( IL-6 )
Interleukin 6
Interleukin 6 ( IL-6 ) adalah interleukin yang bertindak sebagai sitokin pro-inflamasi
dan miokin anti-inflamasi. Pada manusia, itu dikodekan oleh gen IL6 . 

IL6

Pengenal

Lokasi gen (Manusia)

Chr Kromosom 7 (manusia) [1]

.
Pita 7p15. Mulaila 22.725.884 bp [1
3 h ]

Akhir 22.732.002 bp [1
]

Lokasi gen (Mouse)

Ch Kromosom 5 (tikus) [2]
r.

Pit 5 B1 | 5 Mulail 30.013.114 bp 

a 15,7 cM ah [2]

Akhir 30.019.981 bp 
[2]

Pola ekspresi RNA
Selain itu, osteoblas mengeluarkan IL-6 untuk merangsang pembentukan osteoklas . Sel otot
polos di tunika media banyak pembuluh darah juga memproduksi IL-6 sebagai sitokin pro-
inflamasi. Peran IL-6 sebagai miokin anti-inflamasi dimediasi melalui efek penghambatannya
pada TNF-alfa dan IL-1 , dan aktivasi IL-1ra dan IL-10 .
Ada beberapa bukti awal bahwa IL-6 dapat digunakan sebagai penanda inflamasi untuk
infeksi COVID-19 parah dengan prognosis buruk, dalam konteks pandemi virus corona
yang lebih luas.
sistem kekebalan
IL-6 disekresikan oleh makrofag sebagai respons terhadap molekul mikroba tertentu, yang
disebut pola molekul terkait patogen ( PAMPs ). PAMP ini mengikat kelompok penting dari
molekul deteksi dari sistem kekebalan bawaan , yang disebut reseptor pengenalan
pola (PRR), termasuk reseptor mirip-tol (Toll-like receptors / TLR ). Ini ada di permukaan sel
dan kompartemen intraseluler dan menginduksi kaskade pensinyalan intraseluler yang
menimbulkan produksi sitokin inflamasi. IL-6 merupakan mediator penting
dari demam dan respon fase akut .
IL-6 bertanggung jawab untuk merangsang sintesis protein fase akut, serta
produksi neutrofil di sumsum tulang. Ini mendukung pertumbuhan sel B dan antagonis
terhadap sel T.
Metabolik
Ia mampu melewati sawar darah-otak [7] dan memulai sintesis PGE 2 di hipotalamus , dengan
demikian mengubah titik setel suhu tubuh. Di otot dan jaringan lemak, IL-6 merangsang
mobilisasi energi yang mengarah pada peningkatan suhu tubuh. Pada 4 derajat C, baik
konsumsi oksigen dan suhu inti lebih rendah pada IL-6 - / - dibandingkan dengan tikus tipe
liar, menunjukkan termogenesis yang diinduksi dingin lebih rendah pada tikus IL-6 - / -
(Wernstedt I, Edgley A, Berndtsson A, Fäldt J, Bergström G, Wallenius V, Jansson JO.
Mengurangi stres dan peningkatan pengeluaran energi yang diinduksi oleh dingin pada tikus
defisiensi interleukin-6. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2006 Sep; 291 (3): R551-7.
Doi: 10.1152 / ajpregu.00514.2005).
IL-6 juga diproduksi oleh adiposit dan dianggap sebagai alasan mengapa individu yang
mengalami obesitas memiliki kadar CRP endogen yang lebih tinggi. [8] IL-6 dapat
melakukan penekanan tonik lemak tubuh pada tikus dewasa, mengingat bahwa knockout gen
IL-6 menyebabkan onset obesitas dewasa. [9] [10] [11] Selain itu, IL-6 dapat menekan massa
lemak tubuh melalui efek pada tingkat SSP. [9] Efek antiobesitas dari IL-6 pada hewan
pengerat diberikan pada tingkat otak, mungkin di hipotalamus dan otak
belakang. [12] [13] [14] ). Di sisi lain, peningkatan pensinyalan-trans IL-6 dapat
meningkatkan energi dan homeostasis glukosa pada obesitas [15] Penandaan-trans
mengimplikasikan bahwa bentuk IL-6R (sIL-6R) yang dapat larut yang terdiri dari bagian
ekstraseluler dari reseptor dapat mengikat IL-6 dengan afinitas yang mirip dengan ikatan
membran IL-6R. Kompleks IL-6 dan sIL-6R dapat berikatan dengan gp130 pada sel, yang
tidak mengekspresikan IL-6R, dan yang tidak responsif terhadap IL-6. [15]
Studi pada hewan percobaan menunjukkan bahwa IL-6 di SSP sebagian memediasi
penekanan asupan makanan dan berat badan yang diberikan oleh stimulasi reseptor glukagon-
like peptide-1 (GLP-1) . [16]
Di luar SSP, tampaknya IL-6 merangsang produksi GLP-1 di pankreas endokrin dan
usus. [17] Amylin adalah zat lain yang dapat menurunkan berat badan, dan dapat berinteraksi
dengan IL-6. Produksi IL-6 yang diinduksi Amylin di ventromedial hipotalamus (VMH)
adalah mekanisme yang memungkinkan di mana pengobatan amylin dapat berinteraksi
dengan pensinyalan leptin VMH untuk meningkatkan efeknya pada penurunan berat
badan. [18]
Sistem saraf pusat
IL-6 yang diberikan secara intranasal telah terbukti meningkatkan konsolidasi memori
emosional terkait tidur. [19]
Ada indikasi interaksi antara GLP-1 dan IL-6 di beberapa bagian otak. Salah satu contoh
adalah inti parabrakial pons , di mana GLP-1 meningkatkan kadar IL-6 [20] [21] dan di mana
IL-6 memberikan efek anti-obesitas yang nyata. [22]
Berperan sebagai myokine
IL-6 juga dianggap sebagai miokin , sitokin yang diproduksi dari otot, yang meningkat
sebagai respons terhadap kontraksi otot. [23] Ini meningkat secara signifikan dengan
olahraga, dan mendahului munculnya sitokin lain dalam sirkulasi. Selama latihan,
diperkirakan bertindak dengan cara seperti hormon untuk memobilisasi substrat ekstraseluler
dan / atau meningkatkan pengiriman substrat. [24]
Seperti pada manusia, tampaknya ada peningkatan ekspresi IL-6 pada otot yang bekerja dan
konsentrasi IL-6 plasma selama latihan pada hewan pengerat. [25] [26] Studi pada tikus
dengan knockout gen IL-6 menunjukkan bahwa kekurangan IL-6 pada tikus mempengaruhi
fungsi olahraga. [27]
Telah ditunjukkan bahwa pengurangan obesitas abdominal dengan olahraga pada manusia
dewasa dapat dibalik oleh tocilizumab antibodi penghambat reseptor IL-6. Bersama dengan
temuan bahwa IL-6 mencegah obesitas, merangsang lipolisis dan dilepaskan dari otot rangka
selama latihan, temuan tocilizumab menunjukkan bahwa IL-6 diperlukan untuk latihan untuk
mengurangi massa jaringan adiposa viseral. [28] Tulang mungkin merupakan organ lain yang
dipengaruhi oleh IL-6 yang diinduksi oleh olahraga, mengingat bahwa interleukin 6 yang
diturunkan dari otot telah dilaporkan meningkatkan kapasitas latihan dengan memberi sinyal
pada osteoblas. [29]
IL-6 memiliki fungsi anti-inflamasi yang luas dalam perannya sebagai miokin . IL-6 adalah
miokin pertama yang ditemukan disekresikan ke dalam aliran darah sebagai respons terhadap
kontraksi otot. [30] Latihan aerobik memicu respons sitokin sistemik, termasuk, misalnya,
IL-6, antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra), dan IL-10. IL-6 secara kebetulan ditemukan sebagai
miokin karena pengamatan bahwa IL-6 meningkat secara eksponensial sebanding dengan
lama latihan dan jumlah massa otot yang terlibat dalam latihan. Telah dibuktikan secara
konsisten bahwa konsentrasi plasma IL-6 meningkat selama latihan otot. Peningkatan ini
diikuti dengan munculnya IL-1ra dan sitokin antiinflamasi IL-10. Secara umum, respon
sitokin terhadap olahraga dan sepsis berbeda dengan TNF-α. Dengan demikian, respons
sitokin terhadap olahraga tidak didahului oleh peningkatan plasma-TNF-α. Setelah latihan,
konsentrasi IL-6 plasma basal dapat meningkat hingga 100 kali lipat, tetapi peningkatan yang
tidak terlalu dramatis lebih sering terjadi. Peningkatan IL-6 plasma yang diinduksi oleh
latihan terjadi secara eksponensial dan tingkat puncak IL-6 dicapai pada akhir latihan atau
tidak lama kemudian. Ini adalah kombinasi mode, intensitas, dan durasi latihan yang
menentukan besarnya peningkatan IL-6 plasma yang diinduksi oleh latihan. [31]
IL-6 sebelumnya telah diklasifikasikan sebagai sitokin proinflamasi. Oleh karena itu, pertama
kali dianggap bahwa respon IL-6 yang diinduksi oleh latihan berhubungan dengan kerusakan
otot. [32] Namun, telah menjadi bukti bahwa latihan eksentrik tidak terkait dengan
peningkatan IL-6 plasma yang lebih besar daripada latihan yang melibatkan kontraksi otot
konsentris "tidak merusak". Temuan ini dengan jelas menunjukkan bahwa kerusakan otot
tidak diperlukan untuk memicu peningkatan IL-6 plasma selama latihan. Faktanya, latihan
eksentrik dapat mengakibatkan puncak yang tertunda dan penurunan IL-6 plasma yang jauh
lebih lambat selama pemulihan. [31]
Pekerjaan baru-baru ini menunjukkan bahwa jalur pensinyalan hulu dan hilir untuk IL-6
sangat berbeda antara miosit dan makrofag. Tampaknya tidak seperti pensinyalan IL-6 di
makrofag, yang bergantung pada aktivasi jalur pensinyalan NFkB, ekspresi IL-6
intramuskuler diatur oleh jaringan kaskade pensinyalan, termasuk jalur Ca2 + / NFAT dan
glikogen / p38 MAPK. Jadi, ketika IL-6 memberi sinyal di monosit atau makrofag, itu
menciptakan respons pro-inflamasi, sedangkan aktivasi dan pensinyalan IL-6 di otot sama
sekali tidak tergantung pada respons TNF atau aktivasi NFkB sebelumnya, dan merupakan
anti-inflamasi. [33]
IL-6, di antara peningkatan jumlah miokin lain yang baru diidentifikasi, dengan demikian
tetap menjadi topik penting dalam penelitian miokin. Ini muncul di jaringan otot dan dalam
sirkulasi selama latihan pada tingkat hingga seratus kali lipat tingkat basal, seperti yang
dicatat, dan dipandang memiliki dampak yang menguntungkan pada kesehatan dan fungsi
tubuh ketika meningkat sebagai respons terhadap latihan fisik . [34] IL-6 adalah miokin
pertama yang ditemukan disekresikan ke dalam aliran darah sebagai respons terhadap
kontraksi otot. [30]
Reseptor
Artikel utama: Reseptor interleukin-6
Sinyal IL-6 melalui kompleks reseptor sitokin tipe I permukaan sel yang terdiri dari rantai IL-
6Rα pengikat ligan ( CD126 ), dan komponen transduksi sinyal gp130 (juga disebut
CD130). CD130 adalah transduser sinyal umum untuk beberapa sitokin termasuk faktor
penghambat leukemia (LIF), faktor neurotropik siliaris , oncostatin M , IL-
11 dan kardiotropin-1 , dan hampir di mana-mana diekspresikan di sebagian besar
jaringan. Sebaliknya, ekspresi CD126 terbatas pada jaringan tertentu. Saat IL-6 berinteraksi
dengan reseptornya, ia memicu protein gp130 dan IL-6R untuk membentuk kompleks,
sehingga mengaktifkan reseptor. Kompleks ini menyatukan daerah intraseluler gp130 untuk
memulai kaskade transduksi sinyal melalui faktor transkripsi tertentu, Janus kinase (JAKs)
dan Transduser Sinyal dan Aktivator Transkripsi ( STAT ). [35]
IL-6 mungkin adalah sitokin yang paling banyak dipelajari yang menggunakan gp130 , juga
dikenal sebagai transduser sinyal IL-6 (IL6ST), dalam kompleks pensinyalannya. Sitokin lain
yang memberi sinyal melalui reseptor yang mengandung gp130 adalah Interleukin 11 (IL-
11), Interleukin 27 (IL-27), ciliary neurotrophic factor (CNTF), cardiotrophin-1 (CT-
1), cardiotrophin-like cytokine (CLC), leukemia. faktor penghambat (LIF), oncostatin
M (OSM), protein mirip herpesvirus interleukin 6 yang terkait sarkoma Kaposi ( KSHV-
IL6 ). [36] Sitokin ini biasanya disebut sebagai IL-6 like atau gp130 yang
menggunakan sitokin [37]
Selain reseptor yang terikat membran, IL-6R (sIL-6R) yang dapat larut telah dimurnikan dari
serum dan urin manusia. Banyak sel saraf tidak responsif terhadap stimulasi oleh IL-6 saja,
tetapi diferensiasi dan kelangsungan hidup sel saraf dapat dimediasi melalui aksi sIL-
6R. Kompleks sIL-6R / IL-6 dapat merangsang perkembangan neurit dan meningkatkan
kelangsungan hidup neuron dan, karenanya, mungkin penting dalam regenerasi saraf melalui
remyelination.
Interaksi
Interleukin-6 telah terbukti berinteraksi dengan reseptor interleukin-
6 , [38] [39] [40] glikoprotein 130 , [41] dan Galectin-3 . [42]
Ada tumpang tindih fungsional yang cukup besar dan interaksi antara Substansi P (SP), ligan
alami untuk reseptor neurokinin tipe 1 (NK1R, mediator aktivitas imunomodulator) dan IL-6.
Peran dalam penyakit
IL-6 menstimulasi proses inflamasi dan auto-imun pada banyak penyakit seperti Multiple
sclerosis, [43] Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder
(NMOSD), [43] diabetes , [44] aterosklerosis , [45] depresi , [46] Penyakit
Alzheimer , [47] lupus eritematosus sistemik , [48] multiple myeloma , [49] kanker
prostat , [50] penyakit Behçet , [51] rheumatoid arthritis , [52] dan perdarahan
intraserebral. [53]
Oleh karena itu, ada minat untuk mengembangkan agen anti-IL-6 sebagai terapi melawan
banyak penyakit ini. [54] [55] Yang pertama adalah tocilizumab , yang telah disetujui
untuk rheumatoid arthritis , [56] penyakit Castleman [57] dan arthritis idiopatik remaja
sistemik . [58] Lainnya sedang dalam uji klinis. [59]
Artritis reumatoid
Pengobatan anti-IL-6 pertama yang disetujui FDA adalah untuk rheumatoid arthritis.
Kanker
Terapi anti-IL-6 pada awalnya dikembangkan untuk pengobatan penyakit autoimun , tetapi
karena peran IL-6 dalam peradangan kronis, blokade IL-6 juga dievaluasi untuk pengobatan
kanker. [60] [61] IL-6 terlihat memiliki peran dalam regulasi lingkungan mikro
tumor, [62] produksi sel induk kanker payudara , [63] metastasis melalui regulasi E-
cadherin, [64] dan perubahan metilasi DNA pada kanker mulut. [65]
Pasien kanker stadium lanjut / metastatik memiliki kadar IL-6 yang lebih tinggi dalam darah
mereka. [66] Salah satu contohnya adalah kanker pankreas , dengan peningkatan IL-6 pada
pasien yang berkorelasi dengan tingkat kelangsungan hidup yang buruk. [67]
Penyakit
Enterovirus 71
Kadar IL-6 yang tinggi dikaitkan dengan perkembangan ensefalitis pada anak-anak
dan model tikus yang mengalami imunodefisiensi yang terinfeksi Enterovirus 71 ; virus yang
sangat menular ini biasanya menyebabkan penyakit yang lebih ringan yang disebut
penyakit tangan, kaki, dan mulut, tetapi dalam beberapa kasus dapat menyebabkan ensefalitis
yang mengancam jiwa. Pasien EV71 dengan polimorfisme gen tertentu pada IL-6 juga
tampak lebih rentan untuk mengembangkan ensefalitis.
Modifikasi epigenetik
IL-6 telah terbukti menyebabkan beberapa penyakit neurologis melalui dampaknya pada
modifikasi epigenetik di dalam otak. [68] [69] IL-6 mengaktifkan jalur Phosphoinositide 3-
kinase (PI3K), dan target hilir dari jalur ini adalah protein kinase B (PKB) (Hodge et al.,
2007). PKB yang diaktifkan IL-6 dapat memfosforilasi sinyal lokalisasi inti pada DNA
methyltransferase-1 (DNMT1). [70] Fosforilasi ini menyebabkan pergerakan DNMT1 ke inti,
tempat ia dapat ditranskripsikan. [70] DNMT1 merekrut DNMT lain, termasuk DNMT3A
dan DNMT3B, yang, sebagai kompleks, merekrut HDAC1 . [69] Kompleks ini
menambahkan gugus metil ke pulau CpG pada promotor gen, menekan struktur kromatin
yang mengelilingi sekuens DNA dan menghambat mesin transkripsi mengakses gen untuk
menginduksi transkripsi. [69] Peningkatan IL-6, oleh karena itu, dapat melakukan
hipermetilasi urutan DNA dan kemudian menurunkan ekspresi gen melalui efeknya pada
ekspresi DNMT1. [71]
Skizofrenia
Induksi modifikasi epigenetik oleh IL-6 telah diusulkan sebagai mekanisme dalam patologi
skizofrenia melalui hipermetilasi dan represi promotor GAD67 . [69] Hipermetilasi ini
berpotensi menyebabkan penurunan kadar GAD67 yang terlihat pada otak penderita
skizofrenia. [72] GAD67 mungkin terlibat dalam patologi skizofrenia melalui efeknya pada
tingkat GABA dan osilasi saraf . [73] Osilasi saraf terjadi ketika neuron GABAergic
penghambatan aktif secara serempak dan menyebabkan penghambatan banyak neuron
rangsang target pada saat yang sama, yang mengarah ke siklus penghambatan dan
disinhibisi. [73] Osilasi saraf ini terganggu pada skizofrenia, dan perubahan ini mungkin
bertanggung jawab atas gejala positif dan negatif skizofrenia. [74]
Depresi dan gangguan depresi mayor
Lihat juga: Epigenetik depresi § Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak, Epigenetik
skizofrenia # Metilasi BDNF
Efek epigenetik IL-6 juga telah terlibat dalam patologi depresi . Efek IL-6 pada depresi
dimediasi melalui represi ekspresi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) di
otak; DNMT1 melakukan hipermetilasi pada promotor BDNF dan mengurangi tingkat
BDNF. [75] Fungsi BDNF yang berubah telah terlibat dalam depresi, [76] yang kemungkinan
disebabkan oleh modifikasi epigenetik setelah peningkatan regulasi IL-6. [75] BDNF adalah
faktor neutrofik yang terlibat dalam pembentukan tulang belakang, kepadatan, dan morfologi
pada neuron. [77] Downregulation BDNF, oleh karena itu, dapat menyebabkan konektivitas
menurun di otak. Depresi ditandai dengan perubahan konektivitas, khususnya antara korteks
cingulate anterior dan beberapa area limbik lainnya, seperti hipokampus . [78] Korteks
cingulate anterior bertanggung jawab untuk mendeteksi ketidaksesuaian antara ekspektasi
dan pengalaman yang dirasakan. [79] Konektivitas yang berubah dari anterior cingulate
cortex dalam depresi, oleh karena itu, dapat menyebabkan emosi yang berubah mengikuti
pengalaman tertentu, yang mengarah ke reaksi depresi. [79] Konektivitas yang diubah ini
dimediasi oleh IL-6 dan efeknya pada regulasi epigenetik BDNF. [75]
Data praklinis dan klinis tambahan, menunjukkan bahwa Substansi P [SP] dan IL-6 dapat
bekerja bersama untuk meningkatkan depresi berat. SP, suatu neurotransmitter-sitokin hibrid,
ditularkan bersama dengan BDNF melalui sirkuit paleo-spinothalamic dari pinggiran dengan
jaminan ke area utama sistem limbik. Namun, IL6 dan SP mengurangi ekspresi BDNF di
daerah otak yang berhubungan dengan pengaruh negatif dan memori. SP dan IL6 keduanya
mengendurkan persimpangan ketat dari sawar darah otak, sehingga efek yang terlihat dalam
eksperimen fMRI dengan molekul ini mungkin merupakan campuran dua arah dari efek
neuronal, glial, kapiler, sinaptik, parakrin, atau endokrin. Pada tingkat sel, SP tercatat
meningkatkan ekspresi interleukin-6 (IL-6) melalui jalur PI-3K, p42 / 44 dan p38 MAP
kinase. Data menunjukkan bahwa translokasi nuklir NF-κB mengatur ekspresi berlebih IL-6
dalam sel yang distimulasi SP. [80] Ini adalah minat utama sebagai: 1) meta-analisis
menunjukkan hubungan gangguan depresi mayor, protein C-reaktif dan konsentrasi plasma
IL6, [81] 2) antagonis NK1R [lima molekul] dipelajari oleh 3 kelompok independen di lebih
dari 2000 pasien dari tahun 1998 hingga 2013 memvalidasi mekanisme tersebut sebagai
antidepresan yang terkait dengan dosis dan sangat efektif, dengan profil keamanan yang
unik. [82] [83] (lihat Ringkasan NK1RAs pada Depresi Besar) , 3) observasi awal bahwa
konsentrasi IL6 dalam plasma meningkat pada pasien depresi dengan kanker, [84] dan 4)
NK1RAs selektif dapat menghilangkan pembesaran akibat stres SP endogen sekresi IL-6
secara pra-klinis. [85] Ini dan banyak laporan lain menunjukkan bahwa studi klinis dari
antagonis berbasis obat atau biologis IL-6 yang menetralkan kemungkinan diperlukan pada
pasien dengan gangguan depresi mayor, dengan atau tanpa penyakit berbasis inflamasi kronis
komorbid; bahwa kombinasi penghambat NK1RAs dan IL6 dapat mewakili pendekatan baru
yang berpotensi biomarka untuk depresi mayor, dan mungkin gangguan bipolar .
Sirukumab antibodi IL-6 sedang menjalani uji klinis melawan gangguan depresi mayor . [86]
Asma
Obesitas merupakan faktor risiko yang diketahui dalam perkembangan asma yang
parah. Data terbaru menunjukkan bahwa peradangan yang terkait dengan obesitas, yang
berpotensi dimediasi oleh IL-6, berperan dalam menyebabkan fungsi paru-paru yang buruk
dan meningkatkan risiko pengembangan asma eksaserbasi. [87]
superfamili protein
Interleukin adalah anggota utama dari superfamili IL-6 ( Pfam PF00489 ), yang juga
mencakup G-CSF , IL23A , dan CLCF1 . Versi virus IL6 ditemukan di virus herpes terkait
sarkoma Kaposi .