Hanifa Erlin Damayanti, Aditiawarman : 25(OH)D Inadequacy Has Different Pathway with VEGF
25(OH)D Inadequacy Has Different Pathway with VEGF in Increases the Risk
of Severe Preeclampsia
Hanifa Erlin Damayanti, Aditiawarman
Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine,
Airlangga University, Dr Soetomo Hospital, Surabaya
ABSTRAK
Tujuan: Mengidentifikasi hubungan secara in vivo antara
25(OH)D dengan VEGF dalam kejadian preeklampsia berat.
Bahan dan Metode: Penelitian ini merupakan sebuah penelitian
analitik cross-sectional terhadap 36 wanita hamil, yang terdiri dari
18 pasien preeklampsia berat dan 18 pasien kontrol dengan usia
kehamilan yang sesuai. Pemeriksaan kadar 25(OH)D serum
dilakukan dengan chemiluminescent immunoassay (CLIA) dan
pemeriksaan VEGF serum dengan sandwich ELISA terhadap
semua pasien.
Hasil: Semua pasien sampel memiliki kadar 25(OH)D yang
termasuk dalam kelompok insufisiensi dan defisiensi. Baik
25(OH)D dan VEGF serum berhubungan secara signifikan dengan
kejadian preeklampsia berat dengan P masing-masing 0,012 dan
0,010. Tidak didapatkan hubungan bermakna antara kadar
25(OH)D serum dengan VEGF serum (P=0,629).
Simpulan: Kadar 25(OH)D yang rendah berhubungan dengan
peningkatan resiko terjadinya preeklampsia berat. Data yang ada
tidak mendukung hipotesis mengenai VEGF mediator hubungan
antara rendahnya kadar 25(OH)D serum dengan kejadian
preeklampsia berat.
Kata kunci: Vitamin D, 25-hydroxyvitamin D, vascular
endothelial growth factor, VEGF, preeklampsia berat
Correspondence: Hanifa Erlin Damayanti, Obstetric and Gynecology Department, Faculty of Medicine, Airlangga University,
Dr. Soetomo Hospital, Surabaya, East Java, Indonesia. Phone: +62315501474, email : alin_baxx@yahoo.com
INTRODUCTION
Preeclampsia is still a major cause of maternal morbid-
ity and mortality in the world. Data from WHO on 2012
mention as many as 10% of all pregnancy are compli-
cated with preeclampsia, with 5% of them need
intensive care for eclampsia and severe preeclampsia
complication. Almost 25% of babies born to preeclamp-
tic mother are IUGR.1
Vitamin D has been known to have a major role in
calcium metabolism, immune system, proliferation,
differentiation of cells, infection, and cancer.2 In the last
10 years, vitamin D has been studied to determine its
effect on conception, pregnancy and neonatal health.3
The maternal serum and umbilical cord level of
25(OH)D has been proven to penetrate the placenta and
fully meet the fetal needs of vitamin D.4 Levels of
25(OH)D in the serum is directly related to the intake of
vitamin D and sun exposure.5 Low level of 25(OH)D in
42
ABSTRACT
Objectives: To identify in vivo correlation between 25(OH)D and
VEGF in severe preeclampsia.
Materials and Methods: A case control, cross sectional study of
36 pregnant women which consist of 18 patients with preeclampsia
and 18 patients as control with gestational age-matched. We
perform 25(OH)D serum examination by chemiluminescent
immunoassay (CLIA) and VEGF serum examination by sandwich
ELISA to all patients.
Results: All patients are in 25(OH)D insufficiency and deficiency
state. Both maternal 25(OH)D and VEGF levels were inversely
associated with the risk of preeclampsia (both P<0.05). There is no
correlation between 25(OH)D serum level and VEGF serum level
(P=0,629).
Conclusion: Maternal vitamin D deficiency is associated with
increased preeclampsia risk. However, our data do not support the
hypothesis that the association between vitamin D deficiency and
preeclampsia is mediated by impaired level of VEGF.
Keywords: 25-hydroxyvitamin D, vascular endothelial growth
factor, preeclampsia
the first trimester of pregnancy is associated with the
incidence of preeclampsia.6 Furthermore, vitamin D
supplementation during the first year of life may reduce
the risk of preeclampsia by 50% in the first pregnancy.7
Magnus (2001) examined the incidence of preeclampsia
is associated with season. It was significantly lower in
the summer with high sun exposure and calcidiol levels
reached its peak.7
Vitamin D deficiency (levels of 25(OH)D<17.5 nmol/L)
and insufficiency (levels of 25(OH)D<50nmol/L)
apparently were found in tropical countries with
abundant sun exposure such as India and Bangladesh.
Green (2008) examined the levels of 25(OH)D in
women of reproductive age in Jakarta and Kuala
Lumpur, showed 60% of them having insufficient levels
of 25(OH)D.Many studies tried to unravel the patho-
genesis of preeclampsia associated with vitamin D
deficiency, for example in the inflammatory response
pathways, oxidative stress and angiogenesis. However,
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 42-48
so far they have not obtained satisfactory results. One of
the factors of angiogenesis is vascular endothelial
growth factor (VEGF), considered able to be a predictor
factor for preeclampsia and even a therapeutic agent for
preeclampsia. Vitamin D is proven invitro to increase
the activity of VEGF as specific mitogen and prolifer-
ation of blood vessels.Our study aims to investigate the
relationship between 25(OH)D levels and serum VEGF
in pregnancy with preeclampsia, by comparing it with
low risk pregnancies. The results of this study are
expected to provide an overview of how the role of
25(OH)D in the pathogenesis of preeclampsia, and how
this relates to angiogenesis pathway.
MATERIALS AND METHODS
Subjects
Participating in this study were 36 pregnant women
which consist of 18 patients with preeclampsia and 18
patients as control with gestational age-matched.
Pregnant women were recruited consecutively into the
study during their visit at the antenatal clinics and
delivery room of Soetomo general hospital and
Soewandhi general hospital between November 2014
and February 2015. Women with a history of any
disease including chronic hypertension, obesity,
diabetes, liver disease, kidney failure, autoimmune,
twin pregnancy, and granulomatous diseases were
excluded. Participants were interviewed and a data form
was used to collect information about personal details,
age, gestational age, prepregnancy weight, parity,
education-al status, sun exposure duration, intake of
food contains vitamin D, and sunblock usage. Informed
consent was obtained and ethical approval was obtained
from Ethical board.
Serum 25(OH)D and VEGF measurement
We perform 25(OH)D serum examination by chemi-
luminescent immunoassay (CLIA) and VEGF serum
examination by sandwich ELISA to all patients. Cut-off
values for 25(OH)D were as follows: deficiency (less
than 10 ng/mL), insufficiency (10 to 30 ng/mL), and
normal (more than 30 ng/mL). Cut-off for VEGF values
were not available. Statistical analysis was carried out
using the IBM SPSS (Statistical Package for the Social
Sciences) statistical software package version 20.0. Data
were expressed as mean ± standard deviation (SD) or
number and percentage of subjects. Correlations were
performed using Spearman’s test. Comparisons were
43
conducted using unpaired Student’s two-tailed t-test
(Mann-Whitney as alternative). Chisquare tests
(Fisher’s test as alternative) were used to compare
categorical variables. In all tests, the level of signifi-
cance was P<0.05.
RESULTS AND DISCCUSION
In total, 36 subjects enrolled with 18 subjects each in
severe preeclapmsia and control group (Table 1). The
mean age of these subjects was 28.1 (SD 6.57) years.
There were one subject aged less than 18 years old and
six subjects aged more than 35 years old. Prepregnancy
BMI in severe preeclampsia and control group were
23.3 (SD 2.4) and 23.2 (SD 3.5), respectively. Most of
the subjects are having their first pregnancy. The
educational status were middle to high which means
most of the subjects at least have finished their high
school. We found no variables significantly influenced
the incidence of preeclampsia. The 25(OH)D levels in
severe preclapmsia and control group were 11.7 (SD
4.8) and 15.9 (SD 4.5) ng/mL, respectively. The VEGF
levels in preclapmsia and control group were 13.3 (SD
3.1) and 17.5 (SD 5.5) pg/mL, respectively. Both
maternal 25(OH)D and VEGF levels were inversely
associated with the risk of preeclampsia (both P<0.05).
Most of the subjects have 25(OH)D levels between 10
to 30 ng/mL (Table 2). Around 75% have insufficient
levels of 25(OH)D. There were no variables with the P
values less than 0.005. There were 20 out of 27 subjects
(74.1%) are at 28 weeks or more of gestational age
having insufficient levels of 25(OH)D compared to
66.6% subjects in the deficiency levels of 25(OH)D.
Most of the subjects are exposed to sunlight more than
90 minutes per day. More than 75% subjects in each
group taken at least twice per week of food that may
contains high level of vitamin D.
The overall mean of 25(OH)D levels was 13.9 (SD
5.06) ng/mL. There were a significant association as
shown (Table 3) between 25(OH)D levels and the inci-
dence of preeclampsia with OR 13.6 (P= 0.012, 95% CI
1.47 to 125.31).
Overall mean of VEGF levels was 15,4 (SD 4,89)
pg/mL. We also found a significant association between
VEGF levels and the incidence of preeclampsia (P=
0.010). But correlation analysis found out that there is
no correlation between 25(OH)D serum level and
VEGF serum level (P=0,629).
 Hanifa Erlin Damayanti, Aditiawarman : 25(OH)D Inadequacy Has Different Pathway with VEGF

Table 1. Subjects’ characteristics based on severe preeclampsia incidence

Group
Variables
Severe P
n(%) Control
preeclampsia
Age, mean(SD) [year] 29.2(6.9) 26.9(6.3) 0.305
Gestational age (n,%)
24-33 weeks 9 (50.0) 9(50.0)
1.000
>34 weeks 9 (50.0) 9(50.0)
Prepregnancy BMI,
23.3(2.4) 23.2(3.5) 0.957
mean(SD)
Parity (n,%)
Primigravida 11 (61.1) 10 (55.6)
0.735
Multigravida 7 (38.9) 8 (44.4)
Educational status (n,%)
Low 9 (50.0) 1 (5.6)
Middle 5 (27.8) 14(77.8) 0.057
High 4 (22.2) 3 (16.7)
Working (n,%)
Yes 8 (44.4) 12 (66.7)
0.180
No 10 (55.6) 6 (33.3)
Hypertension history (n,%)
Yes 6(33.3) 5(27.8)
0.717
No 11(66.7) 13(72.2)
Diabetes history (n,%)
Yes 1(5.6) 5(27.8)
0.177
No 17(94.4) 13(72.2)
25(OH)D, mean(SD) 11.7(4.8) 15.9(4.5)
0.012*
[ng/mL]
VEGF, mean(SD)[pg/mL] 13.3(3.1) 17.5(5.5) 0.010*
*significant at P<0.05

Table 2. Subjects’ characteristics based on levels of 25(OH)D serum

Levels of 25(OH)D serum

Variables
Deficiency Insufficiency P
n(%)
N=9 N = 27
Age, mean(SD) 27.2(5.7) 28,3(6.9) 0.657
Gestational age (n,%) 9(25.0) 27(75.0)
24\-28 weeks 3(33.3) 7(25.9)
0.686
>28 weeks 6(66.6) 20(74.1)
Prepregnancy BMI, 0.391
23,9(3.1) 23,1(2.9)
mean(SD)
Parity (n,%)
Primigravida 5(55.6) 16(59.3)
1.000
Multigravida 4(44.4) 11(40.7)
Educational status (n,%)
Low 4(44.4) 6(22.2)
Middle 3(33.3) 16(59.3) 0.893
High 2(22.3) 5(18.5)
Working (n,%)
Yes 5(55.6) 15(55.6)
1.000
No 4(44.4) 12(44.4)
Hypertension hist. (n,%)
Yes 4(44.4) 7(25.9)
0.409
No 5(55.6) 20(74.1)
Diabetes history (n,%)
Yes 1(11.1) 5(18.5)
1.000
No 8(88.9) 22(81.5)
Sun exposure(n,%)

44
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 42-48

<90 min/day 2(22.2) 4(14.8)

0.627
≥90 min/day 7(77.8) 23(85.2)
Vit D food intake (n,%)
Often 5(55.6) 15(55.6)
Seldom 2(22.2) 12(44.4) 0.893
Never 2(22.2) 0(0.0)
Long sleeves (n,%)
Yes 3(33.3) 9(33.3)
1.000
No 6(66.7) 18(66.7)
Sunblock usage
Yes 2(22.2) 3(11.1)
0.581
No 7(77.8) 24(88.9)

Table 3. Association between incidence of severe preeclapmsia and 25(OH)D levels

Group, n(%) CI
25(OH)D
Severe OR P
levels Control Lower Upper
preeclampsia
Deficiency 8(44.4) 1(5.6)
13.6 0.012 1.47 125.31
Insufficiency 10(55.6) 17(94.4)

Our study did not found any variables that related to the
incidence of severe preeclampsia. Lechterman (2014)
reported the same results which mentioned that
mother’s age, prepregnancy BMI, gestational age, and
parity did not influenced the incidence of severe
preeclampsia. Most of our subjects having severe pre-
eclampsia are primigravida and low educational status.
Opitasari (2014) reported similar findings that parity
and educational status are factors influencing the
incidence of severe preeclampsia.8
Vitamin D deficiency and insufficiency
The present study showed a high prevalence of vitamin
D deficiency and insufficiency among pregnant women
in Surabaya. About 25% have 25(OH)D levels lower
than 10 ng/mL and 75% have 25(OH)D levels between
10 to 30 ng/mL. None of them have normal 25(OH)D
levels. There were no variables found out to be signifi-
cantly influenced the incidence of deficiency or
insufficiency of 25(OH)D levels. Other study reported
by Lechterman at 2014 reported similiar results.
Vitamin D levels is influenced by adipose tissues. In
obese, vitamin D was stored in the fat cells that causing
a low 25(OH)D levels in serum.9 Therefore, in subjects
with obese or overweight, the 25(OH)D levels are
expected to dropped.10 In our study, there were no obese
women since its already excluded in the recruit-ment,
and 25% subjects are overweight. But there were no
significant association between BMI and 25(OH)D
levels in our study. This could be due to our small
sample and no subject have normal 25(OH)D levels.
Same results reported by Li (2011), who reported that
45
BMI was not associated with the levels of 25(OH)D
serum in pregnancy.
Skin colour was not included in our study since most of
our subject are Asians. De-Regil (2012) and Tsiaras
(2011) reported that skin colour influenced the levels of
vitamin D. They categorized the skin colour to African-
American, Caucasian, and Asian.10,11
Intake containing vitamin D especially in Asian,
contributed to 25(OH)D serum levels. Even though it is
not the main cause for vitamin D deficiency, some study
reported it influced the vitamin D status.12 In our study,
food intake was not significantly differs between
vitamin D deficiency and insufficiency. This could be
due to our data collection about the food intake did not
considered food with vitamin D fortification or the
concentration of vitamin D in those food. We only
collected the information about how many times subject
consumes food enriched with vitamin D.
Levels of 25(OH)D serum and severe
preeclampsia
Our study revealed the 25(OH)D serum was between
4.5 to 26.8 ng/mL. This findings are similar with other
studies especially in Asian. Sachan (2005) reported in
India 84% women with 25(OH)D serum levels lower
than 22.5 ng/mL. Cut-off values for 25(OH)D serum is
different among studies. Sachan used the cut-off level
for normal 25(OH)D is between 30 to 80 ng/mL. While
in Australia, the cut-off levels used are around 20
ng/mL. The low 25(OH)D levels in Asian women are
 Hanifa Erlin Damayanti, Aditiawarman : 25(OH)D Inadequacy Has Different Pathway with VEGF
suspected due to pigmentation and low intake of food
containing vitamin D.12 ,13
Levels of 25(OH)D is the gold standard for evaluating
vitamin D status. But since vitamin D metabolism in
complicated, the levels of 25(OH)D will give different
implication in every person. Therefore, it is suggested
that to know the vitamin D status, other parameters such
as parathyroid hormones are needed to checked also.
Parathyroid hormones usually will be lower when
25(OH)D lower than 20 ng/mL.14
There were a significant difference between preeclamp-
tic mother and control regarding the 25(OH)D levels
with P values lower than 0.05. This findings are also
supported by Xu (2014) with similar findings. Our study
reported that the 25(OH)D levels in preeclampsia was
26% lower than in control group. This is greated than
previous studies reported by Xu (2014) around 14% and
Bodnar (2007) around 15%. However, the mean levels
of vitamin D in this study is lower than those studies.
Mean of 21.76 ng/mL vs. 19.08 ng/mL at study Xu
(2014) and mean of 22.8 ng/mL vs. 19.6 ng/mL at study
Bodnar (2007). This is probably due to the sample of
this study was obtained from a variety of gestational age
with many different characteristics. Furthermore, our
research sampling conducted from November 2014 to
February 2015 in Surabaya, where rainfalls is very high
every day. It is said that differences in levels of
25(OH)D between preeclampsia patients and controls
obtained more significantly in the summer, when the
levels of 25(OH)D in normal pregnancy increased, but
remained lower in patients with preeclampsia.8
Recent studies have found that levels of 25(OH)D in
early pregnancy is lower in women who eventually
experienced preeclampsia. Decreased levels of 25(OH)
D to 20 ng/mL, gives a 2-fold increased risk of the
occurrence of preeclampsia.6 Research in Norway for
23,423 nulliparous women, found that vitamin D
supplementation as 10-15 μg/day is associated with a
27% reduction in the risk of preeclampsia compared
with no supplementation (OR=0.73, CI 0.58-0.92).15 In
this study, the odds ratio (OR) is 13.6. Since our study
did not have any subjects with normal value of
25(OH)D, we assumed that insufficiency were better
than deficiency. With this OR, it means that the
conditions of deficiency of 25(OH)D increase the risk of
severe preeclampsia at 13.6 times compared insufficien-
cy of 25(OH)D.
Levels of VEGF and severe preeclampsia
In this study, serum VEGF levels associated with the
incidence of severe preeclampsia (P = 0.010). These
results are similar to results of a study by Wang (2009)
46
which found a significant decrease in the levels of free
VEGF and PlGF serum preeclamptic patients compared
to normotensive patients and nonproteinuria using
sandwich ELISA examination technique. VEGF is
necessary to regulate blood pressure and maintain the
integrity of the glomerular filtration barrier. The inter-
action of VEGF with its receptors is essential for the
growth and function of the placenta, as well as
stabilization of the maternal blood vessels. Decrease in
the concentration of free VEGF in the serum of patients
preeclampsia causes endothelial cell dysfunction
maternal circulation. Polliotti et.al. showed that low
VEGF levels are predictors of preeclampsia in the
future. Levine et.al. found that levels of free VEGF in
patients with preeclampsia found to be lower than
normotensive women since 5 weeks prior to the occur-
rence of preeclampsia.16
In contrast, several studies such as Lyall (1997) and Oh
(2001) found an increase in total circulating VEGF in
serum of women with preeclampsia compared with
normotensive women, as well as research by Mc-
Keeman (2004) and Shaarawy (2005).16 The dis-
crepancy may occur due to the type of sandwich ELISA
cannot detect the levels of VEGF total (bound and free)
in serum. The study that found elevated levels of serum
VEGF preeclampsia are using radioimmunoassay or
ELISA system techniques that examine VEGF levels in
total, unlike our study.
Levels of 25(OH)D and levels of VEGF serum
Our study found that levels of 25(OH)D serum in
patients with preeclampsia and control is not associated
with serum VEGF levels (P = 0.629), although both
have a significant relationship with the occurrence of
preeclampsia. This may be due to the number of
samples is small (18 people for each group). Another
possibility is that each of the 25(OH)D and VEGF have
another pathophysiology in relation to the incidence of
severe preeclampsia.
It has been known that there are several biological
pathways for 25(OH)D in affecting the placenta, fetal,
maternal health and pregnancy growth. Vitamin D has a
role as an immunomodulator that is able to regulate the
immune response to the mother's placenta, and is able to
prevent infection during pregnancy.17 While in relation
to preeclampsia, vitamin D deficiency predisposes pro-
inflammatory response and increased oxidative stress
which ended with endothelial dysfunction. Increased
proinflammatory factors and oxidative stress may be an
important factor in the pathophysiology of preeclamp-
sia. Low levels of 25(OH)D are related to inflammatory
vascular endothelial cells, increased NFκB signaling in
suppressing vascular endothelial function, and reduced
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 42-48
VDR on vascular endothelium and decreased expression
of 1-α hydroxylase. In addition, cells expressing pla-
cental trophoblast 1a-hydroxylase (CYP27B1) and VDR
in large numbers, so there is the hypothesis that vitamin
D has an important anti-inflammatory role of the
placenta.
Some studies also showed an increase in oxidative stress
in subjects with deficiency of vitamin D. This increase
can be reversed by vitamin D supplementation.18 In
2014, Wei conducted a study on the relationship of the
levels of 25(OH)D with increased oxidative stress
biomarkers and found that levels of 25(OH)D serum
biomarkers associated with increased levels of F2-
isoprostanes (5-iPF2a-VI) on gestational age 12 to 18
weeks (r = -0.261, P=0.01) and 24 to 26 weeks (r = -
0.246,P=0.02). After getting rid of confounding factors,
it was found that levels of 25(OH)D less than 50 nmol/L
at 24 to 26 weeks of gestation increased risk of pre-
eclampsia (OR 4.20, 95% CI 1.4 to 12.6).19
In this study, no relationship was found between
decreased levels of 25(OH)D serum with decreased
serum levels of VEGF. In this study, no assessment
levels of pro-inflammatory factors and biomarkers of
oxidative stress on the entire subject of research, so we
can not evaluate whether inflammatory or oxidative
stress factors that are more affected by reduced levels of
25(OH)D serum in the pathophysiology of preeclamp-
sia.
Studies on the role of VEGF in preeclampsia find some
mechanism reduction of VEGF. Several studies have
reported increased levels of antiangiogenesis factors
such as soluble fms-like tyrosine kinase (sFlt-1) is able
to reduce levels of free VEGF to below the critical point
needed for vasculogenesis and maintain vascularity
which has been formed during pregnancy.16 sFlt-1 is
expressed and secreted by several human tissues
including endometrial, endothelial cells, and placental
villus tissue. Several studies using primary cultures of
isolation of human cytotrophoblast cells showed that
low oxygen levels increased the expression of sFlt-1.
sFlt-1 binds to VEGF with high affinity, resulting in
lower levels of free VEGF. In normal pregnancy, levels
of sFlt-1 will increase with gestational age, but the
increase occurred more rapidly in serum and placental
tissue of preeclampsia patients. Increased expression of
sFlt-1 obtained in vitro and in vivo models with sFlt-1
by hypoxia conditions still can not be explained by
either. In this study, we did not examine antiangio-
genesis factors such as sFlt-1, which may explain the
decrease in VEGF in our study.
47
CONCLUSION
Maternal vitamin D deficiency is associated with
increased preeclampsia risk. However, our data do not
support the hypothesis that the association between
vitamin D deficiency and preeclampsia is mediated by
impaired level of VEGF, although there were significant
differences of VEGF levels in preeclamptic mother to
normotensive mother. Further research are needed to
evaluate this phenomenon.
REFERENCES
1. Green TJ, Skeaff CM, Rockell JE, et al. Vitamin D
status and its association with parathyroid hormone
concentrations in women of child-bearing age
living in Jakarta and Kuala Lumpur. European
journal of clinical nutrition. 2008;62(3):373-8.
2. Garland CF, Garland FC, Gorham ED, et al. The
role of vitamin D in cancer prevention. American
journal of public health. 2006;96(2):252-61.
3. Holick MF. The Vitamin D Defi ciency Pandemic:
a Forgotten Hormone Important for Health. Public
Health Reviews. 2012;32:267-83.
4. Dror DK, Allen LH. Vitamin D inadequacy in
pregnancy: biology, outcomes, and interventions.
Nutrition reviews. 2010;68(8):465-77.
5. Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D deficiency
during pregnancy: an ongoing epidemic. Am J Clin
Nutr. 2006;84:273.
6. Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN, Holick MF,
Powers RW, Roberts JM. Maternal vitamin D
deficiency increases the risk of preeclampsia. The
Journal of clinical endocrinology and metabolism.
2007;92(9):3517-22.
7. Hypponen E, Turner S, Cumberland P, Power C,
Gibb I. Serum 25-hydroxyvitamin D measurement
in a large population survey with statistical
harmonization of assay variation to an international
standard. The Journal of clinicalendocrinology and
metabolism. 2007;92(12):4615-22.
8. Lechtermann C, Hauffa BP, Herrmann R, et al.
Maternal vitamin D status in preeclampsia:
seasonal changes are not influenced by placental
gene expression of vitamin D metabolizing
enzymes. Plos One. 2014;9(8):105558.
9. Arunabh S, Pollack S, Yeh J, Aloia JF. Body fat
content and 25-hydroxyvitamin D levels in healthy
women. The Journal of clinical endocrinology and
metabolism. 2003;88(1):157-61.
10. De-Regil LM, Palacios C, Ansary A, Kulier R,
Peña-Rosas JP. Vitamin D supplementation for
women during pregnancy (Review). Cochrane
Database of Systematic Reviews. 2012(2).
 Hanifa Erlin Damayanti, Aditiawarman : 25(OH)D Inadequacy Has Different Pathway with VEGF
11. Tsiaras WG, Weinstock MA. Factors influencing
vitamin D status. Acta dermato-venereologica.
2011;91(2):115-24.
12. Mulligan ML, Felton SK, Riek AE, Bernal-
Mizrachi C. Implications of vitamin D deficiency in
pregnancy and lactation. Am J Obstet Gynecol.
2010;202(5):1-9.
13. Sachan A, Gupta R, Das V, Agarwal A, Awasthi
PK, Bhatia V. High prevalence of vitamin D
deficiency among pregnant women and their
newborns in northern India. The American Journal
of Clinical Nutrition. 2005:1060-4.
14. Urrutia RP, Thorp JM. The Vitamin D Deficiency
Pandemic: a Forgotten Hormone Important for
Health. Public Health Reviews. 2010;32:267-83.
15. Haugen M, Brantsaeter A, Trogstad L, et al.
Vitamin D supplementation and reduced risk of
preeclampsia in nulliparous women. Epidemiology.
2009;20.
48
16. Wang A, Rana S, Karumanchi SA. Preeclampsia:
The Role of Angiogenic Factors in Its
Pathogenesis. Physiology. 2009;24:147-58.
17. Thorne-Lyman A, Fawzi WW. Vitamin D during
pregnancy and maternal, neonatal and infant health
outcomes: a systematic review and meta-analysis.
Paediatric and perinatal epidemiology.
2012;26(1):75-90.
18. Wei S-Q, Qi H-P, Luo Z-C, Fraser W. Maternal
vitamin D status and risk of preeclampia: a
systematic review and meta-analysis. American
Journal of Obstetrics & Gynecology. 2013:305.
19. Wei S, Bilodeau JF, Julien P, et al. Association of
maternal vitamin D status and oxidative stress
during pregnancy and risk of preeclampsia.
American Journal of Obstetrics and Gynecology.
2014;210(1):169-70.
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 49-53
Analisis Faktor yang Berpengaruh terhadap Kemampuan Ibu Hamil
dalam Melakukan Deteksi Dini Risiko Perdarahan Pasca Persalinan dan Preeklamsia
Rr. Galuh Ajeng Indu Dewi1, Agus Sulistyono2, Mahmudah3
1
Program Studi Magister Ilmu Kesehatan Masyarakat
2
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran, 3Departemen Biostatistika
dan Kependudukan, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Airlangga, Surabaya
ABSTRAK
Tujuan: Menganalisis faktor yang berpengaruh terhadap
kemampuan ibu hamil dalam melakukan deteksi dini risiko
perdarahan pasca persalinan dan preeklamsia.
Bahan dan Metode: Jenis penelitian observational analitik
menggunakan desain cross sectional. Populasi di Puskesmas
Sawahan 171 ibu hamil dan di Puskesmas Mulyorejo 164 ibu
hamil. Jumlah sampel 62 ibu hamil disetiap puskesmas. Sampling
yang dipakai adalah “probability sampling” dengan tehnik
“Stratified Random Sampling”. Pengumpulan data menggunakan
data primer dengan instrumen kuesioner secara wawancara. Data
diolah dan dihitung dengan tabel frekuensi dan tabulasi silang
selanjutnya dianalisa dengan Analisis Regresi Logistik Sederhana
dan Analisis Regresi Logistik Ganda dengan tingkat kemaknaan
5% (p = 0,05).
Hasil: Hasil analisis regresi logistik ganda Puskesmas Sawahan
menunjukkan variabel keterpaparan informasi tanda bahaya nilai
sig 0,033 dan nilai Exp (B) 5,657 merupakan variabel yang
signifikan. Sedangkan hasil analisis regresi logistik ganda
Puskesmas Mulyorejo menunjukkan variabel keteraturan ANC
nilai sig 0,029 dan nilai Exp (B) 0,244 merupakan variabel
signifikan.
Simpulan: Puskesmas Sawahan merupakan puskesmas dengan
Angka Kematian Ibu tinggi. Selain itu kondisi ibu hamil kurang
aktif untuk tanggap dengan kehamilannya sehingga pengetahuan
tentang kehamilan dan resikonya sangat kurang. Di Puskesmas
Mulyorejo mayoritas ibu hamil di semua umur rutin melakukan
pemeriksaan ANC serta mampu melakukan deteksi dini risiko
perdarahan pascapersalinan dan preeklamsia dengan baik karena
Puskesmas Mulyorejo memiliki wadah informasi yaitu memiliki
poli preeklamsia sehingga ibu hamil maupun pasien lain ataupun
keluarga pasien dapat lebih banyak menerima informasi seputar
tanda bahaya kehamilan khususnya preeklamsia.
Kata Kunci: deteksi dini, perdarahan pascapersalinan,
preeklamsia
Correspondence: Rr. Galuh Ajeng Indu Dewi, Program Studi Magister Ilmu Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kesehatan
Masyarakat, Universitas Airlangga, Kampus C, Mulyorejo, Surabaya. Email: ajengindu.ikm@gmail. com
PENDAHULUAN
Kematian ibu dan bayi bukan hanya merupakan masalah
kesehatan, melainkan suatu ketidakadilan sosial yang
besar bagi perempuan. Namun penerapan Hak Asasi
Manusia (HAM) pada isu kesehatan reproduksi dan
seksual sudah dilakukan untuk mencegah aktualisasi
masalah kematian ibu dan bayi menjadi semakin nyata.
Organisasi kesehatan dunia (WHO) melalui pemantauan
kematian diberbagai negara memperkirakan bahwa
49
ABSTRACT
Objectives: to analyze factors affecting the ability of pregnant
women in carrying out early detection of postpartum bleeding and
preeclampsia.
Materials and Methods: The type of this research is analitic
observational by using cross sectional design. Population in
Sawahan consisted of 171 pregnant mother and about 164 pregnant
mother in Mulyorejo. The sample used were 62 pregnant mothers
of each public health center. The sample used is probability
sampling with stratified random sampling technique. Data
collection using primary data with questionnaire instrument
through interview. The data were processed and calculated by
frequence table and cross tabulation. Furthermore, the data were
analyzed with simple logistic regression analysis and multiple
logistic regression analysis with the level of meaning 5% (p =
0,05).
Results: Based on the results of multiple logistic regression
analysis in Sawahan show disclosure information variable of
danger signs with significancy of value 0,033 and Exp value (B)
5,657 are significant variables. On the other hand, the results of
multiple logistic regression analysis in Mulyorejo show the
regularity of ANC check up with significancy of value 0,029 and
Exp value (B) 0,244 are significant variable.
Conclusion: Sawahan Public Health Center is the Public Health
Center which has high of Maternal Mortality Rate. Beside that,
pregnant mothers in Sawahan are less active to care with their
pregnancy, so their knowledge about pregnancy and the risk of
pregnancy are very low. Otherwise, most of pregnant mother in all
over age in Mulyorejo are routine to check up their ANC and they
have ability to do early detection of the risk of postpartum bleeding
and preeclampsia very well. This condition happened because of in
Mulyorejo has information forum such as poly preeclampsia. So
that, pregnant mother and the other patient or patient’s family
should get more information about the danger signs of pregnancy,
especially preeclampsia.
Keywords: early detection, postpartum bleeding, preeclampsia
angka kematian yang disebabkan oleh kehamilan
mencapai 500. 000 tiap tahunnya.1 Angka Kematian Ibu
(AKI) merupakan salah satu indikator untuk melihat
derajat kesehatan perempuan. Penurunan AKI merupa-
kan tujuan ke 5 pembangunan millennium, yaitu me-
ningkatkan kesehatan ibu, dengan target yang akan
dicapai pada tahun 2015 adalah mengurangi sampai ¾
risiko jumlah kematian ibu.2 Tingginya AKI di
Indonesia dipengaruhi oleh beberapa hal yang lebih
dikenal dengan istilah 4 terlalu dan 3 terlambat, yakni
 Indu Dewi et al. : Analisis Faktor yang Berpengaruh terhadap Kemampuan Ibu Hamil dalam Melakukan Deteksi Dini
terlalu muda, terlalu tua, terlalu sering melahirkan,
terlalu banyak, dan terlambat dalam mencapai fasilitas,
terlambat mendapatkan pertolongan, dan terlambat
mengenali tanda bahaya kehamilan dan persalinan.3
Faktor utama penyebab kematian ibu yakni pendarahan,
hipertensi saat hamil atau preeklamasia dan infeksi.4
Pendarahan Pascapersalinan (HPP) menempati persen-
tase tertinggi penyebab kematian ibu (28%), anemia dan
kekurangan energi kronis (KEK) pada ibu hamil
menjadi penyebab utama terjadinya pendarahan dan
infeksi yang merupakan faktor kematian utama ibu. Di
berbagai negara paling sedikit seperempat dari seluruh
kematian ibu disebabkan oleh pendarahan; proporsinya
berkisar antara kurang dari 10% sampai hampir 60%.5
Persentase tertinggi kedua penyebab kematian ibu
adalah preeklamsia (24%), kejang bisa terjadi pada
pasien dengan tekanan darah tinggi (hipertensi) yang
tidak terkontrol saat kehamilan maupun persalinan.
Hipertensi dapat terjadi karena kehamilan, dan akan
kembali normal bila kehamilan sudah berakhir. Namun
ada juga yang tidak kembali normal setelah bayi lahir.
Kondisi ini akan menjadi lebih berat bila hipertensi
sudah diderita ibu sebelum hamil. Sedangkan persentase
tertinggi ketiga penyebab kematian ibu melahirkan
adalah infeksi (11%).5
Penyebab kematian ibu tersebut sebenarnya dapat
dicegah dengan pemeriksaan kehamilan (ANC) yang
memadai dan deteksi dini risiko ibu hamil. Dengan
ANC beberapa informasi mengenai kehamilan yang
belum diketahui ibu dapat tersampaikan dan dengan
deteksi dini semua faktor risiko yang dapat menyebab-
kan komplikasi dapat diketahui dan dicegah. Apabila
terdapat salah satu faktor risiko tinggi ibu hamil dalam
kehamilan, dapat dilakukan tindakan pencegahan sedini
mungkin sehingga risiko kematian dapat dikurangi
dengan penanganan yang cepat dan tepat.6
Deteksi dini mengenai faktor risiko komplikasi
merupakan suatu kegiatan untuk menemukan ibu hamil
dengan faktor risiko dan komplikasi kebidanan. Setiap
kehamilan merupakan suatu yang normal dialami
seorang wanita dalam proses reproduksinya tetapi
adakalanya terjadi suatu komplikasi, untuk itu kegiatan
deteksi dini perlu dilakukan oleh tenaga kesehatan dan
masyarakat khususnya ibu hamil sehingga penanganan
yang adekuat sedini mungkin dapat dilakukan. Hal
tersebut merupakan kunci keberhasilan dalam menurun-
kan AKI dan AKB.6
Persepsi dan perilaku yang kurang baik dalam
perawatan kehamilan dapat ditimbulkan karena masalah
kurangnya pengetahuan yang dimiliki oleh ibu hamil.
Pengetahuan mengenai faktor risiko dan tanda bahaya
pada masa kehamilan sampai persalinan serta tindakan
50
apa yang harus segera dilakukan jika terjadi hal-hal
tersebut merupakan pengetahuan yang sangat penting
dimiliki oleh ibu hamil.7 Rendahnya pengetahuan ibu
hamil dalam mengenali tanda bahaya kehamilan
mengakibatkan rendahnya pemanfaatan sistem rujukan.8
Salah satu alasan penundaan akses kepelayanan
kesehatan adalah karena ketidakmampuan ibu hamil
dalam mengenali kondisi kehamilannya.9
Faktor risiko yang mempengaruhi kejadian perdarahan
pascapersalinan pada kehamilan, antara lain placenta
previa, atonia uteri, infeksi penyakit, gizi buruk,
eklamsia, paritas ibu hamil, anemia kehamilan, jarak
persalinan, usia kehamilan, umur ibu, riwayat
pemeriksaan kehamilan (ANC), dan riwayat persalinan
terdahulu. Faktor risiko yang mempengaruhi terhadap
kejadian preeklamsia, antara lain hipertensi, jarak
kehamilan, paritas, kehamilan ganda, usia ibu hamil <
20 tahun dan > 35 tahun, genetik, obesitas, infeksi, dan
status gizi.10 Faktor yang dapat mempengaruhi
kemampuan ibu dalam melakukan deteksi dini per-
darahan pascapersalinan dan pre-eklamsia antara lain
faktor karakteristik ibu yaitu umur, paritas, pendidikan,
pekerjaan dan pengetahuan serta faktor pendukung yang
terdiri dari keteraturan pemeriksaan ANC, sosial
ekonomi, keterpaparan informasi dan jenis informasi
yang telah didapatkan.
BAHAN DAN METODE
Rancang bangun yang akan digunakan adalah
observasional analitik, dengan menggunakan desain
cross sectional yaitu yaitu melihat faktor yang dapat
mempengaruhi ibu hamil dalam mendeteksi risiko
komplikasi perdarahan pascapersalinan dan pre-
eklamsia. Populasi dalam penelitian ini adalah semua
ibu hamil di Puskesmas Sawahan Surabaya yang
berjumlah 171 ibu hamil dan di Puskesmas Mulyorejo
Surabaya yang berjumlah 164 ibu hamil. Sampel dalam
penelitian ini adalah sebagian dari ibu hamil di
Puskesmas Sawahan Surabaya dan Puskesmas Mulyo-
rejo sebanyak 62 ibu hamil. Sampling yang dipakai
dalam penelitian ini adalah “probability sampling”
dengan menggunakan tehnik “Stratified Random
Sampling”
Waktu penelitian yaitu bulan September 2014 - April
2015. Pengambilan data awal dilakukan pada bulan
September 2014. Selanjutnya pada bulan Februari -
April 2015 dilakukan penyusunan proposal dan
penelitian sampai dengan dilakukannya penulisan
laporan penelitian. Tempat dilaksanakannya penelitian
adalah di Wilayah Kerja Puskesmas Sawahan Surabaya
dan Wilayah Kerja Puskesmas Mulyorejo Surabaya,
didasarkan atas pertimbangan bahwa Puskesmas
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 49-53
Sawahan merupakan puskesmas dengan AKI tertinggi
di kota Surabaya dan Puskesmas Mulyorejo merupakan
puskesmas dengan AKI terendah di kota Surabaya.
Dalam penelitian ini yang bertindak sebagai variabel
dependen adalah kemampuan dalam mendeteksi dini
risiko perdarahan pascapersalinan dan preeklamsiaa,
sedangkan variabel independen adalah pekerjaan dan
pengalaman tanda bahaya. Pengumpulan data dalam
penelitian ini adalah data primer yaitu dengan
menggunakan instrumen yang berupa kuesioner dan
dilakukan dengan cara wawancara sesuai dengan
kuesioner tersebut. Data yang didapat dari lapangan
masih berupa data yang mentah yang kemudian diolah
dan dihitung dengan tabel frekuensi dan tabulasi silang.
Sedangkan untuk analisa data dilakukan Analisis
Regresi Logistik Sederhana dan Analisis Regresi
Logistik Ganda dengan tingkat kemaknaan 5% (p =
0,05). Pada Analisis Regresi Logistik Sederhana
nantinya nilai constanta akan di screening atau di seleksi
dengan nilai 0,25 yang kemudian bilamana hasil
constanta< 0,25 maka akan dilanjutkan ke Analisis
Regresi Logistik Ganda, sebaliknya bilamana hasil
constanta> 0,25 maka tidak akan dilanjutkan ke Analisis
Regresi Logistik Ganda.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Di Puskesmas Sawahan, distribusi frekuensi ibu hamil
berdasarkan keteraturan pemeriksaan ANC terhadap
Kemampuan Deteksi Dini Risiko Perdarahan Pasca
Persalinan dan Preeklamsia menunjukkan bahwa ibu
hamil yang tidak teratur melakukan pemeriksaan ANC
memiliki kemampuan deteksi dini yang kurang
sedangkan ibu hamil yang teratur melakukan pemeriksa-
an ANC memiliki kemampuan deteksi dini yang baik.
Hasil dari uji Chi Square menunjukkan nilai χ2 sebesar
5,844 dan nilai signifikasi sebesar 0,016 (<0,05) berarti
bahwa terdapat hubungan yang signifikan dari variable
keteraturan pemeriksaan ANC dengan variable
kemampuan deteksi dini. Selanjutnya dianalisa meng-
gunakan Regresi Logistik Sederhana didapatkan nilai
signifikasi sebesar 0,010 (< 0,25) maka variable
keteraturan pemeriksaan ANC bisa dimasukkan
kedalam Analisa Regresi Logistik Ganda. Kemudian
dalam Analisa Regresi Logistik Ganda variabel
keteraturan pemeriksaan ANC tidak memiliki pengaruh
terhadap kemampuan deteksi dini risiko perdarahan
pascapersalinan dan preeklamsia.
Distribusi frekuensi ibu hamil berdasarkan keterpaparan
informasi terhadap Kemampuan Deteksi Dini Risiko
Perdarahan Pasca Persalinan dan Preeklamsia me-
nunjukkan bahwa ibu hamil yang kurang terpapar
informasi tentang tanda bahaya 64,6% diantaranya
51
memiliki kemampuan deteksi dini yang kurang
sedangkan ibu hamil yang terpapar informasi tentang
tanda bahaya dengan baik mayoritas (57,1%) memiliki
kemampuan deteksi dini yang baik. Pada uji Chi Square
(halaman 124) menunjukkan nilai χ2 sebesar 1,319 dan
nilai signifikasi 0,145 (>0,05) berarti bahwa tidak
terdapat hubungan yang signifikan dari variable
keterpaparan informasi tanda bahaya dengan variable
kemampuan deteksi dini. Kemudian dianalisa meng-
gunakan Regresi Logistik Sederhana (halaman 135-i)
menunjukkan nilai signifikan0,151 (< 0,25) sehingga
variabel keterpaparan informasi tanda bahaya dapat
dilanjutkan ke Analisis Regresi Logistik Ganda.
Kemudian setelah di analisis dengan Regresi Logistik
Ganda menunjukkan bahwa keterpaparan informasi
tanda bahaya mempunyai pengaruh terhadap ke-
mampuan deteksi dini risiko perdarahan pasca
persalinan dan preeklamsia dengan nilai signifikan
0,033 dan nilai Exp (B) 5,657 berarti bahwa ibu hamil
yang terpapar informasi tanda bahaya kemungkinan
deteksi dini baik 5,657 kali dibandingkan dengan ibu
hamil yang tidak terpapar informasi tanda bahaya.
Di Puskesmas Mulyorejo distribusi frekuensi ibu hamil
berdasarkan keteraturan pemeriksaan ANC terhadap
kemampuan deteksi dini risiko perdarahan pasca
persalianan dan preeklamsia pada tabel 5, yang
menunjukkan bahwa ibu hamil yang tidak teratur
melakukan pemeriksaan ANC mayoritas memiliki
kemampuan deteksi dini yang kurang sedangkan ibu
hamil yang teratur melakukan pemeriksaan ANC
seluruhnya memiliki kemampuan deteksi dini yang
baik. Pada uji Chi Square menunjukkan nilai χ2 sebesar
8,485 dan nilai signifikasi sebesar 0,004 (<0,05) hal ini
menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan
dari variable keteraturan pemeriksaan ANC dengan
variable kemampuan deteksi dini. Pada Analisa Regresi
Logistik Sederhana (halaman 140-f) didapatkan nilai
signifikasi sebesar 0,230 (< 0,25) maka variable
keteraturan pemeriksaan ANC akan dianalisa meng-
gunakan Analisis Regresi Logistik Ganda. Hasil dari
Analisis Regresi Logistik Ganda menunjukkan bahwa
keteraturan pemeriksaan ANC di Puskesmas Mulyorejo
mempunyai pengaruh terhadap kemampuan deteksi dini
risiko perdarahan pascapersalinan dan preeklamsia
dengan nilai signifikan 0,029 dan nilai Exp (B) 0,244
yang berarti bahwa ibu hamil yang teratur memeriksa-
kan kehamilannya kemungkinan kemampuan deteksi
dini baik 4,098 (1/0,244) kali dibandingkan ibu hamil
yang tidak teratur memeriksakan kehamilannya.
Distribusi frekuensi ibu hamil berdasarkan keterpaparan
informasi terhadap kemampuan deteksi dini risiko
perdarahan pasca persalianan dan preeklamsia me-
nunjukkan bahwa ibu hamil yang kurang terpapar
informasi seluruhnya memiliki kemampuan deteksi dini
 Indu Dewi et al. : Analisis Faktor yang Berpengaruh terhadap Kemampuan Ibu Hamil dalam Melakukan Deteksi Dini
yang kurang sedangkan ibu hamil yang terpapar
informasi dengan baik mayoritas memiliki kemampuan
deteksi dini yang baik. Pada uji Chi Square menunjuk-
kan nilai 2 sebesar 21,864 dan nilai signifikasi sebesar
0,000 (<0,05) berarti bahwa terdapat hubungan yang
signifikan dari variable keterpaparan informasi dengan
variable kemampuan deteksi dini. Pada Analisa Regresi
Logistik Sederhana didapatkan nilai signifikasi sebesar
0,999 (> 0,25) maka variable keterpaparan informasi
tidak akan dimasukkan kedalam Analisis Regresi
Logistik Ganda. Kemudian dalam Analisa Regresi
Logistik Ganda variabel keterpaparan informasi tanda
bahaya tidak memiliki pengaruh terhadap kemampuan
deteksi dini risiko perdarahan pascapersalinan dan
preeklamsia.
Keteraturan Pemeriksaan ANC
Antenatal care adalah pelayanan kesehatan oleh tenaga
kesehatan untuk ibu selama masa kehamilan, yang
dilaksanakan sesuai dengan standar pelayanan antenatal
yang ditetapkan. Kunjungan ibu hamil adalah kontak
ibu hamil dengan tenaga kesehatan untuk mendapatkan
pelayanan antenatal sesuai standar yang ditetapkan.8
Hasil tabulasi silang pada Puskesmas Sawahan me-
nunjukkan bahwa ibu hamil yang teratur melakukan
pemeriksaan ANC kemampuan deteksi dininya lebih
baik dibandingkan ibu hamil yang tidak teratur melaku-
kan pemeriksaan ANC. Begitu juga dengan hasil
tabulasi silang di Puskesmas Mulyorejo menunjukkan
bahwa ibu hamil yang teratur melakukan pemeriksaan
ANC kemampuan deteksi dininya lebih baik dibanding-
kan dengan ibu hamil yang tidak teratur melakukan
pemeriksaan ANC.
Hal ini sesuai dengan teori11 bahwa antenatal care
adalah pengawasan sebelum persalinan terutama
ditujukan pada pertumbuhan dan perkembangan janin
dalam rahim sebagai batasan pemeriksaan antenatal
adalah pemeriksaan kehamilan untuk mengoptimalkan
kesehatan mental dan fisik ibu hamil, sehingga ibu
hamil mampu mengenali kehamilannya terutama tanda
bahaya pada kehamilannya, mampu menghadapi
persalinan, kala nifas, persiapan memberikan ASI dan
kembalinya kesehatan reproduksi secara wajar. Ibu
hamil yang teratur memeriksakan kehamilan minimal 1
kali pada trimester kesatu, 1 kali pada trimester kedua,
dan minimal 2 kali pada trimester ketiga akan mudah
untuk dilakukan pengawasan dalam kehamilan, mudah
untuk mengenali bahaya atau penyulit dalam kehamilan-
nya secara dini, sehingga ibu hamil yang teratur
melakukan kunjungan kehamilan pada petugas ke-
sehatan akan mendapatkan informasi dan pemeriksa-an
yang lengkap pada kehamilannya. Apabila ibu hamil
tidak melakukan pemeriksaan antenatal care berarti
52
tidak dapat dilakukan screening sejak awal jika terdapat
komplikasi atau kelainan kehamilan, dimana kondisi ini
dapat meng-akibatkan komplikasi pada saat hamil atau
pada saat persalinan yang akan mengarah kepada
kematian baik ibu maupun janin. Hal ini juga dapat
meminimalkan risiko Kematian Ibu dan Anak.
Setelah dilakukan uji statistik, didapatkan hasil tidak
ada pengaruh antara keteraturan pemeriksaan ANC
terhadap kemampuan ibu hamil dalam melakukan
deteksi dini risiko perdarahan pascapersalinan dan
preeklamsia di Puskesmas Sawahan sedangkan di
Puskesmas Mulyorejo menunjukkan ada pengaruh
antara keteraturan pemeriksaan ANC terhadap ke-
mampuan deteksi dini risiko perdarahan pasca persalin-
an dan preeklamsia dengan nilai signifikan 0,029 (<
0,05) dan nilai Exp B 0,244 hal ini berarti bahwa ibu
hamil yang teratur melakukan pemeriksaan ANC
kemungkinan kemampuan deteksi dininya baik 4,098
(1/0,244) kali dibandingkan dengan ibu hamil yang
tidak melakukan pemeriksaan ANC.
Tidak adanya pengaruh antara keteraturan pemeriksaan
ANC terhadap kemampuan ibu hamil dalam melakukan
deteksi dini risiko perdarahan pascapersalinan dan
preeklamsia pada penelitian di Puskesmas Sawahan
dikarenakan banyak ibu hamil yang tidak teratur
melakukan pemeriksaan ANC yang tidak mampu me-
lakukan deteksi dini. Begitu juga dengan ibu hamil yang
tidak teratur melakukan pemeriksaan ANC, masih
banyak terdapat ketidakmampuan dalam melakukan
deteksi dini risiko perdarahan pascapersalinan dan pre-
eklamsia.
Keterpaparan Informasi Tanda Bahaya
Menurut teori Sibernetik dalam Nursalam (2008), infor-
masi akan menentukan proses dalam belajar (mem-
peroleh pengetahuan) karena belajar merupakan
pengolahan dari informasi.12 Pada kelompok ibu hamil
yang diberi informasi kesehatan tentang tanda bahaya
kehamilan melalui pesan radio dan di tempat pelayanan
kesehatan dapat meningkatkan kesadaran terhadap
komplikasi obstetrik ditandai dengan meningkatnya
jumlah kunjungan komplikasi obstetrik 25% - 31%,
persentase ibu hamil dengan dirujuk meningkat 35 –
44%, dan persentase ibu hamil yang mencari perawatan
obstetri sendiri sedini mungkin sebesar 20 – 28%.7
Hasil tabulasi silang di Puskesmas Sawahan dan
Puskesmas Mulyorejo adalah sama yakni ibu hamil
yang terpapar informasi tentang tanda bahaya mampu
melakukan deteksi dini perdarahan pasca persalinan
dengan baik dibandingkan dengan ibu hamil yang tidak
terpapar informasi tanda bahaya. Kemudahan untuk
memperoleh suatu informasi akan mempercepat se-
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 49-53
seorang untuk memperoleh pengetahuan yang baru.13
Penelitihan ini sangat mendukung theory of planned
behavior bahwa faktor personal adalah sikap umum
seseorang terhadap sesuatu, sifat kepribadian (person-
ality traits), nilai (values), emosi, dan kecerdasan yang
dimilikinya. Faktor sosial antara lain usia, jenis kelamin
(gender), etnis, pendidikan, penghasilan, dan agama,
faktor informasi adalah pengalaman, pengetahuan dan
ekspose pada media mempengaruhi sikap dan perilaku
individu terhadap sesuatu hal.
Setelah dilakukan uji statistik, didapatkan hasil ada
pengaruh antara keterpaparan informasi terhadap
kemampuan ibu hamil dalam melakukan deteksi dini
risiko perdarahan pascapersalinan dan preeklamsia di
Puskesmas Sawahan dengan nilai signifikan 0,033 dan
Exp (B) 5,657 yang berarti bahwa ibu hamil yang
terpapar informasi tanda bahaya kemungkinan deteksi
dini baik 5,657 kali disbanding ibu hamil yang tidak
terpapar informasi tanda bahaya. Sedangkan hasil di
Puskesmas Mulyorejo menunjukkan bahwa tidak ada
pengaruh antara keterpaparan informasi terhadap
kemampuan ibu hamil dalam melakukan deteksi dini
risiko perdarahan pascapersalinan dan preeklamsia.
Hasil penelitian di Puskesmas Mulyorejo tersebut
berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Sri
Sukesih (2012) di Puskesmas Tegal Selatan yang
menerangkan bahwa ada pengaruh antara keterpaparan
informasi terhadap deteksi dini risiko kehamilan.14
Tidak adanya pengaruh antara keterpaparan informasi
terhadap kemampuan ibu hamil dalam melakukan
deteksi dini risiko perdarahan pascapersalinan dan
preeklamsia pada penelitian di Puskesmas Mulyorejo
dikarenakan mayoritas ibu hamil sudah mampu
melakukan deteksi dini risiko perdarahan pasca
persalinan dan preeklamsia.
SIMPULAN
Tidak ada pengaruh keteraturan pemeriksaan ANC
terhadap kemampuan deteksi dini risiko perdarahan
pascapersalinan dan preeklamsia di Puskesmas Sawahan
namun ada pengaruh keteraturan pemeriksaan ANC
terhadap kemampuan risiko deteksi dini perdarahan
pascapersalinan dan preeklamsia di Puskesmas
Mulyorejo. Ada pengaruh keterpaparan informasi tanda
bahaya terhadap kemampuan deteksi dini risiko
perdarahan pascapersalinan dan preeklamsia di Puskes-
mas Sawahan namun tidak ada pengaruh keterpaparan
informasi tanda bahaya terhadap kemampuan deteksi
53
dini risiko perdarahan pascapersalinan dan preeklamsia
di Puskesmas Mulyorejo.
DAFTAR PUSTAKA
1. WHO. Safe Motherhood, Modul Eklamsia: Materi
Pendidikan Bidan. Jakarta: EGC; 2002.
2. Depkes RI. Buku Pedoman Pengenalan Tanda
Bahaya. Persalinan dan Nifas. Jakarta. 2001.
3. Abdullah C. A To Z 26 Kiat Menata Keluarga.
Jakarta: Elex Media Kompetindo; 2007.
4. Manuaba IBG, Candranita F. Pengantar Kuliah
Obstetri. Jakarta: EGC; 2007.
5. Depkes RI. Profil Kesehatan Indonesia Tahun
2007. Pusat Data Kesehatan. Jakarta. 2007.
6. Depkes RI. Pedoman Pemantauan Wilayah
Setempat Kesehatan Ibu Dan Anak. Direktorat
Jendral Kesehatan Masyarakat Dan Direktorat Bina
Kesehatan Ibu Departemen Kesehatan Republik
Indonesia. Jakarta. 2009.
7. Peirrera K, Patricia E, Elena H, et. al. Increasing
Hwareness Of Danger Signs In Pregnancy Through
Community-And Clinic Based Education In
Guatemala. Maternal And Child Health Journal.
2002;6:1.
8. Depkes RI. Survey Demografi Kesehatan
Indonesia. Jakarta. 2003.
9. Nahar S, Ban M, Nasreen HE. Women Focused
Development Intervention Reduces Delay In
Accessing Emergency Obstetric Care In Urban
Slums In Bangladesh. BMC Pregnancy And
Childbirth. 2011.
10. Manuaba IBG, Candranita F. Ilmu Kebidanan,
Penyakit Kandungan Dan Keluarga Berencana
Untuk Pendidikan Bidan. Edisi ke-2. Jakarta: EGC;
2005.
11. Depkes RI. Kajian Kematian Ibu Dan Anak
Indonesia. Badan Penelitian Dan Pengembangan
Kesehatan. Jakarta. 2004.
12. Nursalam. Konsep dan Penerapan Metodologi Ilmu
Keperawatan. Jakarta: Medika; 2008.
13. Mubarak, Wahi I, Chayatin N, Rozikin K, Supardi.
Promosi Kesehatan Sebuah Pengantara Proses
Belajar Mengajar dalam Pendidikan. Yogjakarta:
Graha Ilmu; 2007.
14. Sri S. Faktor-Faktor Yang Berhubungan Dengan
Pengetahuan Ibu Hamil Mengenai Tanda Bahaya
Dalam Kehamilan Di Puskesmas Tegal Selatan.
(Skripsi). FKMUI. Jakarta. 2012.
 Gondo Mastutik et al. : Skrining Kanker Serviks dengan Pemeriksaan Pap Smear di Puskesmas
Skrining Kanker Serviks dengan Pemeriksaan Pap Smear di Puskesmas
Tanah Kali Kedinding Surabaya dan Rumah Sakit Mawadah Mojokerto
Gondo Mastutik, Rahmi Alia, Alphania Rahniayu, Nila Kurniasari, Anny Setijo Rahaju,
Sjahjenny Mustokoweni
Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga
ABSTRAK
Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui prevalensi lesi
prekanker serviks dengan cara melakukan skrining kanker serviks
menggunakan pemeriksaan Pap smear.
Bahan dan Metode: Penelitian ini merupakan penelitian
observasional deskriptif dengan metode pendekatan cross sectional
yang dilakukan pada 140 wanita, terdiri dari 90 orang dari Puskes-
mas Tanah Kali Kedinding Surabaya, dan 50 orang dari Rumah
Sakit Mawadah Mojokerto, dengan usia 20-70 tahun. Pemeriksaan
spesimen sitologi serviks dengan pengecatan Papaniculaou dan
klasifikasi hasil pemeriksaaan sitologi berdasar-kan klasifikasi
Papaniculaou dan sistim Bethesda. Pemeriksaan inspeksi visual
asam asetat (IVA) adalah metode lain untuk skrining kanker
serviks dilakukan dengan mengoleskan asam asetat 5% pada area
serviks dan melakukan pengamatan satu menit kemudian.
Hasil: Hasil pemeriksaaan Pap smear menunjukkan Papaniculaou
kelas I (sama dengan normal pada klasifikasi sistim Bethesda)
yaitu 12.1%, kelas II (sama dengan NILM pada klasifikasi sistim
Bethesda) yaitu 86, 4%, dan kelas III (sama dengan LSIL pada
klasifikasi sistim Bethesda) yaitu 1,4%. Hasil pemeriksaan IVA
menunjukkan 6,43% positif dan 93,57% negatif. Hasil pemeriksa-
an IVA positif terdapat pada 9/140 orang yang merupakan proses
keradangan dan infeksi, bukan merupakan lesi prekanker.
Simpulan: Prevalensi lesi prekanker yaitu 1,4%. Pemeriksaan IVA
menunjukkan hasil positif semu yang disebabkan oleh proses
radang atau infeksi pada serviks.
Kata kunci: skrining, pap smear, IVA, prevalensi lesi prekanker
serviks.
Correspondence: Gondo Mastutik, Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Jl. Prof. Dr.
Moestopo 47, Surabaya 60131, Telp 62-31-5020251psw 182, Fax 62-31- 5026333, E-mail: gondomastutik@gmail.com
PENDAHULUAN
Kanker serviks merupakan kanker terbanyak keempat
pada wanita di seluruh dunia dan pada tahun 2012
terdapat 527.624 kasus baru. Kematian akibat kanker
serviks adalah 7,5% dari semua kematian akibat kanker
pada wanita dan hampir 50% dari kasus baru kanker
serviks yang mengalami kematian yaitu 265.653 pada
tahun 2012. Hampir sembilan dari sepuluh (87%)
kematian akibat kanker serviks terjadi di daerah
tertinggal.1 Indonesia memiliki populasi 89.070.000
wanita berusia sama dengan dan lebih dari 15 tahun
yang berisiko terkena kanker serviks. Kanker serviks di
Indonesia menempati urutan kedua setelah kanker payu-
dara. Kejadian kanker serviks di Indonesia (update
terakhir 14 Jul 2014) yaitu 20.928 kasus baru di-
diagnosis setiap tahun dan paling sering terjadi pada
54
ABSTRACT
Objectives: This study aims to determine the prevalence of
precancerous lesions of the cervix by screening for cervical cancer
with a Pap smear test.
Materials and Methods: This study is an observational study with
cross sectional method performed on 140 women consist of 90
persons from the health center Tanah Kali Kedinding Surabaya,
and 50 persons Mawadah Hospital Mojokerto, aged 20-70 years.
Examination of cervical cytology specimens with Papaniculaou
staining and classification of cytologic examination results based
on classification of Papaniculoau and The Bethesda system. Exam-
ination of visual inspection of acetic acid (VIA) is done by
applying a 5% acetic acid in the cervical area and observed within
one minute.
Results: Pap smear examination results showed Papanicolaou
class I (same with normal smear in The Bethesda system) is
12.1%, class II (same with NILM in The Bethesda system) is 86,
4%, and class III (same with LSIL in The Bethesda system) ie,
1,4%. The examination results of IVA showed 6.43% positive and
93.57% negative. Positive VIA test results contained in 9/140
person are inflammation and infection process, not a precancerous
lesion.
Conclusion: The prevalence of precancerous lesions is 1.4%. IVA
examination showed false positive results caused by inflammation
or infection of the cervix.
Keywords: screening, pap smear, IVA, precanceruos lesion cervix
wanita berusia 15-44 tahun. Kematian akibat kanker
serviks di Indonesia yaitu 9.498 yang terjadi pada tahun
2012.2
Kanker serviks termasuk penyakit yang dapat dicegah
karena mempunyai fase prakanker yang cukup panjang.
Kejadian kanker serviks membutuhkan proses dari 3
sampai 20 tahun yang dimulai dari infeksi HPV sampai
menjadi kanker.3 Kanker serviks merupakan penyakit
yang diam pada tahap prakanker dan kanker awal tidak
menimbulkan gejala atau keluhan. Oleh karena itu,
skrining rutin diperlukan untuk mendeteksi secara dini
kanker serviks. Program skrining sitologi serviks atau
yang lebih popular dikenal dengan sebutan Papa-
nicolaou (pap) smear sangat membantu menurun-kan
insiden kanker serviks. Pemeriksaan Pap smear tidak
hanya berguna untuk deteksi kanker serviks pada
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 54-60
stadium rendah, tetapi juga efektif untuk mendeteksi lesi
prakanker sehingga dapat menurunkan mortalitas akibat
kanker dan meningkatkan angka ketahanan hidup.3 Pada
lesi prakanker tersebut masih dapat diberikan terapi
yang mudah dan cukup efektif untuk mencegah per-
kembangan kearah keganasan serviks.4 Selain itu
pemeriksaan menggunakan metode inspeksi visual
dengan asam asetat (IVA) juga merupakan suatu upaya
deteksi dini kanker serviks secara sederhana dengan
melakukan inspeksi atau melihat keadaan mulut rahim
dengan mata telanjang kemudian melakukan pengolesan
serviks dengan menggunakan asam asetat 5% dan
setelah sekitar sepuluh detik dilakukan observasi
terhadap perubahan yang berupa ada atau tidak ada
warna memutih pada serviks yang mncerminkan kondisi
lesi prakanker serviks. Fase ini merupakan tujuan utama
dari skrining kanker serviks. Keuntungan dari metode
ini adalah sederhana, cepat, mudah, murah, tidak nyeri,
dan hasil langsung bisa dilihat tanpa intepretasi
laboratorik. Metode ini dapat dikerjakan pada low
resource setting sehingga diutamakan untuk golongan
masyarakat miskin, masyarakat terpencil yang sulit
mendapatkan akses pelayanan kesehatan, dan dapat
dikerjakan oleh bidan di puskesmas.
Program skrining kanker serviks dengan Pap smear
telah dilakukan di banyak negara maju dan berhasil
menurunkan jumlah insiden kanker serviks di negara
maju tersebut.5 Meskipun program skrining telah
berjalan dengan baik di Amerika Serikat, tetapi diper-
kirakan 30% dari kasus kanker kanker serviks terjadi
pada wanita yang tidak pernah menjalani Pap smear.4
Program skrining di negara berkembang tidak berjalan
rutin atau bahkan tidak dilakukan. Wanita di negara
berkembang yang melakukan Pap smear yaitu hanya
sekitar kurang dari 5% seluruh total populasi wanita dan
hampir 60% dari kasus kanker serviks di negara
berkembang terjadi pada wanita yang tidak pernah
melakukan Pap smear.4 Oleh karena itu perlu dilakukan
skrining kanker serviks dengan pemeriksaaan Pap smear
untuk mendapatkan data kelainan sitologi serviks yang
meliputi data normal smear, proses keradangan, low
grade intraepithelial lesion (LSIL), high grade
intraepithelial lesion (HSIL), carcinoma insitu, dan
carcinoma invasive serta IVA untuk mendapatkan data
kelainan serviks.
BAHAN DAN METODE
Penelitian ini merupakan penelitian observasional
deskriptif dengan metode pendekatan cross sectional
yang bertujuan untuk mendapatkan data kelainan
sitologi yang meliputi data normal smear, proses
keradangan, LSIL, HSIL, carcinoma insitu, dan carci-
noma invasive dengan pemeriksaan Pap smear dan
55
kelainan serviks dengan pemeriksaan IVA. Populasi
pada penelitian ini adalah wanita yang tinggal di sekitar
lokasi Puskesmas Tanah Kali Kedinding Surabaya dan
Rumah Sakit Mawadah Mojokerto. Sampel penelitian
adalah 140 wanita yang terdiri dari 90 orang dari
Puskesmas Tanah Kali Kedinding Surabaya, dan 50
orang Rumah Sakit Mawadah Mojokerto, berusia antara
20-70 tahun yang mengikuti kegiatan pengabdian
kepada masyarakat. Peserta penelitian datang ke lokasi
penelitian tanpa keluhan dan ingin mengetahui status
kesehatan organ kelamin wanita dengan kriteria tidak
sedang hamil, tidak sedang menstruasi, tidak melakukan
hubungan seksual 24 jam sebelum pengambilan pe-
meriksaan, dan bebas obat-obatan per vagina selama 7
hari, kemudian dilakukan pengambilan spesimen
sitologi serviks dan pemeriksaaan IVA.
Spesimen sitologi serviks dilakukan pengecatan Papa-
nicolau di Departemen Patologi Anatomi Fakultas
Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya dan
pembacaan oleh screener dan dokter Spesialis Patologi
Anatomi. Hasil pemeriksaan sitologi didiagnosis
berdasarkan klasifikasi Papanilculoau dan sistim
Bethesda. Pemeriksaan IVA dilakukan dengan cara
melakukan inspeksi atau melihat keadaan serviks
dengan mata telanjang kemudian mengoleskan asam
asetat 3-5% pada serviks dan observasi setelah sekitar
sepuluh detik terhadap perubahan yang berupa ada atau
tidak ada warna memutih pada serviks. Interpretasi hasil
dari metode IVA adalah jika terdapat warna putih
berarti tes IVA positif karena terdapat white epithelium
yang mencerminkan adanya kondisi lesi pra kanker. Jika
tidak terdapat warna putih maka tes IVA negatif. Data
yang terkumpul dianalisis berdasarkan presentase
kejadian dari hasil pemeriksaan Pap smear dan IVA.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Skrining sitologi serviks dengan pemeriksaaan Pap
smear diikuti oleh 140 wanita, terdiri dari 90 orang dari
Puskesmas Tanah Kali Kedinding Surabaya dan 50
orang Rumah Sakit Mawadah Medika Mojokerto.
Peserta kegiatan berusia antara 20 sampai 70 tahun,
yang paling banyak yaitu berusia antara 41-50 tahun
(Tabel 1).
Pengambilan spesimen untuk pemeriksaan Pap smear
dan pengolesan asam asetat untuk pemeriksaan IVA
dilakukan pada semua peserta penelitian. Hasil pe-
meriksaan Pap smear pada penelitian ini mendapatkan
gambaran normal smear, negative intraepithelial lesion
of malignancy (NILM) (Gambar 1), infeksi bakteri
vagina, infeksi trichomonas, infeksi jamur (Gambar 2)
dan LSIL (Gambar 3). Normal smear yaitu tampak
sebaran dan kelompok epitel squamous superficial dan
 Gondo Mastutik et al. : Skrining Kanker Serviks dengan Pemeriksaan Pap Smear di Puskesmas

intermediate, sel berbentuk poligonal, inti kecil, sito- ganasan dijumpai displasia berat, dan papanicolaou
plasma luas kemerahan. Normal atropic smear yaitu kelas V jika terdapat gambaran sitologi keganasan
tampak sebaran sel epitel quamous basal dan parabasal, (Tabel 2).
sel berbentuk bulat dengan inti bulat. NILM yaitu
tampak sebaran dan kelompok epitel squamous super-
ficial dan intermediate di antara sebaran luas sel radang
Polymorphonuclear (PMN) dan Mononuclear (MN), sel
epitel superficial berbentuk poligonal, inti kecil, sito-
plasma luas kemerahan.

Tabel 1. Karakteristik umur peserta penelitian

Umur (tahun) Jumlah (orang)

21-30 20
31-40 46
41-50 49
51-60 23
61-70 2
Jumlah 140

Infeksi bakteri vagina yaitu tampak sel squamous yang

tertutup oleh selapis bakteri (clue-cells) yang mengabur- Gambar 1. Gambaran hasil pemeriksaan Pap smear
kan membran sel. Infeksi Trichomonas vaginalis, yaitu normal smear (A), B. normal atropic
tampak Trichomonas vaginalis (dalam sitoplasma epitel smear (B), dan NILM (C)
superficialis), organisme berbentuk buah seperti buah
pear dengan inti terletak eksentrik, sitoplasma eosino-
filik bergranular. Infeksi jamur, tampak spora jamur
berbentuk bulat, berukuran kecil dikelilingi oleh hallo
yang jernih pada pewarnaan Papaniculaou, tampak hifa
berbentuk seperti batang, warna abu-abu.

Klasifikasi lesi prakanker serviks telah berkembang dari

waktu ke waktu. Sistem klasifikasi yang terlama yaitu
Papaniculoau berupa displasia ringan, displasia sedang,
dan displasia berat atau karsinoma in situ, kemudian
diikuti dengan klasifikasi sistim Bethesda berupa
cervical intraepithelial neoplasia (CIN) dengan
kesetera-an yaitu displasia ringan disebut CIN I,
displasia sedang disebut CIN II, dan displasia berat
disebut CIN III. Manajemen penanganan pasien terkait
dengan derajat displasia maka dilakukan klasifikasi
sistim baru yaitu CIN I berganti nama menjadi low
Gambar 2. Gambaran hasil pemeriksaan Pap smear pada
grade squamous intraepithelial lession (LSIL) karena
infeksi bakteri vagina (A), infeksi Tricho-
penanganan lesi prakanker hanya dengan melakukan
monas vaginalis (B), infeksi jamur, tampak
pengamatan dan CIN II dan CIN III digabungkan
spora jamur berbentuk bulat (C) tampak
menjadi satu kategori yang disebut high grade
hifa berbentuk seperti batang, warna abu-
squamous intraepithelial lesion (HSIL) karena pe-
abu (D)
nanganan lesi prakanker dilakukan dengan pembedah-
an.4,6
Klasifikasi sistim Bethesda 2001 yaitu normal, negatif
Klasifikasi Papanicolaou yaitu Papaniculaou kelas I jika
untuk lesi intraepitel atau keganasan (NILM), sel epitel
tidak terdapat sel atipik atau abnormal, Papaniculaou
abnormal, dan perubahan yang lain (Tabel 3). NILM
kelas II jika terdapat gambaran sitologi atipikal, tetapi
terdiri dari organisme dan temuan non neoplastik.
tidak ada bukti keganasan, Papaniculaou kelas III jika
Organism yaitu Trichomonas vaginalis, organisme
terdapat gambaran sitologi berupa mencurigakan
jamur yang secara morfologi sesuai dengan candida
keganasan, displasia ringan sampai sedang, Papani-
spesies, pergeseran flora bacterial vaginosis, bakteri
culaou kelas IV jika terdapat gambaran sitologi ke-
56
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 54-60
yang secara morfologik sesuai dengan spesies Actino-
myces, perubahan seluler yang sesuai dengan Virus
Herpes Simplex, temuan non neoplastik yaitu perubahan
seluler terkait dengan keradangan, sel glandular post
histrektomi, dan atrofi.
Sel epitel abnormal terjadi pada sel squamus dan sel
glandular. Abnormalitas pada sel squamus yaitu
atypical squamus cell (ASC), atypical squamus of
undetermined significant (ASCUS), atypical squamus
cell can not exclude HSIL (ASC-H), LSIL, HSIL
(modifikasi CIN 2 dan CIN 3), dan squamus cell
carcinoma. Abnormalitas pada sel glandular yaitu
atypical glandular cell (AGC), atypical glandular cell
neoplastik, endocervical adenocarcinoma in situ (AIS),
dan adenocarcinoma. Perubahan lain yaitu perubahan
sel endometrium pada wanita diatas umur 40 tahun.7
Tabel 2. Kriteria kelasifikasi Papanicolaou7
Kelas Keterangan
I Tidak ada sel atipic atau abnormal
II Gambaran sitologi atipical,
tetapi tidak ada bukti keganasan
III Gambaran sitologi dicurigai keganasan,
displasia ringan sampai sedang
IV Gambaran sitologi keganasan
dijumpai displasia berat
V Gambaran sitologi keganasan
Hasil pemeriksaaan Pap smear menunjukkan Papani-
culaou kelas I (sama dengan normal pada klasifikasi
sistim Bethesda) yaitu 17/140 (12.1%), kelas II (sama
dengan NILM pada klasifikasi sistim Bethesda) yaitu
121/140 orang (86, 4%), dan kelas III (sama dengan
LSIL pada klasifikasi sistim Bethesda) yaitu 2/140
(1.4%) (Tabel 4). Hasil pemeriksaan Pap smear di
Puskesmas Tanah Kali Kedinding menunjukkan Papani-
culaou kelas I yaitu 8/90 (8,9%), Papaniculaou kelas II
yaitu 81/90 (99,9%), dan Papaniculaou kelas III yaitu
1/90 (1,1%). Hasil pemeriksaaan Pap smear di Rumah
Sakit Mawadah menunjukkan Papaniculaou kelas I
Gambar 3. Gambaran hasil pemeriksaan Pap smear pada LSIL
57
yaitu 9/50 (18%), Papaniculaou kelas II yaitu 40/50
(80%), dan Papaniculaou kelas III yaitu 1/50 (2%).
Hasil pemeriksaan Pap smear yang menunjukkan
carcinoma in situ (sama dengan Papaniculaou kelas IV)
dan carcinoma invasive (sama dengan Papaniculaou
kelas V) tidak terdapat pada hasil penelitian ini (Tabel
4).
Tabel 3. The 2001 Bethesda System7
General categorization (optional)
Negative for intraepithelial lesion or malignancy
Epithelial cel abnormally
Other
Interpretation/result
Negative for intraepithelial lesion or malignancy
Organisms
Thrichomonas vaginalis
Fungal organisms morphologically consistent with Candida species
Shift in flora suggestive of bacterial vaginosis
Bacteria morphologically consistent with Actinomyces species
Cellular changes consistent with herpes simplex virus
Other non-neoplastics findings (optional for repoert; list no
comprehensive)
Reactive cellular changes associated with inflamation (includes
typical repair), radiation, intrauterine contraceptive device
Glandular cells status posthysterectomy
Atrophy
Epithelial cell abnormalities
Squamous cell
Atypical squamous cell (ASC)
of undetermined significance (ASCUS)
can not exclude HSIL (ASC-H)
Low-grade Squamous intraepithelial lesion LSIL)
High-grade Squamous intraepithelial lesion (HSIL) (can use
modifier to separated into CIN2 and CIN 3)
Squamous-cell carcinoma
Glandular cell
Atypical glandular cells (AGC) (specifity endocervical.
Endometrial or not otherwise specified)
Atypical glandular cells, favour neoplastic (specify
endocervvical or not otherwise specified)
Endocervical adenocarcinoma in situ (AIS)
Other (list not comprehensive)
Endometrial cells in women  40 years of age
 Gondo Mastutik et al. : Skrining Kanker Serviks dengan Pemeriksaan Pap Smear di Puskesmas

Tabel 4. Hasil pemeriksaan Pap Smear Berdasarkan klasifikasi Papanicolaou dan Bethesda di Puskesmas Tanah Kali
Kedinding dan Rumah Sakit Mawadah

Klasifikasi Klasifikasi Total Persentase (%) Takal Persentase (%) RSM Persentase (%)
papanicolaou bethesda
Kelas I Normal 17 12,1 8 8,9 9 18
Kelas II NILM 121 86,4 81 90 40 80
Kelas III LSIL 2 1,4 1 1,1 1 2
Kelas IV HSIL 0 0 0 0 0 0
Kelas V Carcinoma 0 0 0 0 0 0
Jumlah 140 90 50
Takal = Tanah Kali Kedinding, RSM= Rumah sakit Mawadah, NILM= negative for intraepithelial lesion or malignancy, LSIL= low grade
squamous intraepithelial lesion, HSIL= high grade squamous intraepithelial lesion

Tabel 5. Data NILM di Puskesmas Tanah Kali Kedinding dan Rumah Sakit Mawadah

NILM Jumlah Persentase Takal Persentase Rsm Persentase

(%) (%) (%)
A. Proses Radang Spesifik
Infeksi Trichomonas vaginalis 1 0,7 1 1,1 0 0
Infeksi jamur 22 15,7 18 20 4 8
Infeksi bacteri vaginalis 15 10,7 14 15,6 1 2
Infeksi bakteri dan jamur 1 0,7 0 0 1 2
B. Proses radang non-spesifik 82 58,6 48 53,3 34 68
Total 121 86,4 81 90 40 80
Takal = Tanah Kali Kedinding, RSM= Rumah sakit Mawadah, NILM= negative for intraepithelial lesion or malignancy

Data tersebut menunjukkan prevalensi Pap smear
abnormal yang terdiri dari LSIL, HSIL dan SCC pada
populasi wanita di Surabaya dan Mojokerto 1,4% yaitu
1,1% di Puskesmas Tanah Kali Kedinding dan 2% di
Rumah Sakit Mawadah. Data tersebut hanya untuk
LSIL karena HSIL 0% dan SCC 0%. Prevalensi Pap
smear abnormal pada serviks dari 4.703 sampel di Uttar
Pradesh India yaitu 3,2% yang terdiri dari atypical
squamous and glandular cells of undetermined
significance (ASCUS) 0,52%, atypical squamous cell-
can not exclude HSIL (ASC-H) 0,05%, atypical
glandular cells of undetermined significance (AGUS)
0,05%, low-grade squamous intraepithelial lesion
(LSIL) 1,36%, high-grade squamous intraepithelial
lesion (HSIL) 0,91%, dan squamous cell carcinoma
(SCC) 0,28%.8 Prevalensi LSIL di Saudi Arabia dari
5132 sampel menunjukkan Pap smear abnormal yaitu
4,7% yang terdiri dari ASCUS 2,4%, LSIL 0,6%, HSIL
0,4%, AGUS 1,1%. Kategori ganas yaitu SCC 0,08%,
adenocarcinoma insitu 0,02% dan invasive 0,04%.
Keganasan jenis lain yaitu 0,04% dan carcinoma
neuroendocine 0,02%. Studi yang kedua dilakukan dari
45.596 sampel menunjukkan prevalensi Pap smear
abnormal yaitu 1,4%. Prevalensi Pap smear abnormal
pada kedua penelitian tersebut yaitu 50.728 sampel
yaitu 1,6%.9 Pasien dengan hasil pap smear abnormal
untuk HSIL mendapat terapi pembedahan, sedangkan
LSIL dilakukan pemantauan selama 6 bulan. Hasil
penelitian ini menunjukkan terdapat 1,4% sampel yang
didiagnosis LSIL sehingga dilakukan pemantuan pada
pasien tersebut.
NILM pada penelitian ini terdiri dari proses keradangan
yaitu 39/140 orang (27,9%) yang meliputi infeksi
Trichomonas vaginalis 1/140 orang (0,7%), infeksi
jamur 22/140 orang (15,7%), infeksi bakteri vaginalis
15/140 orang (10,7%), infeksi bakteri dan jamur 1/140
orang (0,7%) dan non spesifik sebanyak 82/140 orang
(58,6%) (Tabel 5). Jenis infeksi spesifik pada saluran
kelamin wanita di Puskesmas Tanah Kali Kedinding
Surabaya yaitu infeksi Trichomonas vaginalis 1,1%
(1/90), jamur 20% (18/90), dan bakteri vaginalis 15,6%
(14/90). Radang non spesifik adalah perubahan sel
karena proses keradangan yang tidak menunjukkan
karakteristik spesifik untuk organisme tertentu. Hasil
penelitian ini untuk radang non spesifik yaitu 53,3%
(48/90). Jenis infeksi spesifik pada saluran kelamin
wanita di Rumah Sakit Mawadah Mojokerto yaitu
infeksi jamur 8% (4/50), bakteri vaginalis 2% (1/50),
infeksi bakteri bersama jamur 2% (1/50), dan radang
non spesifik yaitu 68% (34/50) (Tabel 5).

58
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 54-60
Tabel 6. Hasil pemeriksaan IVA di Puskesmas Tanah
Kali Kedinding dan Rumah Sakit Mawadah
Hasil IVA Jumlah Persentase (%)
Positif 9 6,43
Negatif 131 93,57
Jumlah 140 100
IVA merupakan teknik yang bagus untuk skrining,
sederhana, mudah, biaya murah dan mempunyai
sensitifitas yang tinggi dibandingkan Pap smear,
sehingga dapat digunakan sebagai teknik untuk skrining
kanker serviks di daerah terpencil.12 Hal tersebut
dinyatakan berdasarkan hasil penlitian yang menunjuk-
kan bahwa pemeriksaan IVA positif pada 24/200 orang
(12%) dan hasil Pap smear abnormal 8(4%), 5 LSIL, 2
HSIL, 1 suspek ganas. Pap smear mempunyai sensitif-
itas 50,1%, spesifisitas 93,1%, nilai prediksi positif
89,3% dan nilai prediksi negatif 65,6%, sedangkan IVA
mempunyai sensitifitas 90%, spesifisitas 37%, nilai
prediksi positif 52% dan nilai prediksi negatif 81%.12
Teknik visualisasi langsung pada serviks dengan
menggunakan asam asetat digunakan sebagai alternatif
pengganti Pap smear pada negara sedang berkembang.
Inspeksi visual dengan asam asetat 5% diaplikasikan
pada serviks dengan cotton swab besar dan ditunggu 30-
60 detik setelah pengolesan asam asetat hasil dapat
dilihat. Sel dengan lesi prakanker menghasilkan protein
dalam jumlah yang banyak, sehingga dengan
pengolesan asam asetat akan menimbulkan warna putih,
sedangkan serviks normal tanpa lesi prakanker warna
tidak berubah.
Skrining dengan Pap smear mempunyai sensitifitas
84,2% dan spesifisitas 62,1%, sedang pemeriksaan IVA
mempunyai sensitifitas 84,2% yang sama sensitifnya
dengan Pap smear dan spesifisitas 55,2% yang lebih
rendah dibandingkan dengan Pap smear.10 Penyebab
hasil pemeriksaan IVA mempunyai sensitifitas yang
tinggi dan spesifisitas rendah adalah proses inflamasi
atau infeksi bisa menyebabkan area putih (acetowhite)
pada epitel yang diolesi asam asetat, area acetowhite
yang samar mungkin dinterpretasikan sebagai positif,
dan skoring area acetowhite yang berbeda diinter-
pretasikan sebagai positif.10
IVA adalah metode yang digunakan sebagai alternatif
Pap smear karena mudah dilakukan dengan biaya
murah. Pemeriksaaan Pap smear membutuhkan dokter
ahli patologi dan untuk mengetahui hasil pemeriksaan,
pasien harus datang lagi ke dokter pemeriksa satu
sampai dua minggu kemudian. Pemeriksaan IVA bisa
dilakukan oleh dokter umum, perawat atau bidan yang
terlatih, dan tidak membutuhkan ahli patologi. Jika tes
59
IVA hasil negatif, pasien bisa segera mengetahui tanpa
harus kembali ke dokter untuk mengetahui hasilnya.
Pasien yang tinggal di daerah terpencil bisa langsung
mengetahui hasil pemeriksaaan IVA tanpa harus me-
ngunjungi fasilitas kesehatan lagi. Metode skrining
dengan teknik IVA ini cocok untuk daerah terpencil.
IVA mempunyai peran dalam skrining kanker serviks
pada negara tertinggal dan menjadi alternatif teknik
untuk skrining karena sederhana, mudah, perlakukan
cepat, efektif, murah, dan hasilnya cepat diketahui.
SIMPULAN
Skrining kanker serviks dengan pemeriksaan Pap smear
di Puskesmas Tanah Kali Kedinding Surabaya dan
Rumah Sakit Mawadah Mojokerto menunjukkan bahwa
angka prevalensi lesi prekanker yaitu 1,4%. Pemeriksa-
an IVA menunjukkan hasil positif semu yang disebab-
kan oleh proses keradangan atau infeksi pada serviks.
UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih disampaikan kepada Universitas
Airlangga yang telah memberikan dana untuk pelaksaan
kegiatan ini dengan sumber biaya Bantuan Operasional
perguruan Tinggi Negeri (BOPTN) tahun 2014,
Puskesmas Tanah Kali Kedinding Kenjeran Surabaya,
dan Rumah Sakit Mawadah Mojokerto.
DAFTAR PUSTAKA
1. GLOBOCAN, Estimated Cancer Incidence,
Mortality and Prevalence Worldwide In 2012
International Agency For Research On Cancer.
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_
cancer.aspx. 2012. Diakses tgl 07 April 2015.
2. Bruni L, Barrionuevo-Rosas L, Albero G, Aldea M,
Serrano B, Valencia S, Brotons M, Mena M,
Cosano R, Muñoz J, Bosch FX, de Sanjosé S,
Castellsagué X. ICO Information Centre on HPV
and Cancer (HPV Information Centre), Human
Papillomavirus And Related Diseases Report
INDONESIA Version posted on www.hpvcentre.
net in March 20th, 2015, Summary Report 2015-
03-20.
http://www.hpvcentre.net/statistics/reports/IDN.pdf
. 2014. Accesed 07 April 2015.
3. Ellenson LH, Pirog EC. The Female Genital Tract
Chapter 22. In Robbins and Cotran Pathologic
Basis of Disease. 8th Eds. Editor Kumar Abbas
Fausto Aster. Philadelphia: Saunders Elsevier;
2010. p. 1017-24.
 Gondo Mastutik et al. : Skrining Kanker Serviks dengan Pemeriksaan Pap Smear di Puskesmas
4. Berek JS, editors. Berek & Novak’s Ginecology.
14th Eds. New York: Lippincot Williams and
Wilkins; 2007. p. 1404-50.
5. Tavassoli FA and Devilee P, edistors. Pathology &
Genetics of Tumors of The Breast and Female
Genital Organ. Lyon: IARC Press; 2003. p.259-71.
6. Montag A, Kumar V. The Female Genital System
and Breast Chapter 19 in Robbin Basic Pathology.
8th Eds. Editor Kumar Abbas Fausto Mitchel.
Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010. p. 716-20.
7. IARC & WHO. IARC Handbooks of Cancer
Prevention Vol 10 Cervix Cancer Screening
Chapter 2 Screening Test international Agency for
Research on Cancer World Health Organization,
IARC Press, Lyon, pp 59-116 http://www.iarc.fr/
en/publications/pdfs-online/prev/handbook10/
HANDBOOK10.pdf. 2005. Accessed 10 April
2015.
8. Gupta K, Malik NP, Sharma VK, Verma N and
Guota A. Prevalence of cervical dysplasia in
western Uttar Pradesh. J Cytol. 2013;30(4):257-62.
9. Altaf FJ. Cervical cancer screening with pattern of
pap smear. Review of multicenter studies. Saudi
Med J. 2006;27(10):1498-502.
60
10. Consul S, Agrawal A, Sharma H, Bansal A, Gutch
M and Jain N. Comparative study of effectiveness
of Pap smear versus visual inspection with acetic
acid and visual inspection with Lugol's iodine for
mass screening of premalignant and malignant
lesion of cervix. Indian J Med Paediatr Oncol.
2012;33(3):161-5.
11. Vedantham H, Silver MI, Kalpana B, Rekhal C,
Karuna BP, Vidyadhari K, Mrudula S, Ronnet BM,
Vijayaraghavan K, Ramakrishna G, Sowjanya P,
Laxmi S, Shah KV, Gravitt PE and for the CATCH
Study Team. Determinants of VIA (Visual
Inspection of the Cervix After Acetic Acid Appli-
cation) Positivity in Cervical Cancer Screening of
Women in a Peri-Urban Area in Andhra Pradesh,
India. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;
19(5);1373-80.
12. Saleh HS. Can visual inspection with acetic acid be
used as an alternative to Pap smear in screening
cervical cancer? Middle East Fertility Society
Journal. 2014;19:187-91.
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 61-68
Peran IL-10 dan Indeks Resistensi Arteri Uterina dalam Memprediksi Pertumbuhan
Janin Terhambat pada Preeklamsia Onset Dini
Made Ayu Suastini, Ernawati
Departemen Obstetri dan Ginekologi,
Fakultas Kedoktrean, Universitas Airlangga,
RSUD Dr. Soetomo, Surabaya
ABSTRAK
Tujuan: Melihat hubungan IL-10 dantahanan arteri uterina
terhadap kejadian PJT intrauterin pada pasien preeklampsia berat.
Bahan dan Metode: Penelitian kami adalah analitik cross
sectional yang dilakukan pada 40 wanita hamil usia 30-34 minggu
yang didiagnosa preeklampsia berat dan diputuskan dilakukan
perawatan konservatif kemudian dilakukan pemeriksaan IL-10
dengan menggunakan Quantikine high sensitivity human IL-10
immunoassay dan pemeriksaan ultrasonografi berupa biometri
janin (ratio FL/AC) dan Doppler velocimetri arteri uterina (RI
arteri uterina).
Hasil: didapatkan rerata IL-10 0,55 pg/ml, tidak didapatkan
hubungan antara IL-10 dengan FL/AC dan RI uterina (p 0,378 dan
p 0,527), tidak didapatkan hubungan antara RI arteri uterina
dengan FL/AC (p 0,18) tetapi didapatkan hubungan dengan AC (r -
0,422, p 0,007)
Simpulan: IL-10 sebagai anti inflamasi pada disfungsi endotel
belum dapat digunakan dalam mendeteksi kejadian PJT pada
preeklamsia berat.
Kata kunci: IL-10, arteri uterina, preeklampsia, pertumbuhan
janin terhambat, ratio FL/AC
Correspondence: Made Ayu Suastini, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Universitas Airlangga, RSUD Dr. Soetomo,
Surabaya, Jawa Timur, Indonesia, phone: +62315501474, email: madeayusuastini@yahoo.co.id
PENDAHULUAN
Preeklampsia masih merupakan penyebab tersering (15-
20%) kematian ibu di negara berkembang. Preeklampsia
juga berkontribusi sebagai penyebab kematian perinatal
terbanyak akibat prematuritas dan pertumbuhan janin
terhambat. Pertumbuhan janin terhambat (PJT) merupa-
kan salah satu komplikasi dari preeklampsia terhadap
janin. Janin dengan PJT memiliki resiko yang besar
untuk terjadinya morbiditas dan mortalitas. Bayi yang
lahir dengan berat 1500 sampai 2000 gram (persentile
<10) akan meningkatkan angka morbiditas dan
mortalitas 5-30 kali dibandingkan bayi dengan berat
yang sama lahir normal.1
Pada preeklampsia terjadi disfungsi endotel yang salah
satunya disebabkan oleh faktor-faktor inflamasi. Ke-
tidakseimbangan faktor-faktor inflamasi menyebabkan
penurunan produksi dari sitokin anti inflamasi salah
satunya adalah IL-10. Disfungsi endotel akan meng-
akibatkan terganggunya aliran uterolpasenta yang me-
61
ABSTRACT
Objectives: The aim of this study is to evaluate correlation
between IL-10 and resistance index of uterine artery to fetal
growth restriction in preeclampsia group
Materials and Methods: This is a cross sectional analysis from 40
women with 30-34 weeks gestasional age diagnosed with severe
preeclampsia and treated conservatively. IL-10 was measured
using Quantikine high sensitivity human IL-10 immunoassay and
the fetal growth was measured using FL/AC ratio and utero-
placental flow measured by Doppler velocimetry of uterine artery
(RI)
Results: mean of IL-10 level is 0,55 pg/ml, whereas there’s no
correlation between IL-10 level and FL/AC ratio (p: 0,378). IL-10
level also doesn’t correlate with uterine RI (p: 0,527). Uterine
artery RI doesn’t correlate with FL/AC (p: 0,18) but it correlates
with AC (r: -0,422; p: 0,007).
Conclusion: IL-10 as a anti inflammation cytokine in patho-
physiology endhothelial dysfunction cannot predict IUGR in
severe preeclampsia.
Keywords: IL-10, uterine artery, preeclampsia, fetal growth
restriction, FL/AC ratio
nyebabkan terhambatnya pertumbuhan janin intra
uterin. Penelitian ini untuk mempelajari hubungan
antara IL-10 dengan tahanan arteri uterina terhadap
kejadian PJT pada preeclampsia yang dilakukan
perawatan konservatif.
BAHAN DAN METODE
Penelitian ini adalah analitik cross sectional yang
dilakukan pada 40 pasien preeklampsia berat yang di-
lakukan perawatan konservatif. Penelitian ini dilaku-kan
di kamar bersalin dan ruang bersalin RSUD Dr.
Soetomo, RSUD Dr. Soewandhie, RS Universitas
Airlangga dan RSAL Dr. Ramelan Surabaya selama 2
tahun mulai Juli 2013 sampai Mei 2015. Sampel
meliputi semua pasien preeklampsia berat usia kehamil-
an 30-34 minggu yang dilakukan perawatan konservatif.
Kriteria eksklusi adalah kehamilan dengan hipertensi
kronis, penyakit ginjal, diabetes mellitus, SLE, hiper-
tiroid/hipotiroid, pasien underweight, pasien me-rokok
 Made Ayu Suastini, Ernawati : Peran IL-10 dan Indeks Resistensi Arteri Uterina dalam Memprediksi PJT

dan mengkonsumsi alkohol, bayi dengan kelainan
kongenital dan IUFD. Sampel yang didiagnosis
preeklampsia berat dan diputuskan dilakukan perawatan
konservatif yang sesuai kriteria inklusi dan eksklusi
dilakukan pengambilan darah vena sebanyak 5 cc serta
diperiksa ultrasonografi Doppler velocimetri dan
perhitungan ratio FL/AC. Pemeriksaan IL-10 meng-
gunakan metode ELISA Quantikine high sensitivity
human IL-10 immunoassay.
Kami mengukur perbandingan panjang tulang femur
terhadap lingkar perut bayi (FL/AC) intrauterin dengan
pemeriksaan USG. Pengukuran FL/AC digunakan
sebagai salah satu cara untuk mendiagnosis adanya per-
tumbuhan janin terhambat pada janin di dalam rahim.
Pada penelitian ini didapatkan nilai rata-rata FL/AC
22,07+ 1,15 dengan rentang terendah sebesar 20,02 dan
tertinggi adalah 25,30. Berdasarkan hasil penelitian ini
didapatkan 4 kasus dengan ratio FL/AC >23,5.

Lubchenco score merupakan cara untuk mendiagnosis

HASIL DAN PEMBAHASAN adanya pertumbuhan janin pada saat bayi sudah
dilahirkan. Dikatakan IUGR bila berat badan bayi lahir
Pada 40 sampel yang kami kumpulkan didapatkan persentil <10, dimana berat bayi berada di bawah kurva
karakterisik kelompok usia< 35 tahun kami dapatkan berat badan bayi seharusnya berdasarkan usia kehamilan
72% sedangkan pada kelompok usia > 35 tahun kami saat bayi dilahirkan. Kami mendapatkan bahwa janin
dapatkan 27%. Dari analisa statistik didapatkan nilai yang didiagnosis IUGR intrauterin dengan ratio FL/AC
rata-rata usia pasien dengan preeklampsia berat pe- dengan cut-off > 23,5 hanya didapatkan 3 bayi yang
rawatan konservatif sebesar 30,37 tahun dengan rentang sesuai dengan Lubchenco score saat lahir dan 1 bayi
usia 20 sampai 40 tahun. Pada penelitian kami didapat- dengan ratio FL/AC > 23,5 dengan LS p > 10 saat lahir.
kan jumlah primipara dan multipara berimbang. Di- Sedangkan 9 bayi dengan ratio FL/AC < 23,5 didapat-
dapatkan multipara sebanyak 50% primipara se-banyak kan LS p<10 saat lahir dan 27 bayi dengan LS p>10
50% (Tabel 1) sesuai dengan diagnosis saat intrauterin dengan ratio
FL/AC < 23,5 (Tabel 3)
Tabel 1. Karakteristik penelitian
Tabel 3. Distribusi keluaran bayi pada preeklampsia
Karakteristik F (n=40) % berat yang dilakukan perawatan konservatif
Usia berdasarkan FL/AC dan Lubchenco score
<35 tahun 29 72
>35 tahun 11 27 Ratio Lubchenco score
Paritas FL/AC (%) p<10 p>10
Primipara 20 50 >23,5 3 1
Multipara 20 50 <23,5 9 27
Total 12 28
Nilai rata-rata tekanan darah sistolik pada seluruh
sampel adalah 167,7 mmHg dengan SD 10,82 dimana Berdasarkan Lubchenco score didapatkan janin dengan
nilai terendah 150 mmHg dan tertinggi 200 mmHg. pertumbuhan terhambat sebanyak 30% (LS p<10),
Sedangkan nilai rata-rata tekanan darah diastolik adalah sedangkan yang terbanyak didapatkan LS p25-50 se-
106,9 mmHg dan SD 8,25 dengan nilai minimal 90 banyak 35% dan tidak kami dapatkan LS dengan P>90
mmHg dan maksimal 124 mmHg (Tabel 2) (Tabel 4)

Tabel 2. Karakteristik tekanan darah sampel penelitian Tabel 4. Distribusi keluaran bayi pada preeklampsia
berat yang dilakukan perawatan konservatif
Mean SD Minimal-maksimal berdasarkan Lubchenco Score
(mmHg)
Tekanan darah
Lubchenco F %
- Sistolik 167,7 10,82 150-200 score
- Diastolik 106,9 8,25 90-124
p<10 12 30
p10-25 9 22,5
Pada penelitian ini didapatkan nilai indeks resistensi p25-50 14 35
(RI) rata-rata 0,63 dengan SD 0,13. Rentang terendah p50-75 5 12,5
0,38 dan tertinggi 1,1 dengan didapatkan notching uni- p>90 0 0
lateral pada 4 sampel dan nilai rata-rata IL-10 sebesar
0,55 + 0,28 pg/ml dengan rentang kadar terendah 0,12 Kadar IL-10 berhubungan dengan tingkat inflamasi dari
dan tertinggi 1,23 pg/ml. pasien preeklampsia yang berhubungan dengan tingkat
keparahan dari preeklampsia. Sitokin anti inflamasi ini
dihubungkan dengan salah satu komplikasi preeklamp-

62
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 61-68
sia pada keluaran bayi yaitu pertumbuhan janin
terhambat di dalam rahim yang kami ukur dengan
FL/AC. Pada penelitian ini dengan menggunakan
analisa statistik menggunakan regresi logistik didapat-
kan tidak adanya hubungan antara IL-10 dengan FL/AC
pada cut-off 23,5 dengan p 0,378. Selain mengukur rata-
rata keseluruhan dari kadarIL-10 pada preeklampsia
berat, pada penelitian ini juga mengelompokkan kadar
IL-10 berdasarkan Lubchenco score. Didapatkan rata-
rata IL-10 pada bayi dengan LS p<10 sebesar 0,61 +
0,22 dan berdasarkan LS p>10 sebesar 0,52 + 0,53.
Pada penelitian ini kami menghubungkan antara indeks
arteri uterina sebagai ukuran dalam menilai aliran
uteroplasenta terhadap terjadinya pertumbuhan janin
terhambat. Dengan menggunakan analisa regresi logis-
tik kami dapatkan tidak adanya hubungan antara RI
arteri uterina dan FL/AC pada cut-off 23,5 dengan p
0,126. IL-10 sebagai anti inflamasi pada kasus pre-
eklampsia dihubungkan dengan indeks resistensi arteri
uterina sebagai gambaran aliran uteroplasenta. Pada
penelitian ini didapatkan tidak adanya hubungan antara
IL-10 dengan resistensi arteri uterina dimana nilai r = -
0,103 dengan p = 0,527
Karakteristik penelitian
Umur
Umur juga merupakan salah satu faktor resiko yang
penting pada terjadinya preeklampsia. Usia ibu lebih
dari 40 tahun dikatakan meningkatkan resiko terjadinya
preeklampsia.3 Resiko preeklampsia pada kehamilan
kedua juga meningkat seiring meningkatkan usia ibu (1-
3 per 5 tahun peningkatan usia; p<0.0001).4 Pada pe-
nelitian kami didapatkan nilai rata-rata usia pada
preklampsia 30,37 tahun.
Hasil ini tidak sesuai dengan penelitian yang dilakukan
oleh Dekker dkk dimana usia >40 tahun lebih banyak
pada kasus preeklampsia, namun kami mendapatkan
hasil yang sama dengan studi yang dilakukan oleh
Esplin dkk, 2001 dimana didapat-kan nilai rata-rata usia
wanita yang mengalami pre-eklampsia.28
Penelitian yang dilakukan oleh Stone dkk juga didapat-
kan preeklampsia lebih banyak terjadi pada usia <35
tahun. Pada penelitian tersebut didapatkan rata-rata usia
pada preeklampsia berat 30,9+6,1. Stone mengemuka-
kan adanya perbedaan ini oleh karena usia>35 tahun
erat hubungannya dengan kejadian hipertensi kronis
yang merupakan salah satu faktor risiko terjadinya
preeklampsia, sedangkan hipertensi kronis merupakan
faktor yang di eksklusi pada peneliti-an yang dilakukan
oleh Stone dkk sama halnya dengan penelitian ini.6
63
Paritas
Preeklampsia dianggap sebagai penyakit kehamilan
pertama (primipara) dan bahkan riwayat kehamilan
normal sebelumnya dianggap sebagai faktor yang
menurunkan resiko preeklampsia. Namun efek per-
lindungan dari multiparitas ini menghilang jika suami
berganti. Resiko preeklampsia pada kehamilan kedua
meningkat dengan meningkatnya usia ibu dan interval
antar kehamilan.3 Sehingga seharusnya kelompok
primipara lebih banyak jumlahnya dibandingkan multi-
para.
Hasil penelitian ini menunjukkan jumlah kasus
multipara dan primipara berimbang. Namun hal ini tidak
berarti bahwa teori primipaternitas preeklampsia ter-
sebut tidak berlaku. Karena banyak faktor yang tidak
diperhitungkan dalam hal ini yaitu didapatkan multipara
dengan kehamilan pertama dari suami kedua, multipara
dengan interval kehamilan lebih dari 5 tahun dan di-
dapatkan kasus multipara dengan riwayat pre-eklampsia
berat pada hamil sebelumnya yang tidak kami per-
hitungkan.
Tekanan darah dan proteinuria
Pada penelitian kami didapatkan nilai rata-rata tekanan
darah sistolik 167,7 + 10,8 mmHg, dan nilai rata-rata
diastolik 106 + 8,25. Proteinuria yang terbanyak
didapatkan +3 yaitu 40%. Pada preeklampsia didapat-
kan disfungsi endotel yang dapat menyebabkan pe-
nurunan faktor vasodilator prostasiklin dan nitric oxide
serta didapatkan peningkatan faktor vasokon-striktor
seperti thromboxane A2. Peningkatan ratio thrombox-
ane A2 terhadap prostasiklin akan menyebab-kan
terjadinya vasokonstriksi sistemik. Mekanisme ini me-
nimbulkan gejala pada preeklampsia seperti hiper-tensi
dan proteinuria.7
Profil Doppler velocimetri arteri uterina
Berbagai studi akhirnya membuktikan bahwa gangguan
uteroplasenta yang terlihat dari abnormalitas Doppler
arteri uterina dapat digunakan untuk memprediksi
kejadian preeklampsia maupun janin terhambat. Aliran
diastolik yang rendah maupun notch awal diastolik
(early diastolic notch) merupakan karakteristik
gelombang aliran darah arteri uterina pada ibu tidak
hamil atau trimester pertama. Adanya notch diastolik
yang menetap (>24 minggu) atau rasio kecepatan aliran
yang abnormal dihubungkan dengan invasi trofoblast
yang inadekuat, seperti yang lazim ditemukan pada
preeklampsia.8
Pada penelitian kami didapatkan nilai rata-rata indeks
resistensi arteri uterina adalah 0,63 dengan didapatkan
 Made Ayu Suastini, Ernawati : Peran IL-10 dan Indeks Resistensi Arteri Uterina dalam Memprediksi PJT
notching unilateral pada 4 kasus. Nilai rata-rata ini
tergolong tinggi dimana berada diatas 0,58. Pada
penelitian McCowen dkk, menunjukkan jika didapatkan
indeks resistensi > 0,58 pada arteri uterina bilateral
maka sensitivitas, spesifisitas dan nilai positifnya untuk
preeklampsia dan pertumbuhan janin terhambat sebesar
22%, 93%, dan 45%.9 Penelitian Valensie dkk, juga
memakai batasan nilai indeks resistensi arteri uterine >
0,58.10
Interleukin-10 (IL-10)
IL-10 merupakan sitokin anti inflamasi yang memiliki
efek dengan berbagai mekanisme. Salah satu mekanis-
me dari IL-10 adalah dengan menghambat NF-K yang
menyebabkan menurunnya sitokin inflamasi seperti IL-,
IL-6, dan TNF-. Selain itu IL-10 juga memegang
peranan dalam diferensiasi sel T menjadi sel T regulator
yang membantu dalam imunoregulasi. Pada kehamilan
normal, IL-10 meningkat dan pada kehamil-an dengan
preklampsia menunjukkan penurunan dari kadar IL-
10.11 Pada penelitian yang dilakukan oleh Holmes dkk,
dilakukan pengukuran kadar IL-10 pada hamil normal
dan kadar IL 10 pada wanita yang tidak hamil dan
diperiksa dengan metode immunoassay, Quantikine high
sensitivity human IL-10 immunoassay yang sama
dengan teknik pemeriksaaan pada penelitian kami. Pada
penelitian ini didapatkan kadarIL-10 pada hamil normal
adalah 1.49 pg/ml.12
Pada penelitian kami didapatkan nilai rata-rata IL-10
sebesar 0,55+ 0,28. Hasil ini menunjukkan kadar IL-10
yang lebih rendah pada kasus preeklampsia dibanding-
kan hamil normal. Hal ini sesuai dengan penelitian yang
dilakukan oleh Sharma dkk, yang membandingkan
kadar IL-10 pada preeklampsia dan hamil normal. Pada
penelitian tersebut didapatkan kadar IL-10 yang lebih
rendah pada kelompok preeklampsia dibanding yang
hamil normal.13
Pertumbuhan janin terhambat
Pertumbuhan janin terhambat merupakan salah satu
komplikasi dari preeklampsia yang diakibatkan oleh
insufiensi plasenta. Pertumbuhan janin terhambat di
dalam rahim dapat diprediksi dengan pemeriksaan
ultrasonografi. Hadlock dkk, melakukan perhitungan
femur length/abdominal circumference (FL/AC) dalam
mendeteksi PJT. Berdasarkan penelitian tersebut di-
dapatkan hasil bahwa FL/AC dapat mendeteksi PJT
dengan cut off >23,5. Keuntungan dari penggunaan
ratio ini adalah tidak tegantung dari hari terakhir
menstruasi dan lebih mudah digunakan pada posisi janin
sungsang atau kepala sudah masuk panggul. Pengukur-
an ratio ini terutama digunakan pada diagnosis PJT
asymmetrical.14
64
Pada penelitian kami didapatkan jumlah kasus PJT
berdasarkan Lubchenco score sebanyak 12 namun bila
berdasarkan FL/AC sebanyak 4 kasus. Didapatkan
perbedaan jumlah ini kemungkinan bisa disebabkan
oleh karena operator. Tegnander dkk, melaporkan angka
deteksi dari pemeriksaan ultrasonografi terhadap
diagnosis prenatal sangat tergantung dari kemampuan
operator. Dikatakan angka deteksinya sebesar 87,5%.15
Collins dan Impey mengatakan bahwa pemeriksaan
ultrasonografi pada pemeriksaan prenatal bisa bervariasi
dan hal ini tergantung dari kemampuan operator, BMI
pasien, kualitas dari alat ultrasonografi, usia kehamilan
dan posisi bayi saat dilakukan pemeriksaan.16 Walaupun
hal ini sudah kami minimalisir dengan menyeragamkan
pemeriksa yaitu semua pemeriksaan dilakukan oleh
konsultan fetomaternal dengan peralatan yang me-
menuhi standar dari masing-masing rumah sakit, namun
masih ada kemungkinan kesalahan dalam pemeriksaan
ultrasonografi.
Selain itu teori lain yang dapat menjelaskan perbedaan
ini adalah adanya kejadian symmetrical PJT pada
preeklampsia sehingga pengukuran FL/AC tidak sesuai
dengan cut-off. Pada PJT tipe symmetrical ratio antara
tulang panjang dan lingkar kepala terhadap lingkar perut
(AC) hampir sama. Hal ini terjadi karena pada bulan
pertama kehamilan, embrio tumbuh secara cepat sebagai
hasil dari pembelahan sel. Semakin meningkatnya usia
kehamilan, kecepatan pertumbuhan menjadi lebih pelan.
Pada usia kehamilan yang lanjut perkembangan janin
lebih banyak pada maturasi dan hipertrofi sel dibanding-
kan pembelahan sel. Adanya gangguan pada bulan
pertama kehamilan akan menyebabkan hilangnya satu
bahkan lebih dari pembelahan sel sehingga janin akan
memiliki sel yang lebih sedikit dan janin akan lebih
kecil dibandingkan usia kehamilannya. Hal ini akan
berakibat sama pada organ diseluruh tubuh.17
Seperti penelitian yang dilakukan oleh Salafia dkk,
didapatkan symmetrical PJT pada preeklampsia
sebanyak 64,4%. Berdasarkan penelitian tersebut di-
jelaskan, baik asymmetrical dan symmetrical PJT pada
preeklampsia disebabkan karena adanya insufiensi
plasenta namun didapatkan perbedaan yang signifikan
pada kerusakan arteri spiralis pada keduanya yang
diperiksa secara histopatologi. Didapatkan penurunan
fetoplasental, berat plasenta dan terdapat jumlah infark
yang lebih banyak pada bagian tengah dan tepi plasenta
serta didapatkan avaskular pada vili terminal pada
asymmetrical PJT. Sedangkan pada symmetrical PJT
didapatkan penurunan berat plasenta, peningkatan
insiden dari nekrosis dan aterosis dari pembuluh darah
uteroplasenta, serta terdapat oklusi yang disebabkan
oleh thrombus pada aliran uteroplasenta. Selain itu
didapatkan multiple infark pada bagian tengah dan tepi
plasenta. Salafia mengemukakan waktu terjadinya
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 61-68
kerusakan berpengaruh dalam perbedaan tipe dari
PJTnya. Apabila kerusakan pada plasenta terjadi pada
awal kehamilan dan bila kerusakannya sangat parah
maka akan terjadi pertumbuhan janin terhambat tipe
symmetrical.18
Hubungan antara IL-10 dengan terjadinya
pertumbuhan janin terhambat
Wegmann dkk mengemukan bahwa keberhasilan suatu
kehamilan sangat tergantung pada kinerja dari Th 2,
dimana sitokin T helper 2 menghambat Thelper 1 yang
berperan dalam maternal-fetal interface. IL-10 sebagai
sitokin yang dihasilkan oleh T helper 2 memegang
peranan penting dalam kelangsungan kehamilan pada
reaksi ibu terhadap fetal allograft.12
Pada penelitian di hewan didapatkan bukti bahwa IL-10
memegang peranan penting dalam kehamilan dan luaran
bayi. Pada tikus, hambatan pada IL-10 menyebabkan
terhambatnya pertumbuhan fetus, dimana IL-10 ber-
hubungan dengan abortus spontan. Secara invitro IL-10
menyebabkan maturasi dari korpus luteum dan produksi
dari progesteron. Pada penelitian yang dilaku-kan oleh
Orange dkk tahun 2003 didapatkan bahwa preeklampsia
berhubungan dengan penurunan kadar dari IL-10 pada
serum dan plasenta. Pada abortus spontan dan bayi kecil
masa kehamilan didapatkan hubungan dengan menurun-
nya kapasitas sel mono-nuklear pada darah untuk
memproduksi IL-10 dan meningkatnya produksi sitokin
proinflamasi.2 Oleh karena itu kami ingin melihat
hubungan antara IL-10 dengan pertumbuhan terhambat
pada preeklampsia berat.
Pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan antara
IL-10 dengan pertumbuhan janin terhambat (p 0,378)
dan didapatkan rata-rata kadar IL-10 pada kelompok
IUGR (LS p<10) lebih tinggi (0,61 + 0,22)
dibandingkan kelompok non PJT (p>10) yaitu 0,52 +
0,53. Penelitian ini sama dengan penelitian yang dilaku-
kan oleh Celik dkk dimana didapatkan perbedaan yang
signifikan antara kadar IL-10 pada kelompok pre-
eklampsia yang PJT dengan janin normal (p 0,015, CI
95%). Berdasarkan penelitian tersebut didapatkan kadar
IL-10 pada kelompok PJT lebih tinggi dari janin
normal. Peningkatan kadar IL-10 ini dikemukakan oleh
Celik dkk disebabkan oleh tiga kemungkinan yaitu:
peningkatan ini akibat respon tubuh dalam memperbaiki
kondisi yang disebabkan oleh preeklampsia, yang kedua
akibat peningkatan sitokin inflamasi (Th1) maka tubuh
berusaha memproduksi IL-10 agar tercapai keseimbang-
an Th1/Th2 dan yang ketiga peran IL-10 secara fisiologi
mungkin berbeda dengan sitokin T helper 2 yang
lainnya.30
65
Selain faktor inflamasi, pada preeklampsia juga
didapatkan gangguan angiogenesis dan vaskulogenesis
yang dapat menyebabkan terhambatnya pertumbuhan
janin.19 Angiogenesis dan vaskulogenesis berperan
penting dalam perkembangan plasenta. Angiogenesis
dan vaskulogenesis yang adekuat akan menyokong
aliran uteroplasenta sehingga suplai oksigen dan nutrisi
ke janin dapat terpenuhi dengan baik sehingga hal ini
sangat mempengaruhi dalam pertumbuhan janin.19
Pertumbuhan vaskular sangat penting dalam meningkat-
kan aliran fetoplasental selama kehamilan. Fakta bahwa
peningkatan kadar oksigen total yang didifusikan
sebanding dengan peningkatan berat janin, menyebab-
kan kesejahteraan janin sangat tergantung pada sistem
aliran darah maternal (uteroplasenta), fetal (feto-
plasenta) serta pertukaran transplasental yang efisien
antara kedua sistem ini.20 Proses pertumbuhan sistem
pembuluh darah plasenta ini terdiri dari tiga tahap yaitu
vaskulogenesis, angiogenesis branching dan non-
branching atau transformasi vaskuler.21 Vaskulo-genesis
adalah pembentukan darah baru secara de novo,
sedangkan angiogenesis adalah pembentukan kapiler
atau percabangan baru dari pembuluh darah yang sudah
ada.22
Dalam vaskulogenesis, diferensiasi in situ sel endotel,
yang kemudian bergabung untuk membentuk tabung
paten. Pada plasenta, proses ini dimulai pada hari ke-21
setelah konsepsi, dengan transformasi sel-sel mesenkim
dalam villi menjadi sel-sel hemangioblastik yang
kemudian menjadi bagian dari endotel. Angio-genesis
branching terjadi pada hari ke-32 hingga hari ke-25
setelah konsepsi, menghasilkan kapier villus yang kaya
cabang dengan aliran darah fetoplasenta bertahan-an
rendah.23 Proses angiogenesis beralih ke angio-genesis
non-branching pada minggu ke-25 setelah konsepsi.
Pada angiogenesis ini, terjadi diferensiasi sel-sel
sitotrofoblast membentuk kolom sel yang berakhir pada
bagian superfisial endometrium, dilanjutkan dengan
invasi interstitial ke dalam desidua basalis dan invasi
endovascular ke arteri spiralis.24 Selama kehamil-an, sel
trofobast menyebabkan remodeling dari arteri spiralis
melalui proses yang disebut pseudovaskulo-genesis.
Pada awal kehamilan (< 6 minggu usia kehamilan),
arteri spiralis memiliki tahanan yang tinggi dan
kapasitas yang rendah. Namun setelah adanya invasi
sitotrofoblast endovaskular menyebabkan pemecahan
sel otot polos dan meyebabkan remodeling arteri spiralis
sehingga menurunkan tahanan dan meningkatkan
kapasitas aliran dari arteri spiralis.20 Perkembangan
pembuluh darah yang jelek akan menyebabkan
kematian embrio intrauterin dan angiogenesis yang
buruk juga berhubungan dengan perkembangan janin
seperti IUGR. Walaupun penyebab pasti vaskularisasi
 Made Ayu Suastini, Ernawati : Peran IL-10 dan Indeks Resistensi Arteri Uterina dalam Memprediksi PJT
yang abnormal masih belum diketahui, namun hal ini
berhubungan dengan defisiensi angiogenic growth
factor. VEGF-A merupakan salah satu angiogenic
growth factor yang menurun pada vili plasenta janin
yang PJT.25 Adanya ketidakseimbangan antara faktor
angiogenik dan antiangiogenik sangat berhubungan
dengan patofisiologi terjadinya PJT.19
Pada pasien dengan preeklampsia didapatkan menurun-
nya faktor angiogenik seperti VEGF. Pada penelitian
yang dilakukan oleh Muy-Rivera yang memeriksa kadar
VEGF pada kelompok preeklampsia dan hamil normal,
didapatkan resiko preeklampsia meningkat pada
kelompok dengan VEGF yang rendah. Pada kelompok
dengan kadar VEGF tertinggi (>23,0 pg/ml) memiliki
resiko 50% lebih rendah terjadi preeklampsia bila
dibandingkan dengan kelompok dengan kadar VEGF
terendah (<26,5 pg/ml).26
Pada penelitian ini, tidak didapatkan hubungan antara
IL-10 dengan PJT. Mengacu pada teori angiogenesis
dan vaskulogenesis pada preeklampsia yang mem-
pengaruhi pertumbuhan janin, kemungkinan teori ini
lebih berhubungan dengan terjadinya IUGR pada
preeklampsia dibandingkan faktor inflamasi.Faktor-
faktor angiogenesis dan vaskulogenesis ini tidak kami
periksa dalam penelitian kami.
Hubungan antara indeks resistensi arteri uterina
dengan pertumbuhan janin terhambat (FL/AC)
Pada preeklampsia dan pertubumbuhan janin terhambat
didapatkan pembentukan plasenta yang abnormal,
sehingga mengakibatkan aliran darah uteroplasenta
menjadi tidak adekuat. Hal ini mencetuskan ide peng-
gunaan Doppler pada pemeriksaan ultrasonografi dalam
pemeriksaan aliran darah arteri uterina untuk pemeriksa-
an skrining. Pada penelitian metaanalisa yang dilakukan
oleh Cnossen dkk, didapatkan pemeriksaan indeks
resistensi arteri uterina yang tinggi (>0,58) mampu
memprediksi kejadian PJT intrauterin pada preeklamp-
sia dengan sensitivitas 75% dengan spesifisitas 68%.
Pada janin dengan PJT yang parah deteksi dengan
indeks resistensi bahkan memiliki sensitivitas 82%
dengan spesifisitas 92%.8
Adanya hambatan pada pertumbuhan janin dalam rahim
dapat dilihat dengan pemeriksaan ultrasonografi. Pe-
meriksaan dapat dilakukan dengan pengukuran profil
biometri janin.1 Profil biometri yang dapat digunakan
dalam mendiagnosis adalah dengan pengukuran per-
bandingan FL/AC, ratio HC/AC, pengukuran berat janin
secara berkala dan pengukuran AC.1 Pada penelitian
kami menggunakan perhitungan ratio antara FL/AC
dalam mendiagnosis adanya PJT intra-uterin dan kami
dapatkan hasil tidak adanya hubungan antara indeks
66
resistensi arteri uterina dengan FL/AC. Namun dalam
analisa statistik yang kami lakukan didapatkan
hubungan antara indeks resistensi arteri uterina dengan
abdominal circumference, dimana AC dapat digunakan
dalam mendiagnosa adanya PJT. Pada analisa statistik
yang menggunakan korelasi Spearman oleh karena
distribusi tidak normal dan didapatkan semakin tinggi
indeks resistensi arteri uterina maka semakin kecil AC
dari janin yang diukur (r= -0,422 dan p=0,007).
Hal ini bisa disebabkan oleh karena sensitivitas dan
spesifisitas pemeriksaan IUGR dengan ratio FL/AC
lebih rendah dibandingkan pemeriksaan AC. Pemeriksa-
an dengan menggunakan ratio FL/AC sen-sitivitas 49%
dan spesifitas 83% sedangkan pemeriksaan IUGR
dengan menggunakan AC memilki sensitivitas 62% dan
spesifisitas 91%.1 Pemeriksaan abdominal circum-
ference yang mengecil pada PJT berhubungan dengan
patofisiologi terjadinya PJT pada preeklampsia.
Asymmetrical PJT terjadi akibat gagalnya suplai oksigen
dan nutrisi dari ibu ke janin yang sebagian besar dialami
pada kasus preeklampsia. Pada asymmetrical PJT pola
pertumbuhan kepala dan abdomen tidak proporsional,
dimana terjadi hambatan pertumbuhan di abdomen lebih
banyak dibandingkan kepala head sparing phenomenon.
Manifetasi dari asymmetrical PJT disebabkan oleh
gangguan pada sirkulasi plasenta sehingga didapatkan
hambatan hipertofi sel dari fetus. Asymmetrical PJT
sering dikait-kan dengan insufisiensi plasenta.27
Asymmetrical IUGR terjadi pada saat perkembangan
janin intrauterin dimana terjadi penurunan dari lemak
subkutaneus dan mengecilnya ukuran dari liver. Hal ini
disebabkan karena jeleknya suplai oksigen dan nutrisi
mengakibatkan autoregulasi dimana aliran darah janin
akan diarahkan ke otak dan mengurangi aliran darah
pada organ yang lain sehingga menyebabkan menurun-
nya abdominal circumference dibandingkan janin
normal.17
Hal tersebut diperkuat dengan penelitian yang dilakukan
oleh Petersen yang membandingkan pemeriksaan ratio
FL/AC dan pengukuran abdominal circumference (AC)
dalam memprediksi PJT didapatkan korelasi yang lebih
kuat antara AC dengan PJT (r=0,76,p <0,001) di-
bandingkan FL/AC terhadap PJT (r= -0,37, p<0,001).
Penelitian ini menyebutkan, FL/AC memilki nilai
prediksi yang rendah (31,4%), sedangkan nilai prediksi
pada pemeriksaan AC sebesar 81,2% (true positive) dan
38,2% (false positive).28
Hubungan antara IL-10 dengan Indeks Resistensi
Arteri Uterina
Ketidakseimbangan antara Th1/Th2 pada kasus pre-
eklampsia akan menyebabkan peningkatan sitokin anti
inflamasi dan menurunnya anti inflamasi (IL-10)
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 61-68
sehingga terjadi disfungsi endotel. Disfungsi endotel ini
menimbulkan vasokonstriksi sistemik sehingga terjadi
komplikasi pada ibu dan bayi. Pada janin, oleh karena
terjadi vasokonstriksi pada arteri uterina akan me-
nyebabkan berkurangnya aliran darah ke janin. Aliran
darah uteroplasenta dapat diperiksa dengan meng-
gunakan Doppler arteri uterina dengan melihat aliran
dan tahanan pada arteri tersebut.Adanya tahanan ini
dapat dilihat dengan pemeriksaan indeks resistensi pada
arteri uterina.8 Oleh karena hal ini kami ingin
menghubungkan antara kadar IL-10 terhadap aliran
uteroplasenta yang kami periksa dengan indeks
resistensi arteri uterina.
Pada penelitian ini, tidak didapatkan hubungan antara
IL-10 dengan indeks resistensi arteri uterina. Hal ini
bisa disebabkan oleh hipotesa lain yang mempengaruhi
indeks resistensi arteri uterina pada kasus preeklampsia.
Plasentasi yang adekuat dan perkembangan plasenta
merupakan tahap yang sangat penting pada kehamilan
dan angiogenesis serta transformasi vascular sangat
berperan dalam perkembangan plasenta. Ketidak-
seimbangan faktor-faktor angiogenesis dan antiangio-
genesis pada preeklampsia menyebabkan aliran utero-
plasenta terganggu.29 Terganggunya aliran ini dapat
dilihat dengan pemeriksaan Doppler velocimetri arteri
uterina. Pada penelitian yang dilakukan oleh
Schlembach dkk didapatkan korelasi negatif antara
indeks arteri uterina dengan PlGF (faktor angiogenik)
dengan p 0,003 dengan koefisien korelasi -0,544 yang
artinya semakin rendah kadar faktor angiogenik maka
tahanan pada arteri uterine semakin tinggi.29 Mengacu
pada hipotesa menurunnya faktor-faktor angiogenesis
pada preeklampsia yang mempengaruhi aliran utero-
plasenta, kemungkinan hubungan antara faktor tersebut
lebih berperan dalam pemeriksaan Doppler arteri uterina
dibandingkan tingkat inflamasi terhadap indeks arteri
uterina.
SIMPULAN
IL-10 sebagai sitokin anti inflamasi yangberperan dalam
terjadinya disfungsi endotel belum dapat digunakan
dalam mendeteksi PJT pada kasus preeklamsia berat.
Sedangkan indeks resistensi arteri uterina sebagai
gambaran adanya gangguan aliran uteroplasenta dapat
digunakan dalam memprediksi PJT pada preeklamsia
berat.
DAFTAR PUSTAKA
1. Platz E and Newman R. Diagnosis of IUGR:
Traditional Biometry. Semin in Perinat.
2008;32:140-7.
67
2. Orange S, Hovarth J, Hennessy A. Preeclampsia Is
Associated with a Reduced Interleukin-10
Production from Pheripheral Blood Mononuclear
Cells. Hypertension in Pregnancy. 2003;22(1):1-8.
3. Dekker G and Sibai B. Primary, secondary and
tertiary prevention of pre-eclampsia. The Lancet.
2001:208-15.
4. Cunningham FG. Williams Obstetrics. 22th Eds.
New York: The McGraw-Hill Compenies; 2005.
5. Espinoza J, et al. Normal and Abnormal
transformation of spiral arteries during pregnancy.
J. Perinat. Med. 2006;34:447-58.
6. Stone, et al. Risk Factors for Severe Preeclampsia. J
Obstet and Gynecol. 1994;83(3):357-61.
7. Sibai B. Diagnosis and Management of Gestational
Hypertension and Preeclampsia. ACOG.
2003;102(1).
8. Cnossen JS, et al. Use of Uterine Doppler
Ultrasonography to Predict Pre Eclampsia and Intra
Uterine Growth Restriction: A Systematic Review
and Bi-variable Meta-Analysis. Canadian Med
Assoc J. 2008;178(6):701-11.
9. Odeendal H. Chapter 19: Doppler Velocimetry and
Hypertension. Cited from MAulik D, Zalud I.
Doppler Ultrasound in Obstetric and Gynecology.
2nd Eds. New York: Springer-Verlag Berlin
Heidelberg; 2005. p. 299-311.
10. Valensise H, Vasapollo B, Novelli GP, Pasqualetti
P, Galante A, Arduini D. Maternal Total Vascular
Resistence and Concentric Geometry: A Key to
Identify Uncomplicated Gestasional Hypertension.
BJOG. 2006;113:1044-52.
11. Tinsley JH, South S, Chiasson LV and Mitchell
BM. Interleukin-10 reduces inflammation,
endothelial dysfunction, and blood pressure in
hypertensive pregnant rats. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol. 2010;298:713-9.
12. Holmes VA, Wallace JMW, Gilmore VS, McFaul P
and Alexender HD. Plasma levels of the
immunomodulatory cytokine interleukin-10 during
normal human pregnancy: a longitudinal study.
Cytokine. 2003;21:265-9.
13. Sharma A, Satyam A, Sharma JB, Leptin. IL-10
and Inflammatory Markers (TNF-, IL-6 and IL-8)
in Pre-Eclamptic, Normotensive Pregnant and
Healthy Non-Pregnant Women. Am J Reprod
Immunol. 2007;58:21-30.
14. Hadlock FP, et al. A Date-Independent Predictor of
Intrauterine Growth Retardation: Femur Length/
Abdominal circumference Ratio. AJR. 1998;
141:979-83.
15. Tegnander E and Eik-Nes SH. The examiner’s
ultrasound experience has a significant impact on
the detection rate of congenital heart defects at the
second-trimester fetal examination. Ultrasound
Obstet Gynecol. 2006;28:8-14.
 Made Ayu Suastini, Ernawati : Peran IL-10 dan Indeks Resistensi Arteri Uterina dalam Memprediksi PJT
16. Collins SL and Impley L. Prenatal Diagnosis:
Types and Techniques. Early Human Development.
2012;88:3-8.
17. Cox P and Marton T. Pathological assessment of
intrauterine growth restriction. Best Practice &
Reaserch Clinical Obstetrics and Gynecology.
2009;23:751-64.
18. Salafia CM, et al. Intrauterine growth restriction in
infants of less than thirty-two weeks' gestation:
Associated placental pathologic features. Am J
Obstet Gynecol. 1995;173:1049-57.
19. Arroyo JA and Winn VD. Vasculogenesis and
Angiogenesis in the IUGR Placenta. Semin
Perinatol. 2008;32:172-7.
20. Mayhew TM. Fetoplacentation angiogenesis during
gestasion is biphasic, longitudinal and occurs by
proliferation and remodeling of vascular endhotelial
cells. Placenta. 2002;23:742-50.
21. Geva E, Ginzinger DG, Zaloudek CJ, Moore DH,
Byrne A, Jaffe RB. Human Placental Vascular
Development: Vasculagenic and Angiogenic
(Branching and Non branching) Transformation is
Regulated by Vascular Endhotelial Growth Factor-
A, Angiopoeitin-1, and Angiopoetin-2. The Journal
of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002:
4213.
22. Carmeliet P, FerreiraV, Breier G, et al. Abnormal
blood vessel development and lethaly in embryos
lacking a single VEGF allele. Nature. 1996;380:
435-9.
23. Kaufmann P, Mayhew TM, Charnock-Jones DS.
Aspect of Human fetoplacental vasculogenesis and
angiogenesis: II. Changes During.
24. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Preeclampsia is
associated with failure of cytotrophoblasts to mimic
68
a vascular adhesion phenotype. One cause of
defective endovascular invasion in this syndrome? J
Clin Invest. 1997;99:2152-64.
25. Lyall F, et al. Placental expression of vascular
endothelial growth factor in placentae from
pregnancies complicated by preeclampsia and
intrauterine growth restriction does not support
placental hypoxia at delivery. Placenta. 1997;
18:269-76.
26. Muy-Rivera M, Vadachkoria S, Woelk GB, Qiu C,
Mahomed K and Williams MA. Maternal Plasma
VEGF, Svegf-R1, And Plgf Concentrations In
Preeclamptic And Normotensive Pregnant
Zimbabwean Women. Physiol Res. 2005;54:611-
22.
27. Lin Chin-Chu and Forgas JS. Current Consepts of
Fetal Growth Restriction: Part I. Causes,
Classification, and Pathophysio-logy. Fetal Growth
Restriction. 1998; 92(6):1044-55.
28. Peterson S, Larsen T and Greisen G. Fetal
abdominal circumference rather than fetal femur
length/abdominal circumference ratio predicts fetal
malnutrition in high risk pregnancies. J Perinat.
Med. 1989;17:439-45.
29. Schlembach, et al, Angiogenic growth factor levels
in Maternal and Fetal Blood: Correlation with
Doppler ultrasound parameters in pregnancies
complicated by pre-eclampsia and intrauterine
growth restriction. Ultrasoun Obstet Gynecol.
2007;29:407-13.
30. Celik H, Avci B, Alper T. Comparison of maternal
serum levels of interleukin-10, interleukin-12, and
interleukin-2 in normal and preeclamptic pregnan-
cies. Pregnancy Hypertension: A Journal of
Women’s Cardiovascular Health. 2012;2:39-42.
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 69-74
Tingginya Infeksi Chlamydia trachomatis pada Kerusakan Tuba Fallopi Wanita Infertil
Wafirotus Sariroh, Relly Yanuari Primariawan
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga,
RSUD dr. Soetomo, Surabaya
ABSTRAK
Tujuan: Untuk mengetahui gambaran infeksi C. trachomatis pada
kerusakan tuba fallopi wanita infertil.
Bahan dan Metode: Penelitian ini melibatkan 42 wanita yang
menjalani laparoskopi dalam tata laksana infertilitasnya. Infeksi C.
trachomatis diperiksa menggunakan metode PCR dari usapan
endoserviks dan IgG C. trachomatis diperiksa menggunakan
metode ELISA dari darah vena. Kondisi tuba fallopi dilakukan
evaluasi saat laparoskopi.
Hasil: Didapatkan C. trachomatis sebesar 14,29% dari PCR
usapan endoserviks dan 38,10% dari IgG C. trachomatisdi darah.
Sebagian besar tuba fallopi pada subyek dengan infeksi C.
trachomatis menunjukkan kerusakan, ditandai adanya adhesi
perituba, oklusi tuba, fimosis fimbria atau hidrosalping saat
laparoskopi. IgG C. trachomatis berbeda signifikan pada
kerusakan tuba fallopi (p = 0. 01), sedangkan endometriosis dan
riwayat operasi sebagai faktor risiko tidak didapatkan perbedaan
yang signifikan (p = 0. 26 dan p = 0. 27). Subyek dengan IgG C.
trachomatis memiliki OR: 5. 5 (95% CI 1. 42-21. 7)untuk terjadi
kerusakan tuba fallopi. IgG C. trachomatis memiliki sensitifitas
62,5%, spesifisitas 81,25%, PPV 62,5% dan NPV 81,25% dalam
mendeteksi kerusakan tuba fallopi bila dikonfirmasi dengan hasil
laparoskopi.
Simpulan: Angka kejadian infeksi C. trachomatis pada wanita
infertil cukup tinggi. Pemeriksaan IgG C. trachomatis dapat
menjadi penanda adanya kerusakan tuba fallopi.
Kata Kunci: C. trachomatis, infertilitas, kerusakan tuba fallopi,
IgG, PCR
Correspondence: Wafi Sariroh, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga,
RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Jawa Timur, Indonesia, phone:+62315501474, email: iwafir18@yahoo.com
PENDAHULUAN
Infertilitas dialami sekitar 80 juta pasangan usia
reproduksi. Infertilitas dikarenakan faktor tuba fallopi
menyebabkan 40% dari infertilitas tersebut. Kerusakan
tuba fallopi yang mempengaruhi infertilitas antara lain
adanya perlekatan, oklusi, dan hidrosalping. Infeksi
Chlamydia trachomatis berhubungan dengan peningkat-
an risiko kerusakan tuba fallopi.1 Adanya heat shock
protein 60 (hsp) Chlamydia, reaksi imun tipe lambat
serta pelepasan sitokin merupakan mekanisme yang
menimbulkan kerusakan pada tuba fallopi.2,3 Prevalensi
infeksi C. trachomatis pada wanita Eropa berkisar 1,7-
17%.4 Pada wanita infertil, prevalensi infeksi ini lebih
tinggi. Di Tehran didapatkan 12,4% infeksi dengan
menggunakan pemeriksaan PCR dari usapan endo-
serviks wanita infertil.5 Di Nigeria, prevalensi IgG C.
trachomatis pada wanita infertil mencapai 74%.6
69
ABSTRACT
Objectives: To know the description of C. trachomatis infection in
tubal dysfunction of infertile women
Materials and Methods: This study involves 42 women who
underwent laparoscopy procedure in their infertility work up.
Chlamydia trachomatis was detected using PCR from endocervical
swabs and IgG was detected using ELISA from blood. Evaluation
of the fallopian tube was done during laparoscopy procedure.
Results: C. trachomatis was detected in 14,29% by PCR of
endocervical swab and IgGin serum was detected in 38,10%. Most
of the infected women in this study have fallopian tube
dysfunction, confirmed by laparoscopic visualization of peritubal
adhesion, tubal occlusion, fimbriae phimosis, or hydrosalphing.
IgG C. trachomatis is significantly different between normal and
dysfunctional fallopian tube (p = 0. 01). The occurrence of
endometriosis and previous surgery was not statistically different
(p = 0. 26 and p = 0. 27). Women with IgG C. trachomatis had
OR: 5. 5 to get fallopian tube dysfunction(95% CI, 1. 42-21. 7).
IgG C. trachomatis has sensitivity of 62. 5% and specificity of 81.
25%, PPV of 62,5% and NPV of 81,25% in detecting
dysfunctional tube compared to laparoscopy.
Conclusion: The incidence of C. trachomatis infection is quite
high in infertile women. IgG Chlamydia trachomatis can be used
as a marker of fallopian tube dysfunction.
Keywords: Chlamydia trachomatis, infertility, fallopian tube
dysfunction, IgG, PCR
Di Indonesia angka kejadian infeksi Chlamydia
trachomatis secara global belum diketahui. Penelitian
sebelumnya dilakukan terhadap populasi yang dianggap
berisiko. Pada populasi pekerja seks komersial wanita di
Indonesia didapatkan prevalensi infeksi Chlamydia
trachomatis mencapai 35-55%.7 Di Surabaya prevalensi
infeksi Chlamydia trachomatis pada remaja wanita
sebesar 2,1%8 dan pada remaja pria sebesar 2,3%.9 Pada
wanita dengan servisitis di RSUD Dr. Soetomo
Surabaya sebesar 52,6%,10 sedangkan di RSCM Jakarta
sebesar 12,66%. Tidak didapatkan data prevalensi
infeksi Chlamydia trachomatis pada pasien yang meng-
alami infertilitas di Indonesia karena pemeriksaan
Chlamydia trachomatis belum secara rutin dikerjakan
pada infertilitas.
 Wafirotus Sariroh, Relly Yanuari Primariawan : Tingginya Infeksi C. trachomatis pada Kerusakan Tuba Fallopi

Penelitian mengenai infeksi Chlamydia trachomatis yaitu (32,13±4,75) tahun dan (32,46±3,92) tahun. Lama
pada wanita infertil belum pernah dilakukan di infertilitas didapatkan lebih besar yaitu (5,41±2,93)
Surabaya. Karena infeksi Chlamydia trachomatis di tahun pada kelompok dengan IgG daripada kelompok
bidang infertilitas merupakan salah satu faktor risiko tanpa IgG yaitu (4,98±3,07) tahun.
kerusakan tuba fallopi, maka peneliti ingin melakukan
penelitian terhadap wanita infertil yang menjalani Tabel 1. Karakteristik sampel penelitian
laparoskopi. Hal ini dimaksudkan agar didapatkan juga
data mengenai kondisi tuba fallopi dari wanita tersebut. Karakteristik Frekuensi Persentase
Usia
25-30 tahun 9 21,42%
30-35 tahun 25 59,52%
BAHAN DAN METODE > 35 tahun 8 19,04%
Lama infertilitas
Penelitian ini dilakukan di klinik fertilitas Graha Amerta 1-3 tahun 15 35,71%
> 3-5 tahun 12 28,57%
dan Gedung Bedah Pusat Terpadu RSUD dr. Soetomo > 5 tahun 15 35,71%
Surabaya yang dilakukan tindakan laparoskopi mulai Keluhan penyerta
Desember 2014 hingga Maret 2015 secara cross Dismenorea 9 21,42%
sectional. Penderita yang menjalani operasi laparoskopi, Nyeri panggul 1 2,38%
Keputihan 5 11,90%
diberikan penjelasan dan menandatangani informed Perdarahan 2 4,76%
consent untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Dismenorea + nyeri panggul + 4 9,52%
Penelitian ini mendapat kelayakan etik dari Komisi Etik dispareuni
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD dr. Dismenorea + nyeri panggul + 1 2,38%
keputihan
Soetomo Surabaya. Sampel penelitian ini adalah wanita Dismenorea +keputihan 1 2,38%
infertil baik infertilitas primer maupun sekunder dengan Tidak ada keluhan 17 40,47%
rentang usia 20-40 tahun, yang menjalani laparoskopi Temuan laparoskopi*
dalam penatalaksanaan infertilitas. Kriteria inklusi Perlekatan perituba 9 21,42%
adalah wanita infertil yang menjalani laparoskopi, Fimosis fimbria 6 14,28%
Oklusi tuba 15 35,71%
sedangkan kriteria eksklusi adalah pasien yang menolak Hidrosalping 2 4,76%
mengikuti penelitian. Usapan endoserviks dilakukan Endometriosis 23 54,76%
dengan menggunakan swab steril setelah membersihkan Mioma uteri 9 21,42%
serviks dari lendir. Swab steril kemudian dimasukkan ke Tanda Fitz-Hugh-Curtis 3 7,14%
Normal pelvis 5 11,90%
dalam tabung berisi Phosphate Buffer Solution2-3cc,
untuk dilakukan pemeriksaan PCR Chlamydia
Berdasarkan kadar antibodi IgG Chlamydia trachoma-
trachomatis dengan amplifikasi DNA. Selain itu,
tis, kelompok dengan kerusakan tuba fallopi memiliki
dilakukan juga pengambil-an darah vena sebanyak 3-
kadar yang lebih tinggi dibandingkan kelompok dengan
5cc untuk dilakukan pemeriksaan antibodi terhadap IgG
tuba fallopi normal (Gambar 1). Kadar antibodi
Chlamydia trachomatis dengan menggunakan metode
terhadap IgG Chlamydia trachomatis pada tuba fallopi
Enzym Linked Immunoassay (ELISA). Interpretasi hasil
rusak memiliki median sebesar 92,95 IU/ml (nilai
pe-meriksaan IgG adalah sebagai berikut: kadarantibodi
minimal: 2,10 dan maksimal: 260,0 IU/ml), sedangkan
IgG < 20 20 IU/ml = negatif; kadar 20-25 IU/ml =
pada tuba fallopi normal memiliki median sebesar 6,25
indeterminate; kadar >25 IU/ml = positif. Kondisi tuba
IU/ml (nilai minimal: 2,30 dan maksimal: 41,60 IU/ml).
fallopi dilakukan evaluasi saat operasi laparoskopi.
Berdasarkan uji chi square didapatkan infeksi Chlamy-
dia trachomatis merupakan faktor resiko yang berbeda
HASIL DAN PEMBAHASAN signifikan, sedangkan endomteriosis dan riwayat operasi
didapatkan nilai yang tidak signifikan. IgG Chlamydia
trachomatis memiliki OR 5. 5 (CI=95%, 1. 42-21. 7).
Penderita yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi
Pemeriksaan IgG Chlamydia trachomatis memiliki
sebanyak 42 dengan rerata usia 32.8 tahun dengan
sensitivitas 62,5% dan spesifisitas 81,25% dalam
rentang 25 hingga 40 tahun. Rerata lama infertilitas
mendeteksi kerusakan tuba fallopi dengan meng-
adalah 5,58 tahun dengan rentang 2 hingga 13 tahun.
gunakan laparoskopi sebagai pemeriksaan standar
Pemeriksaan PCR terhadap usapan endoserviks men-
dalam mengevaluasi kondisi tuba fallopi. Nilai PPV
deteksi Chlamydia trachomatis pada 14,29% sampel.
pemeriksaan ini adalah 62,5% dan NPV 81,25%.
Rerata usia kelompok ini (33,17±3,4) tahun dan rerata
Kondisi tuba fallopi pada sampel penelitian beserta
lama infertil (6,17±3,08) tahun. IgG Chlamydia
faktor risiko kerusakan tuba meliputi infeksi Chlamydia
trachomatisdidapatkan pada 38,10% sampel. Rata-rata
trachomatis, endometriosis dan riwayat operasi se-
usia pada kelompok yang didapatkan IgG Chlamydia
belumnya tampak pada Tabel 2.
trachomatis maupun tidak, didapatkan hasil yang serupa

70
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 69-74

Gambar 1. Sebaran data kadar antibodi terhadap imunoglobulin G Chlamydia

trachomatis berdasarkan kondisi tuba fallopi.

Tabel 2. Kondisi tuba fallopi berdasar laparoskopi dan faktor risiko

Tuba fallopi normal Tuba fallopi rusak Total

Rata-rata usia (tahun) 32,04±3,98 32,81±4,62 32,33±4,2
Rata-rata lama infertil (tahun) 4,21±2,22 6,65±3,49 5,14±2,98
Total 26 (61,91%) 16 (38,09%) 42 (100%)
Chlamydia trachomatis
 Ig G (+) 6 (37,50%) 10 (62,50%) 16 (100%) p 0,01
 Ig G (-) 20 (76,92%) 6 (23,08%) 26 (100%)
Endometriosis
 Endometriosis (+) 16 (69,57%) 7 (30,43%) 23 (100%) p 0,26
 Endometriosis (-) 10 (52,63%) 9 (47,37%) 19 (100%)
Riwayat operasi
 Riwayat operasi (+) 3 (100%) 0 (0%) 3 (100%) p 0,27
 Riwayat operasi (-) 23 (58,97%) 16 (41,03%) 39 (100%)
P <0,05: tidak signifikan

Karakteristik subyek penelitian
Rata-rata usia sampel penelitian ini 32,8 tahun.
Penelitian di Tokyo yang menilai hubungan infeksi
Chlamydia trachomatis dan kerusakan tuba fallopi juga
mendapatkan rata-rata usia 32,2 tahun.11 Hal ini ber-
hubungan dengan penuruan fekunditas wanita mulai
usia 32 tahun dan makin menurun bermakna setelah 35
tahun. Hal ini menyebabkan tatalaksana infertilitas yang
lengkap termasuk tindakan laparoskopi dikerjakan pada
kelompok usia tersebut.
Lama infertilitas pada penelitian ini rata-rata adalah
5,58 tahun dengan rentang antara 2 sampai 13 tahun.
Didapatkan jumlah yang hampir sama banyak antara
lama infertilitas 1-3 tahun, >3-5 tahun, dan >5 tahun
yaitu masing-masing sebanyak 15 (35,71%), 12
(28,57%), dan 15 (35,71%). Hasil ini berbeda dari
penelitian yang dilakukan Hiroi dkk dimana rata-rata
lama infertilitas adalah 3,8 tahun. Penelitian lain di
Amerika Serikat didapatkan rata-rata lama infertilitas
71
adalah 3,58 tahun. Banyak wanita infertil di Indonesia
yang tidak mencari penegakan diagnosis lebih dini
karena pengobatan infertilitas dan tindakan laparoskopi
masih dinilai mahal, sehingga rata-rata lama infertilitas
subyek penelitian ini menjadi lama dibandingkan
dengan studi lain terutama di negara maju.
Dari hasil laparoskopi yang dilakukan pada beberapa
subyek ditemukan lebih dari 1 temuan kerusakan tuba
dengan total didapatkan 37 subyek yang didapatkan
kelainan. Hanya 5 subyek (11,90%) yang dari hasil
laparoskopi didapatkan kondisi normal pelvis. Untuk
tuba fallopi yang mengalami kerusakan total didapatkan
pada 16 subyek (38,10%).
Pemeriksaan isolat Chlamydia trachomatis
Pada penelitian ini, prevalensi infeksi Chlamydia
trachomatis pada wanita infertil yang menjalani
laporoskopi adalah sebesar 14,29% berdasar pemeriksa-
an PCR. Teknik PCR dengan amplifikasi DNA merupa-
 Wafirotus Sariroh, Relly Yanuari Primariawan : Tingginya Infeksi C. trachomatis pada Kerusakan Tuba Fallopi
kan pemeriksaan yang direkomendasikan oleh WHO
dan CDC untuk mendeteksi adanya infeksi aktif bakteri
ini. Prevalensi di Tehran didapatkan 12,4%12 sedang-
kan di Indiasebesar 13,5% pada wanita infertil dengan
metode yang sama.13 Pada sebuah meta-analisis
menyimpulkan prevalensi infeksi Chlamydia trachoma-
tis di populasi umum wanita sebesar 1,1% - 10,6%.14
Hal ini menunjukkan bahwa kejadian infeksi Chlamydia
trachomatis lebih banyak terjadi pada populasi wanita
dengan infertilitas dibandingkan populasi umum.
Deteksi infeksi Chlamydia trachomatis pada populasi
umum ditujukan untuk menemukan dan menangani
infeksi dengan tujuan mencegah terjadinya komplikasi
yang merugikan di kemudian hari, seperti infertilitas,
nyeri kronik, kehamilan ektopik, persalinan prematur,
ataupun penularan infeksi dari ibu ke bayi saat proses
persalinan. Bila tidak tertangani, 20% dari penyakit
radang panggul simtomatik akan menjadi infertil; 18%
akan mengalami nyeri panggul kronis; dan 9% akan
mengalami kehamilan ektopik di tuba fallopi.15 Adapun
deteksi infeksi Chlamydia trachomatis pada wanita
dengan infertilitas memiliki pertimbangan yang ber-
beda. Penelitian infeksi Chlamydia trachomatis pada
wanita yang menjalani IVF didapatkan bahwa respon
imun di serviks terhadap heat shock protein 60-kDa
Chlamydia (Chsp60) berhubungan dengan luaran IVF
yang buruk. Hal ini dimungkinkan karena proses
autoimun terhadap hsp 60-kDa manusia yang
homolog.16
Penelitian dengan hasil serupa menyimpulkan bahwa
adanya infeksi atau reaktivasi respon imun terhadap
heat shock protein Chlamydia trachomatis dapat
menginduksi reaksi inflamasi di uterus yang meng-
ganggu proses implantasi embrio dan atau mem-
fasilitasi reaksi penolakan di uterus setelah embrio
transfer pada IVF.17 Meta-analisis juga menyimpulkan
bahwa hidrosalping yang merupakan bentuk kerusakan
tuba fallopi akibat infeksi ini menyebabkan efek yang
merugikan pada wanita infertil yang menjalani IVF.
Efek tersebut berupa penurunan angka keberhasilan
kehamilan, keberhasilan implantasi, kelahiran hidup,
dan peningkatan kejadian abortus.18 Bila infeksi aktif
bakteri ini tidak terdeteksi dan tertangani, maka akan
menimbulkan efek yang kurang baik terhadap luaran
dari proses penanganan infertilitasnya, khususnya dalam
proses IVF.
Pemeriksaan IgG Chlamydia trachomatis
Prevalensi infeksi Chlamydia trachomatis berdasar
pemeriksaan imunoglobulin G pada wanita infertil yang
menjalani laparoskopi didapatkan 16 dari 42 subyek
(38,10%). Penelitian di USA didapatkan prevalensi
imunoglobulin G Chlamydia trachomatis pada 28,9%
72
wanita infertil yang akan menjalani fertilisasi in vitro.
Prevalensi lebih besar didapatkan pada wanita infertil
yang dilakukan penelitian di Nigeria dengan prevalensi
sebesar 74%, sedangkan di India sebesar 55%.19,20
Penelitian ini memiliki kelemahan mengenai bias dalam
pemilihan subyek penelitian. Hanya wanita infertilitas
yang telah ditentukan untuk dilakukan tindakan
laparoskopi yang masuk dalam subyek penelitian, dan
bukan wanita infertil secara keseluruhan. Hal ini
dimaksudkan untuk mendapatkan data megenai kondisi
tuba fallopi pada subyek, dimana laparoskopi merupa-
kan pemeriksaan baku emas untuk melakukan evaluasi
tuba fallopi. Karenanya bias ini sulit untuk dihindari
mengingat laparoskopi juga merupakan prosedur yang
tidak rutin dikerjakan dengan pertimbangan sifatnya
yang invasif dan memerlukan biaya yang besar. Bias ini
juga dibahas pada penelitian lain yang serupa dan
menjadi salah satu kekurangan yang disadari.21
Bila dilihat secara kualitatif, kadar antibodi terhadap
IgG Chlamydia trachomatis yang diperiksa dengan
metode ELISA tampak berbeda antara kelompok
dengan tuba fallopi yang mengalami kerusakan dan
yang normal (gambar 1). Berdasarkan uji Mann-
Whitney U didapatkan hasil bahwa distribusi kadar
antibodi IgG Chlamydia trachomatis berbeda signifikan
antara kelompok tuba fallopi rusak dan normal dengan
nilai p = 0. 03.
Kondisi tuba fallopi berdasar temuan
laparoskopi
Kerusakan tuba fallopi menyebabkan 30-35% infertil-
itas pada wanita. Kerusakan tuba fallopi disebabkan
karena penyakit radang panggul, endo-metriosis, dan
riwayat operasi sebelumnya.22,23 Pada penelitian ini
infeksi Chlamydia trachomatisdi masa lampau me-
rupakan faktor yang berbeda secara signifikan pada
subyek dengan kerusakan tuba fallopi yang dideteksi
melalui IgG Chlamydia trachomatis (p = 0,01),
sedangkan endometriosis dan riwayat operasi pada
penelitian ini didapat hasil yang tidak signifikan (p =
0,26 dan p = 0,27) seperti tercantum dalam tabel 2. Hal
ini dapat menjadi indikasi bahwa infeksi Chlamydia
trachomatis sebagai penyebab kerusakan akibat proses
inflamasi pada tuba fallopi dan penanda infeksi ini
sebagai prediktor terhadap kondisi tuba fallopi. Subyek
dengan IgG Chlamydia trachomatis memiliki risiko 5,5
kali untuk didapatkan kerusakan tuba fallopi dibanding
subyek tanpa IgG (OR 5. 5 dengan CI=95%, 1. 42-21.
7). Hasil awal ini dapat memberikan gambaran bagai-
mana infeksi Chlamydia trachomatis sebagai faktor
risiko pada wanita infertil di rumah sakit ini, walaupun
belum bisa disimpulkan untuk populasi infertilitas
seluruhnya. Sebuah meta-analisa menyimpulkan bahwa
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 69-74
pemeriksaan serologi untuk mendeteksi antibodi ter-
hadap Chlamydia trachomatis menggunakan metode
ELISA atau MIF dapat digunakan sebagai alat untuk
mendeteksi adanya kerusakan tuba fallopi.24
Dari hasil penelitian ini, pemeriksaan IgG Chlamydia
trachomatis memiliki sensisitifitas 62,5% dan spesifi-
sitas 81,25% dalam mendeteksi kerusakan tuba fallopi
dengan menggunakan laparoskopi sebagai pemeriksaan
standar dalam mengevaluasi kondisi tuba fallopi. Nilai
PPV pemeriksaan ini adalah 62,5% dan NPV 81,25%.
Kerusakan tuba fallopi yang dimaksudkan disini adalah
adanya satu atau lebih dari kondisi perlekatan perituba,
oklusi tuba, fimosis fimbria atau hidrosalping. Dari hasil
ini, pemeriksan serologi dapat menjadi pilihan selain
HSG dalam pemeriksaan wanita infertil. Pemeriksaan
ini dapat berperan sebagai alat penapis untuk memutus-
kan wanita infertil mana yang seharusnya dilakukan
pemeriksaan laparoskopi lebih dini.
Dalam penelitian ini Chlamydia trachomatis yang
terdeteksi melalui pemeriksaan isolat dengan PCR
seluruhnya didapatkan imunoglobulin G juga (100%)
sehingga kami belum bisa menganalisa peranan isolat
Chlamydia trachomatis pada kondisi tuba fallopi.
Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mempelajari
mengenai hal tersebut. Akan tetapi hasil ini menjadi
menarik karena mengarah pada fenomena terjadinya
infeksi berulang pada subyek penelitian tersebut.
SIMPULAN
Kejadian infeksi Chlamydia trachomatispada wanita
infertil cukup tinggi, sebesar 14,29% berdasar PCR
usapan endoserviks dan 38,10% berdasar IgG serum.
Infeksi Chlamydia trachomatis memiliki peranan
sebagai faktor risiko terjadinya kerusakan pada tuba
fallopi. Penanda adanya infeksi berupa pemeriksaan
imunoglobulin G Chlamydia trachomatis dapat mem-
bantu memberikan gambaran mengenai kondisi tuba
fallopi pada wanita dengan infertilitas.
DAFTAR PUSTAKA
1. Akande VA. Tubal pelvic damage: prediction and
prognosis. Hum Fertil. 2002;5(1):15-20.
2. Patton DL, Sweeney YC, Kuo C. Demonstration of
Delayed Hypersensitivity in Chlamydia trachomatis
Salpingitis in Monkeys: A Pathogenic Mechanism
of Tubal Damage. J Infect Dis. 1994;169:680-3.
3. Brunham RC, Rey-Ladino. Immunology of
Chlamydia infection: implications for a Chlamydia
trachomatis vaccine. Nature reviews immunology.
2005;5:140-61.
73
4. Wilson JS, Honey E, Templeton A, Paavonen J,
Mardh PA, Stary A, et al. A systematic review of
the prevalence of Chlamydia trachomatis among
European women. Hum Reprod Update. 2002;28:
385-94.
5. Rashidi BH, Chamani-Tabriz L, Haghollahi F,
Jeddi-Tehrani M, Naghizadeh MM, Shariat M, et
al. Effects of Chlamydia trachomatis Infection on
Fertility; A Case-Control Study. J Reprod Infertil.
2013;14(2):67-72.
6. Jeremiah I, Okike O, Akani C. The prevalence of
serum immunoglobulin G antibody to Chlamydia
trachomatis in subfertile women presenting at the
University of Port Harcourt teaching hospital,
Nigeria. Int J Biomed Sci. 2011;7(2):120-4.
7. Tanudyaya FK, Rahardjo E, Bollen LJM, Madjid
N, Daili SF, et al. Prevalence of sexually
transmitted infections and sexual risk behavior
among female sex workers in nine provinces in
Indonesia. Southeast Asian J Trop Med Public
Health. 2010;41(2):463-73.
8. Lumintang H, Murtiastutik D, Saptandari P,
Merthaniasih NM, Samsulhadi. Study on
chlamydial lower genital tract infection among
female adolescents in Surabaya. 2004.
9. Hinting A, Soehartono, Barakbah J, Ernawan Y,
Lunardhi H, Winarso H, et al. Prevalence of
chlamydial urethral infection in male university
students in Surabaya. 2005.
10. Sari DW. Insidensi Chlamydia trachomatis pada
servisitis dengan keluhan dan tanpa keluhan
berdasar pemeriksaan Reaksi Rantai Polimerasi
(RRP). 2008.
11. Hiroi H, Fujiwara T, Nakazawa M, Osuga Y,
Momoeda M, et al. High incidence of tubal
dysfunction is determined by laparoscopy in cases
with positive Chlamydia trachomatis antibody
despite negative finding in prior hysterosalping-
ography. Reproductive Medicine and Biology.
2007;6:39-43.
12. Rashidi BH, Chamani-Tabriz L, Haghollahi F,
Jeddi-Tehrani M, Naghizadeh MM, Shariat M, et
al. Effects of Chlamydia trachomatis Infection on
Fertility; A Case-Control Study. J Reprod Infertil.
2013;14(2):67-72.
13. Dhawan B, Rawre J, Ghosh A, Malhotra N, Ahmed
MM, Sreenivas V, Chaudhry R. Diagnostic efficacy
of a real time-PCR assay for Chlamydia tracho-
matis infection in infertile women in north India.
Indian J Med Res. 2014;140:252-61.
14. Dielissen PW, Teunissen DM, Lagro-Janssen TM.
Chlamydia prevalence in the general population: is
there a sex difference? A systematic review. BMC
Infectious Diseases. 2013;13:534.
15. Westrom L, Joesoef R, Reynolds G, Hadgu A,
Thompson SE. Pelvic inflammatory disease and
 Wafirotus Sariroh, Relly Yanuari Primariawan : Tingginya Infeksi C. trachomatis pada Kerusakan Tuba Fallopi
fertility: a cohort study of 1,844 women with lapar-
oscopically verified disease and 657 control women
with normal laparoscopy results. Sex Transm Dis.
1992;19:185-92.
16. Neuer A, Spandorfer SD, Giralso P, et al. The role
of heat shock proteins in reproduction. Hum
Reprod Update. 2000;6:149-59.
17. Witkin SS, Sultan KM, Neal JJ, et al. Unsuspected
Chlamydia trachomatis infection and in vitro
fertilization outcome. Am. J. Obstet. Gynecol.
1994;171:1208.
18. Camus E, Poncelet C, Goffinet F, Wainer B, Merlet
F, Nisand I and Philippe HJ. Pregnancy rates after
in-vitro fertilization in cases of tubal infertility with
and without hydrosalpinx: a meta-analysis of
published comparative studies. Human Reproduct-
ion. 1999;14(5):1243-9.
19. Jeremiah I, Okike O, Akani C. The Prevalence of
Serum Immunoglobulin G Antibody to Chlamydia
trachomatis in Subfertile Women Presenting at the
74
University of Port Harcourt Teaching Hospital,
Nigeria. Int J Biomed Sci. 2011;7 (2):120-4.
20. Malik A, Jain S, Hakim S, Shukla I and Rizvi M.
Chlamydia trachomatis infection & female
infertility. Indian J Med Rea. 2006;123:770-5.
21. Hartog JE, Land JA, Stassen FRM, Kessels AGH,
Bruggeman CA. Serological markers of persistent
C. trachomatis infections in women with tubal
factor subfertility. Hum Reprod. 2005;20(4):986-
90.
22. Kodaman PH, Arici A, Seli E. Evidence-based
diagnosis and management of tubal factor
infertility. Curr Opin Obst Gynecol. 2004;16:221-9.
23. Halis G, Arici A. Endometriosis and Inflammation
in Infertility. Ann N Y Acad Sci. 2004;1034:300-
15.
24. Mol BW, Dijkman B, Wertheim P, Lijmer J, van
der Veen F and Bossuyt PM. The accuracy of
serum chlamydial antibodies in the diagnosis of
tubal pathology: a meta-analysis. Fertil Steril.
1997;67:1031-7.
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 75-81
Infeksi Saluran Kemih Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Ancaman Persalinan Preterm
Henky Mohammad Masteryanto1, Gatut Hardianto1, Hermanto Tri Joewono1, Eko Budi Koendhori2
1
Departemen Obstetri dan Ginekologi, 2Departemen Mikrobiologi Klinik
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, RSUD Dr Soetomo, Surabaya
ABSTRAK
Tujuan: Mengidentifikasi kuman penyebab infeksi saluran kemih
sebagai faktor risiko terjadinya ancaman persalinan preterm.
Bahan dan Metode: Penelitian ini adalah penelitian analitik
observasional cross sectional, dilakukan di Kamar Bersalin dan
Poli Hamil RSUD Dr. Soetomo serta di Bagian Mikrobiologi
Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya,
pada bulan Januari-April 2015. Penghitungan jumlah koloni dan
identifikasi kuman dilakukan melalui pemeriksaan kultur urine
porsi tengah dan dilanjutkan dengan tes kepekaan antibiotika.
Analisa statistik menggunakan uji Chi square untuk jumlah koloni
kuman dan bakteriuria, dan uji Fischer exact untuk jenis kuman,
menggunakan perangkat lunak SPSS 20. 0.
Hasil: Sampel terdiri dari 20 wanita hamil dengan ancaman
persalinan preterm/partus prematurus iminens (PPI) dan 20 wanita
hamil normal tunggal dengan usia kehamilan 28-36 minggu.
Perbandingan antara jumlah koloni kuman kedua kelompok secara
statistik tidak signifikan, dengan nilai p=0,063 (p>0,05), perbedaan
jenis kuman yang ditemukan antara kedua kelompok secara
statistik tidak signifikan, dengan nilai p=0,058 (p>0,05).
Simpulan: Pada kehamilan dengan ancaman persalinan preterm
80% didapatkan pertumbuhan kuman Staphylococcus epidermidis
(30%) dan Escherichia coli (15%). Jumlah koloni kuman aerob
urine pada kehamilan dengan ancaman persalinan preterm lebih
banyak dibandingkan dengan kehamilan tanpa ancaman persalinan
preterm, tetapi secara statistik tidak berbeda bermakna. Risiko
terjadinya PPI pada wanita hamil dengan jumlah koloni kuman
urine >105 cfu/mL 3 kali lebih besar dibanding wanita hamil
dengan jumlah koloni <105 cfu/mL. Jenis kuman aeroburine pada
kehamilan dengan dan tanpa ancaman persalinan preterm hampir
sama.
Kata kunci: pola kuman aerob urine, kehamilan dengan ancaman
persalinan preterm, infeksi saluran kemih
Correspondence: Henky Mohammad Masteryanto, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas
Airlangga, RSUD dr. Soetomo, Surabaya, Jawa Timur, Indonesia, telp. +6281334425804, email: henky. mm@gmail. com
PENDAHULUAN
Persalinan preterm menurut WHO didefinisikan sebagai
persalinan yang terjadi pada usia kehamilan <37
minggu. Persalinan preterm ini merupakan salah satu
penyumbang dari mortalitas dan morbiditas jangka
pendek maupun jangka panjang pada bayi baru lahir. Di
Amerika Serikat kejadian persalinan preterm sebesar
12,5% dalam setahun, dan di Eropa bervariasi antara 5%
sampai 7% dari total persalinan.1,2 Di Indonesia, angka
kejadian persalinan preterm pada tahun 1983 sebesar
18,5%, tahun 1995 sebesar 14,2%, dan pada tahun 2005
dilaporkan sebesar 10%.3 Dalam RISKESDAS tahun
2013 prosentase bayi lahir berat <2500 gram sebesar
75
ABSTRACT
Objectives: To identify bacteria causing urinary tract infection as
a risk factor of preterm delivery.
Materials and Methods: the design of this study was
observational analytics, cross sectional, at delivery room and
obstetric outpatient clinic Dr. Soetomo Hospital, Surabaya and
Medical Microbiology department, Airlangga University,
Surabaya, Indonesia, inJanuary-April 2015. Bacterial colony count
and identification performed by midstream urine culture, followed
by antibiotics sensitivity tests. Chi square and Fischer exact test
used for statistical analysis of bacterial colony count and bacterial
identification.
Results: Samples consists of 20 pregnant women with preterm
threatened labor and 20 normal pregnant women, singleton, 28-36
weeks of gestational age. Comparison between bacterial colony
count and identification was statistically not significant. But the
risk of preterm threatened labor on UTI women was three times
greater than non-UTI.
Conclusion: 80% subject of preterm threatened labor was found
bacterial growth Staphylococcus epidermidis (30%) and
Escherichia coli (15%). Urinal aerobic bacterial colony at
pregnancy with preterm threatened labor was larger than normal
pregnancy, but statistically not significant. Risk of preterm
threatened labor in women with colony >105 cfu/mL 3 fold greater
than colony <105 cfu/mL. Species of aerobic bacteria between two
groups was almost similar.
Keywords: Urinal aerobic bacterial pattern, pregnancy with
threatened preterm labor, urinary tract infection
10,2%.4 Data Fetomaternal RSUD Dr. Soetomo tahun
2014, dilaporkan kejadian persalinan preterm sebesar
18,84% dari seluruh persalinan. Dan 46% merupakan
persalinan dengan indikasi obstetri, 24% adalah
persalinan spontan, sisanya akibat dari ketuban pecah
dini, dengan persentase kematian perinatal mencapai
80,1%.
Prematuritas masih sebagai penyumbang terbesar
kematian bayi baru lahir di beberapa negara ber-
kembang, di sebuah jurnal disebutkan angka mortalitas
pada bayi preterm sebesar 75-80%, dan sekitar 40% dari
kematian tersebut terjadi pada usia kehamilan <32
minggu.2 Dari segi ekonomi, prematuritas juga merupa-
 Masteryanto et al. : Infeksi Saluran Kemih Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Ancaman Persalinan Preterm
kan salah satu faktor yang menyebabkan tingginya
biaya perawatan bayi baru lahir, mencakup penggunaan
ventilator mekanik, pemberian obat-obatan, dan waktu
perawatan yang lama.5,6
Banyak faktor yang disebut sebagai faktor risiko
terjadinya persalinan preterm, antara lain infeksi,
inflamasi, perdarahan, regangan dinding uterus yang
berlebih (misalnya kehamilan multipel, hidramnion),
trauma, stress, proses imunologis dan inkompetensi
serviks. Infeksi intrauterin merupakan salah satu faktor
yang cukup penting dan sering yang berkaitan dengan
terjadinya persalinan preterm, mekanisme dari infeksi
ini melalui sistem imunitas tubuh ibu terhadap mikro-
organisme.1
Sekitar 39,6% dari persalinan preterm diduga
disebabkan oleh karena infeksi. Salah satu infeksi yang
cukup banyak terjadi pada kehamilan adalah infeksi
saluran kemih. Disebutkan karena perubahan anatomi
dan fungsional dari kehamilan dapat meningkatkan
risiko infeksi saluran kemih, sekitar 2 sampai 7% wanita
hamil didapatkan bakteriuria asimptomatik, bakteri yang
ditemukan sebagian besar adalah Escherichia coli.
Sebuah studi meta-analisa tahun 1989, Romero me-
nyebutkan bahwa wanita dengan bakteriuria asimp-
tomatik memiliki risiko terjadinya persalinan preterm
lebih besar dibanding wanita tanpa bakteriuria.7
Wanita hamil dengan bakteriuria asimptomatik bila
tidak diterapi dengan tepat 25% dapat berkembang
menjadi bakteriuria yang simptomatik atau disebut
dengan infeksi saluran kemih.8 Goldenberg (2008)
menyebutkan bahwa infeksi intrauterine dapat me-
nyebabkan 25-40% persalinan preterm. Sebuah studi di
Mesir menyebutkan bahwa wanita hamil dengan infeksi
saluran kemih mempunyai risiko cukup besar terjadinya
persalinan preterm (Odd ratio = 1,8).9 Penata-laksanaan
wanita hamil dengan bakteriuria asimpto-matik dan
infeksi saluran kemih yang sesuai dapat menurunkan
risiko persalinan preterm serta dapat mencegah
komplikasi lebih lanjut pada ibu (misalnya pyelonefritis,
cystitis).7
BAHAN DAN METODE
Penelitian ini adalah penelitian analitik observasional
cross sectional, dilaksanakan di Kamar Bersalin dan
Poli Hamil RSUD Dr. Soetomo serta di Bagian
Mikrobiologi Kedokteran Fakultas Kedokteran
Universitas Airlangga Surabaya, pada bulan Januari-
April 2015. Populasi pasien di Kamar Bersalin dan Poli
Hamil RSUD Dr. Soetomo Surabaya, dibagi menjadi 2
kelompok, yaitu kehamilan tanpa ancaman persalinan
preterm dan kehamilan dengan ancaman persalinan
76
preterm. Penghitungan jumlah koloni dan identifikasi
kuman dilakukan melalui pemeriksaan kultur urine porsi
tengah dan dilanjutkan dengan tes kepekaan antibiotika.
Dengan menggunakan nilai p =0,05 dan tingkat
kemaknaan 80%, didapatkan besar sampel 20 untuk
masing-masing kelompok. Pengambilan sampel dilaku-
kan secara consecutive sampling.
Pada penelitian ini menggunakan kriteria Inklusi:
Kelompok kontrol: Pasien dengan kehamilan normal,
usia 28-36 minggu, kelompok kasus: Pasien hamil
dengan ancaman persalinan preterm, usia 28-36 minggu,
kehamilan tunggal, selaput ketuban utuh. Kriteria
eksklusi: Pasien dengan kelainan medik yang sistemik,
seperti diabetes mellitus, hipertensi dalam kehamilan,
penyakit autoimun, dan lain-lain, pasien yang meng-
konsumsi antibiotik dalam 1 minggu sebelum MRS,
pasien dengan kelainan obstetri: janin dengan kelainan
kongenital mayor, polihidramnion, riwayat insufisiensi
serviks, pasien menderita fluor albus, dan pasien tidak
bersedia mengikuti penelitian.
Analisa data menggunakan uji Chi square untuk jumlah
koloni kuman dan bakteriuria, dan uji Fischer exact
untuk jenis kuman, menggunakan perangkat lunak SPSS
20. 0. Penelitian ini telah mendapatkan surat persetuju-
an/kelaikan etik dari komisi etik untuk penelitian
dasar/klinik di RSUD Dr. Soetomo/Fakultas Kedokteran
Universitas Airlangga, Surabaya.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada penelitian ini kami mengumpulkan total 40 subyek
penelitian yang kami bagi menjadi 2 kelompok, yaitu
kelompok kehamilan dengan ancaman persalinan
preterm/partus prematurus iminens (PPI) dan kelompok
kehamilan tanpa ancaman persalinan preterm/kontrol.
Kuman aerob dipilih pada penelitian ini karena dalam
beberapa studi terdahulu penyebab ISK terbesar adalah
kuman aerob, baik pada wanita hamil maupun tidak
hamil. Selain itu ISK yang disebabkan oleh kuman
anaerob sangat jarang terjadi, dan secara klinis
dikatakan bahwa tidak didapatkan relevansi antara
kuman anaerob pada pasien dengan ISK. Kultur urine
untuk kuman anaerob bukan merupakan prosedur rutin
pada kasus dengan kecurigaan ISK, pemeriksaan kultur
kuman anaerob hanya dilakukan pada pasien dengan
abnormalitas anatomi, misalnya pada kasus fistula
enterovesika, dimana resiko terjadinya ISK oleh kuman
anaerob yang berasal dari saluran pencernaan sangat
besar dan pada kasus pyuria.27
Dari data penelitian kami dapatkan usia rata-rata
kelompok PPI adalah 27,35 ± 5,62 tahun, dengan usia
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 75-81

paling muda 20 tahun dan paling tua 39 tahun, pada kelompok kontrol adalah 26,78 ± 6,38 kg/m2. Dari
kelompok kontrol adalah 28,25 ± 4,98 tahun dengan kedua kelompok tersebut didapatkan nilai p sebesar
usia paling muda 20 tahun dan paling tua 42 tahun. Dari 0,495, dari nilai p tersebut disimpulkan bahwa antara
kedua kelompok tersebut didapatkan nilai p sebesar status gizi terhadap kejadian PPI tidak berbeda
1,000, dari nilai p tersebut disimpulkan bahwa antara bermakna. Seperti halnya Dekker, dkk (2012), dalam
usia terhadap kejadian PPI tidak berbeda bermakna. Hal penelitiannya disebutkan bahwa status gizi tidak
serupa dikemukakan oleh Nabavizadeh dkk (2012), memiliki perbedaan yang signifikan terhadap terjadinya
dalam penelitiannya usia ibu tidak berbeda bermakna persalinan preterm, dalam penelitiannya didapatkan
antara kelompok kasus preterm dengan kontrol, nilai p sebesar 0,58.11.
didapatkan nilai p sebesar 0,21.10
Tabel 1. Karakteristik subyek penelitian
Demikian juga pada penelitian Begum, dkk (2003) usia
ibu tidak signifikan terhadap terjadinya PPI, dalam Variabel
PPI Kontrol
p*
penelitian tersebut didapatkan nilai p=0,228. Penelitian N = 20 (%) N = 20 (%)
Paritas
Dekker dkk (2012) menyatakan usia ibu tidak bermakna Primigravida 6 (30,0) 10 (50,0) 0,333
terhadap kejadian PPI, dengan nilai p=0,900.12 Tetapi Multigravida 14 (70,0) 10 (50,0)
pada penelitian Grillo, dkk menyatakan bahwa usia ibu Pendidikan
pada saat persalinan ≤19 tahun memiliki angka yang SD 2 (10,0) 0 (0,0) 0,022
SMP 5 (25,0) 1 (5,0)
bermakna secara statistik dengan nilai p=0,030 (p<0,05) SMA 12 (60,0) 13 (65,0)
dibandingkan dengan kelompok usia ≥20 tahun.13 PT 1 (5,0) 6 (30,0)
Kozuki dkk (2013) dalam studinya mengenai usia ibu Usia (tahun)
dengan risiko terjadinya persalinan preterm menyebut- <18 0 (0,0) 0 (0,0) 1,000
18-35 18 (90,0) 18 (90,0)
kan bahwa ibu dengan usia <18 tahun memiliki risiko >35 2 (10,0) 2 (10,0)
sangat tinggi melahirkan bayi preterm, dalam Rerata 27,35 ± 5,62 28,25 ± 4,98
penelitiannya didapatkan odd ratio sebesar 3,14 (CI Usia Kehamilan
95%; 2,18-4,53).14 (minggu)
28-32 10 (50,0) 9 (45,0) 0,755
32-36 10 (50,0) 11 (55,0)
Rerata 32,43 ± 2,02 32,26 ± 2,89
Status Gizi
Underweight 1 (5,0) 0 (0,0) 0,495
Normal 7 (35,0) 9 (45,0)
Overweight 10 (50,0) 6 (30,0)
Obesitas gr. I 1 (5,0) 3 (15,0)
Obesitas gr. II 0 (0,0) 0 (0,0)
Obesitas gr. III 1 (5,0) 2 (10,0)
Frekuensi Hubungan
Seksual
1x/mgg 8 (40,0) 5 (25,0) 0,110
1-2x/mgg 2 (10,0) 3 (15,0)
1x/bln 10 (50,0) 7 (35,0)
1-2x/bln 0 (0,0) 5 (25,0)
Hubungan Seksual
Terakhir
<1 mgg 14 (70,0) 10 (50,0) 0,088
1-2 mgg 0 (0,0) 5 (25,0)
2-4 mgg 1 (5,0) 2 (10,0)
>1 bln 5 (25,0) 3 (15,0)
Gambar 1. Diagram alur penelitian

Pada penelitian yang kami lakukan tidak didapatkan
hasil yang signifikan karena usia subyek termuda dari
kedua kelompok adalah 20 tahun. Pada penelitian yang
menyebutkan bahwa kehamilan pada usia muda dapat
meningkatkan risiko terhadap terjadinya persalinan
preterm, mekanisme secara pasti belum dapat
dipastikan, salah satu mekanisme yang diduga adalah
karena fungsi fisiologis dari tubuh wanita usia muda
masih belum matang, baik secara hormonal maupun
anatomi.13,14 Status gizi berdasarkan indeks massa tubuh
rata-rata kelompok PPI 25,89 ± 5,39 kg/m2, pada
77
Sedangkan pada penelitian Grillo dan Begum
menyatakan bahwa status gizi mempunyai nilai yang
bermakna terhadap terjadinya persalinan preterm, dalam
penelitiannya indeks massa tubuh ?19 kg/m2 memiliki
risiko meningkatnya persalinan preterm.12,13. Dalam
penelitian Grillo dkk (2011) diperoleh OR : 1,40; 95%
CI, 0,92-2,13 dan p=0,04. Begum, dkk (2003) dalam
penelitiannya didapatkan OR : 2,91; 95% CI, 1,69-5,02
dan nilai p<0,001.12,13 Pada penelitian ini tidak
didapatkan hasil yang signifikan karena hanya 1 subyek
kehamilan dengan ancaman persalinan preterm dengan
status gizi kurang/underweight (IMT < 19 kg/m2).
 Masteryanto et al. : Infeksi Saluran Kemih Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Ancaman Persalinan Preterm
Status gizi kurang (IMT<20 kg/m2) terutama sebelum
kehamilan merupakan suatu penanda bahwa lingkungan
untuk kehamilannya tidak baik untuk janin, dan dapat
diduga sebagai suatu faktor langsung terhadap terjadi-
nya persalinan preterm.
Frekuensi hubungan seksual dan jarak hubungan seksual
terakhir pada kedua kelompok tidak didapatkan per-
bedaan yang signifikan, dengan nilai p masing-masing
adalah 0,110 dan 0,88. Tingkat pendidikan dalam
penelitian ini didapatkan perbedaan yang bermakna
pada kedua kelompok, dengan nilai p=0,022 (p<0,05).
Dalam penelitian Begum, dkk (2003) menyebutkan
bahwa pendidikan rendah (<5 tahun) memiliki nilai
yang signifikan terhadap terjadinya risiko persalinan
preterm, dalam penelitiannya didapatkan nilai p<0,05.12
Demikian juga dalam penelitian yang dilakukan oleh
Parker, dkk (2014), didapatkan nilai p=0,02 (p<0,05),
tingkat pendidikan memiliki pengaruh yang signifikan
terhadap terjadinya persalinan preterm spontan.14 Grillo,
dkk (2011) dalam studinya, pada subyek penelitian yang
menempuh pendidikan selama <9 tahun dibanding yang
pernah menempuh pendidikan >9 tahun lebih berisiko
terjadi persalinan preterm, OR : 1,58; 95% CI, 1,09-
2,30. Tingkat pendidikan merupa-kan salah satu
indikator dari kondisi sosial ekonomi.13
Pola kuman aerob urine pada kehamilan
tanpa ancaman persalinan preterm
Kehamilan merupakan salah satu faktor predisposisi
terjadinya infeksi saluran kemih (ISK), dalam kondisi
normal di dalam urine dapat ditemukan adanya bakteri,
baik yang memberikan gejala (simptomatik) maupun
tanpa gejala (asimptomatik). Persentase ditemukannya
bakteri pada kehamilan normal tanpa gejala/bakteriuria
asimptomatik di Amerika dilaporkan sebesar 2-7%.
Dalam beberapa penelitian, bakteriuria asimptomatik
pada wanita hamil didapatkan golongan Entero-
bacteriaceae, yaitu Escherichia coli antara 60-90%,
selain itu juga dapat ditemukan Klebsiella, Pseudo-
monas, Enterobacter, Proteus.
Golongan coccus gram positif ditemukan Staphylo-
coccus. Staphylococcus saprophyticus umumnya di-
temukan pada kasus ISK wanita muda yang seksual
aktif. Sebuah studi di Amerika Serikat tahun 2005
menyebutkan bahwa Escherichia coli merupakan
kuman yang paling sering ditemukan pada kasus ISK
asimptomatik, diikuti dengan Klebsiella pneumoniae,
Staphylococcus dan Streptococcus.18 Ovalle, 2001,
dalam penelitiannya menyebutkan bahwa 80-90%
kuman Escherichia coli ditemukan pada wanita hamil
dengan asimptomatik bakteriuria.19
78
Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada wanita
hamil di Poli Hamil Rumah Sakit Dr. Soetomo,
Surabaya tahun 2004 mengenai pola kuman dan tes
kepekaan antibiotika wanita hamil, dari 376 wanita
hamil tanpa gejala ISK yang dilakukan kultur urine
porsi tengah, didapatkan 37 wanita hamil (9,85%)
dengan pertumbuhan kuman sebanyak >10 5 cfu/ml,
dengan jenis kuman terbanyak adalah Escherichia coli,
yatu sebanyak 37,83%, dan Staphylococcus aureus
sebanyak 10,81%.15
Staphylococcus epidermidis dan Staphylococcus aureus
merupakan mikroorganisme komensal atau flora normal
pada kulit dan saluran urogenital, kuman ini terutama
terkolonisasi pada axilla, vagina, faring, dan permukaan
kulit lainnya. Dalam kondisi tidak normal, kuman ini
berkaitan infeksi nosokomial di rumah sakit, terutama
akibat dari pemasangan alat prostetik atau tindakan
instrumentasi, misalnya pemasangan kateter atau implan
pada pasien dengan kondisi imunosupresi.18
Pada penelitian ini dalam kelompok kehamilan tanpa
ancaman persalinan preterm 55% tidak didapatkan
pertumbuhan bakteri. Dan dari biakan bakteri yang
tumbuh adalah bakteri gram positif, Staphylococcus
epidermidis dan Staphylococcus aureus masing-masing
sebanyak 20%. Serta 1 (5%) bakteri gram negatif,
Klebsiella pneumoniae. Hasil ini serupa dengan
penelitian yang dilakukan oleh Suhatno dan Ikasari di
RSUD dr. Soetomo, namun berbeda dibandingkan
dengan hasil penelitian yang dilakukan di negara-negara
barat.28,29
Tabel 2. Hasil Identifikasi jenis bakteri
Variabel
PPI Kontrol
p*
N = 20 (%) N = 20 (%)
Jenis Bakteri
Staphylococcus epidermidis 6 (30,0) 4 (20,0) 0,058
Staphylococcus aureus 3 (15,0) 4 (20,0)
Streptococcus viridans 1 (5,0) 0 (0,0)
Streptococcus non hemolyticus 1 (5,0) 0 (0,0)
Pseudomonas aeruginosa 2 (10,0) 0 (0,0)
Klebsiella pneumoniae 0 (0,0) 1 (5,0)
Escherichia coli 3 (15,0) 0 (0,0)
Steril 4 (20,0) 11 (55,0)
*signifikan bila nilai p<0,05
Hal ini dapat disebabkan karena kontaminasi kuman
saluran urogenitalia dalam spesimen pada saat
pengumpulan sampel, mengingat Staphylococcus
epidermidis dan Staphylococcus aureus adalah bakteri
komensal yang sering ditemukan pada kulit dan saluran
urogenital. Kebiasaan cebok dari arah depan ke
belakang diduga dapat menyebabkan translokasi kuman
komensal pada kulit vulva dibandingkan kuman dari
saluran cerna, hal ini diduga dapat menyebabkan adanya
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 75-81
perbedaan jenis kuman yang ditemukan pada kasus ISK
dalam penelitian ini.
Pola kuman aerob urine pada kehamilan
dengan ancaman persalinan preterm
Infeksi saluran kemih (ISK) merupakan salah satu
faktor penyebab terjadinya ancaman persalinan preterm/
partus prematurus iminens (PPI). Dalam sebuah
penelitian menyebutkan bahwa 39,6% persalinan
preterm disebabkan oleh karena ISK.9 Schnarr & Smaill
(2008) menyebutkan bahwa etiologi ISK yang
ditemukan pada wanita hamil paling sering adalah
Escherichia coli (70-80%).17 Dari beberapa hasil
penelitian megenai hubungan antara ISK dengan PPI,
antara lain Ovalle & Levancini (2001), Jennifer (2012),
menunjukkan hasil identifikasi kuman yang ditemukan
secara umum adalah Escherichia coli.19,20
Escherichia coli dikenal sebagai kuman terbanyak
sebagai penyebab ISK, kuman ini merupakan flora
normal pada colon dan tidak berbahaya, tetapi pada
kondisi tertentu kuman ini dapat menyebabkan infeksi
oportunistik jika didapatkan pada organ lain, misalnya
ISK bagian bawah hingga pyelonefritis, meningitis pada
neonatus, hingga sepsis. Escherichia coli ini dapat
menyebar melalui air yang terkontaminasi, terutama
pada individu yang mengalami kondisi penurunan
sistem imunitas.18
Ronald (2003) dalam artikelnya menyebutkan bahwa
penyebab ISK tanpa komplikasi disebabkan oleh
Escherichia coli (80%), Staphylococcus saprophyticus
(10-15%), Klebsiella spp., dan Enterobacter. Pato-
genesis Escherichia coli uropatogen menyebabkan ISK
dapat dijelaskan melalui mekanisme melekatnya pili
atau fimbria Escherichia coli yang terkolonisasi di
vagina dan saluran kemih pada epitel mukosa
melepaskan senyawa adhesin untuk melekat pada
mukosa buli, selain itu terdapat faktor lain yang
menyumbang virulensi kuman ini adalah cytolysin dan
aerobactin, cytolysin membunuh sel efektor dan
menghambat fagositosis dan kemotaksis sel-sel lekosit.
Aerobactin membantu kuman untuk mencerna zat besi
yang kemudian digunakan untuk metabolisme sel
kuman, sehingga Escherichia coli dapat mudah ber-
replikasi dan menembus mekanisme pertahanan dari
tubuh inang, proses ini dapat berlangsung lebih cepat
pada individu yang mengalami imunokompromi.18,21
Selain Escherichia coli dengan fimbriaenya sebagai
kuman yang dominan sebagai penyebab ISK, Staphylo-
coccus saprophyticus, Staphylococcus epider-midis dan
Staphylococcus aureus sebagai kuman komensal juga
diduga dapat menyebabkan ISK. Staphylococcus
saprophyticus mempunyai kemampuan adhesi pada
79
epitel saluran urogenital lebih kuat dibanding Staphylo-
coccus epidermidis dan Staphylo-coccus aureus, tetapi
semuanya mempunyai risiko yang sama dapat
menyebabkan ISK. Staphylococcus melekat pada epitel
saluran kemih melalui mekanisme yang berbeda dari
Escherichia coli. Staphylococcus epidermidis ber-
hubungan dengan kejadian ISK meskipun hanya
ditemukan pada 20% kasus, sebagian besar kasus ISK
yang disebabkan oleh Staphylococcus epidermidis
asimptomatik. Populasi kejadian ISK karena Staphylo-
coccus epidermidis terutama pada pasien yang
menjalani rawat inap di rumah sakit.18
Dalam penelitian ini, pada kelompok kehamilan dengan
ancaman persalinan preterm didapatkan beberapa
kuman yang tumbuh, yaitu Staphylococcus epidermidis
sebanyak 6 dari 20 sampel (30%), Escherichia coli dan
Staphylococcus aureus sebanyak 3 dari 20 sampel
(15%), Pseudomonas aeruginosa sebanyak 2 dari 20
sampel (10%), dan 20% sampel tidak didapatkan
pertumbuhan kuman. Hasil ini berbeda dengan beberapa
literatur atau hasil penelitian-penelitian sebelumnya,
kelemahan dari pengambilan sampel urine porsi tengah
adalah adanya kontaminasi spesimen oleh kuman
komensal/flora normal kulit sekitar genitalia, vulva dan
vagina, terutama pada subyek obesitas dapat menyebab-
kan perbedaan jenis kuman yang ditemukan dalam
penelitian ini. Kontaminasi urine dari kulit sekitar vulva
atau vagina, mengingat Staphylococcus epidermidis
adalah bakteri komensal yang sering ditemukan pada
kulit dan saluran urogenital.
Analisa mengenai perbedaan pola kuman
aerob urine pada kehamilan dengan dan tanpa
ancaman persalinan preterm
Perbandingan antara jumlah koloni kuman dan
identifikasi jenis kuman antara kelompok kontrol dan
kelompok PPI, didapatkan nilai p masing-masing 0,063
dan 0,058 (p<0,05), secara statistik baik jumlah koloni
kuman dan jenis kuman tidak bermakna antara kedua
kelompok. Walaupun secara statistik tidak bermakna,
tetapi tampak perbedaan cukup jelas diantara kedua
kelompok, dengan nilai p yang mendekati 0,05 dapat
dikatakan bahwa perbedaan tersebut potensial ber-
makna. Didapatkan odd ratio sebesar 3,27 (CI 95%:
0,80-13,35), disimpulkan bahwa dalam penelitian ini
wanita hamil dengan jumlah koloni kuman urine >10 5
cfu/mL memiliki risiko 3,27 kali lebih besar terjadi PPI
dibanding wanita hamil dengan jumlah koloni <10 5
cfu/mL.
Persalinan preterm disebabkan oleh berbagai macam
hal. ISK adalah salah satu dari beberapa faktor tersebut,
penelitian ini tidak meneliti mengenai infeksi urogenital
lainnya, misalnya bakterial vaginosis dan faktor bio-
 Masteryanto et al. : Infeksi Saluran Kemih Sebagai Faktor Risiko Terjadinya Ancaman Persalinan Preterm
molekuler lainnya, misalnya mediator proinflamasi,
selain itu salah satu kelemahan dari pengambilan
sampel urine porsi tengah adalah adanya kontaminasi
spesimen oleh kuman komensal/flora normal kulit
sekitar genitalia, vulva dan vagina, terutama pada
subyek obesitas, dari 6 subyek yang didapatkan kuman
Staphylococcus epidermidis, 2 diantaranya overweight
dan 1 obesitas gr. III, sehingga kemungkinan faktor ter-
sebut dapat menyebabkan hasil penelitian ini secara
statistik tidak bermakna.
Tabel 3. Hasil hitung jumlah koloni kuman
PPI Kontrol
Variabel N = 20 (%) N = 20 p*
(%)
Jumlah
Koloni
<105 11 (55,0) 16 (80,0) 0,063
(0,80-13,35)
>105 9 (45,0) 4 (20,0)
* signifikan bila nilai p<0,05
Menurut penelitian oleh Schieve dkk (1994), pada
wanita dengan ISK, kultur urine didapatkan kuman >10 5
cfu/ml, risiko menjadi persalinan preterm dengan odd
ratio sebesar 1,4 (CI 95%; 1,3-1,6), bahkan pada kasus
dengan pyelonefritis didapatkan odd ratio sebesar 2,6
(CI 95%; 1,1-6,2).22 Demikian juga pada penelitian
yang dilakukan oleh Feresu dkk (2004), pada wanita
dengan ISK yang tidak mendapatkan terapi didapatkan
odd ratio sebesar 2,85 (CI 95%; 1,21-6,75), sedangkan
pada wanita dengan ISK yang telah diberikan terapi
didapatkan odd ratio sebesar 1,49 (CI 95%; 0,95-
2,35).23 Pada penelitian oleh Jain dkk (2013), kejadian
persalinan preterm pada kehamilan dengan ISK yang
tidak diterapi dibandingkan dengan kehamilan tanpa
ISK didapatkan signifikan secara statistik, dengan nilai
p=0,016 (p<0,05), dan odd ratio sebesar 3,27 (CI 95%;
1,38-7,72).24
Tabel 4. Hasil koloni bakteri (bakteriuria)
PPI Kontrol
Variabel
N = 20 (%) N = 20 (%)
Koloni Bakteri
Bakteriuria (-) 4 (20,0) 11 (55,0)
Bakteriuria (+) 16 (80,0) 9 (45,0)
*signifikan bila nilai p<0,05
Didapatkan hasil yang signifikan antara kejadian
bakteriuria dengan terjadinya PPI, dengan nilai p=0,048
(p<0,05), sehingga dapat disimpulkan bahwa bakteriuria
berapapun kepadatan kumannya berisiko menyebabkan
terjadinya PPI pada wanita hamil. Sheiner dkk (2009)
menyebutkan bahwa bakteriuria asimptomatik merupa-
kan faktor risiko independen terhadap terjadinya PPI
dan persalinan preterm, dalam studinya diperoleh nilai
odd ratio sebesar 1,6 (CI 95%: 1,5-1,7; p<0,001).25
Kiran dkk (2010) dalam studinya mengenai nilai
prediktif beberapa faktor risiko persalinan preterm
didapatkan hubungan yang signifikan antara bakteriuria
dengan terjadinya PPI, dengan nilai p=0,030 (p<0,05).26
Bakteriuria menyebabkan amnionitis dan memproduksi
enzim kolagenase yang dapat merangsang terbentuknya
prostaglandin dan selanjutnya dapat menginisiasi
terjadinya persalinan.22
SIMPULAN
Odd ratio
(CI 95%)
Pada kehamilan dengan ancaman persalinan preterm
80% didapatkan pertumbuhan kuman, dari kultur kuman
yang ditemukan adalah Staphylococcus epidermidis
3,27 (30%) dan Escherichia coli (15%). Jumlah koloni
kuman aerob urine pada kehamilan dengan ancaman
persalinan preterm lebih banyak dibandingkan dengan
kehamilan tanpa ancaman persalinan preterm, tetapi
secara statistik tidak berbeda bermakna. Risiko
terjadinya PPI pada wanita hamil dengan jumlah koloni
kuman urine >105 cfu/mL 3 kali lebih besar dibanding
wanita hamil dengan jumlah koloni <105 cfu/mL. Jenis
kuman aeroburine pada kehamilan dengan dan tanpa
ancaman persalinan preterm hampir sama.
DAFTAR PUSTAKA
1. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD and Romero
R. Epidemiology and Causes of Preterm Birth. The
Lancet. 2008;371:75-84.
2. Ananth CV and Vintzileos AM. Epidemiology of
Preterm Birth and its Clinical Subtypes. The
Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine.
2006;19(12):773-82.
3. Sea Orchid. Use of Evidence Based Practices in
Pregnancy and Childbirth: South East Asia
Optimising Reproductive and Child Health in
Developing Countries Project. Plos One.
2008;3(7):2646.
4. RISKESDAS. Kesehatan Reproduksi. Dalam: Riset
p*
Kesehatan Dasar. Jakarta: Badan Penelitian dan
Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan
0,048 RI. 2013. h. 202.
5. Clements KM, Barfield WD, Ayadi MF and Wilber
N. Preterm Birth-Associated Cost of Early Inter-
vention Services: An Analysis by Gestational Age.
Pediatrics. 2007;119(4):866-74.
6. Russell RB, et al. Cost of Hospitalization for
Preterm and Low Birth Weight Infants in the
United States. Pediatrics. 2007;120(1):1-9.
7. Cram LF, Zapata MI, Toy EC and Baker B.
Genitourinary Infections and Their Association
80
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 75-81
with Preterm Labor. American Family Physician.
2002;65(2):241-8.
8. Cunningham GF, et al. Preterm Birth. Dalam:
Cunningham GF, et al. penyunt. Williams
Obstetric. New York: Mc Graw Hill Medical; 2010.
p. 804-31.
9. Dimetry SR, et al. Urinary Tract Infection and
Adverse Outcome of Pregnancy. J Egypt Public
Health Assoc. 2007;82(3,4):203-18.
10. Nabavizadeh SH, et al. Retrospective Study of
Factors Related to Preterm Labor in Yasuj, Iran. Int
J. of Gen. Med. 2012:1013-7.
11. Dekker GA, et al. Risk Factors for Preterm Birth in
an International Prospective Cohort of Nulliparous
Women. Plos One. 2012;7(7):39154.
12. Begum F, Buckshe K and Pande J. Risk Factors
Associated with Preterm Labor. Bangladesh Med.
Res. Counc. Bull. 2003;29(2):59-66.
13. Grillo E and Freitas PF. Smoking and Other Pre-
gestational Risk Factors for Spontaneous Preterm
Birth. Rev. Bras. Saúde Matern. Infant. 2011;
11(4):397-403.
14. Kozuki N, et al. The Associations of Parity and
Maternal Age with Small-for-Gestational-Age,
Preterm, and Neonatal and Infant Mortality: a
Meta-Analysis. BMC Public Health. 2013:52.
15. Kalalo LP, Aryati and Subagjo B. Pola Bakteri dan
Tes Kepekaan Antibiotika wanita Hamil dengan
Bakteriuria Asimptomatis. Indonesian Journal of
Clinical Pathology and Medical Laboratory.
2006;12(3):103-9.
16. Nicolle LE, et al. Infectious Diseases Society of
America Guidelines for the Diagnosis and
Treatment of Asymptomatic Bacteriuria in Adults.
Clin. Inf. Dis. 2005;40(6):43-54.
17. Smaill F. Asymptomatic Bacteriuria in Pregnancy.
Best Practices and Research Clinical Obstetrics and
Gynecology. 2007;21(3):439-50.
18. Mahon CR, Lehman DC and Manuselis G.
Enterobacteriaceae. Dalam: Textbook of Diagnostic
Microbiology. Missouri: Saunders; 2011. p.427-61.
81
19. Ovalle A and Levancini M. Urinary Tract
Infections in Pregnancy. Current Opinion in
Urology. 2001;11:55-9.
20. Jennifer P, et al. Asymptomatic Bacteriuria in
Pregnancy: Prevalence, Risk Factors and Causative
Organisms. Sri Lankan Journal of Infectious
Diseases. 2012;1(2):42-6.
21. Ronald A. The Etiology of Urinary Tract Infection:
Traditional and Emerging Pathogens. Dis. Mon.
2003;49:71-82.
22. Schieve AL, et al. Urinary Tract Infection during
Pregnancy: Its Association with Maternal
Morbidity and Perinatal Outcome. Am. J. of Pub H.
1994;84(3):405-10.
23. Feresu S, Harlow SD and Woelk GB. Risk factors
for prematurity at Harare Maternity Hospital,
Zimbabwe. International Journal of Epidemiology.
2004;33:1194-201.
24. Jain V, Das V, Agarwal A and Pandey A.
Asymptomatic Bacteriuria & Obstetric Outcome
Following Treatment in Early Versus Late
Pregnancy in North Indian Women. Indian J Med
Res. 2013:753-8.
25. Sheiner E, Mazor DE and Levy A. Asymptomatic
Bacteriuria During Pregnancy. J Maternfetal
Neonatal Med. 2009;22(5):423-7.
26. Kiran P, Ajay B, Neena G and Geetanjaly K.
Predictive Value of Various Risk Factors for
Preterm Labor. J Obstet Gynecol India. 2010;
60(2):141-5.
27. Wilson ML and Gaido L. Laboratory Diagnosis of
Urinary Tract Infection in Adults Patients. Medical
Microbiology. 2004:1150-8.
28. Ikasari KD, Sulistyono A and Debora K. Gambaran
Mikroorganisme Vagina pada Kehamilan Normal
dan Kehamilan Dengan Ketuban Pecah Dini.
Penelitian Program Pendidikan Dokter Spesialis
Obstetri & Ginekologi RS dr. Soetomo. 2015.
29. Suhatno dan Subagyo B. Bakteriuria Asimtomatik
pada Kehamilan. Penelitian Program Pendidikan
Dokter Spesialis Obstetri & Ginekologi RS dr.
Soetomo. 1975.
 Intan Wahyu Lasiaprillianty, Ernawati : Hubungan IL-10 dengan Serum Kreatinin dan Terjadinya Komplikasi pada Preeklampsia
Hubungan IL-10 dengan Serum Kreatinin dan Terjadinya Komplikasi
pada Preeklampsia Perawatan Konservatif
Intan Wahyu Lasiaprillianty, Ernawati
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Airangga,
RSUD Dr. Soetomo, Surabaya
ABSTRAK
Tujuan: mengetahui hubungan penurunan IL-10 dengan
terjadinya peningkatan serum kreatinin (SK) dan terjadinya
komplikasi preeklampsia.
Bahan dan Metode: penelitian ini merupakan analitik
observasional yang dilakukan pada 30 wanita preeklampsia berat
tipe dini yang dilakukan perawatan konservatif. Dilakukan
pemeriksaan IL-10 pada serum darah dengan metode ELISA
sebelum perawatan konservatif dan kemudian dinilai luaran
maternal (SK dan komplikasi preeklampsia)
Hasil: didapatkan rerata kadar IL-10 pada preeklampsia tipe dini
0,71 ± 0,66 pg/mL, rerata luaran SK 0,83 ± 0,29, terjadinya
komplikasi 9 kasus (edema paru, impending eklampsia, sindroma
HELLP). Tidak didapatkan hubungan antara IL-10 dengan
peningkatan serum kreatinin (p = 0,483) dan komplikasi
preeklampsia (p = 0,828).
Simpulan: IL-10 bukan merupakan faktor prediktif untuk luaran
maternal pada preeklampsia perawatan konservatif.
Kata kunci: interleukin-10, preeklampsia tipe dini, luaran
maternal
Correspondence: Intan Wahyu Lasiaprillianty, Airlangga University-RSUD Dr. Soetomo, Jl. Prof. Dr. Moestopo 6-8
Surabaya. Telp: 08121769920. Email: intan.obg@gmail.com
PENDAHULUAN
Preeklampsia merupakan penyakit pada kehamilan yang
didefinisikan dengan munculnya hipertensi dan protein-
uria ditemukan setelah umur kehamilan 20 minggu,
terjadi pada 2-8% kehamilan. Preeklampsia merupakan
komplikasi dalam kehamilan yang paling sering terjadi,
dengan insiden yang semakin meningkat di dunia dan
berkaitan berkaitan dengan morbiditas dan mortalitas
maternal dan tercatat kematian sekitar 50. 000 di dunia.
Oleh karena itu menurunkan angka kematian maternal
sebesar 75% antara tahun 1990 sampai 2015 menjadi
millennium development goals dari World Health
Organization (WHO). Di negara berkembang, pre-
eklampsia menyebabkan kematian maternal (15-20%)
dan morbiditas maternal (jangka pendek dan jangka
panjang), kematian perinatal, kelahiran prematur dan
pertumbuhan janin terhambat dalam rahim.
Selama beberapa tahun telah dikenal teori keseimbang-
an Th1/Th2 pada kehamilan, dimana pada preeklampsia
telah tejadi pergerseran keseimbangan ke arah Th2 tidak
terjadi dan berbalik arah pada Th1. Th2 meng-
gambarkan karakteristik antiinflamasi dan Th1 sebagai
82
ABSTRACT
Objectives: analyze correlation decreasing of IL-10 with
increasing of Creatinine serum and preeclampsia complications
Materials and Methods: this is a observational analytic study on
30 pregnant women with early onset preeclampsia that managed
wit expectant management. IL-10 from blood serum was
measured using ELISA before expectant management and
maternal outcomes were observed before delivery.
Results: mean of IL-10 level on early onset preeclampsia is 0,71
± 0,66 pg/mL, mean of creatinine serum 0,83±0,29 and there was
nine preeclampsia complications (pulmonary edema, impending
eclampsia and HELPP syndrome). No correlation between IL-10
and creatinine serum increasing (p = 0,483) and maternal
complications (p = 0,828).
Conclusions: IL-10 is not predictive factor for maternal outcome
of early onset preeclampsia with expectant management
Keywords: interleukin-10 was not predictive factor for maternal
outcome of preeclampsia with expectant management
pro inflamasi. Konsekuensi yang terjadi adalah
menurunnya produksi IL-10 yang diproduksi oleh Th2.
Penurunan produksi IL-10 berperan terhadap terjadinya
plasentasi yang buruk dan memicu terjadinya aktifasi
anti-angiogenesis dan hipoksia jaringan plasenta pada
preeklampsia berat. Pada studi yang dilakukan Orange
et al (2003) menunjukkan adanya penurunan bermakna
kadar IL-10 pada preeklampsia dibandingkan dengan
kehamilan normal.1,2
Pada sebuah studi yang dilakukan pada mencit,
didapatkan bahwa maternal hipoksia dapat memicu
terjadinya produksi sFlt-1 dan sEng berlebihan oleh
plasenta. Pada mencit dilakukan mutasi pada IL-10
(IL10-/-), didapatkan produksi anti-angiogenesis ter-
sebut meningkat secara bermakna dan kemudian
mengakibatkan terjadinya hipertensi, proses patologis
pada ginjal, IUGR yang lebih berat dibandingkan
mencit yang tidak dilakukan mutasi IL-10.3
IL-10 juga menunjukkan sifat protektif dalam melawan
LPS bakteri atau angiotensin-II dalam memicu kerusak-
an vaskuler. Dapat dilihat pentingnya IL-10 dalam
melindungi aktifitas vaskuler dan endovaskuler, yang
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 82-89

berperan penting dalam fisiologi aliran darah dan ginjal. servatif adalah 31,93 ± 1,08 minggu. Didapatkan rerata
Dalam preeklampsia berat didapatkan patogenesis kadar IL-10 0,71 ± 0,66.
kelaianan invasi trofoblas dan buruknya remodeling
arteri spiralis yang selanjutnya menyebabkan disfungsi Tabel 1. Karakteristik sampel
endotel dan IL-10 mungkin berperan dalam hal tersebut.
Studi tentang fungsi antiinflamasi IL-10 terhadap proses Variabel Frekuensi Persentase
patologis pada ginjal dan terjadinya komplikasi akibat Umur
disfungsi endotel pada manusia belum pernah dilaku- <20 1 3,3
kan. Studi ini mempelajari hubungan kadar IL-10 20-34 17 56,7
dengan serum kreatinin yang menggambarkan kondisi ≥35 12 40
patologis ginjal dan terjadinya komplikasi pada pasien Pendidikan
preeklampsia berat tipe dini yang dilakukan perawatan SD 4 13,3
konservatif. SMA 26 86,7
Paritas
Primigravida 8 26,7
BAHAN DAN METODE Multigravida 22 73,3
BMI sebelum hamil
Penelitian ini dilakukan pada 30 wanita hamil dengan <18,5 1 3,3
preeklampsia berat yang dilakukan perawatan konser- 18,5-24,9 14 46,7
vatif. Pengambilan sampel IL-10 dilakukan melalui 25-29,9 14 46,7
serum disimpan dalam pendingin bersuhu -20oC untuk ≥30 1 3,3
dikumpulkan dan dibuka setelah semua sampel BMI saat hamil
terpenuhi. Konsentrasi IL-10 serum diukur dengan <18,5 0 0
menggunakan kit ELISA (R&D Quantikine kits (single- 18,5-24,9 3 10,0
cytokine ELISAs; R&D Systems, Minneapolis, MN 25-29,9 19 63,3
≥30 8 26,7
55413, USA Cat:HS100C, Lot: 319342, ED:10. 03. 15),
dengan batas deteksi terendah 0,09 pg/ mL dan standar Riwayat keluarga hipertensi
Ya 7 23,3
pengukuran 0,39-50 pg mL. Hasil luaran maternal
Tidak 23 76,7
dinilai setelah perawatan konservatif selesai sebelum
dilakukan terminasi, meliputi klinis, laborat-orium dan
terjadinya komplikasi. Sedangkan pada multiparitas, didapatkan karakteristik
sampel yang mempunyai beberapa faktor resiko
berkaitan dengan kejadian preeklampsia, sesuai ter-
HASIL DAN PEMBAHASAN cantum dalam Tabel 2.

Karakteristik sampel dibagi menurut umur, pendidikan, Tabel 2. Karakteristik sampel multigravida
paritas, Body Mass Index (BMI). Sesuai dengan ter-
cantum pada tabel 1. Pembagian kelompok umur dibagi Karakteritik sampel Multigravida Jumlah
pada umur <20 tahun, 20-34 tahun, ≥35 tahun. Umur ibu ≥35 tahun 10
Interval waktu dengan kehamilan 5
Didapatkan mayoritas umur pasien preeklampsia yang
sebelumnya > 10 tahun (primitua
dilakukan perawatan konservatif adalah umur 20-34
sekunder)
tahun (56,7%). Umur ≥35 tahun terbanyak kedua,
Riawayat abortus pada kehamilan 2
dengan frekuensi sebanyak 40%. Karakteristik paritas,
sebelumnya
didapatkan mayoritas multigravida sebanyak 22 sampel
Kehamilan gemelli 2
(73,3%). Karakteristik BMI sampel didapatkan mayor- BMI sebelum hamil ≥25 kg/m2 14
itas BMI pada kelompok BMI 25-29,9 kg/m2 yaitu 19 BMI saat hamil ≥25 kg/m2 17
sampel (63,3%). Riawayat keluarga dengan hipertensi Kehamilan pertama dari pasangan/patner 3
diddapatkan pada 23,3 % dari seluruh sampel. baru
Riwayat preeklampsia pada kehamilan 4
Karakteristik pada sampel dicatat saat sampel datang sebelumnya
dan sebelum diputuskan perawatan konservatif, meliputi
variabel usia kehamilan saat diputuskan perawatan Karakteristik preeklampsia setelah perawatan konser-
konservatif. Didapatkan hasil sesuai dengan tercantum vatif didapatkan luaran yang dinilai setelah perawatan
pada Tabel 2. Didapatkan usia kehamilan pada pre- konservatif, sebelum dilakukan terminasi, meliputi
eklampsia tipe dini yang dilakukan perawatan kon- umur kehamilan saat dilakukan terminasi kehamilan,
lama perawatan konservatif, parameter klinis (tekanan

83
 Intan Wahyu Lasiaprillianty, Ernawati : Hubungan IL-10 dengan Serum Kreatinin dan Terjadinya Komplikasi pada Preeklampsia

darah), parameter laboratorium dan terjadinya Berdasarkan data yang didapatkan sebelum dan sesudah
komplikasi. Didapatkan data seperti ter-cantum dalam perawatan konservatif, dilakukan uji komparasi ter-
Tabel 3. Rerata umur kehamilan saat dilakukan termin- hadap kondisi sebelum dan sesudah perawatan konser-
asi adalah 34,37 ± 1,71 minggu. Didapatkan rerata lama vatif untuk mengetahui kondisi sampel setelah perawat-
perawatan konservatif yaitu 13,37 ± 9,98 hari an konservatif dan untuk mengetahui perbaikan atau
perburukan parameter-parameter preeklampsia perawat-
an konservatif dan tingkat kemaknaan secara statistik.
Tabel 3. Karakteristik sebelum perawatan konservatif Sesuai dengan distribusinya, dilakukan uji komparasi
paired t-test atau uji Wilcoxon pada parameter-
Variabel Mean SD Min Max parameter laboratorium dan didapatkan hasil seperti
Usia kehamilan 31,93 1,08 29,00 33,00 tercantum dalam tabel.
TD
Sistolik 167,33 10,81 160,00 200,00
Diastolik 108,33 12,06 90,00 140,00
Tabel 6. Karakteristik perawatan konservatif
Hb 11,96 1,48 8.2 15.6
Hct 37,04 4,17 27,0 47,0 Variabel Rerata s.b p
Leukosit 10,88 1,57 6,30 11,30 Sistolik
Plt(x 103) 273,17 133 486 89,63 Sebelum 167,33 10,81 <0,001
Albumin 3,11 0,41 2,20 4,00 Sesudah 154,00 14,76
SGOT 21,73 13,26 8 79 Diastolik
SGPT 12,63 7,25 5 43 Sebelum 108,33 12,06 0,008
BUN 9,35 4,34 2,00 20,00 Sesudah 100,67 12,30
SK 0,66 0,19 0,40 1,20 Trombosit
LDH 400,27 143,26 219 864 Sebelum 273,17 89,62 <0,001
Proteinuria 3,53 0,63 2 4 Sesudah 236,57 91,36
Kadar IL-10 0,71 0,66 0,12 3,61 Albumin
Sebelum 3,11 0,41 <0,001
Sesudah 2,77 0,43
SGOT
Tabel 4. Karakteristik setelah perawatan konservatif Sebelum 21,73 13,26 0,230
Sesudah 24,80 13,55
Variabel Rerata s.b Min Maks SGPT
Usia kehamilan 34,37 1,71 31 37 Sebelum 12,63 7,25 0,003
Tekanan darah Sesudah 18,10 10,04
Sistolik 154,00 14,76 130,00 190,00 BUN
Diastolik 100,67 12,30 80,00 140,00 Sebelum 9,35 4,34 0,109
Trombosit 236,57 91,36 50,00 450,00 Sesudah 10,94 6,54
Albumin 2,77 0,43 1,90 3,57 SK
SGOT 24,82 13,53 8,00 68,00 Sebelum 0,66 0,19 <0,001
SGPT 18,10 10,04 7,00 62,00 Sesudah 0,83 0,29
BUN 10,94 6,54 3,00 24,00
LDH
SK 0,83 0,29 0,50 1,60
Sebelum 400,27 143,26 <0,001
LDH 497,18 220,82 255,00 1143,00
Sesudah 497,17 220,82

Tabel 5. Luaran kehamilan Pada studi ini dilakukan analisa korelasi antara IL-10
dengan albumin. Sebagai cut off level dipakai nilai
Luaran Hasil
hipoalbumin bila albumin ≤ 2,5 g%. Didapatkan hasil
Berat lahir Rerata (sd) 2087,88 ± 618,72
1000 - <1500 4 (12,1%) tidak terdapat hubungan antara IL-10 dengan terjadinya
1500 - <2000 9 (27,3%) hipoalbumin. Sedangkan analisa hubungan IL-10
2000 - <2500 12 (36,4%) dengan SK dengan menggunakan regresi logistik. Di-
≥2500 8 (24,2%) dapatkan hasil tidak didapatkan hubungan antara IL-10
Skor Apgar 1 menit <7 14 (42,4%) dengan peningkatan kadar SK ≥ 1,02 mg/dL
5 menit <7 8 (24,4%)
Kematian 4 (12,1%)
perinatal
IUGR 7 (21,2%) Tabel 7. Hubungan IL-10 dengan hipoalbumin
RDS gr. I-II 3 (9,1%)
gr. III-IV 3 (9,1%) B p r
Didapatkan 3 kehamilan gemelli Hipoalbumin (≤ 0,383 0,654 0,12
2,5g%)

84
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 82-89
Tabel 8. Hubungan IL-10 dengan SK
B p r
SK -0,311 0,621 0,12
(≥1,02
mg/dL)
Sedangkan analisa terhadap hubungan antara IL-10
dengan terjadinya komplikasi yang terjadi pada peneliti-
an, yaitu terjadinya edema paru, sindroma HELLP,
impending eklampsia. Dilakukan analisa menggunakan
regresi logistik, untuk melihat hubungan antara IL-10
dengan masing-masing variabel. Dari hasil analisa
statistik seperti tercantum dalam Tabel 9, tidak didapat-
kan hubungan antara IL-10 dengan terjadinya edema
paru, sindroma HELLP, impending eklampsia
Tabel 9. Hubungan IL-10 dengan terjadinya komplikasi
Variabel tergantung B p R hasil kadar IL-10 pada preeklampsia tipe dini lebih
Edema Paru -0,306 0,835 0,004
Sindroma HELLP -0,338 0,785 0,006
Impending eklampsia -0,023 0,978 0.001
Total komplikasi 0,159 0,828 0,003
Pada studi ini didapatkan rerata kadar IL-10 pada
preeklampsia tipe dini 0,71 ± 0,66. Didapatkan
koefisien varian dari data tersebut 93,21% (standar
deviasi/rerata x 100%), menunjukkan data tersebut
heterogen (>50%), artinya rentang data tersebut
mempunyai variasi yang lebar dan menunjukkan respon
antiinflamasi yang sangat berbeda pada tiap sampel
dengan preeklampsia. Kemungkinan hal tersebut selain
dipengaruhi oleh reaksi gen fetal-maternal dan pengaruh
lingkungan, dapat juga dikarenakan ada polimorfisme
pada regio pengatur pada gen sitokin yang bertanggung
jawab terhadap ekspresi kadar sitokin dan mungkin
berkaitan dengan predisposisi dan/atau luaran atau klinis
yang berbeda pada preeklampsia.4
Pada sebuah studi metanalisa tentang polimorfisme gen
IL-10 didapatkan genotip IL-10-1082 GG lebih rendah
pada preeklampsia dibandingkan kontrol. Pada studi
lain menyebutkan genotip IL-10-2849 AA berkaitan
dengan rendahnya produksi IL-10. Polimorfisme
tersebut bergantung pada etnik dan menggambarkan
insiden dan luaran penyakit. Perbedaan etnik tersebut
mengakibatkan perbedaan alel dan distribusi genotip,
akhirnya mengakibatkan perbedaan distribusinya
terhadap kadar sitokin. Namun polimorfisme gen
tersebut juga dipengaruhi oleh interaksi gen maternal-
fetal dan stimulus faktor lingkungan yang akhirnya
mengakibatkan terjadinya beratnya gejala dan luaran
penyakit.4 Belum ada studi di Indonesia yang mem-
85
bandingkan kadar IL-10 dan polimorfismenya pada
masing-masing suku/etnik di Indonesia.
Kadar IL-10 pada kehamilan normal berbeda dengan
tidak hamil, berdasarkan teori bahwa pada kehamilan
terdapat fenomena peningkatan Th2, sehingga sitokin
Th2 dapat menghambat respon Th1 untuk memperbaiki
kelangsungan hidup fetus. Studi yang dilakukan oleh
Holmes et al, untuk mengetahui kadar IL-10 pada
kehamilan normal, didapatkan kadar IL-10 pada
kehamilan normal berbeda dengan secara bermakna
dibandingkan dengan tidak hamil, baik pada umur
kehamilan 12, 20 dan 35 minggu dan pada post partum
(p < 0,05, p < 0,01, p < 0,001 dan p < 0,01).5
Pada studi yang dilakukan Danianto (2015) tentang
perbedaan kadar IL-10 pada preeklampsia tipe dini
dibandingkan tipe lambat dan dibandingkan dengan
kontrol dengan menggunakan sampel di RSUD Dr.
Soetomo dan RSU Soewandhi Surabaya. Didapatkan
rendah bermakna dibandingkan dengan tipe lambat
(p<0,001) dan didapatkan lebih rendah dibandingkan
dengan kehamilan normal pada rentang usia kehamilan
yang sama (p<0,001).6
Salah satu komplikasi pada preeklampsia adalah gagal
ginjal akut. Penanda gagal ginjal akut antara lain, serum
kreatinin dan kemudian diukur GFR (Glommerular
Filtration Rate), berkaitan langsung dengan perbanding-
an ekskresi kreatinin urin dan kreatinin (Ucr/Pcr). Pada
studi dilakukan analisa hubungan IL-10 dengan proses
patologis pada ginjal dengan penanda SK dan eGFR.
Namun dari hasil analisa statistik didapatkan tidak
didapatkan hubungan antara IL-10 dengan SK dan
eGFR.
Serum kreatinin pada kehamilan normal menurun
dibandingkan tidak hamil yaitu 0,5-0,7 mg/dL, bila
didapatkan nilai serum kreatinin 1,02 mg/dL atau lebih
maka dapat berkaitan dengan terjadinya kelainan pada
ginjal dan diperlukan pemeriksaan lebih lanjut. Dalam
studi ini memakai cut off level SK 1,02 mg/dL.
Didapatkan 8 dari 30 pasien mempunyai kadar SK ≥
1,02 mg/dL, didapatkan tiga dari delapan pasien dengan
kadr IL-10 di atas rerata. Pada tiga orang pasien tersebut
mempunyai faktor resiko antara lain kehamilan ganda,
usia maternal > 35 tahun dan BMI saat hamil ≥ 30
kg/m2. Sedangkan pada tujuh sampel yang mengalami
komplikasi maternal, didapatkan faktor resiko kehamil-
an ganda, usia maternal > 35 tahun, BMI saat hamil ≥
30 kg/m2 dan riwayat abortus pada kehamilan sebelum-
nya. Faktor-faktor tersebut yang memungkin-kan
pengaruhnya terjadinya peningkatan serum kreatinin
dan terjadinya komplikasi, walaupun kadar IL-10 pada
pasien meningkat.
 Intan Wahyu Lasiaprillianty, Ernawati : Hubungan IL-10 dengan Serum Kreatinin dan Terjadinya Komplikasi pada Preeklampsia
Pada kehamilan kehamilan ganda berkaitan dengan
terjadinya peningkatan tekanan darah diastolik yang
meningkat 15 mmHg pada 95% wanita dengan kehamil-
an gemelli dibandingkan pada 54% wanita dengan
kehamilan satu. Peningkatan jumlah fetus dan
peningkatan besar massa plasenta berpengaruh terhadap
proses patologis pada plasenta. Studi pada kehamilan
ganda meningkatkan produksi SFlt-1 dan penurunan
PlGF serta peningkatan rasio sFlt-1/PlGF pada 58 dari
79 wanita dengan kehamilan ganda. Peningkatan tekan-
an darah tersebut yang mempengaruhi endotel ginjal
yang berakhir pada perburukan fungsi ginjal. Pada
kehamilan ganda juga berkaitan dengan terjadinya
uropati obstruktif oleh karena pengaruh pembaesaran
rahim sehingga sangat berpengaruh terhadap perubahan
fungsi renal dan terjadinya komplikasi preeklampsia.
Sedangkan pada usia maternal >35 tahun berkaitan
dengan penuaan endotel, yang berakibat terhadap luaran
kehamilan dengan preeklampsia lebih buruk. Penuaan
endotel tersebut berakibat pada kerusakan endotel
terkait kehamilan dan mengakibatkan terjadinya endo-
teliosis sistemik yang berakibat pada proses patologis
pada ginjal. Sehingga dalam kadar berapa pun kadar
antiinflamasi, telah terjadi proses kerusakan endotel
pada usia maternal > 35 tahun. Studi yang dilakukan di
Parkland hospital mendapatkan usia maternal > 35
tahun berkaitan dengan terjadinya komplikasi obstetri
dan mortalitas dan morbiditas paeri-natal. Maternal
dengan usia 35-39 tahun mempunyai resiko 2,5 kali dan
usia >40 tahun mempunyai resiko 5,3 kali dibandingkan
usia 20 tahun untuk terjadinya mortalitas maternal
terkait dengan kehamilan. Sedangkan pada BMI ≥ 30
kg/m2 mempengaruhi produksi sitokin proinflamasi.
Stres oksidan yang dikeluarkan oleh sel adiposit
memicu keluarnya sitokin proinflamasi TNF-, IL-6
yang akhirnya memicu keluarnya endotel. Namun
produksi TNF- dan IL-6 sendiri memicu produksi IL-
10 dan sel-sel adiposit juga memicu keluarnya IL-10.
Plasenta merupakan masalah utama pada awal
kehamilan yang menjadi penyebab utama terjadinya
kerusakan sistemik maternal pada preeklampsia tipe
dini. Untuk menjelaskan bagaimana inflamasi sistemik
pada kehamilan, faktor dari plasenta yang belum
diketahui pasti tersebut dapat memasuki sirkulasi
maternal kemudian menyebabkan kerusakan maternal.
Beberapa faktor tersebut harus dikeluarkan pada masa
kehamilan dan meningkat secara atipikal ketika plasenta
mengalami stres oksidatif. Salah satu karakteristik
preeklampsia dan penyebab potensial pada preeklamp-
sia adalah tidak terkontrolnya sistem imun maternal.
Status proinflamasi berlebihan pada preeklampsia
disebabkan oleh peningkatan produksi sitokin pro-
inflamasi dan perununan produksi sitokin anti-inflamasi.
Gejala seperti preeklampsia timbul pada mencit yang
86
telah diberikan infus IL-4 dan TNF- yang merupakan
sitokin proinflamasi.7
Secara teori produksi IL-4 dan IL-10 sebagai anti-
inflamasi menurun produksinya. Studi pada mencit
menunjukkan peran penting IL-10 pada preeklampsia
dan sebagai proteksi terhadap preeklampsia. Pada
mencit IL-10-/- menunjukkan gejala klinis seperti
preeklampsia seperti hipertensi, proteinuria dan per-
tumbuhan janin terhambat. Serum darah IL-10-/- juga
menunjukkan adanya pemicu produksi HIF-1α pada
plasenta yang mungkin dapat memicu produksi faktor
anti-angiogenesis sFlt-1 dan sEng dan juga dapat
memicu proses patologi pada renal dan nuruknya
remodeling arteri spiralis. Pembentukan formasi tabung
endovaskuler juga terganggu secara bermakna di-
bandingkan kontrol.7
Kemungkinan lain tidak terdapat hubungan antara IL-10
dengan proses patologis ginjal dan terjadinya
komplikasi adalah pengaruh sitokin proinflamasi
terhadap kenaikan IL-10 dan kemungkinan rasio Th1/
Th2 yang lebih berpengaruh daripada kadar masing-
masing proinflamasi dan antiinflamasi. Studi yang
dilakukan oleh Dong et al, untuk mengetahui adanya
ketidakseimbangan antara T1/Th2 pada preeklampsia.
Untuk mengetahui perubahan kadar Th1 dilakukan
pemeriksaan sitokin IL-2 dan TNF- dan IL-10 yang
mewakili Th2 dan rasio antara Th1/Th2 (yaitu IL-2/IL-
10 dan TNF-/IL-10) pada plasenta wanita yang hamil
dengan preeklampsia dan hipertensi gesteasional.
Walaupun pada preeklampsia secara teori didapatkan
peningkatan faktor proinflamasi dan penurunan
antiinflamasi, namun hasil yang didapatkan tidak di-
dapatkan perbedaan bermakna antara kadar IL-2, IL-10
dan TNF- antara kehamilan dengan preeklamp-sia,
hipertensi gestasional dan kehamilan normal (p>0,05).
Namun pada pemeriksaan rasio IL-12/IL-10 dan TNF-
/IL-10 yang mewakili rasio Th1/Th2, didapatkan
peningkatan rasio bermakna pada kehamilan dengan
preeklampsia dengan kehamilan normal (p = 0,035 dan
p = 0,005), sedangkan rasio antara pre-eklampsia
dengan kehamilan normal dan preeklampsia dengan
hipertensi gestasional tidak didapatkan perbedaan
bermakna (p > 0,005).8
Pada studi tersebut di atas, membuktikan tidak hanya
penurunan IL-10 (mewakili Th2) saja yang berperan,
namun disertai dengan peningkatan faktor proinflamasi
yang dikeluarkan Th1. Peningkatan Th1 dan penurunan
Th2 tersebut yang membuat terjadinya ketidak-
seimbangan yang akhirnya membuat kerusakan trofo-
blas dan endotel vaskuler seperti yang terjadi pada
preeklampsia. Dan dapat diasumsikan bahwa ketidak-
seimbangan kadar sitokin tersebut mewakili ketidak
seimbangan Th1/Th2, lebih dapat menilai prognosis
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 82-89
kehamilan, daripada menilai masing-masing kadar
sitokn tersebut secara terpisah.8
Studi peran IL-10 tidak hanya pada preeklampsia,
namun berperan terhadap terjadinya abortus. Beberapa
studi melaporkan rendahnya kadar IL10, rendahnya sel
yang memproduksi IL-10 dan meningkatnya rasio
sitokin Th1/IL-10 pada wanita dengan abortus spontan.
Studi lain, yaitu pada wanita dengan kegagalan berulang
kali pada fertilisasi in vitro, menunjukkan peningkatan
rasio TNF-+/+/IL-4+/+ dan rasio TNF-+/+/IL-10+/+.
Hal tersebut juga dilaporkan pula terjadi pada wanita
yang mengalami keguguran berulang.7
Selain faktor inflamasi, terdapat dua grup faktor
kandidat yang saling berkaitan yang berperan memasuki
sirkulasi maternal pada preeklampsia, yaitu pertama,
grup growth factors, yang terdiri dari soluble receptor
atau sitokin inflamasi; kedua, produk stres oksidatif
plasenta, termasuk debris plasenta dan atau faktor lain.
Kandidat kuat saat ini berperan pada preeklampsia
adalah soluble receptor untuk VEGF yang dikenal
dengan sFlt-1. Molekul ini bekerja dengan menetralisir
aktifitas angiogenik VEGF dan PlGF. VEGF merupakan
faktor penting untuk endotel, oleh karena itu bila terjadi
penghambatan sistemik akan menyebabkan disfungsi
endotel secara luas. Hal tersebut telah terbukti melalui
studi pada hewan coba dan manusia. Pemberian infus
sFlt-1 pada tikus menyebabkan endoteliosis glomerular,
hipertensi dan proteinuria. Pada percobaan klinis, telah
dilakukan pemberian antibodi monoklonal VEGF (yang
menyerupai fungsi anti-angiogenesis sFlt-1) untuk
terapi kanker, hipertensi dan proteinuria merupakan
efek samping yang paling sering terjadi.9
Sindroma maternal dan bentuk klinis preeklampsia
ditandai adanya disfungsi endotel dan mikroangiopati,
dengan target organ antara lain otak (ditandai dengan
terjadinya kejang atau eklampsia), hepar (terjadinya
sindroma HELLP) atau ginjal (terjadi endoteliosis
glomerolus dan proteinuria). Beberapa studi yang
terbaru mencoba membuat hipotesis terhadap
manifestasi klinis dan komplikasi yang terjadi pada
preeklampsia seperti yang tersebut di atas, kemudian
memberikan kesimpulan dugaan adanya peran
ketidakseimbangan pro-angiogenesis dan anti-angio-
genesis pada sirkulasi. Dua faktor anti-angiogenesis
dikeluarkan oleh plasenta yang mendapatkan perhatian
adalah selain sFlt-1 juga soluble Endoglin (sEng) yang
mengalami peningkatan dan faktor pro-angiogenesis
yang mengalami penurunan pada preeklampsia yaitu
VEGF dan PlGF.10
Didapatkan dua studi yang menganalisa tentang
hubungan faktor angiogenesis dengan luaran maternal
pada preeklampsia. Sebuah studi mempelajari kadar
87
sVEGFR-1 (sFlt-1) dan hubungannya dengan luaran
preeklampsia, dengan jumlah sampel 61 pasien hamil
normal dan 61 pasien dengan preklampsia. Didapatkan
kadar plasma sVEGFR-1 meningkat pada preeklampsia
dibandingkan kehamilan normal (p < 0,001) didapatkan
peningkatan kadarnya pada preeklampsia tipe dini
dibandingkan tipe lambat (p = 0,005) dan didapatkan
peningkatan kadarnya pada preeklampsia berat
dibandingkan preklampsia ringan. Sedangkan pada
luaran maternal, didapatkan korelasi positif antara kadar
sVEGFR-1 dengan derajat proteinuria (r = 0,4; p =
0,002) dan korelasi negatif antara sVEGFR-1 dengan
hitung platelet (r = 0,3; p = 0,04), berat badan janin (r =
0,6; p < 0,001), terjadinya kesesuaian berat badan janin
dengan umur kehamilan (r = 0,4; p < 0,001) dan umur
kehamilan saat persalinan (r = 0,5; p < 0,001).
Sedangkan hubungan dengan faktor resiko yang lain,
didapatkan kadar sVEGFR-1 lebih besar secara
bermakna pada wanita dengan riwayat terjadi
preeklampsia pada kehamilan sebelumnya dibandingkan
dengan tidak didapatkan riwayat. Didapatkan korelasi
negatif konsentrasi sVEGFR-1 dan umur kehamilan saat
terjadinya preeklampsia (r = 0,5; p < 0,001).11
Sedangkan studi lain yang menghubungkan kadar PlGF
dengan terjadinya luaran maternal dan fetal buruk dan
sangat buruk pada kehamilan yang diduga akan terjadi
preeklampsia dan IUGR. Luaran maternal buruk
diidentifikasikan terjadinya preeclampsia berat, berat
neonatus kecil menurut umur kehamilan, terjadi per-
salinan elektif oleh karena indikasi fetal dan mater-nal.
Luaran maternal sangat buruk diidentifikasi-kan
terjadinya komlikasi preeklampsia meliputi indroma
HELLP, eklampsia, kematian janin dalam kandungan,
terminasi persalinan karena IUGR, berat neonatus
neonatus sangat rendah menurut usia kehamilan atau
terjadinya persalinan elektif sebelum usia kehamilan 34
minggu oleh karena komplikasi maternal dan fetal.
Didapatkan kadar PlGF lebih rendah pada kehamilan
dengan preeklampsia berat dibanding-kan normal (p =
0,02) dan pada luaran maternal buruk (p < 0,001) dan
dengan kadar PlGF <12 pg/ mL didapatkan luaran
maternal sangat berat/buruk pada 96% kasus (24/25).
Resiko terjadi luaran maternal buruk terjadi pada kadar
PlGF yang terendah (OR = 216, 95% CI [18–2571])
dibandingkan dengan kadar PlGF rerata median
tertinggi (OR = 17, 95% CI [3–94]).12
Tidak adanya hubungan antara IL-10 dengan luaran
maternal pada studi ini, membuka peluang untuk studi
lain tentang faktor angiogenesis yang mungkin berperan
selain faktor inflamasi, untuk terjadinya gejala klinis
dan luaran fetal dan maternal pada preeklampsia. Dapat
diteliti masing-masing faktor pro-angiogenesis dan anti-
angiogenesis maupun rasionya terhadap luaran fetal dan
maternal pada preeklampsia.
 Intan Wahyu Lasiaprillianty, Ernawati : Hubungan IL-10 dengan Serum Kreatinin dan Terjadinya Komplikasi pada Preeklampsia
Selain itu banyak faktor yang mempengaruhi kadar
sitokin inflamasi, yaitu polimorfisme gen yang tidak
diteliti pada studi ini. Polimorfisme tersebut dapat
mempengaruhi tinggi rendahnya kadar IL-10 dan
mungkin dapat mempengaruhi kondisi klinis dan luaran
maternal pada preeklampsia. Dan belum ada penelitian
yang mempelajari tentang polimorfisme gen IL-10
terhadap kadar IL-10 dan luaran maternal dan fetal pada
preeklampsia.
Pada penelitian ini tidak dinilai kadar proinflamasi
terhadap terjadinya klinis dan terjadinya komplikasi
pada preeklampsia, sehingga tidak dapat dinilai dugaan
pengaruh sitokin proinflamasi terhadap preeklampsia
tipe dini dan hubungannya rasio proinflamasi/anti-
inflamasi terhadap luaran maternal, karena pada studi-
studi sebelumnya didapatkan hasil yang bervariasi,
didapatkan kadar IL-10 yang berbeda-beda antara pre-
eklampsia dan kontrol, kadarnya dapat menurun atau
tidak didapatkan perbedaan. Hal tersebut dikarenakan
kadar IL-10 pada masing-masing individu berbeda,
dapat dilihat dari kadar IL-10 pada studi ini yang
mempunyai heterogenitas yang besar dan masih belum
ada cut off kadar IL-10 pada kehamilan normal dan
kehamilan dengan preeklampsia terutama untuk sampel
wanita hamil di Indonesia.
Pada studi yang dilakukan sebelumnya, didapatkan
kadar IL-10 yang tidak berbeda bermakna, namun
didapatkan nilai rasio kadar proinflamasi/antiinflamasi
berbeda bermakna antara preeklampsia dan kehamilan
normal. Sehingga dapat disimpulkan bahwa perlu dinilai
kadar proinflamasi dan dibandingkan dengan kadar
antiinflamasi (rasio), karena kadar sitokin pada masing-
masing individu berbeda dan kemungkinan rasionya
lebih berperan daripada kadar masing-masing pro-
inflamasi maupun antiinflamasi, karena tidak hanya
faktor antiinflamasi yang menurun saja yang dikaitkan
dengan terjadinya preeklampsia, namun faktor pro-
inflamasi juga mempengaruhi terjadinya preeklamp-sia
dan kemudian pergeseran diantara faktor proinflam-
asi/antiiflamasi yang menggambarkan pergeseran
keseimbangan Th1/Th2 mungkin lebih berperan ter-
hadap terjadinya preeklampsia. Rasio yang didapat
tersebut nantinya akan menggambarkan pergeseran ke
arah proses proinflamasi seperti yang didapatkan pada
preeklampsia. Selain itu juga perlu adanya penelitian
lebih lanjut tentang pengaruh kadar pro-angiogenesis
dan anti-angiogenesis serta pengaruhnya terhadap
preeklampsia, untuk membuktikan adanya pengaruh
faktor-faktor angiogenesis terhadap preeklampsia, ke-
dekatannya sebagai faktor prognostik terhadap terjadi-
nya preeklampsia maupun luaran preeklampsia di-
bandingkan faktor-faktor inflamasi.
88
SIMPULAN
Rerata kadar IL-10 pada preeklampsia berat tipe dini
yang dilakukan perawatan konservatif adalah 0,71 ±
0,66. Tidak ada hubungan antara IL-10 dengan kadar
serum kreatinin dan terjadinya komplikasi preeklampsia
berat tipe dini.
DAFTAR PUSTAKA
1. Orange S, Horvath J and Hennessy A. Preeclampsia
Is Associated with a Reduced Interleukin-10
Production from Peripheral Blood Mononuclear
Cells. Hypertension in Pregnancy. 2003;22:1-8.
2. Kalkunte S, Nevers T, Norris WE and Sharma S.
Vascular IL-10: a protective role in preeclampsia.
Journal of Reproductive Immunology. 2011;165-9.
3. Lai Z, Kalkunte S and Sharma S. A Critical Role of
Interleukin-10 in Modulating Hypoxia-Induced
Preeclampsia-Like disease in mice. Journal of the
American Heart Associaton. 2011;57:505-14.
4. Daher S, Sass N, Oliveira LG and Mattar R.
Cytokine Genotyping in Preeclampsia. American
Journal of Reproductive Immunology. 2006;55:
130-5.
5. Holmes V, Wallace J, Gilmore W, Mcfaul P and
Alexander H. Plasma levels of the immuno-
modulatory cytokine interleukin-10 during normal
human pregnancy: a longitudinal study. Cytokine.
2003;21:265-9.
6. Danianto A. Perbandingan IL-10 pada pasien
preeklampsia berat tipe dini dan tipe lambat. 2015.
7. Chatterjee P, Chiasson VL, Bounds KR and
Mitchell BM. Regulation of the anti-inflammatory
cytokines interleukin-4 and interleukin-10 during
pregnancy. Frontiers in immunology.
2014;5(253):1-6.
8. Dong M, He J, Wang Z, Xie X and Wang H.
Placental imbalance of Th1- and Th2-type
cytokines in preeclampsia. Acta Obstet Gynecol
Scand. 2005;84:788-93.
9. Borzychowski A, Sargent I and Redman C.
Inflammation and pre-eclampsia. Elsevier: Semi-
nars in Fetal & Neonatal Medicine. 2006;11:3006-
316.
10. Powe CE, Levine RJ and Karumanchi A.
Preeclampsia, a Disease of the Maternal Endothel-
ium: The Role of Antiangiogenic Factors and
Implications for Later Cardiovascular Disease.
Circulation, Jornal of American Heart Association.
2011;123:2856-69.
11. Chaiworapongsa T, Romero R, Espinoza J, Bujold
E, Kim YM, Goncalves LF, et al. Evidence
supporting a role for blockade of the vascular
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 23 No. 2 Mei - Agustus 2015 : 82-89

endothelial growth factor system in the
pathophysiology of preeclampsia. American
Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004;190:
1541-50.
12. Sibiude J, Guibourdenche J, Dionne MD, Ray CL,
Anselem O, Serreau R, et al. Placental Growth
Factor for the Prediction of Adverse Outcomes in
Patients with Suspected Preeclampsia or Intra-
uterine Growth Restriction. Plos One. 2012;7
(11):1-8.

89