Patofisiologi Peran IL 6 pada Penyakit Manusia

lnterleukin-6 suatu sitokin inflamasi, ditandai dengan pleiotropy dan tindakan redundansi. Terlepas
dari efek hematologi, kekebalan tubuh, dan hati, IL 6 memiliki banyak efek endokrin dan
metabolik. Secara khusus, ini adalah stimulator poten dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dan
berada di bawah kontrol negatif tonik glukokortikoid. IL6 akut merangsang sekresi hormon
pertumbuhan, menghambat sekresi thyroid-stimulating hormon, dan menurunkan konsentrasi
serum lipid. Selain itu, disekresi selama stres dan dikendalikan oleh katekolamin. Administrasi
interleukin-6 menyebabkan demam, anoreksia, dan kelelahan. Peningkatan kadar interleukin-6 yang
beredar telah terlihat pada sindrom penarikan steroid dan dalam keadaan inflamasi, infeksi, dan
trauma berat dengan sekresi vasopresin. Tingkat sirkulasi interleukin-6 juga meningkat pada
beberapa penyakit inflamasi, seperti rheumatoid arthritis. Interleukin-6 ini dikendalikan oleh
estrogen negatif dan androgen, dan memainkan peran sentral dalam patogenesis osteoporosis
terlihat dalam kondisi yang ditandai dengan resorpsi tulang meningkat, seperti steroid seks
kekurangan dan hiperparatiroidisme. Kelebihan produksi dari interleukin-6 dapat berkontribusi pada
penyakit selama penuaan dan stres kronis. Akhirnya, administrasi rekombinan manusia interleukin-6
dapat berfungsi sebagai tes stimulasi untuk integritas dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal.


Dr Dimitris A. Papanicolaou (Developmental Endocrinology Branch, National Institute of Child Health
and Human Development, National Institutes of Health [NIH], Bethesda, Maryland): Selama
peradangan, inflamasi sitokin tumor necrosis factor-a, interleukin-1, dan interleukin-6 disekresikan
(1, 2). Interleukin-6 kemudian menghambat sekresi tumor necrosis faktor dan interleukin-1 (3),
mengaktifkan produksi reaktan fase akut dari hati (4), dan menstimulasi aksis hipotalamus-hipofisis-
adrenal (5) untuk membantu mengendalikan peradangan. Dalam hal ini, interleukin-6 adalah baik
proinflamasi dan antiradang sitokin. Hal ini dihasilkan tidak hanya oleh sel kekebalan tubuh dan
kekebalan aksesori (seperti monosit, makrofag, limfosit, sel-sel endotel, fibroblas, sel mast, astrosit,
dan mikroglia), tetapi juga oleh sel dan organ nonimmune (seperti osteoblas, sel-sel stroma sumsum
tulang, keratino-cytes, synoviocytes, kondrosit, epitel usus, sel-sel Leydig testis, folliculostellate sel,
sel stroma endometrium hipofisis, trophoblasts, dan pembuluh darah halus-sel otot) (4, 6-12). Apa
yang membuat interleukin-6 sangat menarik untuk dokter adalah pleiotropy dan keterlibatannya
tidak hanya dalam peradangan, tetapi dalam regulasi endokrin dan fungsi metabolisme. Tindakan
beragam diringkas dalam Tabel (13).

Molekuler Biologi Interleukin-6
Terletak pada lengan pendek kromosom 7, gen interleukin-6 terdiri dari 5 ekson dan 4 intron
dan memiliki regulasi kompleks transkripsi (14). Promotor interleukin-6 memiliki situs pengenalan
untuk faktor transkripsi NF-IL6 (C/EBP/3), yang termasuk keluarga C / EBP, dan NF-KB, yang
merupakan mediator utama perangsangan inflamasi (15, 16) ( Gambar 1).
Interleukin-6 diberikannya melalui reseptor interleukin-6, sebuah single-pass reseptor
transmembran tidak terlibat langsung dalam sinyal transduksi. Sebaliknya, aktivasi reseptor oleh
interleukin-6 menginduksi homodimerization lain transmembran reseptor, gpl30, yang memulai
kaskade transduksi (13).
Reseptor interleukin-6 memiliki bentuk yang larut yang terdiri dari domainekstraselular dari
reseptor membran. Interleukin-6 juga mengaktifkan gpl30melalui bentuk larut, bahkan pada sel yang
tidak memiliki reseptor interleukin-6 pada membran mereka (17, 18). Sebagai contoh, interleukin
6 dapat menyebabkan jantung hipertrofi melalui gpl30, meskipun miosit jantung kekurangan
reseptor interleukin-6. Gpl30 reseptor dibagi oleh banyak sitokin dan faktor pertumbuhan untuk
transduksi sinyal, termasuk, di interleukin-11 oncostatin-M, faktor penghambat leukemia,
faktor neurotropik silia, cardiotropic 1, dan leptin (13) (Gambar 2).

Aksi Endokrin dan Metabolik Interleukin-6
Seperti Gambar 3 menunjukkan, interleukin-6 memiliki aksi yang luas pada sistem endokrin dan
metabolisme.

Hipotalamus-hipofisis-adrenal Axis
Penelitian terhadap hewan menunjukkan bahwa interleukin-6 mengaktifkan sumbu
hipotalamus-hipofisis-adrenal dengan bertindak terutama pada neuron corticotropin-releasing
hormone. Secara khusus, blokade kortikotropin melepaskan hormon menghambat efek
eksogen interleukin-6 pada sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal pada tikus (19).Administrasi
subkutan dari interleukin-6 pada sukarelawan manusia normal menghasilkan kadar plasma
peningkatan adrenocortico-tropin hormon (ACTH) dan kemudian peningkatan kadar plasma kortisol
(20). Tingkat plasma kortisol memuncak setelah tingkat plasma ACTH memuncak, hal ini
menunjukkan bahwa, setidaknya dalam pengaturan akut, Cortisol yang respon terhadap interleukin-
6 administrasi dimediasi oleh pelepasan ACTH (21).
Interleukin-6 tampaknya menjadi salah satu rangsangan yang paling ampuh dari sumbu
hipotalamus-hipofisis-adrenal pada manusia. Pemberian subkutan interleukin- 6 sekali sehari selama
7 hari mengakibatkan pembesaran luar biasa dari kelenjar adrenal yang serupa dengan yang terlihat
setelah aktif lama kelenjar adrenal oleh ACTH (seperti pada penyakit Cushing atau ektopik produksi
ACTH) (22).
Pada hewan dan manusia, glukokortikoid menghambat produksi interleukin-6 in vitro dan in
vivo (23, 24). Dalam penelitian terbaru (25), pemberian hidrokortison atau deksametason
dilemahkan diinduksi peningkatan kadar plasma interleukin-6. Sebaliknya, koreksi hypercortisolism
oleh ahli bedah dengan membuang adenoma corticotroph ketika tingkat plasma kortisol yang kadar
plasma tidak terdeteksi peningkatan interleukin-6 lebih dari empat kali lipat pada pasien dengan
penyakit Cushing (26). Oleh karena itu, interleukin- 6 merangsang hipotalamus-hipofisis-
adrenal sumbu dan Kortisol diberikannya umpan balik negatif pada sekresi interleukin-6. sehingga
fungsi sebagai hormon dalam arti tradisional: Ini berpartisipasi dalam sebuah loop umpan balik dari
sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal.

Thermogenesis dan Tingkat Metabolisme Dasar
Beberapa sitokin, terutama interleukin-1, yang pyrogenic pada manusia dan hewan(27). Pemberian
interleukin-6 menyebabkan peningkatan suhu tubuh dan RMR pada manusia (20). Pada hewan, fakta
bahwa obat anti-inflamasi dapat menghambat efek thermogenik interleukin-6 menunjukkan bahwa
efek ini mungkin dimedias oleh prostanoids (28).

Sindrom steroid withdrawal
Konsep dari sindrom penarikan steroid diperkenalkan pada tahun 1965 oleh Amatruda dan rekan
(29). Sindrom ini ditandai dengan demam, sakit kepala; mual, kelelahan, malaise, mengantuk,
anoreksia, dan gejala seperti flu, seperti artralgia dan mialgia. Gejala-gejala ini terjadi selama
pengurangan mendadak dalam tingkat sirkulasi kortisol dan telah terlihat pada pasien yang menjadi
parah ketika mereka menjalani hypocortisolemic kuratif transsphenoidal operasi untuk penyakit
Cushing. Pada saat itu, tingkat plasma interleukin-6 yang sangat tinggi (26). Sukarelawan normal dan
pasien yang menerima interleukin-6 mengalami gejala mirip;ini menunjukkan bahwa interleukin-6
berpartisipasi dalam patogenesis dari sindrom penarikan steroid (20, 21, 30).

Vasopressin dan Sindrom dari sekresi hormon antidiuretik tidak pantas
Pelepasan arginin vasopressin oleh posterior hipofisis dikendalikan oleh perubahan intravaskuler
volume dan oleh stimuli osmotik. Sindrom sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat terjadi dalam
ketiadaan hyperosmolarity serum atau hipovolemia dan dapat disebabkan oleh beberapa kondisi,
termasuk trauma, infeksi (meningitis dan pneumonia), dan peradangan (31). Selama sindrom,
produksi sitokin inflamasi (termasuk interleukin-6) meningkat. Karena dosis tinggi kadar plasma
interleukin-6 peningkatan vasopresin pada manusia (32), endogen interleukin-6 juga dapat
berpartisipasi dalam patogenesis dari sindrom ini.

Interleukin-6 sebagai Hormon Stres
Karena inervasi organ kekebalan tubuh, seperti limpa dan timus, saraf otonomsistem berinteraksi
langsung dengan sistem kekebalan tubuh (33, 34). Stres atau administrasi adrenalin untuk hewan
mengangkat tingkat endogen interleukin-6, tapi perlakuan awal dengan antagonis adrenergik
menghapuskan efek ini. Efek ini menunjukkan bahwa interleukin-6 sekresi dirangsang melalui
adrenergic reseptor (35, 36).Dalam penelitian terbaru (37), pemberian adrenalin ke manusia
meningkat kadar plasma interleukin-6. Pada sukarelawan normal, treadmill olahraga tingkat juga
meningkat plasma interleukin-6. Selain itu, kadar plasma puncak katekolamin berkorelasi positif
dengan tingkat plasma interleukin-6 (25). Data ini menunjukkan bahwa interleukin-6 yang
dikeluarkan selama stres, mungkin melalui mekanisme reseptor adrenergik , dan bahwa
berpartisipasi dalam respon stres.

Metabolisme Lipid
Sukarelawan normal memiliki pengurangan drastis dalam serum kadar kolesterol total, kadar
apolipoprotein B (ini mencerminkan kolesterol low-density lipoprotein), dan trigliserida dalam waktu
24 jam dari pemberian interleukin-6 (38). Selama elevasi berkelanjutan kadar katekolamin plasma
(seperti yang terjadi segera setelah infark miokard), tingkat lipid dalam darah sementara berkurang,
pengukuran serum kolesterol menyesatkan (39). Apakah katekolamin endogen-dirangsang
interleukin-6 memberikan kontribusi terhadap penurunan transien dalam konsentrasi serum lipid
diamati pada kondisi dengan debit sympathoneural meningkat memerlukan studi lebih lanjut.

Thyroid Axis dan Euthyroid Sick Syndrome
Interleukin-6 Eksogen mengalami penurunan sekresi thyroid-stimulating hormone in vivo pada
hewan (5), dan interleukin-6 baru-baru ini terbukti berhubungan dengan penurunan kadar serum
thyroid-stimulating hormone dan triiodothyronine pada manusia dalam waktu 4 jam
pemberian. Interleukin-6 tampaknya memiliki efek yang lebih kekal pada triiodothyronine ;
menurunkan berlangsung selama setidaknya 24 jam setelah injeksi tunggal dari interleukin-6 (20,
21). Jadi, interleukin-6 dikaitkan dengan perubahan dalam hasil tes fungsi tiroid yang serupa dengan
yang terlihat pada sindrom eutiroid sakit, kondisi fisiologis hipotiroidisme yang terjadi selama
nonthyroidal penyakit, ternyata dalam upaya oleh organisme untuk menghemat energi. Tergantung
pada keparahan dan durasi penyakit, itu berkisar dari penurunan terisolasi di tingkat
triiodothyronine serum pada kasus-kasus ringan untuk penurunan kadar serum tiroksin bebas dan,
akhirnya, untuk penurunan thyroid-stimulating hormone tingkat dalam kasus yang lebih parah
(40). Interleukin-6 sering meningkat pada kondisi yang berhubungan dengan sindrom eutiroid
(seperti infeksi atau peradangan, trauma besar atau operasi, dan tetap berkepanjangan di unit
perawatan intensif) dan berkorelasi negatif dengan serum triiodothyronine tingkat pada penyakit
nonthyroidal (41).
Singkatnya, interleukin-6 tampaknya mengaktifkan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal, secara
negatif dikendalikan oleh glukokortikoid, untuk merangsang thermogenesis dan tingkat metabolisme
basal, dan untuk berpartisipasi dalam patogenesis penarikan steroid sindrom. Hal ini juga
merangsang sekresi vasopresin dan mungkin terlibat dalam sindrom sekresi hormon antidiuretik
tidak pantas.Selain itu, berpartisipasi dalam respon stres, mungkin hilir dari katekolamin, dan benar-
benar mengurangi tingkat lipid dalam darah. Akhirnya, hal ini terkait dengan penekanan fungsi tiroid
dan mungkin terkait dengan euthyroid sick syndrome.

Interleukin-6 di Penyakit autoimun dan inflamasi
Dr Ronald L. Wilder (Arthritis and Rheumatism Branch, National Institute of Arthritis and
Musculoskeletal and Skin Diseases, NIH): Produksi interleukin-6 meningkat dalam situasi klinis
banyak ditandai dengan cedera jaringan, seperti trauma (termasuk operasi), iskemia, luka bakar,
kondisi ganas, paparan racun dan iritasi aseptis, infeksi, reaksi hipersensitivitas kekebalan tubuh, dan
penyakit autoimun. Interleukin-6 adalah salah satu mediator utama dari manifestasi klinis cedera
jaringan, termasuk demam, cachexia, leukositosis, trombositosis, peningkatan kadar plasma protein
fase akut, dan penurunan tingkat plasma albumin. Interleukin-6 juga merangsang plasmacytosis dan
hypergammaglobulinemia dan mengaktifkan-hipotalamus hipofisis-adrenal axis.

Interleukin-6 di Mencit transgenik dan mencit gene knock out
Salah satu pendekatan yang paling tajam untuk mengelusidasi peran interleukin-6 dalam
peradangan dan kekebalan menggunakan rekayasa genetika transgenik (42-45) dan tikus Knock Out
gen (46-52). I nterleukin-6 over ekspresi dalam hasil tikus transgenik di plasmacytosis besar di limpa,
kelenjar getah bening, timus, paru-paru, hati, dan ginjal yang berhubungan dengan
hypergammaglobulinemia, terutama dari subclass IgG-1. Dalam konteks ini pertumbuhan B-limfosit
relatif spesifik dan diferensiasi efek, perlu dicatat bahwa reseptor interleukin- 6 dinyatakan pada
diaktifkan tetapi tidak sel B istirahat.
Selain menampilkan ekspansi sel plasma, interleukin-6 tikus transgenik menunjukkan
peningkatan trombositosis dan ditandai dalam jumlah megakaryocytes matang dalam sumsum
tulang. Tikus-tikus ini juga memiliki kelainan ginjal, terutama MESANgial glomerulonefritis
proliferatif. Sindrom murine yang dihasilkan dari Sion persisten overexpres-interleukin-6 menyerupai
kondisi manusia yang dikenal sebagai sindrom Castleman (53), yang berhubungan dengan
pembesaran kelenjar getah bening, hypergammaglobulinemia besar, dan meningkatkan sintesis
protein fase-akut.Dalam beberapa kasus, kondisi berlangsung myeloma.
Kebalikan dari berlebih dari transgenik murine interleukin-6 yang diwakili oleh murine
interleukin- Knock Out gen tikus 6. Dalam respon terhadap rangsangan yang beragam, tikus tanpa
mewujudkan interleukin-6 gen gangguan utama dalam fase akut sintesis protein. Mereka juga telah
mengurangi resistensi antimikroba, gangguan pertumbuhan dan fungsi sel T, gangguan pematangan
sel B, dan kekurangan produksi IgA mukosa. Jumlah sel progenitor terikat di sumsum tulang
berkurang, dan kapasitas untuk menghasilkan leukositosis terganggu.
Peoduksi Kortikosteroid dalam menanggapi inflamasi rangsangan pada tikus KO telah
dilaporkan sebagai (46 47) normal dan di bawah normal. Produksi tumor necrosis factor-a meningkat
tajam dalam tikus dibandingkan dengan tikus normal, dan kortikosteroid memberikan umpan balik
penekanan pada produksi dari tumor necrosis factor-a. Pengamatan ini menunjukkan bahwa
pembatasan pada produksi proinflamasi mediator oleh sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal yang
tumpul di interleukin-6 tikus KO.
Tanggapan fase-akut terdiri dari produksi ditingkatkan lebih dari 40 protein (54) yang
memiliki sifat baik proinflamasi atau anti-inflamasi, tergantung pada sifat stimulus. Protein fase akut
mencakup beberapa komponen dari sistem komplemen, yang terlibat dalam akumulasi fagosit pada
situs peradangan dan membunuh mikroba patogen. Protein C-reaktif, sebuah protein fase akut
menonjol, mengikat berbagai patogen dan bahan-bahan dari sel-sel yang rusak, mendorong
opsonisasi bahan-bahan, dan mengaktifkan sistem komplemen. Dalam konteks ini, interleukin-
6-diinduksi produksi protein fase-akut dapat dilihat sebagai mekanisme pertahanan tuan rumah
pelindung yang membatasi cedera jaringan (55, 56).
Konsep peningkatan produksi protein fase-akut sebagai mekanisme pertahanan tuan rumah
menjadi lebih rumit ketika dibahas dalam hal respon dari interleukin-6 tikus gen-kekurangan
terhadap rangsangan berbagai didefinisikan (47, 49, 50). Sintesis fase-akut protein dalam
interleukin-6 tikus KO sangat terganggu pada respon terhadap iritasi nonspesifik.
Jadi, interleukin-6-kekurangan tikus disuntik intraperitoneal dengan iritan steril, seperti terpentin,
hanya menampilkan anoreksia ringan, tidak menurunkan berat badan, dan telah nyata tumpul
sintesis protein fase-akut. Sebaliknya, tikus wild type berhenti makan, menurunkan berat badan, dan
telah nyata peningkatan kadar fase-akut protein. Selain itu, tikus normal menunjukkan peningkatan
kadar plasma faktor-nekrosis tumor dan interleukin-6, sedangkan kadar plasma sitokin tidak
meningkatkan di interleukin-6-kekurangan tikus. Tidak ada peningkatan angka kematian dikaitkan
dengan respon terhadap terpentin baik dalam sistem gugur atau tikus wild type. Oleh karena itu,
dalam konteks respon terhadap iritasi steril, respon interleukin-6-tergantung fase-akut terkait
dengan penyakit yang lebih besar dan cedera jaringan dibandingkan dengan tidak adanya produksi
interleukin-6 (46, 47).
Namun, interleukin-6- tikus tidak berkembang leukositosis dalam menanggapi agen menular,
seperti Listeria monocytogenes, sedangkan produksi interferon , yang penting dalam mekanisme
pertahanan tuan rumah, mirip dengan yang ditemukan dalam tikus wild type. Tingkat kematian di
antara interleukin. Tikus KO 6 terinfeksi dengan L. monocytogenes adalah nyata meningkat
dibandingkan dengan tikus normal, menunjukkan bahwa interleukin-6 sangat penting untuk
pertahanan tuan rumah dan kelangsungan hidup dalam menanggapi ini agen infeksi (49, 50, 52).

Rheumatoid Arthritis
Banyak gejala klinis dan tanda-tanda yang terkait dengan rheumatoid arthritis telah
dikaitkan dengan interleukin- 6 (57-64). Misalnya, penyakit yang parah biasanya ditandai dengan
trombositosis, hypergammaglobulinemia, sebuah sedimentasi eritrosit meningkat tingkat, dan
peningkatan kadar protein C-reaktif; kelainan ini sangat berkorelasi dengan plasma dan kadar
sinovial dari interleukin-6. Bahkan, tingkat terus menerus peningkatan protein C-reaktif memprediksi
hasil yang sangat buruk bagi pasien dengan rheumatoid arthritis (59). Selain itu, sistemik dan
periartikular keropos tulang, yang umum pada penyakit yang parah, sangat berkorelasi dengan kadar
interleukin-6 dalam sumsum tulang (57, 62). Konsisten dengan data ini, kecil-studi skala terapeutik
dengan manusiawi anti-interleu-kin-6 antibodi telah mencatat perbaikan dalam variabel klinis dan
laboratorium (61).
Sebuah asosiasi yang menarik antara interleukin-6 dan rheumatoid arthritis berkaitan
dengan usia saat onset dan steroid seks kekurangan hormon.Rheumatoid arthritis adalah jauh lebih
umum pada wanita dibandingkan pada pria, dan kejadian puncak penyakit terjadi pada periode peri-
menopause, menopause, atau setelah melahirkan: yaitu, ketika kadar hormon steroid gonad yang
rendah. Semua data yang tersedia menunjukkan bahwa interleukin-6 produksi berkorelasi terbalik
dengan steroid gonad tingkat (48, 51, 65) dan bahwa produksi interleukin-6 meningkat dengan
usia. Rheumatoid arthritis adalah jarang pada pria yang lebih muda dari 45 tahun usia, tetapi
kejadian meningkat tajam pada pria yang lebih tua dan mendekati kejadian pada wanita. Karena
penurunan tingkat androgen dengan penuaan, androgen mungkin terlibat dalam mengatur ekspresi
peningkatan kerentanan terhadap penyakit (65, 66).
Hubungan antara sumbu hipotalamus-hipofisis-Adre-nal dan interleukin-6 pada rheumatoid
arthritis yang menarik. Interleukin-6 diproduksi pada tingkat tinggi dan secara sirkadian pada pasien
dengan rheumatoid arthritis, dengan tingkat puncak yang terjadi antara 04:00 dan 06:00 Pasien
dengan rheumatoid arthritis memiliki "tidak tepat normal" atau, kurang umum, bawah normal
(meskipun sirkadian) produksi kortisol harian. Hal ini menunjukkan ketidakcocokan dalam
sensitivitas antara IL 6 dan hipotalamus-pituitari-adrenal axis pada rheumatioid arthritis.

Systemic Lupus Eritematosus
Peran interleukin-6 dalam lupus eritematosus sistemik masih belum jelas (69-72). Sedangkan
peningkatan kadar plasma interleukin-6 merupakan fitur umum dari penyakit aktif, kadar sirkulasi
interleukin- 6 normal dalam bentuk tidak aktif. Sangat menarik bahwa tingkat protein C-reaktif
(pengganti untuk interleukin-6) tetapi tidak sedimentasi eritrosit tingkat ini biasanya normal pada
pasien dengan lupus. Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah pasien dengan lupus mungkin
memiliki cacat dalam komponen yang dipilih dari respon fase akut untuk interleukin-6 (64).
Singkatnya, interleukin-6 tampaknya menjadi mediator utama dari respon host terhadap
cedera jaringan pada penyakit autoimun dan inflamasi banyak dan memainkan peran penting dalam
mengatur hati, kekebalan tubuh, hematopoietik, rangka, dan neuroendokrin sistem. Kelainan yang
mengarah ke oversecretion persisten atau undersecretion efek interleukin-6 atau berlebihan atau
tumpul dari interleukin-6 mungkin terlibat di negara-negara berbagai penyakit, termasuk autoimun
dan penyakit inflamasi.

Peran Interleukin pathophysiologic-6 di Osteoporosis dan Penyakit Tulang Lainnya
Dr Stavros C. Manolagas (Divisi Endokrinologi Metabolisme dan Pusat Osteoporosis dan
Penyakit Metabolik tulang, Departemen Dalam Negeri Kedokteran, University of Arkansas untuk
Ilmu Kedokteran, Little Rock, Arkansas):tulang dewasa mengalami omset terus menerus, disebut
remodeling tulang, selama tulang lama diserap oleh osteoklas dan tulang baru dibentuk oleh
osteoblas pada permukaan yang resorpsi baru selesai. Osteoklas berasal dari prekursor
hematopoietik sumsum tulang, mungkin unit pembentuk koloni granulosit dan makrofag untuk, yang
juga menimbulkan monosit dan makrofag jaringan. Osteoblas, bagaimanapun, berasal dari nenek
moyang mul-tipotent mesenchymal yang juga menimbulkan sel-sel stroma fibroblastik dari sumsum
tulang, kondrosit, sel lemak, dan sel-sel otot. Untuk memastikan pembaharuan kerangka tetap
menjaga integritas anatomi dan struktural, proses resorpsi tulang dan pembentukan yang erat.
Sekitar 25% dari tulang trabekuler diserap kembali dan diganti setiap tahun pada orang dewasa,
sedangkan hanya 3% dari tulang kortikal mengalami renovasi. Hal ini menunjukkan bahwa tingkat
remodeling terutama dikendalikan oleh faktor-faktor lokal.
Bukti ekstensif diproduksi dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa aktivitas
selular tulang remodeling tulang sumsum dan terkait erat. Memang, sekarang berpikir bahwa
homeostasis tulang, seperti homeostasis jaringan regenerasi lainnya, tergantung pada pengisian
tertib konstituen seluler dan bahwa masalah mendasar dalam osteoporosis adalah produksi sel
menyimpang relatif terhadap permintaan. Dengan demikian, kelebihan pasokan osteoklas relatif
terhadap kebutuhan untuk renovasi (mungkin dikaitkan dengan tingkat penurunan apoptosis) dan
karena kurangnya osteoblas relatif terhadap kebutuhan untuk perbaikan rongga adalah perubahan
patofisiologis penting dalam osteopenia menopause dan usia-berkaitan, masing-masing (73 ).

Sitokin dan Renovasi Tulang
Dengan merangsang pengembangan osteoklas, sitokin interleukin-6 jenis memainkan peran
besar dalam homeostasis tulang, dan bukti menunjukkan peningkatan bahwa sitokin interleukin-6
jenis juga mempromosikan pengembangan osteoblas (74). Selain itu, sekarang ditetapkan bahwa
tulang-aktif hormon sistemik, seperti seks steroid, hormon paratiroid, hormon paratiroid-related
peptide, 1,25-dihy-droxyvitamin D3, dan tiroksin, mengerahkan pengaruh kuat mereka pada
remodeling tulang dan homeostasis rangka dengan mengatur produksi dan aksi dari interleukin-6
dan interleukin-11.Hormon mempengaruhi tindakan ini interleukin dengan mengatur ekspresi
reseptor sitokin untuk ini.

Peran Interleukin-6 dan Reseptor pada Osteoporosis Sex-steroid deficiency
Produksi interleukin-6 oleh sel-sel dari garis keturunan stroma-osteoblastik dihambat in vitro
oleh estrogen dan androgen (51, 75) melalui reseptor-dimediasi tindakan pada aktivitas transkripsi
dari promotor gen interleukin-6 (51, 76-78) . Sebaliknya, hilangnya estrogen menyebabkan
peningkatan produksi interleukin-6 oleh tulang sumsum kultur sel ex vivo, dan peningkatan produksi
interleukin-6 berikut penarikan estradiol dari budaya utama dari calvarial sel (79). Dalam perjanjian
dengan bukti in vitro, tingkat sirkulasi interleukin-6 meningkat pada estrogen defisiensi tikus, tikus,
dan manusia (74). Langsung mendukung pendapat bahwa interleukin-6 yang bertanggung jawab
untuk resorpsi tulang meningkat setelah kehilangan steroid seks berasal dari penelitian yang
menunjukkan bahwa suntikan antibodi interleukin-6-menawar dalam tikus perempuan atau laki-laki
yang memiliki gonadectomy mencegah peningkatan os-teoclastogenesis dalam sumsum tulang dan
peningkatan jumlah osteoklas di bagian trabekuler tulang (51, 80). Selanjutnya, tidak seperti tipe liar
kontrol, interleukin-6 tikus KO tidak menunjukkan selular perubahan di sumsum tulang dan bagian
trabekuler dan dilindungi dari kehilangan trabekula tulang setelah hilangnya steroid seks (48, 51).
Meskipun interleukin-6 adalah terlibat sebagai faktor patogenetik dalam osteoporosis, tampaknya
tidak menjadi penting untuk osteoklastogenesis dalam kondisi normal (51, 80, 81). Jadi, pemberian
antibodi interleukin-6-penetralisir estrogen yang cukup tikus atau budaya ex vivo sel-sel sumsum
tulang dari steroid seks-cukup tikus tidak berpengaruh pada osteoklastogenesis. Selanjutnya,
osteoklastogenesis tidak terpengaruh dalam interleukin-6-kekurangan tikus (48, 51, 80),
menunjukkan bahwa proses osteoclastogenic di negara estrogen yang cukup sensitif terhadap
interleukin-6.
Penjelasan tentang pentingnya interleukin-6 untuk renovasi tulang di steroid seks-
kekurangannegara telah disediakan dari bukti bahwa steroid seks tidak hanya menekan ekspresi
interleukin-6 tetapi juga reseptor. Memang, dalam studi in vitro telah menentukan bahwa 17/3-
estradiol atau dihidro-testosteron menurun jumlah dari messenger RNA dari reseptor interleukin-6
dan utusan RNA gpl30 dalam sel-sel sumsum tulang stroma-osteoblastik keturunan. Para agen juga
mengalami penurunan tingkat gpl30 protein. Konsisten dengan temuan ini, ovariektomi pada tikus
meningkatkan ekspresi reseptor interleukin-6 dan gpl30 dan jumlah interleukin-6 RNA dalam tulang
sumsum kultur sel ex vivo. Hasil ini ditentukan oleh reaksi transcriptase polymerase chain kuantitatif
terbalik dan dikonfirmasi secara sel individu dengan menggunakan di polimerase transcriptase in situ
sebaliknya reaksi berantai (82).
Hasil dari studi klinis menunjukkan bahwa interleukin-6 reseptor diregulasi setelah
kehilangan estrogen pada manusia. Girasole dan rekan kerja (83) mempelajari perempuan yang
menjalani histerektomi saja, ovariektomi, atau ovariektomi dengan penggantian estrogen
transdermal. Dalam perjalanan 12 bulan, diharapkan peningkatan penanda pembentukan tulang dan
resorpsi tulang disertai pada titik waktu yang sama dengan peningkatan 35% kadar interleukin-larut
6 reseptor dan peningkatan 20% kadar serum interleukin-6. Penggantian estrogen terbalik
peningkatan kadar serum dan interleukin-larut 6 reseptor disebabkan oleh pengangkatan
ovarium. Demikian pula, Chen dan rekan (84) meneliti 151 wanita sehat yang statusnya berbeda
menstruasi dan menemukan bahwa tingkat larut interleukin-6 reseptor secara substansial meningkat
pada wanita postmenopause dibandingkan dengan wanita premenopause dan peri-menopause.

Peran Interleukin-6 di Penyakit lain dengan karateristik oleh peningkatan resorpsi
Bukti terakumulasi dalam 5 tahun terakhir untuk mendukung pendapat bahwa interleukin-6
adalah sebuah patogenetik faktor osteoporosis yang hasil dari hilangnya steroid seks baik pria atau
wanita telah terlibat interleukin-6 dalam patofisiologi beberapa penyakit lain yang disebabkan oleh
peningkatan osteoklastik resorpsi tulang. Penyakit ini termasuk hiperparatiroidisme (85, 86),
penyakit Paget (87), beberapa myeloma (88) rheumatoid, arthritis (57, 89), Gorham-Stout penyakit
(90), hipertiroid (91, 92), yang McCune-Albright syndrome (93), dan osteodistrofi ginjal
(94). Peningkatan ekspresi reseptor interleukin-6 yang larut telah ditunjukkan dalam penyakit ini dan
steroid seks kekuranganMekanisme peningkatan produksi interleukin-6 dalam penyakit ini masih
belum jelas, dengan pengecualian dari hiperparatiroidisme (di mana hormon paratiroid merangsang
produksi dari interleukin-6) dan sindrom McCune-Albright (di mana aktivasi konstitutif dari subunit
GSA-protein G dan peningkatan akhirnya kadar siklik intraselular timbal 5'-monofosfat adenosin
untuk peningkatan kadar interleukin-6 tingkat di tulang yang terkena ).
Sebagai kesimpulan, tingkat peningkatan renovasi dan kehilangan tulang yang mencirikan
negara beberapa penyakit dapat dijelaskan oleh pembangunan osteoklas meningkat disebabkan
oleh peningkatan produksi atau tindakan sitokin seperti interleukin-6.

Integrasi Sistem Kekebalan dan Endokrin oleh Interleukin-6
Dr George P. Chrousos (Pembangunan Endokrinologi Cabang, Institut Nasional Kesehatan
Anak dan Pengembangan Manusia, NIH): Sistem stres memiliki komponen sistem saraf pusat dan
perifer komponen (95). Komponen utama terdiri dari hipotalamus, yang meliputi Corti-cotropin-
releasing hormon dan neuron vasopresin inti paraventrikular, dan batang otak, yang meliputi neuron
noradrenergik dari seruleus lokus dan pusat-pusat otonom lainnya. Komponen perifer terdiri dari
sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dan sistem saraf otonom perifer, yang juga termasuk adrenalin
saya-dullae. Aktivasi dari sistem stres mengarah ke penekanan pertumbuhan dan reproduksi sumbu
(96), perubahan dalam fungsi tiroid yang diakui dalam eutiroid sindrom sakit (40), dan penindasan
dari reaksi kekebalan-inflamasi yang terkait dengan pergeseran dari THL ke profil Th2 (97).
Interleukin-6 memiliki efek stimulasi yang mendalam pada sistem stres (20-22) dan
dikeluarkan ketika sistem diaktifkan selama stres PERADANGAN inflamasi (98, 99) dan (pada tingkat
lebih rendah) (25, 35, 36, 100) . Interleukin-6 mungkin memainkan peran patogenetik dalam kondisi
yang berhubungan dengan stres kronis dan fisiologis penuaan. Penuaan ditandai dengan semakin
meningkatnya konsentrasi glukokortikoid dan katekolamin dan penurunan produksi pertumbuhan
dan seks hormon, pola mengingatkan yang terlihat pada stres kronis (Gambar 4). Penelitian terbaru
(101, 102) telah menunjukkan bahwa kadar plasma interleukin-6 meningkat dengan usia, mungkin
sebagai akibat dari hipersekresi katekolamin dan steroid seks hipo-sekresi, dan bahwa interleukin-6
tingkat berkorelasi dengan kecacatan fungsional lansia (103). Oleh karena itu, interleukin-6 dapat
berkontribusi terhadap peningkatan morbiditas dan mortalitas terlihat pada orang kronis stres atau
fisiologis penuaan. Keterlibatan potensi interleukin-6 dalam patofisiologi penuaan dan stres kronis
panggilan untuk penelitian tentang cara-cara untuk menekan sekresi atau efek.
Kehadiran tingkat tinggi interleukin-6 di negara-negara yang ditandai oleh kelelahan atau
mengantuk, seperti kekurangan glukokortikoid (26), rheumatoid arthritis (59, 63), dan gangguan
kantuk di siang hari yang berlebihan (104); korelasi ditandai interleukin-6 dengan latihan-induced
kelelahan (PapanicolaouDA, Singh A, Emas PW, Deuster PA, Chrousos GP. Latihan-diinduksi
kelelahan berkorelasi dengan plasma interleukin-6 [IL-6] kadar pada perempuan normal. Disajikan
pada Kongres Internasional Ketiga Masyarakat Internasional untuk Neuroimmunomodulation, 15
November 1996, Washington, DC), dan kemampuan interleukin-6 menyebabkan kelelahan (20, 21)
menunjukkan bahwa mungkin menjadi faktor kelelahan mediasi yang penindasan atau netralisasi
dapat membantu meringankan gejala-gejala ini bila diperlukan. Manusiawi menetralkan anti-
interleukin-6 antibodi atau interleukin-6 antagonis reseptor mungkin akan sangat membantu
dalam merehabilitasi pasien dengan penyakit rematik dan kelelahan melemahkan (61).
Sebuah studi baru-baru (105) memberikan bukti tidak langsung bahwa interleukin-6
mungkin terlibat dalam patogenesis infark miokard. Secara khusus, pria yang memiliki tingkat dasar
peningkatan protein C-reaktif, pengganti untuk action interleukin-6 (106), berada di besar risiko
untuk infark miokard daripada pria yang memiliki tingkat normal protein C-reaktif. Selain itu,
ditandai gliosis terjadi pada otak hewan transgenik di mana interleukin-6 yang diekspresikan dalam
sistem saraf pusat (45), ini menunjukkan bahwa sitokin ini dapat berpartisipasi dalam tion
neurodegenera-dan gliosis terlihat dalam kondisi seperti ensefalopati AIDS ( 107, 108) dan penyakit
Alzheimer (109, 110). Jadi, potensi penekan interleukin-6 sekresi atau interleukin-6 antagonis
mungkin terapi adjuvant yang menjanjikan bagi negara-negara tersebut.
Kemampuan interleukin-6 untuk merangsang sekresi kortikotropin-releasing hormon dalam
dosis-tergantung cara menunjukkan bahwa sitokin ini dapat digunakan untuk diagnosis diferensial
dari gangguan yang berkaitan dengan kelainan hormon kortikotropin-releasing neuron. Jadi,
interleukin-6 tes stimulasi dapat berguna dalam membedakan antara sindrom Cushing dan negara
sindrom pseudo-Cushing (seperti kombinasi obesitas dan melankolis depresi atau alkoholisme aktif
kronis dan sindrom penarikan alkohol) dan antara depresi atipikal dan melankolis. Seperti
diferensiasi suatu akan didasarkan pada kenyataan bahwa kortikotropin melepaskan hormon neuron
secara kronis ditekan pada sindrom Cushing dan kronis diaktifkan dalam pseudo-Cushing sindrom
negara (111). Selain itu, depresi melankolis dan depresi atipikal berada di sisi berlawanan dari
spektrum dalam hal aktivitas hormon kortikotropin-releasing neuron (112-115).