offer Flu Vaccine in Your Cardiology Practice. [cited November 17, 2009]. Available from: http://www.medscape.com/ viewarticle/548644 4. Smith SC, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47; 2130-9. 5. Warren-Gash C, Smeeth L, Hayward A. Inuenza as a trigger for acute myocardial infarction or death from cardiovascular disease: a systematic review. The Lancet Infectious Diseases 2009: 9(10): 601-10. Abstract. [cited Nov 17, 2009]. Available from: http://linkinghub. elsevier.com/retrieve/pii/S1473309909702336
| MEI - JUNI 2010
289
4/26/2010 8:44:56 PM
BERITA TERKINI
FDA Memberikan Peringatan Baru Mengenai Interaksi Clopidogrel-Omeprazole
DA (Food and Drug Administration) menyampaikan peringatan terbaru mengenai clopidogrel dengan omeprazole. FDA menyatakan bahwa data hasil penelitian terbaru memperlihatkan bahwa pemberian clopidogrel bersamaan dengan omeprazole akan mengurangi efektitas clopidogrel. FDA juga menyatakan bahwa pasien dengan risiko tinggi serangan jantung dan stroke yang diterapi dengan clopidogrel tidak akan memperoleh manfaat penuh dari clopidogrel bila diberikan bersamaan dengan omeprazole. Peringatan terbaru FDA ini mengejutkan para ahli di bidang kardiologi karena hasil penelitian yang sudah pernah dilakukan tidak memperlihatkan penurunan efek clopidogrel setelah diberikan bersamaan dengan omeprazole. Dr. Peter Berger dari Geisinger Medical Center, Danville, Amerika Serikat mengatakan bahwa penelitian-penelitian seperti CREDO, TRITON, PRINCIPLE, PLATO dan CURRENT tidak memperlihatkan adanya interaksi antara clopidogrel dengan omeprazole. Penelitian COGENT, yang meneliti secara spesik hubungan antara clopidogrel dengan PPI (Proton Pump Inhibitor), gagal memperlihatkan tanda-tanda sekecil apapun yang memperlihatkan adanya interaksi negatif antara clopidogrel dengan omeprazole. Dr. Christopher Cannon dari Brigham and Womens Hospital, Boston, Amerika Serikat berpendapat penelitian COGENT tidak memperlihatkan adanya efek samping klinik yang bermakna bila pasien diberi clopidogrel dengan omeprazole secara bersamaan. Efek samping kardiovaskular juga tidak ditemukan. Dr. Canon meragukan apakah FDA telah berkonsultasi sebelumnya dengan pihak-pihak terkait sebelum mengeluarkan pernyataan seperti ini, misalnya dengan The American Gastroenterological As-
sociation (AGA), the American Heart Association (AHA), atau the American College of Cardiology (ACC), dan berharap agar ketua organisasi-organisasi tersebut dapat bertemu untuk membahas hal ini dan membuat rekomendasi terbaru, bahwa pasien-pasien dengan risiko tinggi perdarahan gastrointestinal yang mendapatkan terapi aspirin dan clopidogrel perlu mendapatkan obat-obatan golongan PPI. Menanggapi perbedaan pendapat yang terjadi, FDA sendiri mengatakan bahwa FDA sendiri telah meneliti penelitian COGENT ini dan walau belum menyeluruh, FDA menyatakan penelitian ini memiliki kelemahan pada rancangan penelitian dan follow-up nya. Selain itu, pernyataan FDA ini diperkuat oleh hasil penelitian baru lain yang meneliti jumlah metabolit aktif clopidogrel dalam darah dan pengaruh clopidogrel terhadap platelet pada pasien-pasien yang diterapi dengan clopidogrel plus omeprazole, dibandingkan dengan mereka yang hanya menerima clopidogrel saja. Hasil penelitian baru ini memperlihatkan penurunan kadar metabolit aktif sebesar 45% pada pasien-pasien yang menerima terapi clpidogrel plus omeprazole. Selain itu efek clopidogrel terhadap platelet berkurang 47% pada pasien-pasien yang menerima terapi clopidogrel dan omeprazole, baik bila diberikan langsung bersamaan, ataupan bila diberikan dalam waktu terpisah (beda pemberian 12 jam). Karena hasil penelitian baru inilah, FDA merekomendasikan perubahan label clopidogrel dengan perigatan baru, yaitu interaksinya dengan omeprazole dan obat-obat lain yang menghambat enzim CYP2C19. FDA merekomendasikan pasien-pasien yang diterapi dengan clopidogrel untuk berkonsultasi dengan dokter bila sedang atau direncanakan menerima terapi omeprazole. Pasien yang
sedang diterapi clopidogrel dan memerlukan obat-obat yang mengurangi asam lambung direkomendasikan untuk menggunakan antagonis H2 seperti ranitidine atau famotidine, karena FDA yakin bahwa obat-obat ini tidak berinteraksi dengan clopidogrel. Sedangkan obat-obat yang tidak direkomendasikan pemberiannya bersamaan dengan clopidogrel antara lain adalah seperti cimetidine, uconazole, ketoconazole, voriconazole, etravirine, felbamate, uoxetine, uvoxamine, dan ticlopidine. Hingga kini, belum diketahui apakah clopidogrel juga berinteraksi dengan PPI lainnya, namun esomeprazole, yang merupakan komponen omeprazole juga menghambat CYP2C19 dan juga tidak direkomendasikan pemberiannya bersama dengan clopidogrel. SIMPULAN: FDA mengeluarkan rekomendasi baru untuk tidak memberikan clopidogrel bersamaan dengan omeprazole. Rekomendasi ini didasarkan pada hasil penelitian terbaru yang menyatakan bahwa pemberian clopidorel bersamaan dengan omeprazole menurunkan jumlah metabolit aktif clopidogrel dan menurunakan efektitas clopidogrel. (YYA)
REFERENSI: 1. Food and Drug Adminstration. Public-health advisory: Updated safety information about a drug interaction between clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix) and omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC). November 17, 2009. 2. Medscape. Cardiologists Shocked by New FDA Alert on Clopidogrel-PPI Interaction. http://www.medscape.com/viewarticle/71252 4?src=mpnews&spon=2&uac=117092CGV
290
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:44:57 PM
BERITA TERKINI
FDA Menyetujui Pemberian Rosuvastatin pada Pasien dengan Kadar LDL Normal.
DA Amerika telah menyetujui pemberian rosuvastatin untuk mengurangi risiko stroke, infark miokard dan prosedur revaskularisasi, pada pasien yang memiliki kadar kolesterol LDL (Low-Density Lipoprotein) normal dan tidak memiliki penyakit jantung koroner (PJK), namun memiliki peningkatan risiko berdasarkan usia, kadar C-reactive protein (CRP) dan sekurang-kurangnya memiliki satu faktor risiko penyakit jantung. Persetujuan ini didasarkan pada rapat komite penasihat obat-obatan endokrinologi dan metabolik FDA (the FDAs Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee) Desember 2009. Para panelis menganggap telah tersedia data yang cukup mengenai efektitas rosuvastatin dalam menurunkan risiko pada pasien pria 50 tahun dan wanita 60 tahun yang memiliki kadar kolesterol LDL puasa <130 mg/dL, hs-CRP 2,0 mg/ dL, trigliserida <500 mg/dL, tanpa riwayat penyakit kardiovaskular, sere-
brovaskular maupun penyakit jantung koroner. Keputusan FDA in didasarkan pada hasil penelitian Justication for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Hasil penelitian ini memperlihatkan bahwa rosuvastatin menurunkan kadar CRP sebesar 37%, kadar LDL sebesar 50%, infark miokard nonfatal 55%, stroke nonfatal sebesar 48%, rawat inap serta revaskularisasi 47% dan kematian karena semua sebab 20%. Pemberian rosuvastatin dalam penelitian ini ditoleransi dengan baik. SIMPULAN: FDA Amerika telah menyetujui pemberian rosuvastatin untuk mengurangi risiko stroke, infark miokard dan prosedur revaskularisasi, pada pasien yang memiliki kadar kolesterol LDL (Low-Density Lipoprotein) normal dan tidak memiliki penyakit jantung ko-
roner (PJK), namun memiliki peningkatan risiko berdasarkan usia, kadar C-reactive protein (CRP) dan sekurang-kurangnya memiliki satu faktor risiko penyakit jantung. (YYA)
REFERENSI: 1. Kones R. The Jupiter study, CRP screening, and aggressive statin therapy-implications for the primary prevention of cardiovascular disease. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease 2009; 3(4): 309-15. Abstract. [cited 2009 February 26]. Available from: http://tak.sagepub.com/cgi/content/abstract /3/4/309?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RE SULTFORMAT=&fulltext=rosuvastatin%2C+ju piter&andorexactfulltext=and&searchid=1&FI RSTINDEX=10&resourcetype=HWCIT 2. Medscape. FDA Expands Rosuvastatin Use to People With Normal LDL. [cited 2009 February 26]. Available from: http://www.medscape.com/viewarticle/71672 9?src=mpnews&spon=2&uac=117092CG
| MEI - JUNI 2010
291
4/26/2010 8:44:57 PM
BERITA TERKINI
SPARCLE: Atorvastatin Dosis Tinggi Pasca Stroke atau TIA Mengurangi Kejadian Stroke dan Kardiovaskular
bat-obat golongan statin dapat mengurangi kejadian stroke pada pasien-pasien dengan risiko kardiovaskular. Namun apakah obat-obat golongan statin juga dapat mengurangi risiko stroke pada pasien-pasien yang baru mengalami stroke atau TIA (Tansient Ichemic Attack)? Penelitian SPARCLE (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) yang dilakukan oleh para ahli yang tergabung dalam SPARCL Investigators, merupakan sebuah penelitian besar yang melibatkan 4731 pasien stroke atau TIA dalam jangka waktu 1 hingga 6 bulan sebelum penelitian. Pasien-pasien dalam penelitian ini memiliki kadar kolesterol LDL (low-density lipoprotein) 100 hingga 190 mg/dL (2.6 hingga 4.9 mmol/L) dan tidak memiliki penyakit jantung koroner. Pasien secara acak diberi terapi 80 mg atorvastatin sehari atau plasebo. Endpoin primer penelitian ini adalah kejadian stroke baru non-fatal atau stroke fatal.
Kelompok Atorvastatin 80 mg Kadar kolesterol LDL rata-rata selama penelitian 73 mg/dL (1,9 mmol/L) Kelompok plasebo 129 mg/dL (3,3 mmol/L) Pengurangan risiko absolut dalam 5 tahun 2,2%. Adjusted hazard ratio 0,84 95% CI (0,71-0,99, p=0,03) Pengurangan risiko absolut dalam 5 tahun adalah 3,5%, dengan HR 0,80; 95CI 0,69 hingga 0,92; p=0,002 P=0,98 2. Keterangan
Hasil penelitian SPARCL memperlihatkan bahwa kadar kolesterol LDL ratarata pasien selama penelitian lebih rendah pada kelompok atorvastatin daripada kelompok plasebo. Pasien yang menderita stroke fatal atau stroke non-fatal lebih sedikit pada kelompok atorvastatin. Kejadian stroke iskemik
lebih banyak pada kelompok plasebo, namun stroke hemoragik sedikit lebih banyak pada kelompok atorvastatin. Angka kejadian kematian antara kedua kelompok penelitian tidak berbeda bermakna (p=0,98) Selain itu, angka kejadian efek samping antara kedua kelompok penelitian juga tidak berbeda bermakna. Walau demikian, peningkatan enzim hati lebih sering pada pasien-pasien yang diberi atorvastatin. Para ahli penelitian SPARCL menyimpulkan bahwa pada pasien-pasien dengan stroke baru atau TIA, tanpa penyakit jantung koroner, pemberian atorvastatin 80 mg sehari mengurangi kejadian stroke dan kejadian kardiovaskular secara keseluruhan, walau terjadi sedikit peningkatan kejadian stroke hemoragik. SIMPULAN: Pada pasien-pasien stroke yang baru terjadi atau TIA, dan tanpa penyakit jantung koroner, pemberian atorvastatin 80 mg sehari mengurangi kejadian stroke dan kejadian kardiovaskular secara keseluruhan. (YYA)
Pasien yang menderita stroke fatal atau stroke non-fatal
265 pasien (11,2%)
311 pasien (13,1%)
REFERENSI : 1. Kelly MA. Hemorrhagic Stroke in an Atorvastatin Stroke-Prevention Trial. Abstract. [citied 2009 november 30]. Available from: http://neurology.jwatch.org/cgi/content/ full/2008/1021/1 The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels Investigators. HighDose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. NEJM 2006; 6(355): 549-59.
Kejadian stroke iskemik dan hemoragik
274 stroke iskemik 55 stroke hemoragik
218 stroke iskemik 33 stroke hemoragik
Angka kejadian kematian
216 kematian
211 kematian
Tabel 1. Perbandingan kadar LDL, stroke fatal dan non-fatal, stroke hemoragik stroke iskemik dan kejadian kematian, pada pasien-pasien yang diterapi dengan atorvastatin 80 mg dan plasebo.
292
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:44:59 PM
BERITA TERKINI
epatitis C merupakan penyakit yang menurunkan kualitas hidup. Penyakit yang dipicu oleh virus hepatitis C ini bisa menyebabkan peradangan hati; jika dibiarkan akan memicu sirosis hati atau kanker hati. Untuk menanganinya, Anda bisa menggunakan pengobatan medis standar yang tersedia. Selain itu, Anda juga bisa menggunakan pengobatan pelengkap untuk mengurangi gejala dan meminimalkan efek samping obat. Pengobatan alternatif hepatitis C bervariasi, mulai dari obat herbal seperti milk thistle, akar licorice, ginseng, timus, hingga terapi seperti pijat, chiropractic dan teknik relaksasi. Sekitar 40 persen pasien yang gagal dengan pengobatan medis konvensional, seperti dikutip situs webMD, telah mencoba terapi lain dan sebagian besar melaporkan mengalami pengurangan kelelahan, peningkatan kekebalan tubuh dan perbaikan fungsi saluran pencernaan. BERIKUT BEBERAPA PENGOBATAN PELENGKAP YANG BISA MENJADI PILIHAN ANDA: Milk thistle (Silybum marianum) merupakan obat herbal untuk hepatitis C yang paling dikenal dan paling banyak diteliti. Tanaman bunga dari keluarga Asteraceae ini diyakini berfungsi mengurangi peradangan hati dan mempunyai efek antivirus terhadap infeksi hepatitis C. Sebuah studi kecil yang dipresentasikan pada konferensi European Association for the Study of the Liver 2008 menunjukkan bahwa milk thistle bisa mengurangi kadar virus hepatitis C di tubuh pasien yang tidak merespon interferon. Meskipun bukti efektivitas tanaman ini masih sedikit, herbal ini dinyatakan sangat aman, dengan efek samping yang sangat sedikit. Akar kering licorice (Glycyrrhiza glabra) mengandung komponen aktif. Beberapa studi menunjukkan bahwa herbal ini bisa mengurangi komplikasi
Pengobatan Alternatif Penderita Hepatitis C

hepatitis C (termasuk kanker hati) dan memperbaiki fungsi hati. Akar licorice bisa dikonsumsi sendiri atau dipadukan dengan herbal lain. Dalam sebuah studi, pasien yang mengonsumsi kombinasi akar licorice, milk thistle dan beberapa herbal lainnya mengalami perbaikan kadar enzim-enzim hati (penanda kerusakan hati dan peradangan). Ekstrak timus diambil dari kelenjar timus sapi. Karena timus membantu mengatur fungsi sistem kekebalan, maka ekstrak timus diyakini meningkatkan kekebalan tubuh pasien hepatitis C. Akan tetapi, belum cukup studi untuk mengkonrmasi teori ini. Ginseng telah lama digunakan untuk meningkatkan kekebalan tubuh dan beberapa bukti menunjukan bahwa herbal ini bisa membantu memperbaiki fungsi hati. Akan tetapi, belum ada studi spesik yang melihat manfaat ginseng pada pasien hepatitis C. Lactoferrin merupakan protein yang ditemukan pada susu. Komponen ini juga terdapat pada air mata dan air ludah. Beberapa studi kecil telah menemukan bahwa saat dikonsumsi sebagai suplemen diet, lactoferrin bisa menurunkan kadar virus hepatitis C dalam darah dan memperbaiki fungsi hati. Pengobatan lain termasuk pijat, akupunktur dan terapi relaksasi. Meskipun terapi ini belum diteliti melalui studi ilmiah, beberapa pasien melaporkan mengalami pengurangan rasa sakit. Selain itu, cara ini juga dinyatakan membantu mengurangi efek samping yang ditimbulkan pengobatan medis standar. (NFA)
| MEI - JUNI 2010
293
4/26/2010 8:45:00 PM
BERITA TERKINI
VITAMIN D Agar kalsium yang berasal dari susu dan makanan dapat diserap sempurna, diperlukan vitamin D. Akan sangat disayangkan, bila kita banyak mengkonsumsi makanan yang mengandung kalsium tetapi tidak dapat diserap sempurna, sehingga akhirnya tubuh mengambil kalsium yang ada pada tulang. Untuk mendapatkan vitamin D sebenarnya tidak sulit. Sinar matahari pagi (antara jam 06.00 sampai jam 09.00 pagi) dan sore (setelah jam 16.00) adalah salah satu sumber vitamin D. Dalam lapisan kulit tubuh kita terdapat vitamin D non aktif yang diaktifkan oleh pancaran sinar matahari. Selain dari sinar matahari, vitamin D juga dapat diperoleh dari makanan seperti ikan (misal: ikan salmon dan sarden), kuning telur, hati, susu, keju dan produk olahan susu lainnya. OLAHRAGA Selain konsumsi kalsium, penting untuk melakukan olahraga secara teratur agar dapat memperkuat tulang dan menambah kepadatan massa tulang. Sama seperti otot, tulang juga perlu dilatih agar dapat menciptakan tulang yang kuat. Olahraga yang dapat dilakukan untuk melatih tulang adalah olahraga yang memberikan gaya tekan pada tulang, gaya renggang dan gaya pelintir. Gaya tersebut dapat merangsang pertumbuhan tulang sehingga tulang menjadi sehat. Anda dapat mencobanya dengan bersepeda, joging, jalan kaki atau naik turun tangga. Selain konsumsi kalsium, vitamin D dan berolahraga, akan lebih baik bila Anda menghentikan kebiasaan merokok. Rokok, kopi, alkohol, teh, dan cola dapat menghambat penyerapan kalsium. Sebaliknya, konsumsilah makanan bergizi yang memenuhi 4 sehat 5 sempurna. (NFA)
Tips Menghindari Osteoporosis

steoporosis atau salah satu penyakit karena berkurangnya massa dan kepadatan tulang. Akibat osteoporosis adalah tulang-tulang menjadi rapuh dan mudah patah akibat. Mengingat tulang merupakan rangka yang menunjang tubuh sehingga kita dapat beraktivitas; bila tulang rapuh, keropos dan mudah patah, akibatnya adalah rasa nyeri tulang, gangguan bergerak bahkan menyebabkan kelumpuhan dan cacat permanen. Berikut ini beberapa saran yang dapat Anda terapkan untuk menghindari osteoporosis KONSUMSI KALSIUM Kalsium merupakan unsur pembentuk tulang dan gigi. Maka, agar kepadatan tulang terus terjaga, penting untuk mengkonsumsi kalsium yang banyak terdapat dalam susu. Sayangnya, seiring bertambahnya usia, kemampuan untuk menyerap kalsium semakin berkurang. Maka, sebaiknya Anda membiasakan diri atau anak Anda untuk minum susu setiap hari sejak usia dini. Salah satu penyebab osteoporosis adalah kurangnya asupan kalsium pada usia muda. Kaum muda sering berpikir tidak perlu lagi mengkonsumsi susu yang dianggap sebagai makanan anak kecil. Atau mungkin karena berpikir tulang tidak dapat tumbuh lagi. Memang, pada
umumnya tulang berhenti tumbuh saat usia 16-18 tahun, tetapi bukan berarti kita tidak perlu lagi memperhatikan kesehatan tulang. Kalsium yang dibutuhkan tiap orang berbeda, bergantung pada berat badan dan aktivitas yang dijalankan. Pada ibu hamil dan menyusui, kalsium yang dibutuhkan lebih tinggi. Tabel berikut menjelaskan jumlah kalsium yang dibutuhkan berdasarkan usia.
Tabel 1. Kebutuhan Kalsium Berdasarkan Usia
Usia
Kebutuhan Kalsium 210 - 270 mg 500 mg 800 mg 1300 mg 1000 mg 1200 mg
Kurang dari 1 tahun 1 tahun - 3 tahun 4 tahun - 8 tahun 9 tahun - 18 tahun 19 tahun - 50 tahun lebih dari 50 tahun
Catatan: Satu gelas susu mengandung sekitar 500 mg kalsium.
Kalsium tidak hanya terdapat pada susu; makanan lain seperti ikan teri, sup tulang, sayuran hijau seperti bayam dan kacang-kacangan jugamerupakan sumber kalsium. Karena kalsium tidak dapat dihasilkan tubuh, penting untuk minum susu dan mengkonsumsi makanan yang mengandung kalsium.
294
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:45:03 PM
BERITA TERKINI
Vitamin D Mencegah Penyakit Jantung dan Diabetes
anyak bukti yang menunjukkan bahwa vitamin D berperan penting dalam mencegah penyakit dan menghindarkan orang lanjut usia dari risiko terjatuh.Selain itu,orangorang dengan kadar vitamin D tinggi berisiko hampir lima puluh persen lebih rendah mengalami penyakit jantung atau diabetes. Orang-orang bisa meningkatkan kadar asupan vitamin D melalui diet dan paparan sinar matahari, paling tidak 30 menit dua kali seminggu. Tim peneliti dari Warwick Medical School menemukan bahwa orangorang dengan kadar vitamin D tinggi dalam darah berisiko 43 persen lebih rendah mengalami penyakit kardiovaskular, diabetes tipe2 dan sindrom metabolik. Hasil ini dipublikasikan di jurnal medis Maturitas seperti dikutip situs dailymail.com.. Selain itu, risiko diabetes tipe 2 berkurang sebanyak 55 persen dan risiko sindrom metabolik berkurang hingga setengahnya. Salah satu peneliti, Dr Johanna Parker, menyatakan bahwa review tersebut
tidak menyertakan orang-orang yang menggunakan suplemen vitamin D.Kami menganjurkan untuk mengonsumsi diet sehat dengan dua atau tiga porsi ikan seminggu dan lima porsi buah dan sayuran. Sekitar 90 persen vitamin D berasal dari cahaya matahari. Jadi Orangorang sebaiknya terpapar sinar matahari 30 menit dua kali seminggu. Artinya, membiarkan wajah dan lengan terpapar tanpa menggunakan sunscreen. Cara ini, menurut dia, akan memberikan vitamin D yang cukup untuk tubuh. Cara kerja vitamin D belum sepenuhnya dipahami. Vitamin ini memperlambat pertumbuhan sel-sel kanker dan meningkatkan fungsi pembuluh darah atau sistem kekebalan tubuh. Vitamin D bisa ditemukan pada makanan seperti salmon, tuna dan oily sh lainnya. Vitamin D juga seringkali ditambahkan ke dalam susu. Suplemen vitamin D tersedia dalam dua bentuk, vitamin D2 dan D3. Peneliti meng-
anjurkan vitamin D3 karena lebih aktif dan efektif. Di Inggris, Food Standards Agency tidak menganjurkan dosis vitamin D harian yang spesik kecuali untuk orang-orang tertentu. Badan ini menyarankan konsumsi 10 mcg gram vitamin D sehari untuk orang lanjut usia, perempuan hamil, orang Asia , orang yang sangat sedikit terpapar sinar matahari dan orang yang tidak makan daging atau ikan. Institusi ini juga menyatakan bahwa suplemen harian sebanyak 25 mcg tidak akan membahayakan. Konsumsi suplemen vitamin D berlebih dalam jangka panjang, menurut peneliti, akan membuat tubuh menyerap terlalu banyak kalsium; hal ini justru akan memperlemah tulang dan kemungkinan merusak hati dan ginjal. (NFA)
| MEI - JUNI 2010
295
4/26/2010 8:45:08 PM
BERITA TERKINI
Setelah Pemasangan DES, Tiga Antiplatelet Lebih Baik
emberian tiga antiplatelet lebih efektif dibandingkan dengan terapi dua macam obat dalam mengurangi kejadian iskemik setelah pemasangan drug-eluting stent (DES). Kesimpulan ini merupakan hasil penelitian observasional DECREASE (DrugEluting stenting followed by Cilostazol treatment REduces Adverse Serious cardiac Events) yang dipublikasikan dalam jurnal the American Heart Journal edisi bulan Februari 2010. Dr. Seung-Jung Park dkk dari the University of Ulsan College of Medicine di Seoul, Korea Selatan, menemukan bahwa bila diberikan secara bersamaan, cilosatazol memberikan efek tambahan pada obat antiplatelet aspirin dan clopidogrel dalam menghambat aktivasi platelet. Cilostazol adalah obat antiplatelet yang telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) sebagai terapi klaudikasio intermiten. Beliau melakukan penelitian DECREASE, yang bertujuan membandingkan efektitas dan keamanan jangka panjang terapi 3 antiplatelet (aspirin plus klopidogrel plus cilostazol) dengan terapi 2 antiplatelet (aspirin plus klopidogrel) setelah pemasangan DES. Dari 3099 pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini, 1443 pasien menerima tiga macam terapi antiplatelet (kelompok terapi 3 antiplatelet), yang terdiri dari: aspirin 200 mg sehari; clopidogrel 300 mg sebagai loading dose, dilanjutkan dengan 75 mg sehari; dan cilostazol dengan loading dose 200 mg, dilanjutkan dengan 100 mg, dua kali sehari. Sedangkan kelompok lain (kelompok terapi 2 antiplatelet), menerima aspirin dan clopidogrel saja. Terapi aspirin diberikan tanpa batasan waktu, clopidogrel diberikan paling sedikit selama 6 bulan dan cilostazol diberikan paling sedikit selama 4 minggu. Follow-up berlangsung selama 12 bulan.
Kelompok Terapi 3 antiplatelet Jumlah pasien yang mengalami infark miokard Jumlah pasien yang mengalami trombosis stent Jumlah pasien yang meninggal kematian Efek samping perdarahan mayor Efek samping perdarahan minor 5 2 21 21 76
Kelompok Terapi 2 antiplatelet 15 12 26 27 82
NIlai P P = 0,0097 p = 0,0036 p = 0,4062 p = 0,9372 p = 0,7504
Tabel 1. Perbandingan risiko kejadian vaskular dalam 12 bulan setelah pemasangan DES, antara kelompok terapi 3 antiplatelet dengan kelompok terapi 2 antiplatelet.
Hasil penelitian memperlihatkan bahwa angka kejadian infark miokard, trombosis stent dan angka kematian lebih rendah di kelompok yang diterapi dengan 3 antiplatelet dibandingkan dengan kelompok terapi 2 antiplatelet. Setelah penyesuaian, angka kejadian kematian tidak berbeda bermakna, namun penurunan angka kejadian infark miokard dan trombosis stent secara bermakna lebih besar di kelompok terapi 3 antiplatelet dibandingkan dengan di kelompok terapi 2 antiplatelet. Angka kejadian perdarahan antara kedua kelompok tidak berbeda bermakna. Para peneliti menyimpulkan bahwa pemberian 3 antiplatelet setelah pemasangan DES lebih efektif menurunkan angka kejadian infark miokard dan trombosis pasca stent dibandingkan dengan terapi 2 antiplatelet. Efek menguntungkan penambahan cilostazol ini diperkirakan terjadi karena cilostazol memiliki efek terhadap pembuluh darah seperti penghambatan pembentukan plak atheroma, efek vasodilatasi serta perbaikan prol lemak. SIMPULAN: Dalam penelitian ini, pemberian terapi 3 antiplatelet menurunkan angka kejadian infark miokard serta trombosis karena stent lebih
baik dibandingkan terapi 2 antiplatelet. Penambahan cilostazol pada pasien yang diterapi dengan aspirin plus klopidogrel memberikan efek tambahan dalam menghambat aktivasi platelet. (YYA)
REFERENSI: 1. Lee SW, Park SW, Yun SC, Kim YH, Park DW, Kim WJ, et al. Triple antiplatelet therapy reduces ischemic events after drug-eluting stent implantation: Drug-Eluting stenting followed by Cilostazol treatment REduces Adverse Serious cardiac Events (DECREASE registry). Am.Heart J 2010;159:284-91. 2. Medscape. Three Antiplatelet Drugs Better Than Two After Coronary Stenting. Abstract. [citied 2009 February 11]. Available from: http://www.medscape.com/viewarticle/71660 8?src=mpnews&spon=2&uac=117092C G
| MEI - JUNI 2010
297
4/26/2010 8:45:11 PM
BERITA TERKINI
dak lebih baik dibandingkan plasebo dalam hal penurunan kejadian kardiovaskular SIMPULAN: FDA menyetujui perluasan indikasi untuk telmisartan untuk mengurangi risiko infark miokard, stroke dan kejadian kematian karena kardiovaskular pada pasien-pasien dengan usia lebih dari 55 tahun atau lebih dengan risiko tinggi kejadian kardiovaskular, berdasarkan penelitian ONTARGET Walaupun demikian, perlu dilakukan peninjauan lebih lanjut karena dalam penelitian lain seperti PROFESS dan TRANSCEND, pemberian telmisartan tidak lebih baik dibandingkan dengan plasebo dalam menurunkan kejadian kardiovaskular. (YYA)
Apakah Perluasan Indikasi Untuk Telmisartan Merupakan Keputusan yang Tepat?

DA telah menyetujui perluasan indikasi untuk telmisartan, salah satu obat antihipertensi golongan ARB (angiotensin-receptor blocker). Kini, telmisartan dapat diberikan sebagai terapi untuk mengurangi risiko infark miokard, stroke dan kejadian kematian karena kardiovaskular pada pasien-pasien dengan usia 55 tahun atau lebih dengan risiko tinggi kejadian kardiovaskular, namun tidak dapat mentoleransi efek samping obat antihipertensi golongan ACEi (angiotensin converting enzyme). Keputusan ini merupakan rekomendasi the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee, didasarkan pada hasil penelitian ONTARGET (The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), yang membandingkan efektitas telmisartan dengan ramipril pada pasien diabetes atau dengan risiko tinggi kejadian kardiovaskular. Sebenarnya perluasan indikasi ini dipertanyakan, karena dalam penelitian-penelitian lain seperti PROFESS (Prevention Regimen for Effectively avoiding Second Strokes) dan TRANSCEND (The Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant
subjects with cardiovascular Disease), pemberian telmisartan tidak lebih baik dibandingkan dengan plasebo. Penelitian PROFESS, yang merupakan penelitian multisenter yang melibatkan 20332 pasien, memperlihatkan bahwa pemberian telmisartan 80 mg langsung setelah stroke iskemik dan dilanjutkan selama 2,5 tahun tidak lebih baik dibandingkan dengan plasebo dalam menurunkan angka kejadian stroke, kejadian kardiovaskular, maupun diabetes melitus. Dalam penelitian TRANCEND, 6000 pasien dengan penyakit kardiovaskular atau diabetes risiko tinggi diterapi secara acak dengan telmisartan atau plasebo. Setelah follow-up selama 5 tahun, outcome primer yang merupakan gabungan kematian karena kardiovaskular, infark miokard, stroke atau rawat inap karena gagal jantung, tidak berbeda antara kelompok telmisartan dengan kelompok plasebo. Walaupun FDA telah menyetujui perluasan indikasi telmisartan untuk pasien dengan risiko tinggi kardiovaskular, perlu dilakukan tinjauan ulang mengingat penelitian-penelitian sebelumnya seperti PROFESS dan TRANSCEND, memperlihatkan bahwa telmisartan ti-
REFERENSI: 1. McIness GT. Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke: The PRoFESS Study. Was the Baby Thrown Out with the Bathwater? Stroke. 2009;40:1938. Abstract. [cited 2009 February 25]. Available from: http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/ extract/40/5/1938 2. Medscape. Expanded Indication for Telmisartan. Abstract. [cited 2009 February 25]. Available from: http://www.medscape.com/viewarticle/71098 1?src=mpnews&spon=2&uac=117092CG 3. Journal Watch. Telmisartan Not Better Than Placebo in ACE-Inhibitor-Intolerant Patients. [cited 2009 February 25]. Available from: http://firstwatch.jwatch.org/cgi/content/ full/2008/903/2?maxtoshow=&HITS=1 0 o+ &hits=10&RESULTFORMAT=&fullt transcend&andorexactfulltext=and& ext=telmisartan+not+better+than+placeb searchid=1&FIRSTINDEX=0&resourcetype =HWCIT 4. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in highrisk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 1174-83. Abstract. [cited 2009 February 25]. Available from: http:// www.thelancet.com/journals/lancet/article/ PIIS0140673608612428/abstract?isEOP=true
298
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:45:12 PM
BERITA TERKINI
Efek Antimikroba Anestetik Lokal

ejumlah studi telah menunjukkan peran tambahan anestetik lokal sebagai antimikroba. Sebagai tambahan terhadap sifat anestetiknya, obat anestetik lokal seperti bupivacaine dan lidocaine telah menunjukkan efek bakteriostatik, bakterisidal, fungistatik dan fungisidal terhadap mikroorganisme dengan spektrum luas. Suatu studi telah dilakukan Coghlan dkk untuk meneliti aktivitas antibakteri berbagai anestetik lokal dan obat tambahan yang digunakan dalam infus epidural terhadap berbagai mikroorganisme yang dikaitkan dengan abses epidural. Dalam studi tersebut, kristal bupivacaine, ropivacaine, dan levobupivacaine dilarutkan dan ditambahkan ke dalam agar Mueller-Hilton dalam konsentrasi 0,06%, 0,125%, 0,2%, 0,25%, 0,5% dan 1%. Fentanyl, adrenaline dan clonidine juga dicampur dengan agar dalam isolasi dan dalam kombinasi dengan anestetik lokal. Hasilnya menunjukkan bahwa bupivacaine mempunyai aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis dan Eschericia coli dengan MIC (kadar hambat minimal) antara 0,125% dan 0,25%, namun tidak menghambat Pseudomonas aeruginosa. Levobupivacaine dan ropivacaine tidak menunjukkan aktivitas terhadap Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis dan Pseudomonas aeruginosa, sedangkan MIC terhadap E.coli adalah 0,5% untuk levobupivacaine dan 1% untuk ropivacaine. Fentanyl, adrenaline, dan clonidine tidak mempunyai efek tambahan pada aktivitas antibakteri anestetik lokal. Suatu studi literatur komprehensif menggunakan MEDLINE 1950 hingga saat ini, juga telah dilakukan untuk
Dalam kapasitas ini, anestetik lokal mungkin dapat dipertimbangkan sebagai tambahan terhadap penggunaan antimikroba tradisional dalam klinis maupun laboratorium. Studi lainnya juga telah meneliti pertumbuhan Staphylococcus epidermidis pada anestetik lokal lidocaine 0,5%, 1%, 2%, bupivacaine 0,125%, 0,255, 0,5%, dan mepivacaine 0,5%, 1%, 2% dibandingkan dengan larutan salin steril non-bakteriostatik. Hasilnya menunjukkan bahwa koloni S.epidermidis menurun pada ketiga anestetik yang menunjukkan bahwa ketiga anestetik lokal tersebut dapat menghambat pertumbuhan S.epidermidis, dengan aktivitas antimikroba bupivacaine paling kuat, diikuti lidocaine dan kemudian mepivacaine. Efek antimikroba tersebut proporsional terhadap konsentrasi, konsentrasi yang lebih tinggi dan waktu paparan yang lebih lama menyebabkan penurunan koloni bakteri yang lebih besar. Dari hasil studi tersebut disimpulkan bahwa bupivacaine, lidocaine dan mepivacaine dapat menghambat pertumbuhan S.epidermidis. Sebagai tambahan, sebaiknya hatihati memberikan anestetik lokal sebelum prosedur diagnostik pengambilan spesimen biakan/kultur, karena aktivitas antimikroba anestetik lokal dapat menyebabkan hasil negatif palsu atau hasil kultur yang suboptimal. (EKM)
studi in vitro dan in vivo yang meneliti aktivitas antimikroba berbagai anestetik lokal terhadap bakteri dan jamur patogen. Studi tersebut meneliti efek penghambatan mikroba anestetik lokal dan efek kondisi suhu dan konsentrasi anestetik lokal. Penilaian outcome meliputi jumlah koloni, AUC (area under the curve), dan perhitungan kurva waktu-bunuh, MIC (kadar hambat minimal), dan postantibiotic effect. Hasilnya menunjukkan bahwa anestetik lokal terbukti memiliki efek antimikroba terhadap kuman patogen manusia dengan spektrum luas. Anestetik lokal pada konsentrasi yang biasa digunakan dalam klinis (misalnya bupivacaine 0,125%-0,75% atau lidocaine 1%-3%) dapat menghambat pertumbuhan sejumlah bakteri dan jamur dalam berbagai kondisi. Anestetik lokal yang berbeda kapasitas antimikrobanya berbeda, sebagai contoh, bupivacaine dan lidocaine menghambat pertumbuhan mikroba lebih kuat secara bermakna dibanding dengan ropivacaine. Konsentrasi yang lebih besar, paparan yang lebih lama, dan suhu yang lebih tinggi berkorelasi dengan peningkatan hambatan pertumbuhan mikroba secara proporsional. Beberapa studi menunjukkan mekanisme kerja antimikroba anestetik lokal adalah mengganggu permeabilitas membran sel mikroba yang menyebabkan kebocoran komponen seluler dan selanjutnya mengakibatkan lisis sel mikroba. Dari hasil studi tersebut disimpulkan bahwa anestetik lokal tidak hanya bermanfaat sebagai kontrol nyeri, tetapi juga memiliki aktivitas antimikroba.
REFERENSI 1. Coghlan MW, Davies MJ, Hoyt C, Joyce L, Kilner R, Waters MJ. Anaesth Intensive Care 2009, 37(1): 66-9 2. Johnson SM, John BES, Dine AP. Local Anesthetics as Antimicrobial Agents: A Review. Surgical Infections. 2008, 9 (2): 205-213. 3. Xu H, Zhang L, Arita H, Hanaoka K. Antimicrobial activity of local anesthetics. Pain Re 2003;18(1):19-24.
| MEI - JUNI 2010
299
4/26/2010 8:45:13 PM
BERITA TERKINI
enurut WHO, obesitas dan kelebihan berat badan didenisikan sebagai kelainan atau kelebihan akumulasi lemak yang dapat mengganggu kesehatan. WHO mendenisikan kelebihan berat badan jika BMI (indeks massa tubuh) 25 dan obesitas jika BMI 30. Prevalensi obesitas secara global meningkat baik di negara maju ataupun berkembang. Studi telah menunjukkan bahwa suplemen antioksidan dapat bermanfaat dalam terapi obesitas yang dikaitkan dengan kondisi stres oksidatif. Oleh karena itu dilakukan studi pada hewan untuk meneliti apakah ekstrak melon dapat mencegah obesitas. Ekstrak melon merupakan sumber yang kaya antioksidan superoksida dismutase (SOD) yang merupakan antioksidan pertama yang dimobilisasi oleh sel untuk pertahanan dan dipertimbangkan lebih kuat dibanding antioksidan vitamin karena SOD mengaktivasi tubuh untuk memproduksi antioksidan tubuh sendiri, termasuk katalase dan glutation peroksidase. Studi yang dipimpin oleh Jean-Max Rouanet dari University of Montpellier tersebut merupakan kerjasama antara para peneliti dari BioNov, University Hospital Guide Chauliac, Montpellier serta INRA, the University of Montpellier.
Ekstrak Melon Membantu Mencegah Obesitas

sebesar 29% dan 35%) serta menurunkan leptinemia sebesar 99%. Ekstrak melon dengan dosis tertinggi juga meningkatkan adiponektinemia sebesar 29% (adinopeptin adalah suatu hormon protein yang dihasilkan oleh sel lemak yang berperan dalam metabolisme glukosa dan lemak), menyebabkan penurunan insulinemia sebesar 39%, penurunan resistensi insulin sebesar 41% serta penurunan lemak abdomen sebesar 25%.
REFERENSI
baru untuk membantu mencegah atau mengurangi obesitas yang disebabkan oleh diet tinggi lemak. (EKM)
Dalam studi tersebut, hamster dibagi menjadi 5 kelompok: 1 kelompok mendapat diet standar, 1 kelompok lain mendapat diet tinggi lemak setiap hari sebagai kontrol, sedangkan 3 kelompok lainnya mendapat diet tinggi lemak plus esktrak melon 0,7 mg/hari, 2,8 mg/hari, atau 5,6 mg/hari. Hasilnya menunjukkan bahwa setelah 84 hari, dosis ekstrak melon yang tertinggi dapat menurunkan trigliseridemia sebesar 68%, menurunkan produksi anion superoksida hati sebesar 12%, menurunkan aktivitas oksidase sitokrom mitokondria sebesar 40%, menurunkan produk oksidasi lemak dan protein (masing-masing
Selain itu juga memicu penurunan lemak hati yang nyata (73%) serta mencegah steatohepatitis yang disebabkan oleh diet tinggi lemak. Kombinasi diet tinggi lemak dengan ekstrak melon juga menurunkan berat badan hamster hingga sebesar 29% dibanding dengan hamster yang hanya diberi diet tinggi lemak. Dari hasil studi tersebut disimpulkan bahwa konsumsi ekstrak melon jangka panjang dapat menjadi alternatif
1.
Decorde K, Agne A, Lacan D, Ramos J, Fouret G, Ventura E et al. Preventive Effect of a Melon Extract Rich in Superoxide Scavenging Activity on Abdominal and Liver Fat and Adipokine Imbalance in High-Fat-Fed Hamsters. J. Agric. Food Chem., 2009, 57 (14), pp 64617.
2.
Daniells S. Melon extract may help against obesity: Study. http://www.nutraingredientsusa.com/content/view/print/252668. 4/2/2010.
3.
Melon extract prevents obesity. Nutrition Research Newsletter, July, 2009 http://ndarticles.com/p/articles/mi_m0887/ is_7_28/ai_n32451323/.4/2/2010.
300
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:45:14 PM
BERITA TERKINI
Metformin Menurunkan Berat Badan pada Remaja yang Obesitas
bat diabetes metformin mungkin dapat membantu penderita obesitas usia remaja untuk menurunkan berat badan dalam kombinasi modikasi gaya hidup sehat. Hal tersebut berdasarkan hasil penelitian remaja obesitas non diabetik yang mendapatkan Metformin XR (extended release) disertai modikasi gaya hidup sehat yang lebih bermakna menurunkan BMI dibandingkan dengan remaja obesitas yang hanya melakukan modikasi gaya hidup saja, hasil penelitian ini dipublikasi dalam Archives of pediatric and Adolescent Medicine Februari 2010. Metformin merupakan obat hipoglikemik oral golongan biguanide yang menurunkan kadar gula darah dengan menurunkan produksi glukosa di hati, menurunkan absorpsi glukosa di usus dan meningkatkan sensitivitas insulin dengan meningkatkan ambilan dan penggunaan glukosa di jaringan perifer, tanpa merangsang sekresi insulin
sehingga risiko hipoglikemia sangat jarang terjadi kecuali pada keadaan tertentu sepertu asupan kalori yang kurang dan aktivitas sik berat. Obesitas pada anak di Amerika sendiri saat ini meningkat 3 kali dalam 50 tahun terakhir dan 31,9% anak Amerika saat ini dinyatakan memiliki berat badan berlebih dan obesitas; obesitas pada anak dan remaja saat erat berkaitan dengan risiko terjadinya diabetes tipe
2, hipertensi dan risiko gangguan kardiovaskuler pada saat dewasa. Uji klinik yang dilakukan bersifat multisenter, acak dan buta ganda, melibatkan 77 remaja obesitas yang mendapatkan metformin XR 2.000 mg/hari dan modikasi gaya hidup dibandingkan modikasi gaya hidup tunggal dan plasebo selama 48 minggu dan dilanjutkan 48 minggu dengan follow up lanjutan tanpa terapi.
Gb.1. Hasil Penelitian
| MEI - JUNI 2010
301
4/26/2010 8:45:15 PM
4/26/2010 8:45:15 PM
Hasil penelitian (Gambar 1) memperlihatkan, remaja obesitas yang mendapatkan metformin XR dan modikasi gaya hidup mengalami penurunan BMI sebesar 0,9 dibandingkan peningkatan BMI sebesar 0,2 di kelompok remaja obesitas yang mendapatkan plasebo dan modikasi gaya hidup. Perbedaan tersebut menetap dalam follow up 6 bulan setelah terapi metformin dihentikan. EFEK SAMPING Selama periode minggu ke-4 hingga ke-52, kejadian tidak diinginkan yang terjadi 5 % pada salah satu kelompok (tabel 1). Tidak didapatkan perbedaan bermakna dari kejadian tidak diinginkan tersebut. Salah satu peneliti yaitu Darrel M Wilson dari divisi Endokrin dan Diabetes Anak dari Universitas Stanford menyimpulkan hasil penelitian tersebut mengindikasikan metformin berperanan penting sebagai terapi obesitas pada remaja, mesikipun penelitian jangka panjang masih diperlukan untuk efek metformin terhadap risiko penyakit lain yang disebabkan oleh obesitas. Review sistemik/ metaanalisis terhadap uji klinik metformin sebagai terapi pada pasien obesitas pada anak dan remaja sebelumnya pernah dilakukan pada 5 uji klinik dengan kriteria inklusi uji klinik harus bersifat acak, buta ganda, lama penelitian di atas 6 bulan pada subjek obesitas hiperinsulinemia usia di bawah 19 tahun tanpa diabetes. Didapatkan hasil sebagai berikut (tabel 2) Hasil metaanalisis tersebut memperlihatkan, pemberian metformin memberikan manfaat pada pasien obesitas, terapi selama 6 bulan efektif rata rata menurunkan BMI 1,42 kg/m2, hasil review juga memperlihatkan terdapat penurunan dari total kolesterol.
Tabel 1. Kejadian Tidak Diinginkan yang terjadi 5 % pada salah satu kelompok
Metformin (%) Nyeri kepala Mual Muntah Infeksi saluran nafas atas Keluhan muskuloskeletal 12 (31) 9 (23) 6 (15) 18 (46) 5 (3)
Plasebo (%) 8 (21) 3 (8) 1 (3) 23 (61) 7 (18)
Tabel 2. Meta analisis Uji Klinik Metformin
REFERENSI 1. 2. D.M Wilson, et al. Metformin extended release treatment of adolescent obesity. Archives of pediatric and Adolescent Medicine 2010;164:116-23. M.H Park, et al. Metformin for obesity in children and adolescents: A systemic review.
www.med-
cape.com
Artati
| MEI - JUNI 2010
303
4/26/2010 8:45:18 PM
PRAKTIS

Ery Leksana
SMF/Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif, RSUP Dr. Kariadi / Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia
I. TERAPI CAIRAN 1. KOMPARTEMEN CAIRAN TUBUH Tubuh orang dewasa terdiri dari: zat padat - 40 % berat badan dan zat cair - 60 % berat badan; zat cair terdiri dari: cairan intraseluler - 40 % berat badan dan cairan ekstraseluler - 20 % berat badan; sedangkan cairan ekstraseluler terdiri dari : cairan intravaskuler - 5 % berat badan dan cairan interstisial - 15 % berat badan Ada pula cairan limfe dan cairan transeluler yang termasuk cairan ekstraseluler. Cairan transeluler sekitar 1-3 % berat badan, meliputi sinovial, pleura, intraokuler dan lain-lain. Cairan intraseluler dan ekstraseluler dipisahkan oleh membran semipermeabel. Neonatus 40 % 5% 35 % 80 % bb Bayi 3 bulan 40 % 5% 25 % 70 % bb
Kebutuhan air dan elektrolit perhari: Dewasa: Air 30 35 ml/kg Setiap kenaikan suhu 1o C diberi tambahan 10-15 % K+ 1 mEq/kg ( 60 mEq/hari atau 4,5 g ) Na+ 1-2 mEq/kg ( 100 mEq/hari atau 5,9 g ) Bayi dan Anak: Air 0-10 kg: 4 ml/kg/jam ( 100 ml/g ) 10-20 kg: 40 ml + 2 ml/kg/jam setiap kg di atas 20 kg (1000 ml + 50 ml/kg di atas 10 kg) > 20 kg : 60 ml + 1 ml/kg/jam setiap kg di atas 20 kg (1500 ml + 20 ml/kg di atas 20 kg) K+ 2 mEq/kg (2-3 mEq/kg) Na+ 2 mEq/kg (3-4 mEq/kg) 2. JENIS CAIRAN INTRAVENA 1. Cairan Kristaloid BM rendah ( < 8000 Dalton ) dengan atau tanpa glukosa Tekanan onkotik rendah, sehingga cepat terdistribusi ke seluruh ruang ekstraseluler Mengandung elektrolit: Ringer lactate, Ringers solution, NaCl 0,9 % Tidak mengandung elektrolit: Dekstrosa 5 % 2. Cairan Koloid BM tinggi ( > 8000 Dalton ) Tekanan onkotik tinggi, sehingga sebagian besar akan tetap tinggal di ruang intravaskuler Termasuk golongan ini: Albumin, Plasma protein fraction: Plasmanat, Produk darah : sel darah merah, Koloid sintetik: Dekstran, Hydroxyethyl starch 3. Cairan Khusus Dipergunakan untuk indikasi khusus atau koreksi; misal: NaCl 3 %, Sodium-bikarbonat, Mannitol, Natrium laktat hipertonik Ada pula cairan kombinasi, misal: Ringer dan Dekstrosa 5 %; NaCl 0,45 % dan Dekstrosa 5 %. Osmolaritas adalah konsentrasi osmolal suatu larutan bila dinyatakan sebagai osmol per liter larutan (osm/L). Osmolalitas adalah konsentrasi osmolal suatu larutan bila dinyatakan sebagai osmol per kilogram air (osm/kg). Tonisitas merupakan osmolalitas relatif suatu larutan.
Cairan Intraseluler Cairan Intraseluler Plasma Interstisial Jumlah cairan
Volume kompartemen cairan sangat dipengaruhi oleh Natrium dan protein plasma. Natrium paling banyak terdapat di cairan ekstraseluler, di cairan intravaskuler (plasma) dan interstisial kadarnya sekitar 140 mEq/L. Pergerakan cairan antar kompartemen terjadi secara osmosis melalui membran semipermeabel, yang terjadi apabila kadar total solute di kedua sisi membran berbeda. Air akan berdifusi melalui membran untuk menyamakan osmolalitas. Pergerakan air ini dilawan oleh tekanan osmotik koloid. Tekanan osmotik koloid atau tekanan onkotik sangat dipengaruhi oleh albumin. Apabila kadar albumin rendah, maka tekanan onkotik rendah sehingga tekanan hidrostatik dominan mengakibatkan ekstravasasi dan terjadi edema. Cairan ekstraseluler adalah tempat distribusi Na+, sedangkan cairan intravaskuler adalah tempat distribusi protein plasma dan koloid; juga tempat distribusi K+, PO4 . Elektrolit terpenting di dalam cairan intraseluler: K+ dan PO4- dan di cairan ekstraseluler: Na+ dan Cl
304
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:45:18 PM
PRAKTIS
Osmolaritas total setiap kompartemen adalah 280 300 mOsm/L. Larutan dikatakan isotonik, jika tonisitasnya sama dengan tonisitas serum darah yaitu 275 295 mOsm/kg. Osmosis adalah bergeraknya molekul ( zat terlarut ) melalui membran semipermeabel dari larutan dengan kadar rendah menuju larutan dengan kadar tinggi sampai kadarnya sama. Seluruh membran sel dan kapiler permeabel terhadap air, sehingga tekanan osmotik cairan tubuh di seluruh kompartemen sama. Membran semipermeabel dapat dilalui air ( pelarut ), tetapi tidak dapat dilalui zat terlarut. Difusi adalah peristiwa bergeraknya molekul melalui poripori. Larutan akan bergerak dari yang berkonsentrasi tinggi menuju konsentrasi rendah.Tekanan hidrostatik di dalam pembuluh darah akan mendorong air secara difusi masuk melalui pori-pori. Difusi tergantung kepada tekanan hidrostatik dan perbedaan konsentrasi. Perpindahan air dan zat terlarut di bagian tubuh menggunakan mekanisme transpor pasif dan aktif. Mekanisme transpor pasif tidak membutuhkan energi; mekanisme transpor aktif membutuhkan energi berkaitan dengan Na-K Pump yang membutuhkan energi ATP. Kalium-Sodium pump adalah pompa yang memompa ion natrium keluar melalui membran sel dan pada saat yang bersamaan memompa ion kalium ke dalam sel. Bekerja untuk mencegah keadaan hiperosmolar di dalam sel. Jenis cairan berdasarkan tujuan terapi: 1. Cairan rumatan ( maintenance ). Bersifat hipotonis: konsentrasi partikel terlarut < konsentrasi cairan intraseluler (CIS); menyebabkan air berdifusi ke dalam sel. Tonisitas < 270 mOsm/kg; misal: Dekstrosa 5 %, Dekstrosa 5 % dalam Salin 0,25 % 2. Cairan pengganti ( resusitasi, substitusi ) Bersifat isotonis: konsentrasi partikel terlarut = CIS; no net water movement melalui membran sel semipermeabel Tonisitas 275 295 mOsm/kg; misal : NaCl 0,9 %, Lactate Ringers, koloid 3. Cairan khusus Bersifat hipertonis: konsentrasi partikel terlarut > CIS; menyebabkan air keluar dari sel, menuju daerah dengan konsentrasi lebih tinggi Tonisitas > 295 mOsm/kg; misal: NaCl 3 %, Mannitol, Sodium-bikarbonat, Natrium laktat hipertonik 3. TERAPI CAIRAN DURANTE OPERASI Sebelum operasi pasien akan dipuasakan selama 6 jam (dewasa) atau 4 jam (bayi dan anak)
Zat yang hilang selama puasa, setiap jamnya : Air 60 ml Na + 1,8 mEq K + 2,4 mEq KH Lemak Protein 2,6 g 5,6 g 6,4 g
Durante operasi diberi cairan: Pengganti puasa 2 ml/kg/jam Pemeliharaan 2 ml/kg/jam Stres operasi: Dewasa Operasi kecil 4 ml/kg/jam Operasi sedang 6 ml/kg/jam Operasi besar 8 ml/kg/jam
Anak 2 ml/kg/jam 4 ml/kg/jam 6 ml/kg/jam
Transfusi jika: pada dewasa perdarahan > 15 % EBV; pada bayi dan anak perdarahan > 10 % EBV. Jika menggunakan koloid, sesuai jumlah perdarahan; jika kristaloid, 3 x jumlah perdarahan 4. DEHIDRASI Derajat dehidrasi: Dehidrasi ringan sedang berat Dewasa 4 % bb 6 % bb 8 % bb Bayi dan Anak 5 % bb 10 % bb 15 % bb
Tanda klinis dehidrasi :

Ringan Desit Hemodinamik 3-5 % takikardia nadi lemah Sedang 6-8 % takikardia nadi sangat lemah kolaps volume hipotensi ortostatik Jaringan Urin SSP lidah kering turgor turun pekat mengantuk lidah keriput turgor kurang jumlah kurang apatis Berat 10 % takikardia nadi tak teraba akral dingin sianosis atonia turgor buruk oliguria koma
Tindakan: 1. Tentukan desit 2. Atasi syok: cairan infus 20 ml/kg dalam - 1 jam, dapat diulangi 3. Sisa desit: - 50 % dalam 8 jam pertama - 50 % dalam 16 jam berikutnya Cairan: Ringer Lactate (RL) atau NaCl 0,9 % (RL adalah cairan paling siologis untuk tubuh) Jenis dehidrasi: 1. Dehidrasi hipertonik: - kehilangan air lebih besar dari Na+ - kadar Na+ > 145 m.mol/L - osmolalitas serum > 295 m.Osm/L - terapi:
| MEI - JUNI 2010
305
4/26/2010 8:45:18 PM
PRAKTIS
Dekstrosa 5 % dalam NaCl 0,45 % atau 5 % Dextrose in half strength Ringers lactate atau fase I : 20 ml/kg NaCl 0,9 % atau RL fase II : Dekstrosa 5 % dalam NaCL 0,45 % diberikan 48 jam agar tidak terjadi edema otak dan kematian
plasma. Glukosa ditambahkan untuk membuat agar larutan menjadi isotonik. Di dalam tubuh, glukosa dari cairan infus akan cepat mengalami metabolisme menjadi air sehingga tekanan osmotiknya menjadi lebih rendah dari plasma. Pada desit cairan intraseluler dapat diberi cairan hipotonis seperti D5W (5% Dextrose in water) atau cairan yang banyak mengandung K+, Mg++, HPO4-. Cairan hipotonis mempunyai osmolaritas lebih rendah dari serum ( kadar Na+ lebih rendah) sehingga pemberiannya akan menurunkan osmolaritas serum. Maka cairan akan ditarik dari dalam pembuluh darah ke jaringan sekitar ( prinsip cairan berpindah dari osmolaritas rendah ke osmolaritas tinggi ) sampai akhirnya mengisi sel-sel yang dituju. Resusitasi dinyatakan berhasil, apabila: MAP (Mean Arterial Pressure) 65 mmHg CVP (Central Venous Pressure) 8 12 mmHg Urine output 0,5 ml/kg/jam Central venous ( vena cava superior ) atau mixed venous oxygen saturation 70 % Status mental normal Red blood cells excess ( hemokonsentrasi ). Kadar hematokrit ( Ht ) 50 % - 65 %, bahkan sampai 80 %. Keadaan ini dapat menyebabkan: trombosis, sludging dan restrictive circulation. Terapi: Albumin atau Kristaloid untuk menurunkan hematokrit maksimum 65 %. II. TRANSFUSI Tujuan transfusi adalah untuk memperbaiki sirkulasi volume darah dan oxygen carrying capacity. Transfusi darah masih berperan penting pada penanganan syok hemoragik dan diperlukan bila kehilangan darah mencapai 25 % volume darah sirkulasi.Pada syok lain darah berguna mengembalikan curah jantung bila hematokrit rendah atau bila cairan gagal mempertahankan perfusi. Kadar Hb 8 g% masih efektif untuk memenuhi kebutuhan oksigen jaringan.Pada pasien kritis transfusi sel darah merah (red blood cells) diberikan bila Hb < 7 g%, kecuali terdapat: penyakit arteri koroner, perdarahan akut atau asidosis laktat. Ambilan oksigen (oxygen uptake) adalah petunjuk lebih rasional saat diperlukannya transfusi daripada kadar hemoglobin. Ambilan oksigen akan menjadi ow dependent bila ekstraksi oksigen (oxygen extraction) tidak berubah sebagai respon terhadap aliran darah. Keadaan ow dependent ini terutama terjadi pada penyakit
Kelebihan Na+ : ( X 140 ) x BB x 0,6 = mg Desit cairan : {( X 140) x BB x 0,6}:140 = L Kecepatan koreksi maksimal 2 mEq/L/jam 2. 3. Dehidrasi isotonik: kehilangan air sama dengan Na+ kadar Na+ 135 145 m.mol/L osmolalitas serum 275 295 m.Osm/L terapi: NaCl 0,9 % atau Dekstrosa 5 % dalam NaCl 0,225 % 20 ml/kg NaCl 0,9 % atau RL Dehidrasi hipotonik : kehilangan air lebih kecil dari Na+ kadar Na+ < 135 m.mol/L osmolalitas serum < 275 mOsm/L terapi: NaCl 0,9 % disertai Dekstrosa 5 % dalam NaCl 0,225 % untuk the rest of uid decit atau phase I: 20 ml/kg 0,9 % NaCl atau RL phase II: tambahkan desit natrium
Koreksi desit Na+ = ( Na+ yang diinginkan Na+ aktual ) x 0,6 x BB Koreksi Na+ diberikan > 24 jam, agar tidak terjadi injuri susunan saraf pusat Dehidrasi isotonik atau isonatremik adalah jenis dehidrasi yang paling sering terjadi (80 %). 5. RESUSITASI CAIRAN Tujuan resusitasi cairan adalah untuk memperbaiki volume sirkulasi, agar tidak terjadi gangguan perfusi jaringan dan oksigenasi sel, sehingga dapat mencegah iskemi jaringan dan gagal organ. Pemilihan jenis cairan harus atas dasar pertimbangan kompartemen yang terganggu atau yang mengalami desit. Desit cairan jika tidak segera diresusitasi cairan akan menyebabkan syok dengan segala akibatnya. Desit cairan intraseluler Kadar natrium yang tinggi, menunjukkan desit cairan intraseluler. Larutan elektrolit hipotonis akan mengisi kompartemen intraseluler lebih banyak daripada kompartemen intravaskuler dan interstisial sehingga lebih tepat diberikan pada keadaan dehidrasi yang telah berlangsung lama. Konsentrasi Na+ larutan ini lebih rendah daripada konsentrasi Na+
306
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:45:18 PM
PRAKTIS
serius, sehingga lebih baik mempertahankan curah jantung untuk mempertahankan suplai oksigen ke jaringan. Risiko transfusi: Acute: overload, reaksi alergi, reaksi hemolitik, demam, emboli udara. Delayed: infeksi dan imunosupresi. Transfusi dapat menggunakan whole blood atau packed red cells. Pada perdarahan akut harus diberikan whole blood. Kriteria transfusi dengan packed red cells: Hb < 8 g/dL Hb 8 10 g/dL, normovolemik disertai tanda-tanda gangguan miokardium, serebral dan respirasi Perdarahan hebat: 10 ml/kg pada 1 jam pertama atau > 5 ml/kg pada 3 jam pertama Untuk meningkatkan Hb, transfusi dengan: Whole blood: ( Hbx Hb pasien ) x BB x 6 = ml Packed red cells: ( Hbx Hb pasien ) x BB x 3 = ml Volume darah adalah volume plasma ( 5 % BB ) ditambah eritrosit ( 2 % BB ), sehingga volume darah adalah 7 % berat badan. Cara lain menghitung volume darah, berdasarkan estimated blood volume (EBV): Neonatus 90 ml/kg Bayi dan Anak 80 ml/kg Dewasa 70 ml/kg Gangguan koagulasi: Prothrombin Time dan Partial Thromboplastin Time memanjang, berikan Fresh Frozen Plasma: 10 ml/kg ACT > 120 detik, berikan Protamine: 1 mg/kg Trombositopenia, berikan Faktor trombosit Fibrinogen < normal, berikan Kriopresipitat: 5 ml/kg Perdarahan
Variabel Sistolik (mmHg) Nadi (x/menit) Nafas (x/menit) Mental Kehilangan darah Kelas I > 110 < 100 16 anxious 750 ml < 15 % Kelas II > 100 > 100 16-20 agitated 750-1500 ml 15-30% Kelas III > 90 > 120 21-26 confused 1500-2000 ml 30-40 % Kelas IV < 90 > 140 > 26 lethargy > 2000 ml > 40 %
VO2 meningkat setelah curah jantung meningkat, tetapi VO2 tidak akan meningkat setelah peningkatan hematokrit pasca transfusi darah. Ini menunjukkan bahwa ambilan oksigen ( VO2 ) lebih rasional dipakai sebagai petunjuk perlunya transfusi dibanding hemoglobin serum secara individual. VO2 = CO x ( CaO2 CvO2 ) x 10 = 180 280 ml/menit. CaO2 = ( Hb x 1,37 x SaO2 ) + ( 0,003 x PaO2 ) CvO2 = ( Hb x 1,37 x SvO2 ) + ( 0,003 x PvO2 ) SaO2 = 93 98 % SvO2 = 65 75 % Rasio ekstraksi oksigen ( O2 ER ) = VO2/DO2 x 100 O2 ER = 0,25 0,30
III. CAIRAN UNTUK RESUSITASI Cairan untuk resusitasi umumnya bersifat isotonis atau tergantung kompartemen yang akan diresusitasi. Golongan Kristaloid 1. Ringers Lactate Cairan paling siologis jika diperlukan volume besar. Banyak digunakan sebagai terapi cairan pengganti (resusitasi atau replacement therapy), misalnya pada: syok hipovolemik, diare, trauma dan luka bakar. Laktat dalam RL akan dimetabolisme oleh hati menjadi bikarbonat untuk memperbaiki keadaan, misal asidosis metabolik. Kalium dalam RL tidak cukup untuk kebutuhan sehari-hari, apalagi untuk kasus desit kalium. Tidak mengandung glukosa, sehingga sebagai cairan rumatan (maintenance) harus ditambah glukosa untuk mencegah ketosis. Pemberian maksimal 2000 ml per hari. 2. NaCl 0,9 % ( Normal saline ) Dipakai sebagai cairan resusitasi (replacement therapy ), terutama pada kasus: kadar Na+ rendah jika RL tidak cocok (alkalosis, retensi K+ ) cairan terpilih untuk trauma kepala untuk mengencerkan eritosit sebelum transfusi Mempunyai kekurangan: tidak mengandung HCO3 tidak mengandung K+ kadar Na+ dan Cl relatif tinggi, sehingga dapat terjadi asidosis hiperkloremia, asidosis dilusional, dan hipernatremia Pemberian maksimal 1500 ml per hari
Maximal allowable blood loss: {( Ht 30 ) : Ht } x EBV. DO2 = CO x CaO2 = 640 1400 ml/menit. CaO2 ( kandungan oksigen arterial ) berkaitan dengan saturasi oksigen arterial (SaO2) dan Hb. VO2 ( oxygen uptake = demand = consumption ) atau ambilan oksigen dapat digunakan untuk menilai oksigenasi jaringan yang adekuat.
| MEI - JUNI 2010
307
4/26/2010 8:45:18 PM
PRAKTIS
3. Dekstrosa 5 % Dipergunakan sebagai cairan rumatan (maintenance) pada pasien dengan pembatasan asupan natrium atau sebagai cairan pengganti pada pure water decit. Penggunaan perioperatif: berlangsungnya metabolisme menyediakan kebutuhan air mencegah hipoglikemi mempertahankan protein yang ada; dibutuhkan minimal 100 g karbohidrat untuk mencegah dipecahnya kandungan protein tubuh menurunkan kadar asam lemak bebas dan keton mencegah ketosis, dibutuhkan minimal 200 g karbohidrat Cairan infus mengandung dekstrosa, khususnya Dekstrosa 5 % tidak boleh diberikan pada pasien trauma kepala (neuro-trauma) karena dekstrosa dan air akan berpindah secara bebas ke dalam sel otak. Di dalam sel otak (intraseluler), dekstrosa akan dimetabolisir yang akan menyebabkan edema otak. Golongan Koloid 1. HES ( Hydroxyethyl Starch ) a. Pelarut NaCl 0,9 %: Wida HES, HES Steril b. Pelarut elektrolit berimbang: FIMAHES Gelatin Dekstran Albumin
PV = 5 % x 50 kg = 2,5 L dV = Na+ terbanyak pada kompartemen ekstraseluler = 20 % x 50 kg = 10 L 2 L = volume infus ( 2,5/10 ) 2 L = volume infus ( 1/4 ) volume infus = 8 L Diperlukan: 8 L NaCl 0,9 % 3. Berapa jumlah koloid diperlukan ? PV = 2 L PV = 5 % x 50 kg = 2,5 L dV = koloid tempatnya di plasma = Plasma = PV = 2,5 L 2 L = volume infus ( 2,5/2,5 ) Diperlukan koloid: 2,5 L. volume infus = 2,5 L
Catatan CVP dengan ventilator N = 12 15 mmHg. Terapi cairan akan mempengaruhi keseimbangan asambasa. Kristaloid digunakan sebagai cairan dan kompensasi terhadap insensible loss selama pembedahan. NaCl 0,9 % isotonis dengan plasma, didistribusi terutama ke ekstraseluler; dapat menyebabkan asidosis metabolik hiperkloremia, memperburuk splanchnic perfusion yang ditandai dengan penurunan urine outow dan keluhan abdomen. Istilah asidosis dilusional menunjukkan adanya ekspansi plasma yang menyebabkan reaksi dilusional dari bikarbonat plasma. Menurut teori keseimbangan asam-basa Stewart, hiperkloremia akan menurunkan strong ion difference ( SID ). SID dan PaCO2 merupakan independent variable, sedangkan konsentrasi ion hidrogen dan bikarbonat merupakan dependent variable. Larutan Ringer Laktat banyak digunakan sebagai cairan pengganti. Ringer Laktat tidak menambah asidosis, sebab jika sirkulasi pulih kembali, produksi asam laktat akan berkurang. Di samping itu, sirkulasi yang membaik akan membawa timbunan asam laktat ke hati, yang melalui siklus Krebs akan dibuffer oleh bikarbonat menjadi asam karbonat yang dilepas melalui paru-paru. Koloid banyak digunakan untuk mempertahankan volume darah sirkulasi. Produk Hextend merupakan plasma volume expander yang mengandung 6 % hetastarch di dalam larutan elektrolit berimbang, laktat dan glukosa ( hetastarch 60g/L, natrium 143 mmol/L, klorida 124 mmol/L, kalsium 2,5 mmol/L, kalium 3
2. 3. 4.
Keuntungan HES: menyumpal kebocoran ( sealing effect ) memiliki efek antiinamasi, dengan cara menghambat produksi mediator inamasi NF-Kappa , sehingga dapat digunakan pada kasus inamasi ( sepsis ) Jumlah cairan yang diperlukan : PV = volume infus ( PV/dV ) (1) PV = perubahan PV yang diharapkan dV = volume distribusi cairan infus Contoh: Penderita BB 50 kg perdarahan 2 L. 1. Berapa jumlah D5W (5 % Dextrose in water) diperlukan? PV = 2 L PV = 5 % x 50 kg = 2,5 L dV = seluruh kompartemen = 60 % x 50 kg = 30 L 2 L = volume infus ( 2,5/30 ) 2 L = volume infus ( 1/12 ) volume infus = 24 L Diperlukan: 24 L 5 % Dextrose in water. 2. Berapa jumlah NaCl 0,9 % diperlukan ? PV = 2 L
308
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:45:18 PM
PRAKTIS
mmol/L, magnesium 0,45 mmol/L, glukosa 0,99 g/L, laktat 28 mmol/L ). Syok hemoragik dapat menyebabkan hypercoagulable state yang berkaitan dengan komplikasi hemoragik dan trombotik pada periode pasca operasi. Hextend dapat menurunkan aktivitas heparin dan antitrombin II, sehingga terjadi percepatan inisiasi pembekuan darah. Strategi untuk rehidrasi harus memperhitungkan: desit cairan, cairan rumatan dan kehilangan cairan yang sedang berlangsung. Cara rehidrasi: 1. Hitung derajat dehidrasi Jumlah cairan yang diberikan = derajat dehidrasi ( % ) x BB x 1000 ml 2. Hitung cairan rumatan. Bayi dan Anak: rumus 4,2,1 Dewasa: 40 ml/kg/24 jam atau rumus 4,2,1 3. Pemberian cairan (Guillot). 6 jam I = dari jumlah cairan yang diberikan + cairan rumatan 18 jam II = cairan yang diberikan + cairan rumatan 8 jam I = cairan yang harus diberikan + cairan rumatan 16 jam II = cairan yang harus diberikan + cairan rumatan
DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. Sunatrio S. Resusitasi Cairan. Media Aesculapius FKUI: Jakarta, 2000 Agustus. Balk AR, Ely EW, Goyette RE. Sepsis Hand Book. Society of Critical Care Medicine. 2nd ed. 2004 Giesecke AH, Egbert LD. Perioperative Fluid Therapy Crystalloid. Miller RD (ed). Anaesthesia, 2nd ed., Churchill Livingstone: New York, Melbourne, 1986. 4. 5. 6. 7. 8. Surjiani-Karsono. Prinsip Dasar Resusitasi Cairan. PT Widatra Bhakti: 2005. http: // koas kamar 13.wordpress.com/2007/11/09/terapi-cairan Pedoman Cairan Infus. Edisi VI PT Otsuka Indonesia: 1996. Fluid Replacement.http://en.wikipedia.org/wiki/uid replacement Smith RM. Anesthesia for Infants and Children. Fluid therapy and Blood replacement. 4th ed. The CV Mosby Company. St Louis, Toronto, London,1980:566-67. 9. Arianto. Pemberian cairan intravena. Available from URL asp? Guide ID=6. 10. Hiponatremia dan hipernatremia. http://terapicairan.wetpaint.com/pagr/Hiponatremia+dan+ Hipernatremia?t=anon. 11. Robert KB. Fluid decit. http: www.elmhurst.edu/~chm/vc henbook/255uiddecit.html 12. Hartanto WW. Terapi Cairan Dan Elektrolit Perioperatif. Bag. Farmakologi Klinik dan Terapeutik. FK Unpad 2007. 13. Huang LH, Anchala KR, Ellsbury DL, George CS. Dehydration: Treatment & Medication. http://emedicine.medscape.com/article/906999-treatment 14. Yarboro Y, Janoff S. Dehydration. http: //yourtotalhealth.ivillage.com/dehydration.html?pageNum=9 15. Mcllwaine JK, Corwin HL. Hypernatremia and Hyponatremia in Fink MP, Abraham E, Vincent JL, Kochanek PA. Textbook of Critical Care, 5th ed. Elsevier Saunders. Philadelphia, Pennsylvania, 2005: 63-65. http: //www.sehatgroup.web.id/guidelines/isi Guide
| MEI - JUNI 2010
309
4/26/2010 8:45:18 PM
OPINI
Penanganan Paliatif Penderita Kanker

Drajat R. Suardi
Ketua Pengurus Pusat Masyarakat Paliatif Indonesia, Bagian Bedah Onkologi RS Hasan Sadikin/Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia
Good physician treats the disease but great physician treats the patient that has the disease
Sir William Osler
enurut statistik 50% penderita kanker di negara maju akan meninggal dunia karena perburukan penyakitnya, sedangkan di negara berkembang dinyatakan akan mencapai 70% kasus. Karena penderita kanker yang tidak dapat disembuhkan akan memerlukan tindakan dan perawatan paliatif maka penanganan paliatif pada penderita kanker memerlukan perhatian yang besar terutama di negara berkembang. Jika selama ini penanganan paliatif penderita kanker dilakukan dengan sekedarnya oleh dokter yang merawat, di masa depan penanganan tersebut harus dilakukan bersama secara tim yang terdiri dari dokter dan perawat yang mempunyai keahlian di bidang paliatif. Penanganan Paliatif mencakup pengelolaan seoptimal mungkin seluruh aspek pasien kanker baik sik maupun kejiwaannya. Aspek khusus di bidang paliatif adalah dari segi penyakit dan dari segi keluhan akibat penyakitnya . SEGI PENYAKIT Dari segi penanganan penyakitnya telah berkembang operasi ,radioterapi bahkan khemoterapi dengan tujuan paliatif . Operasi eksisi lesi metastatik pada paru maupun hepar bila tumor primernya terkontrol,terbukti dapat meningkatkan kualitas hidup bahkan
memperbaiki survival . Radiasi atau khemoterapi pada kasus lanjut akan dapat menghentikan perdarahan, mengurangi obstruksi jalan nafas maupun obstruksi saluran cerna bahkan memperkecil lesi sehingga kualitas hidup penderita dapat diperbaiki . SEGI KELUHAN 1. Nyeri kanker Nyeri kanker merupakan gejala yang paling sering menyertai penyakit kanker dan paling ditakuti penderita. Rasa nyeri dialami oleh 75% penderita kanker stadium lanjut , 25% penderita kanker stadium dini dan 30% penderita selama mendapatkan pengobatan. Rasa nyeri ini bisa demikian hebat sehingga mengganggu aktitas keseharian pasien, menurunkan kualitas hidup penderita dan mengganggu secara psikologis. Para dokter harus sangat peka dalam menangani nyeri kanker ini; jangan mengabaikan keluhan nyeri. Nyeri kanker 70 % disebabkan oleh invasi kanker ke jaringan syaraf , membrana mukosa dan tulang serta obstruksi usus atau pembuluh darah karena penekanan massa tumor. Paraneoplastic syndrome dan ulkus dekubitus juga mengakibatkan nyeri pada 10% penderita. Terapi kanker sendiri seperti operasi, radiasi, kemoterapi dan prosedur diagnostik yang invasif menyebabkan nyeri pada 29% pen-
derita, sedangkan 10% lainnya tidak berhubungan dengan kanker nya. Hambatan terapi nyeri kanker a.l : 1. Hambatan dari penderita seperti takut adiksi opiat dan takut bahwa nyeri merupakan pertanda penyakitnya makin parah, serta harapan berlebihan terhadap analgetik yang diberikan. 2. Hambatan dari dokternya karena kurang informasi tentang penanganan nyeri kanker, kurang tanggap terhadap keluhan pasien, tidak mampu mendiagnosis penyebab nyeri dan kekuatiran terhadap risiko overdosis atau adiksi. Kegagalan penanganan nyeri kanker dapat diakibatkan berbagai hal : Salah menilai rasa nyeri pasien Ketidak selarasan komunikasi dokter-pasien Dosis tidak tepat sehingga mengakibatkan rasa tidak nyaman dan bila kurang akan mengakibatkan pasien masih merasa nyeri Dalam keadaan seperti ini harus dilakukan penilaian kembali oleh dokter Rasa nyeri dapat dipengaruhi oleh berbagai keadaan di luar nyeri kanker itu sendiri seperti rasa takut berlebihan, keadaan sosiokultural, kurangnya dukungan nansial dan suasana hati(mood) pasien. Hal ini harus men-
310
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:45:19 PM
OPINI
jadi bahan pertimbangan bagi dokter yang merawat. Terapi nyeri kanker selalu mengikuti WHO Stepladder Approach . Pada nyeri ringan dapat diberikan asetaminofen/parasetamol saja . Pada nyeri sedang asetaminofen dapat digabung dengan short acting opiate sedangkan pada nyeri hebat diberikan long acting opiate . Pada keadaan rasa nyeri demikian hebat sering dibutuhkan obat tambahan seperti tranquilizer, infus analgetik atau diberikan intratekal. Tindakan operatif misalnya untuk merusak ganglion coeliacum pada keganasan gastrointestinal yang inoperabel kadang diperlukan untuk menghilangkan rangsang nyeri secara permanen. Beberapa hal yang sebaiknya dilakukan untuk mengatasi nyeri kanker : Berikan dalam bentuk jadual teratur 24 jam walau saat itu tak nyeri karena sekali terangsang, ambang nyeri di otak akan menurun sehingga rangsang nyeri berikutnya walaupun ringan akan terasa lebih nyeri Dosis sesuai dengan kebutuhan penderita; jangan kurang dan jangan lebih. Bila menggunakan opiat, berikan laksansia secara rutin Rasa mual merupakan salah satu efek samping yang tidak nyaman pada penggunaan opiat, harus diantisipasi. Gunakan obat lepas lambat bila mungkin Jangan lupa melatih keluarga pasien untuk menghadapi keadaan darurat Saat titrasi untuk mengetahui dosis yang tepat, observasi harus ketat Maksimalkan dosis suatu obat sebelum diganti obat lain Gunakan tabel ekuianalgesia jika mengganti obat agar obat pengganti setara dengan obat yang diganti. Jangan gunakan cara pemberian intramuskular dan rektal secara terus menerus
Nyeri kanker sering terjadi dan dapat diatasi dengan baik. Rasa nyeri ini dapat mempengaruhi penderita secara emosional,spiritual dan fungsional. Dengan pengetahuan yang baik tentang nyeri kanker, rasa nyeri dapat dikelola dengan baik sehingga penderita terbebas dari rasa nyeri yang menyiksa. 2 . Nutrisi Nutrisi pada penderita kanker dapat sangat mempengaruhi kualitas hidupnya. Sering penderita kanker mengalami malnutrisi karena selain anoreksia juga karena sel kanker memproduksi cytokines yang sangat meningkatkan proses katabolisme; prosedur pengobatan seperti kemoterapi dengan efek samping nausea kadang vomitus menambah berat anoreksia. Hal ini harus ditangani secara serius dan terencana karena bukan saja seluruh proses pengobatan dapat terganggu tetapi imunitas penderita pun menurun sehingga dapat mengalami proses inamasi atau infeksi hebat bahkan oleh kuman komensal biasa. Nutrisi yang baik akan mencegah kaheksia dengan segala komplikasinya. Nutrisi sebaiknya ditangani oleh seorang nutrisionis yang selain dapat memberikan kalori yang cukup tetapi juga rute pemberian nutrisi harus dipertimbangkan secara matang. Masalah yang sering terlupakan adalah berpantang makan yang sering di nasihatkan oleh keluarga, kerabat bahkan para pemberi jasa pengobatan tradisional. 3. Fatigue Seorang penderita kanker sering merasa lelah lahir maupun batin. Hal ini disebabkan oleh baik faktor sik, emosional maupun nansial disertai keputus - asaan karena penyakit yang tak mungkin sembuh. Secara sik biasanya akibat asupan gizi yang kurang disertai klebutuhan enersi basal yang meningkat dan juga gangguan metabolism akibat produk sel kanker itu sendiri.
Perbaikan nutrisi, mengatasi gangguan emosional akibat penyakit kronis dan pengobatan yang kompleks, dan juga pengobatan yang tepat akan membantu mengatasi masalah ini Dalam penanganan penderita kanker, keluarga pun perlu diperhatikan . Pemilihan kata dan cara memberikan informasi pada penderita dan keluarga tentang penyakit yang diderita merupakan aspek penting karena bila dilakukan dengan tidak tepat akan didapatkan reaksi yang berbanding terbalik dengan yang kita harapkan. PENUTUP Penanganan kanker secara paliatif tidak kalah penting dibandingkan dengan penanganan kuratif . Penanganan paliatif harus dilakukan secara tim yang memang kompeten sehingga kualitas sisa hidup penderita kanker stadium lanjut dapat optimal sesuai dengan tujuan perawatan paliatif itu sendiri. Prinsip penanganan kanker secara paliatif harus difahami oleh setiap dokter . Penenganan paliatif tidak menjanjikan perbaikan penyakit, tetapi pasti akan dapat meningkatkan kualitas hidup penderita.
DAFTAR PUSTAKA 1. Folley K, Abernathy A. Management of Cancer Pain in Supportive Care on Quality of Life in De Vita, Hellman and Rosenberg Principal and practice of Oncology vol2. 8th ed. Lippincott Williams and Wilkins 2008. pp. 2757 - 2787 2. Laviano A, Meguid RA, Meguid MM. Nutrition Support. In: De Vita, Hellman, Rosenberg Principal and Practice of Oncology vol2. 8th ed. Lippincott Williams and Wilkins. 2008. pp. 2791 - 2803 3. Spiegel D, Riba MD. Psychological issues in cancer. In De Vita, Hellman. Rosenberg. Principal and Practice of Oncology vol2. 8th ed. Lippincott Williams and Wilkins 2008. pp. 2817 - 2873 4. Strasser F, Bruera ED. Update on anorexia and cachexia. Hematology/Oncology Clin. North Am. June 2002; 16(3); 589 - 618 5. Turk DC, Monasch ES, Williams AD. Cancer patient in pain. Hematology/Oncology Clin. North Am. June 2002; 16(3); 511 - 526
| MEI - JUNI 2010
311
4/26/2010 8:45:19 PM
PROFIL
Profil: Dr. Yow Pin, PhD
Setiap Penemuan Dapat Menolong Ribuan Pasien
asti semua orang ingin tinggal atau bekerja di luar negeri; karena besar gajinya, enak sarana kehidupannya, dan banyak lagi fasilitas yang menjanjikan. Begitu pula banyak orang Indonesia yang belajar (sekolah) di luar negeri, dengan alasan bagus dan berkualitas setelah lulus. Memang tidak salah jika seseorang ingin tinggal atau belajar di luar negeri dan itu mungkin sudah merupakan cita-citanya. Seperti halnya yang dialami oleh Dr. Yow Pin yang sudah tinggal di Amerika Serikat sekitar 30 tahun. Amerika adalah negara yang didambakan banyak orang. Yow Pin lahir di Cirebon, 13 Juli 1960, sebagai anak ke tiga dari empat bersaudara. Dia sendiri tak tahu mengapa cita-citamrn jadi dokter begitu kuat melekat pada dirinya sejak kecil. Herannya tidak ada profesi lain yang sempat menarik perhatian saya. Ini membingungkan banyak orang termasuk ibu saya, ujar Yow Pin. Pada tahun 1963 ayahnya meninggal saat ia berumur 2 tahun dan ibunya harus bekerja keras untuk membesarkan 4 anak-anaknya. Saya mempunyai dua kakak laki dan satu adik perempuan. Orang tua saya bukan dokter dan tidak ada di keluarga atau famili kami yang dokter yang dapat menjadi teladan dan inspirasi. Namun demikian, seperti saya utarakan sebelumnya saya mempunyai cita-cita yang
kuat untuk menjadi dokter sejak saya kecil, tutur Yow Pin. Mungkin karena waktu kecil itu saya sering sakit dan ibu saya selalu membawa saya ke dokter. Saya merasa terpesona akan profesi seorang dokter dengan ketrampilannya mendiagnosis dan menyembuhkan pasien yang menderita berbagai penyakit. Seluruh langkah ditujukan untuk mencapai cita-citanya. Setelah SD, SMP, dan SMA Kristen di Cirebon, pertengahan kelas II SMA ia pindah ke Jakarta. Niatnya satu: bisa mempersiapkan diri belajar bahasa Jerman di Goethe Institue. Dia ingin sekolah kedokteran di Jerman. Setelah lulus SMA tahun 1979 saya berangkat ke Jerman untuk studi kedokteran di kota Berlin (Free University Berlin), ujar Yow Pin. Setelah tamat kuliah kedokteran pada tahun 1987, ia memutuskan untuk meneruskan S3nya. Kemudian pada tahun 1991 lulus dari S3 (PhD) dengan disertasi di bidang riset Biokimia dan Biologi Molekuler di Free University Berlin, dengan judul tesis Biochemical and immunochemical study of Calcium binding proteins, CBP 65/67, CBP 33 and CBP 35 in normal liver, hepatoma and other rat tissues dengan mendapat nilai magna cum laude. Sebagai scientist saya mendapat tawaran juga postdoctoral training di
Amerika di Carcinogenesis laboratory di Rhode Island Hospital/Brown University pada tahun 1990, tutur Yow Pin. MENDIRIKAN PROTHERA BIOLOGICS Sejak tahun 1993 ia diangkat menjadi Assistant Professor di Medical School of Brown University. Beberapa tahun kemudian di tahun 2002 ia mendapat kesempatan untuk mendirikan ProThera Biologics ; hingga saat ini Yow Pin dengan istrinya masih tinggal di kota East Providence, Rhode Island. Ketika ditanya, bagaimana mengatur waktunya dengan keluarga? Ia mengatakan, banyak sekali waktu yang tersita dalam pekerjaannya di riset dan dalam memimpin ProThera. Sekurangnya 12 sampai 14 jam bekerja setiap hari, ditambah lagi dengan pekerjaannya di berbagai tempat baik di dalam dan luar negeri. Dalam riset di laboratorium kadang-kadang kita bisa lupa waktu. Tidak jarang saya pulang larut malam bahkan pagi hari dan hanya tidur 3 sampai 4 jam saja. Memang pengaturan waktu untuk keluarga cukup sulit, ujar Yow Pin. Untunglah istrinya cukup mengerti pekerjaannya yang banyak menyita waktu dan pikiran. Kami juga bersyukur kalau kami akhirnya sepakat untuk tidak mempunyai anak yang tentunya akan menuntut banyak sekali waktu
312
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:45:19 PM
PROFIL
dan perhatian, tutur Yow Pin. Dokter yang mempunyai hobby membaca dan nonton ini juga pernah mendapatkan penghargaan Amgen Oncology Fellowship Award pada tahun 1994 dan penghargaan Slater Biomedical Innovation Award pada tahun 2001. Yow Pin juga banyak kegiatan di luar penelitiannya seperti aktif menjadi Member of German Biological Chemistry Association, Member of American Association For Cancer Research, Member of American Association for the Advancement of Science, Member of Indonesian Association for Clinical Chemistry, Member of New England Chapter of American Liver Foundation, dan Member of The Shock Society. Ia juga aktif sebagai penulis (Original Publication in Peer-Reviewed Journals), jumlah tulisannya 37 artikel, dan pernah juga membuat buku HPLC
purication of Antibodies. Book chapter in HPLC of Biological Macromolecules, serta sekitar 20 artikel yang sudah dipresentasikan. Ia juga pernah mengajar di berbagai perguruan tinggi seperti di University of Massachusetts, University of Zagreb, Croatia, Free University Berlin, Germany, Brown University, University of Ljublana dan Brandeis University. Yow Pin mengatakan, mungkin pengalaman yang menarik baginya adalah saat ia memilih pekerjaan yang disenangi; walaupun berat, ia dapat melakukannya dengan sukacita. Meraih cita-cita tidaklah selalu mudah dan lurus jalannya. Tetapi dengan persistensi dan tidak mudah putus asa akhirnya tercapai yang ia cita-citakan. Mengenai cita-citanya dulu, awalnya ia ingin menjadi dokter untuk menolong pasien sakit, tapi tak terduga Yow Pin jatuh cinta dengan dunia riset dan biokimia hingga memutuskan un-
tuk menjadi scientist di laboratorium. Pada akhirnya ia pun harus mengambil langkah berikutnya untuk menjadi entrepreneur agar penemuan di laboratorium bisa dinikmati banyak orang. Sering kita merencanakan sesuatu tetapi kita tidak tahu apa yang akhirnya terjadi. Yang penting kita harus sabar dan melakukan tugas kita dengan sepenuh hati dan dengan segala kemampuan yang telah diberikan kepada kita. Walaupun akhirnya karir saya berbeda dengan apa yang saya bayangkan dan dengan cita-cita sebelumnya, saya merasa bersyukur untuk pengalaman yang membawa saya ke tempat ini. Saya selalu berpikir jika sebagai dokter saya hanya dapat menolong pasien satu demi satu. Tetapi sebagai scientist yang bekerja di laboratorium, penemuan ini mungkin mempunyai potensi menolong ribuan pasien sekaligus. Ini yang selalu memberikan semangat, motivasi dan thrill bagi saya, ujar Yow Pin mengakhiri wawancaranya. (REDAKSI)
| MEI - JUNI 2010
313
4/28/2010 9:56:07 PM
INFO PRODUK
Nutrisi Formula Khusus bagi Pasien Kanker

Harvian Satya Dharma
Medical Department, PT Kalbe Farma, Jakarta, Indonesia
Kekurangan nutrisi (undernutrition), penurunan berat badan dan kaheksia merupakan kondisi yang sering terjadi pada pasien kanker dan merupakan indikator prognosis buruk. Secara umum, insiden penurunan berat badan dilaporkan pada 30% - >80% pasien kanker, dengan penurunan berat badan yang parah (severe) terjadi pada sekitar 15% pasien.1 Secara umum, penyebab kaheksia terbagi dua :2 o Menurunnya asupan nutrisi dan malabsorpsi : misalnya karena anoreksia, gangguan psikologis, gangguan pengecapan, obstruksi saluran cerna. rasa sakit, efek samping terapi (misal, mual-muntah yang dicetuskan kemoterapi, mukositis pasca radioterapi) o Perubahan metabolik tubuh akibat sitokin pro-inamasi (Gb.1) Anoreksia kaheksia pada pasien kanker merupakan faktor terbesar penentu kualitas hidup pasien; penurunan berat badan mencakup 20 30% skor keseluruhan penilaian kualitas hidup pasien.3 Kondisi kaheksia merupakan penyebab kematian ke dua tersering setelah sepsis, yaitu sekitar 5 25%. Cancer cachexia merupakan penyebab tersering morbiditas dan mortalitas. Harapan hidup pasien kanker secara langsung terkait dengan besarnya dan kecepatan penurunan berat badan.1
Tumour Glucose Adipose tissue LMF TNF- Lactate Amino acids Skeletal muscle TNF- PIF
Fatty acid
Liver APP
Gb 1. Metabolisme tubuh pada kanker
Tabel 1. Kandungan Zat Gizi Nutrican5

Jumlah ZAT GIZI Protein Total BCAA BCAA/protein (%) Lemak total DHA EPA Lemak jenuh Kolesterol Omega 3 Omega 6 Rasio 3 : 6 Karbohidrat total (tanpa FOS) Serat pangan 11 Vitamin dan 7 Mineral
*
% AKG** Per hari* 57,00 g 12,03 g 21,10 % 21,00 g 1,47 g 0,87 g 3,90 g 2,85 g 3,81 g 1 : 1,27 153 g 9g 17 % 12 % 51 % 36 % 7% 21 % 11,3 % 33,9 % 31,7 % 95,0 % Per saji Per hari*
Per saji 19 g 4,01 g
7,00 g 0,49 g 0,29 g 1,30 g 0g 0,95 g 1,27 g 51 g 3g
3 kali saji per hari Persen AKG berdasarkan kebutuhan energi 2.000 kkal. Kebutuhan energi dapat berbeda tiap orang
**
314
| MEI - JUNI 2010
4/26/2010 8:45:21 PM
INFO PRODUK
Dibandingkan pasien kanker yang tidak mengalami penurunan berat badan, pasien yang mengalami penurunan berat badan menunjukkan:1 - prognosis yang lebih buruk - efek samping terapi yang lebih nyata - efektitas terapi yang menurun - tingkat aktivitas lebih rendah - kualitas hidup menurun, dan - penurunan harapan hidup Untuk mengatasi dampak kondisi kaheksia, diperlukan intervensi nutrisi untuk :1 Mencegah dan sebagai terapi kekurangan nutrisi (undernutrition) Meningkatkan efektitas terapi Mengurangi efek samping terapi Membantu kelancaran siklus terapi Meningkatkan kualitas hidup pasien Nutrican merupakan produk nutrisi baru Kalbe Farma dengan formula lengkap, dikembangkan khusus untuk mencukupi kebutuhan nutrisi pasien kanker (tabel 1). Nutrican diindikasikan membantu mencegah penurunan
berat badan yang drastis (kaheksia) akibat penyakit kronis, salah satunya pada kanker.4 Nutrican dengan kandungan energi 330 kkal/saji (densitas energi 1,36 kkal/mL) merupakan nutrisi berenergi tinggi. Anjuran pemberiannya : 3 kali saji (1 sachet) per hari (mencukupi kebutuhan energi 990 kkal) atau sesuai kebutuhan.1 Nutrican hadir dalam bentuk serbuk dalam sachet (@ 245 gram) dengan rasa jeruk. Nutrican hadir dengan keunggulan: Formula Tinggi Energi Tinggi Protein : mencukupi kebutuhan kalori, protein, dan nutrisi dalam volume yang lebih kecil. Mengandung asam amino rantai ganda / Branched Chain Amino Acid (BCAA) : leucine, isoleucine, dan valine. BCAA membantu meningkatkan nafsu makan dan mengurangi kondisi katabolisme.6 Omega 3 : EPA (Eicosapentaenoic
Acid) dan DHA (Docosahexaenoic Acid). Omega 3 (EPA dan DHA) diketahui dapat menekan produksi sitokin proinamasi sehingga membantu mengurangi reaksi inamasi sistemik dan membantu mengembalikan berat badan normal jika diberikan bersamaan dengan nutrisi tinggi energi tinggi protein.1,7 Mengandung Fe, Vitamin B12, Asam Folat dalam jumlah cukup Fruktooligosakarida (FOS) : FOS berperan sebagai prebiotik sebagai substrat / makanan bagi mikroorganisme di saluran cerna, sehingga meningkatkan kesehatan saluran cerna.8 Kaya Antioksidan Mengandung 11 vitamin dan 7 mineral Rendah laktosa : lebih mudah ditoleransi pasien yang mengalami intoleransi laktosa.
REFERENSI : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, Fearon K, Muscaritoli M, Selga G et al.ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Non-surgical Oncology.Clin. Nutr.2006 ;25 :24559 Rivadeneira DE et al.Nutritional Support of the Cancer Patient. CA Cancer J Clin.1998;48(2):69-80 Laviano A et al.Therapy Insight: Cancer Anorexia-Cachexia Syndrome-When All You Can Eat is Yourself.Nature Clin. Pract. Oncology.2005. BPOM RI.Persetujuan Pendaftaran Produk Pangan:Nutrican.2009 Data Internal R&D Kalbe Farma CangianoC et al.Effects of Administraion of Oral Branched-chain Amino Acids on Anorexia and Caloric Intake in Cancer Patients.J. Nat. Cancer Inst.1996;88(8):550-2 Tisdale MJ.Cachexia in Cancer Patients.Nature Rev. Cancer.2002;2:862-71 Howard. MD et al.Dietary Fructooligosaccharide, Xylooligosaccharide and Gum Arabic Have Variable Effects on Cecal and Colonic Microbiota and Epithelial Cell Proliferation in Mice and Rats. J. Nutr.1995:2604-9
| MEI - JUNI 2010
315
4/26/2010 8:45:21 PM
GERAI
Vitamin dan Sport

Seminar ASPI Scientic Meeting & Workshop on Stem Cell yang diadakan di Surabaya pada tanggal 17 - 20 Maret 2010.
Booth Kalgen dan Innogene Kalbiotech mendapat sambutan yang baik dalam acara Asian Oncology Summit pada tanggal 9 - 11 April 2010 di Bali. Hadir dalam acara tersebut Bpk. Johannes Setijono selaku Presiden Komisaris PT. Kalbe Farma Tbk., Dr. Emilia Macias Amparo selaku Clinical Research Manager CIM (Center of Immunology Molecular) Cuba, Einard Blanco Garcia selaku Business Development Manager CIM Cuba dan Ibu Rikrik Ilyas selaku Direktur Innogene Kalbiotech dan Kalgen. Center of Immuology Molecular adalah produsen TheraCIM (nimotuzumab). Kalbe Farma berpartisipasi pada acara 19th Annual Scientic Meeting of Indonesia Heart Association (ASMIHA) di Hotel Ritz-Carlton Jakarta, 16-18 April 2010 Hadir dalam acara tersebut Bp. Herman Widjaja (Direktur), Bp. Michael Buyung (Direktur Marketing) dan Ibu Liliana Susilowati (Marketing Manager)
PT. Kalbe Farma Tbk. divisi Critical Care and Nutrition bekerjasama dengan Bagian Bedah Digestif RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo mengadakan Kursus Nutrisi PPDS Bedah RSCM pada tanggal 5-6 Maret 2010. Kursus nutrisi yang mengusung tajuk Surgical Nutrition in Practise ini diadakan untuk ke-3 kalinya dan masih mengundang antusiasme dari 27 peserta yang mengikuti 2 days-course tersebut. Pembicara-pembicara pada kursus nutrisi ini berasal dari Bagian Bedah Digestif dan Gizi Klinik RSUPN di antaranya adalah dr. Arnold Simanjuntak, SpB-KBD, dr. Benny Phillippi, SpB-KBD, dr. Toar JM Lalisang, SpB-KBD, dr. Ibrahim Basir, SpB-KBD, dr. Yarman Mazni, SpB-KBD dan dr. Johana Titus, M.S, SpGK.
| MEI - JUNI 2010
317
4/29/2010 12:40:48 PM
ANTAR SEJAWAT
Ucapan Terima Kasih Asalamualaikum Wr Wb. Saya mengucapkan terima kasih banyak kepada redaksi CDK karena hadiah gimmicknya telah saya terima sore ini... Sukses terus untuk Majalah CDK dan Kalbe Farma :) Dr. Ari Gunawan T. Chik Bintang Desa Limpok Aceh Besar Jawab: Redaksi ikut senang jika hadiah tersebut bisa berguna; naskah sejawat kami tunggu untuk diterbitkan. Saya sedang mencari patogenesis hipersensitvitas, dicari2 di teksbuk isinya standar, proses imunnya saja, padahal manifes yang harus dicari banyak, bisa saya temukan di mana ya? terima kasih sebelumnya Berryl Causari Husein Jawab: Sejawat hendaknya lebih spesik untuk bentuk klinis apa; setelah itu cari melalui katakunci klinisnya dengan subjudul imunologi. Semoga berhasil Saya bekerja di bidang K3 (Kesehatan dan Keselamatan Kerja)...jadi, minta tolong CDK juga bisa memberikan artikel tentang kedokteran kerja/ kesehatan kerja....BTK Diana Ocha Wibowo Jawab: Ada di CDK 136 tahun 2002, CDK 138 tahun 2003, CDK 154 tahun 2007. Sejawat dapat mengaksesnya melalui website www.kalbe.co.id/cdk Andrologi Kebetulan klinik saya menangani masalah andrologi, jadi mohon kalau bisa di bantu mengenai artikel2 terbaru tentang andrologi. Terima kasih, Faizal Arief Nurokhman Plaza Cakra Kembang Lantai 2 Jl. Kaliurang KM. 5,5 No. 44 Depok Sleman, Yogyakarta
Jawab: Ada di CDK 170 tahun 2009. Sejawat dapat mengaksesnya melalui website www.kalbe.co.id/cdk Saya ingin memuat hasil tesis penelitian mengenai kesesuaian berbagai sistem skoring TTGO. Bagaimana syarat atau ketentuannya ? Terima kasih Susianna Rismanda Jl Golf Timur VI/11. Arcamanik Bandung Jawa Barat Jawab: Dapat dibaca di Petunjuk untuk Penulis yang ada di halaman awal setiap edisi ; artikel sejawat kami tunggu. Saya usul agar CDK didistribusikan lebih merata ke dokter yang ada di perifer seperti saya yang bertugas di salah satu puskesmas. Karena bagaimanapun ujung tombak praktisi kedokteran ada di perifer. Terima kasih, Dr. I Gusti Ngurah Gede Putra *) Jl. Giri Kesuma Br. Melinggih Payangan Gianyar Bali Jawab: Terima kasih atas minat sejawat terhadap majalah kami; untuk mendapatkannya sejawat bisa menghubungi perwakilan Kalbe Farma terdekat dengan alamat: PT. Tri Sapta Jaya, Jl. Cargo Indah Permai No. 165D, Denpasar.
318
| MEI - JUNI 2010
4/28/2010 10:03:17 PM
AGENDA
KALENDER ACARA BULAN MEI - JUNI 2010

MEI
International Symposium on Digestive Diseases (ISDD) 2010 & The 6th International Endoscopy Workshop Tanggal: 05 - 08 May 2010 Tempat: Hotel Borobudur, Jakarta Kalangan: Dokter spesialis, bedah digestif, GP Sekretariat: PT. Multi Taruna Sejati (MTS) Event Management Company Phone: +62 21-83792121 Fax: +62 21-83793131 Contact Person: Ms. Intan T. Senduk Bandung Respiratory Forum 4th National Symposia Tanggal: 28 - 30 May 2010 Tempat: Aston Primera Pasteur Bandung Kalangan: Dokter umum, dokter spesialis Sekretariat: PT. Blesslink Rema Jl. Sunda No. 50A, Bandung 40112 Jawa Barat Email: sekretariat.pdpijabar@yahoo.com Phone: +62 22-4262063 Fax: +62 22-4262065 URL: www.klikpdpi.com
JUNI
Simposium Nasional PERKAPI ke-3, Pameran Ilmiah dan Kongres Nasional PERKAPI ke-2 Ilmu Kedokteran Anti Penuaan dan Regeneratif Tanggal: 15 16 Mei 2010 Tempat: Hotel JW Marriot, Jakarta Kalangan: Dokter spesialis dan dokter umum Sekretariat: Perhimpunan Kedokteran Anti Penuaan Indonesia (PERKAPI) Jl. Hanglekir Raya No. 11, Kebayoran Baru Jakarta Selatan Phone: 021-7244 790 Fax: 021-721 0751 Email: Info@graciaestetika.net Contact Person: Franky, dr. Lilii dan James 6th JDW in conjunction with PIT XXI IKABDI 2010 Tanggal: 09 - 12 Jun 2010 Tempat: Hotel Borobudur Jakarta Kalangan: Dokter bedah digestif, bedah umum Sekretariat: SMF BEDAH FKUI/RSCM Jl. Salemba Raya no 71 Jakarta 10430 Email: jdw@pharma-pro.com Phone: 021-31900938/ 314 8705 Fax: 021-31900938/3148705 Contact Person: Mery Siahaan URL: www.pharma-pro.com
WFNS_iCASS & & 15th Annual Meeting of Indonesian Neurosurgical Society (PERSPEBSI) Tanggal: 17 - 19 Jun 2010 Tempat: Discovery Kartika Plaza, Kuta, Bali Kalangan: Dokter umum, dokter spesialis Phone: (021) 3149318 19 & (021) 2305835 Fax: (021) 3153392
Emergency in Daily Clinical Practice (EIDCP 2010) & 5th Symposium on Emergency Tanggal: 14 - 16 May 2010 Tempat: Hotel Borobudur Jakarta Kalangan: Intensivist, GP Sekretariat: EIDCP3 & SOE5 sekretariat PDEI Jl Diponegoro No 71 Jakarta Pusat 10530 Email: eidcp.eidcp@gmail.com Phone: 021-31908033 Fax: 021-31908033 Contact Person: Erna / dr. Enno
87th Canadian Paediatric Society Annual Conference Tanggal: 22 - 26 Jun 2010 Tempat: The Westin Bayshore, Vancouver, Canada Kalangan: Pediatrician Sekretariat: Canadian Pediatric Society Phone: 613-526-9397 Fax: 613-526-3332 URL: http://www.cps.ca/english/index.htm
The 10th JNHC & SH 2010 Tanggal: 21 - 23 May 2010 Tempat: Hotel Borobudur, Jakarta Kalangan: Dokter umum, dokter spesialis Sekretariat: Gedung YARNATI Lt 1 Ruang 103 Jl. Proklamasi no 44 Jakarta Email: pernefri@cbn.net.id Phone: 021-3149208 Fax: 021-3155551 URL: www.pernefri.org
The 5th Symposium of Nutri Indonesia Tanggal: 25 - 26 Jun 2010 Tempat: Hotel Borobudur, Jakarta Kalangan: Dokter umum, dokter spesialis Sekretariat: Q CITRA Jl. Raya kalibata no. 5 Pancoran - Jakarta Selatan Phone: 021-7994377 Fax: 021-8294923 Email: qcitra@yahoo.com
1. 2.
Informasi ini sesuai pada saat dicetak. Apabila ingin mengetahui lebih lanjut, silakan akses http://www.kalbe.co.id/calendar Apabila Anda merencanakan kegiatan ilmiah, beritanya dapat dikirim ke cdk.redaksi@yahoo.co.id
| MEI - JUNI 2010
319
4/26/2010 8:45:30 PM
RPPIK
RUANG PENYEGAR DAN PENAMBAH ILMU KEDOKTERAN

Dapatkah sejawat menjawab pertanyaan-pertanyaan di bawah ini? Jawablah B jika benar, S jika salah

M. Adi Firmansyah
Penggunaan DHEA pada Tatalaksana Anti Penuaan

Monik Setijoso
1.
Tindakan kemoterapi sering menimbulan efek samping mual muntah. Pemberian cisplatin sering menimbulkan efek samping mual muntah akut. Vinkristin termasuk obat yang potensial emetik kuat. Pusat mual muntah terletak di daerah area postrema di batang otak. Reseptor penting dalam memicu reeks mual muntah ialah reseptor 5-HT3.
1.
DHEA (dehydroepiendrosterone) merupakan metabolit aktif dari DHEAS (dehydroepiendrosterone sulphate). Otak juga diketahui mensintesis DHEA. Kadar puncak DHEA didapatkan saat pubertas ( 14 17 tahun). Bahan dasar hormon adrenal ialah kholesterol. DHEA merupakan bahan dasar, baik untuk sintesis testosteron maupun estrogen. DHEA juga berperan dalam sistim imun. Sediaan DHEA diabsorbsi baik pada pemberian per oral. Dosis DHEA sebaiknya diminum pada pagi hari. Produksi DHEA tidak mengenal mekanisme negative feedback.
2.
2. 3.
3.
4.
4. 5.
5.
6. 6. Bau-bauan tertentu dapat merangsang muntah melalui aktivasi pusat saraf di area postrema. Obat kemoterapi dapat merangsang muntah melalui mekanisme rangsang perifer di saluran cerna. Fenotiazin dapat menghambat muntah melalui mekanisme hambatan reseptor serotoinin. Metoklopramid lebih efektif dibandingkan fenotiazin untuk rangsang muntah akibat kemoterapi potensial emetik kuat. 7.
7.
8. 9.
8.
9.
10. Tubuh bisa mengkonversi diosgenin yang berasal dari tumbuhan menjadi DHEA.
10. Muntah tipe antisipatorik dapat diatasi dengan obat golongan benzodiazepin.
320
| MEI - JUNI 2010
JAWABAN: 1.S
4/26/2010 8:45:31 PM
2.B 3.S 4.B
5.B
6.B
7.B
8.S
9.B
10.S
JAWABAN: 1.B
2.S
3.S
4.B
5.B
6.S
7.B
8.S
9.B
10.B

CDK 177 Kanker

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

CDK 177 Kanker

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

PRAKTIS

ISSN: 0125-913 X I 177 / vol.37 no. 4 / Mei - Juni 2010

Terapi Cairan dan Darah

Penatalaksanaan Mual Muntah yang Diinduksi Kemoterapi

Petunjuk untuk Penulis

| MEI - JUNI 2010

CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 245

Terapi Cairan dan Darah

Penatalaksanaan Mual Muntah yang Diinduksi Kemoterapi

| MEI - JUNI 2010

CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 246

Prof. Dr. Abdul Muthalib, SpPD KHOM

ISSN: 0125-913 X http://www.kalbe.co.id/cdk

Prof. Dr. Djoko Widodo, SpPD-KPTI

Prof. DR. Dr. Charles Surjadi, MPH

Prof. DR. Dr. H. Azis Rani, SpPD, KGEH

Prof. DR. Dr. Sidartawan Soegondo, SpPD, KEMD, FACE

DR. Dr. Abidin Widjanarko, SpPD-KHOM

DR. Dr. med. Abraham Simatupang, MKes

Prof. Dr. Sarah S. Waraouw, SpA(K)

Prof. DR. Dr. Rully M.A. Roesli, SpPD-KGH

Dr. Aucky Hinting, PhD, SpAnd

DR. Dr. Yoga Yuniadi, SpJP

Prof. DR. Dra. Arini Setiawati

Prof. Dr. Faisal Yunus, PhD, SpP(K)

Prof. DR. Dr. Rianto Setiabudy, SpFK

Dr. R.M. Nugroho Abikusno, MSc., DrPH

Prof. DR. Dr. Wimpie Pangkahila, SpAnd, FAACS

Prof. DR. Dr. Ignatius Riwanto, SpB(K)

Dr. Tony Setiabudhi, SpKJ, PhD

Prof. DR. Samsuridjal Djauzi, SpPD, KAI

Dr. Prijo Sidipratomo, SpRad(K)

Prof. DR. Dr. Johan S. Masjhur, SpPD-KEMD, SpKN

Dr. Hendro Susilo, SpS(K)

Prof. DR. Dr. Darwin Karyadi, SpGK

Dr. Ike Sri Redjeki, SpAn KIC, M.Kes

| MEI - JUNI 2010

CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 247

Role of DNA Hypermethylation in Cancer

researches is still needed. Keywords: DHEA, DHEA replacement therapy, anti-aging.

Role of Endometrial Stem Cell in the Pathogenesis of Endometriosis

Keywords: DHEA, anti aging, supplement

DHEA Replacement Therapy for Anti Aging

DHEA in Anti-aging Management

| MEI - JUNI 2010

CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 248

Penatalaksanaan Mual Muntah yang Diinduksi Kemoterapi

| MEI - JUNI 2010

CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 249

| MEI - JUNI 2010

CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 250

| MEI - JUNI 2010

CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 252

Tabel 1. Antiemetik pada Mual-muntah akibat Kemoterapi tipe Akut 2

Tabel 2. Antiemetik pada Mual-muntah akibat Kemoterapi tipe Lambat 2

Tabel 3. Antiemetik pada Mual-muntah akibat Kemoterapi dalam Kondisi Khusus 2

Mual muntah refrakter Mual muntah antisipatori Kemoterapi dosis tinggi

| MEI - JUNI 2010

CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 253

Peranan Hipermetilasi DNA pada Kanker

| MEI - JUNI 2010

CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 254

CDK ed_177 mei ok DR (245-281).indd 255