Farmaka

Suplemen Volume 14 Nomor 1 17

KARAKTERISASI KRISTAL BAHAN PADAT AKTIF FARMASI : REVIEW

CHARACTERIZATION OF SOLID STATE API CRYSTALS : REVIEW

Popy Sarah Chairunnisa, Yoga Windhu Wardhana

Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran
Jalan Raya Bandung-Sumedang km 21
popy13002@mail.unpad.ac.id
ayodhna@gmail.com

ABSTRAK

Setiap jenis Bahan Aktif Farmasi (BAF) memiliki variasi teknik analisis untuk
mengkarakterisasi transformasi kristal yang terjadi. Setiap BAF yang mengalami transformasi
kristal dapat dianalisis dengan karakter fasa padat yang dimiliki. Dalam ulasan ini, teknik yang
biasa digunakan pada analisis fasa padat, jenis informasi yang dikumpulkan, dan keuntungan
dan kerugian dari masing-masing teknik dibahas, dengan fokus pada aplikasi mereka di
karakterisasi fasa padat dan pemantauan transformasi fasa padat, yaitu kristalisasi, dan
pembentukan kokristal. Informasi yang dikumpulkan dari literatur terbaru dikompilasi dalam
berbagai tabel untuk membantu pembaca untuk mendapatkan gambaran keseluruhan cepat
tentang apa jenis fenomena baru-baru ini telah dipelajari, dan teknik analisis telah digunakan.

Kata Kunci: Kristal, Karakterisasi, Analisis instrumen

ABSTRACT:

Each different of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) has a fasa padat character and has
a variety of analytical techniques to characterize the crystal transformation that occurs. In this
review, a technique commonly used in the analysis of solid state form, what information was
collected, and the advantages and disadvantages of each technique are discussed, with a focus
on their application in the characterization of solid state form and monitoring the
transformation of solid state form, i.e. crystallization, and the establishment of cocrystal.
Information gathered from the recent literature are compiled in various tables to help the
reader to get a quick overall picture of what kinds of phenomena have recently been studied,
and analysis techniques have been used.

Keyword : Crystal, Characterization, Instrument Analysis

Pendahuluan bentuk partikel BAF yang lebih kecil,

Perkembangan teknologi farmasi untuk seperti pembentukan kristal, nanopartikel,

meningkatkan efektifitas dan kualitas bahan maupun pemecahan ikatan dalam di

aktif farmasi (BAF) semakin jauh senyawa itu sendiri.

membuahkan hasil saat metode Kelarutan air yang buruk merupakan

peningkatan luas permukaan partikel perhatian utama dalam pengembangan dan

ditemukan1. Berbagai macam metode telah penelitian obat-obatan. Bentuk amorf pada

dikembangkan untuk menghasilkan variasi BAF menawarkan alternatif menarik karena

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 18

kelarutan mereka yang lebih tinggi yang secara tiga dimensi. Secara umum, zat cair

dapat mendukung meningkatnya laju membentuk kristal ketika mengalami

disolusi, dan dengan demikian dapat proses pemadatan. Pada kondisi ideal,

meningkatkan bioavailabilitas. hasilnya bisa berupa kristal tunggal, yang

Fasa padat Pharmaceutical Compound semua atom-atom dalam padatannya

a. Amorf "terpasang" pada kisi atau struktur kristal

Zat padat yang tidak mempunyai yang sama, tapi, secara umum, kebanyakan

struktur Kristal dikenal dengan zat kristal terbentuk secara simultan sehingga

amorphous atau zat amorf menghasilkan padatan polikristalin atau

(a:tidak,morf:bentuk). Partikel-partikel dari polimorf.

zat amorf tersebut tidak mempunyai bentuk Polimorf terutama polimorf yang

tertentu dan permanen. Bentuk amorf yang metastabil sering menunjukkan kelarutan

merupakan yang akan lebih cepat pada saat yang lebih baik daripada bentuk polimorfik

proses absorbsi berlangsung20. Kelarutan stabil. Namun, keuntungan kelarutan

yang lebih tinggi dari padatan amorf bentuk metastabil biasanya tidak dapat

dikarenakan energi dan mobilitas molekul dipastikan dibandingkan dengan bentuk

yang lebih tinggi dibandingkan dengan amorf seperti yang telah dijelaskan

kristal. Namun, energi tinggi dan mobilitas sebelumnya.

molekul juga membuat padatan amorf tidak Polimorf diketahui menimbulkan

stabil secara fisik. Selama operasi dan / atau perbedaan yang signifikan dalam sifat

penyimpanan, bahan bentuk amorf fisikokimia senyawa, misalnya, titik leleh,

cenderung untuk kembali ke dalam bentuk kepadatan, morfologi, kelarutan dan warna.

kristal metastabil. Hal ini pada dapat berdampak pada

b. Kristalin stabilitas (fisik dan kimia), bioavailabilitas

Kristal adalah suatu padatan yang atom, dan kestabilan selama manufaktur maupun

molekul, atau ion penyusunnya terkemas setelah distribusi. Dalam kasus lain, sebuah

secara teratur dan polanya berulang melebar

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 19

polimorf tidak diinginkan bahkan bisa minat dari akademisi farmasi karena bentuk

menjadi racun. potensinya untuk mengatasi kelarutan air

Selain polimorf, bentuk kristal lain yang buruk tanpa berdampak pada

seperti garam dan ko-kristal telah menarik stabilitasnya.

Gambar 1. Klasifikasi Solid State Bahan Aktif Farmasi2.

Kristalisasi batasan energi paling kecil (energi paling

Kristal memiliki struktur tiga dimensi besar, metastabil)7.

yang bergantung pada gaya molekularnya. Banyak penelitian mengenai BAF yang

Kristalisasi itu sendiri dibagi menjadi dua ikut serta membahas berbagai bentuk solid

proses, yaitu nukleasi dan pertumbuhan yang mempengaruhi produksi kristal.

kristal5,6. Nuklei stabil hanya pada saat Bentuk-bentuk tersebut termasuk polimorf,

mencapai ukuran kritis dan ukuran tersebut garam, dan ko-kristal3,4.

sangat bergantung pada supersaturasi dan Karakterisasi kristal merupakan hal

temperatur6. Setiap fasa padat memiliki yang penting untuk dilakukan dalam

perbedaan solubilitas, semakin banyak fasa tahapan produksi bahan farmasi. Ada

yang stabil secara termodinamika banyak metode karakterisasi yang diketahui

bergantung pada level supersaturasi dari berguna untuk mengetahui dan mengontrol

pelarut. Menurut Ostwald’s rule of stages, tahapan kristalisasi dan metode-metode ini

kristal yang utama adalah yang memiliki

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 20

sangat bergantung pada sifat kunci dari padat dari suatu kristal BAF yang dapat

bahan yang akan diinvestigasi18. disesuaikan dengan properti dari suatu obat.

Tinjauan ini ditujukan untuk Teknik karakterisasi Kristal

memperoleh gambaran yang jelas berdasarkan fasa padat

mengenai proses analisis berbagai fasa

Tabel 1. Teknik analisis pada karakterisasi fasa padat BAF

Teknik analisis keterangan kelebihan kekurangan

Molekular

Spekstroskopi - Vibrasi - Jumlah sampel - preparasi

Mid-IR, FTIR, intramolekuar, sedikit sampel pada

ATR9,10, 8 ikatan hidrogen pada - Akuisisi data FT-IR dan

bentuk polimorfis yang relatif DRIFTS dapat

yaitu pergantian cepat menginduksi

peak dan pada - Ketersediaan transformasi

bentuk amorf yaitu pustaka untuk fasa padat

pelebaran peak spektra - interferesi dari

- Melengkapi - Instrumen yang kelembaban

Spektroskopi raman mudah dibaca lingkungan

- Informasi kimiawi - Tidak

Raman11 yang spasial dengan membutuhkan

setup imaging preparasi - pemanasan

- Vibrasi intramolekul sampel untuk lokal sampel

bentuk polimorf : ATR - fluoresensi

pita unik, perubahan sampel

peak - Jumlah sampel - fotodegradasi

sedikit
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 21

Bentuk amorf : - Tidak

pelebaran peak membuthkan

- Melengkapi preparasi

spektroskopi infra sampel

merah - Non-destruktif

- Informasi kimiawi - kemampuan

yang spaisal dengan untuk penetrasi

setup imaging melalui wadah

kaca

- ketersediaan

serat optik

- pada frekuensi

rendah dapat

digunakan

untuk analisis

level partikulat

- Nuclei dan interaksi - non - data akuisisi

Fasa padat kimia destruktif lama

nuclear - Interaksi molekul - kuantitatif - relatif mahal

magnetic obat-obat atau obat- dan

resonance (ss- eksipien kualitatif

NMR)9,13,17
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 22

Partikulat

Spektroskopi

Terahertz - vibrasi - jumlah sampel - spektrum

pulsed intramolekular dan sedikit (5-40 dipengaruhi

Spectroscopy18 kisi mg) oleh air

bentuk polimorf : - data akuisisi - kemiringan

peak unik cepat dasar mungkin

bentuk amorf : tanpa (milidetik) atau tidak

fitur spektra memberikan

efek pada

interpretasi

hasil

- relatif mahal

- membutuhkan

X-ray - informasi struktur 5- kompresi pelet

Powder X-ray 90o2θ - jumlah sampel ketebalan 0,5-3

Diffraction 3, 10, bentuk polimorf : >50 mg mm

12
difraksi peak unik - non destruktif - ukuran partikel

bentuk amorf : tidak - kualitatif dan dibutuhkan

memiliki peak, kuantitatif 100µm untuk

broad halo meminimalisir

- derajat kristalin penghamburan

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 23

- metode tradisional - membutuhkan

- informasi struktural orientasi

Single Crystal 0.01 hingga 3o 2θ - non destruktif - tidak ada

Diffraction10, informasi
15
- non destruktif mengenai

- probe memiliki struktur kimia

struktur yang - membutuhkan

besar (nm - µm) kristal tunggal

dengan ukuran

>0.1 mm

- konvensional

dan

membutuhkan

akuisisi data

yang lama

- membutuhkan

interpretasi

data lebih

lanjut

- membutuhkan

sedikit sampel - sampel tidak

Differential - elemen thermal : - kualitatif dan dapat

scanning glass-thermal kuantitatif digunakan

calorimetry temperature (Tg), ulang

(DSC)8 ,10 , 12 ,
temperature - tidak ada
13 , 15, 16
informasi
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 24

kristalisasi (Tc) dan mengenai

suhu lebur (Tm), chemical-

- interaksi obat-obat environment

dan obat-eksipien - tidak dapat

menyelesaikan

masalah

overlapping

Bulk

Titrasi Karl - kandungan air - Sensitivitas - Sampel harus

Fischer3 - penggunaan pada Tinggi dilarutkan

konjugasi dengan - Analisis cepat - Ukuran sampel

TGA/DVS >50 mg

- luas area sampel

Tabel 2. Analisis Kristal fasa padat Bahan Aktif Farmasi

BAF/Sampel Tahun Deskripsi/Hasil Metode Metode analisis Keterangan

studi Kristalisasi

Sulfathiazol16 2010 Sulfatiazol Kristalisasi DSC dan Menggunakan

ditemukan dari pelarut Mikroskop hot- intensitas

memiliki organik stage light cahaya dari

bentuk kristal mikroskop

polimorf cahaya

sebagai

alternatif
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 25

analisis

kualitatif

Teofilin9, 17 2014 Elusidasi Ko- NMR Spektra ko-

pengaruh kristalisasi Spektroskopi, FT- kristal

interaksi dengan IR spektroskopi, Teofilin

intermolekular koformer dengan NMR

dan asam menunjukkan

intramolekular dikarboksilat tidak

di fasa kristalin terjadinya

pada ikatan superposisi .

hidrogen yang

terjadi

Kalsium 2010 Melakukan Pemanasan in XRPD, DSC, -

Atrovastatin3 karakterisasi situ dengan Thermogravimetri,

fasa padat DSC titrasi karl fischer,

kristalin Scanning electron

komersial dari microscopy, hot

ATC stage microscopy,

Sessile drop

contact angle

measurement,

disolusi intrinsik

Mebendazol10 2012 Evaluasi Ko- FTIR, DSC, -

potensial ko- kristalisasi PXRD, Single-

kristalisasi dengan Crystal X-ray

mebendazol. metode RCM Diffraction,

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 26

(reaction disolusi, dan

crystalization stabilitas

method) dan

LAG (Liquid

assisted

grinding)

Nitrendipin11 2012 Analisis Antisolvent Spektroskopi

imaging kristal crystallization Raman, Polarized

untuk light microscopy

monitoring fae

nukleasi

selama

pertumbuhan

kristal

Piroxicam11 2012 Analisis Kristalisasi Spektroskopi

imaging kristal dengan Raman, polarized

untuk Dispersi Solid light microscopy

monitoring fae

nukleasi

selama

pertumbuhan

kristal

Indometasin8 2012 Investigasi Ko- FTIR, DSC, dan Estimasi

formasi kristalisasi stabilitas kuantitatif

kokristal dan dengan solid spektra FTIR

stabilitas state grinding dengan

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 27

Gaussian-

Lorenzian

Function

Kuinidin13 2010 Aplikasi Ko- Solid state-NMR,

sintesis Kristalisasi Difraksi X-ray

heterosinton dengan

pada ko- Solvent

kristalisasi Evaporation

kuinidin-metil

paraben

Isoniazid15 2010 Identifikasi Ko- DSC, Single

homosinton kristalisasi Crystal X-ray

yang paling Diffraction,

mungkin untuk Powder X-ray

membentuk diffraction

kritalisasi

isoniazid

dengan asam

karboksilat

Norfloxacin12 2010 Identifikasi Vapor PXRD, Single Dua stuktur

sifat fasa padat diffusion oleh Crystal X-Ray polimorf

dari kristal MTBE ke Diffractio, DSC, ditemukan

norfloxacin larutan DMF TGA, HSM pada saat

pada prosedur

temperatur Single Crystal

ruangan C-ray
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 28

Diffraction

dilaksanakan

Metode X-Ray Diffraction kristal yang dibutuhkan, Single Crystal X-

Berdasarkan survei ini analisis bentuk Ray Diffraction (SCXRD) dan teknik ss-

kristal biasanya melibatkan penggunaan NMR memberikan informasi yang berguna.

baik PXRD atau metode spektroskopi atau Namun, mereka tidak lebih umum daripada

kombinasi keduanya. Preferensi untuk teknik-teknik yang disebutkan sebelumnya,

PXRD dan metode spektroskopi dapat karena fakta bahwa keduanya

dikaitkan dengan difraksi/spektrum yang membutuhkan persyaratan yang cukup suli:

unik untuk setiap bentuk polimorfik. PXRD SCXRD membutuhkan ketentuan kristal

merupakan metode yang cenderung tunggal> 0.1mm15 dan persiapan tersebut

langsung mendeteksi sifat kisi kristal. tidak selalu mudah. ss-NMR di sisi lain

Perubahan pola difraksi merupakan membutuhkan persiapan sampel yang

informasi terbentuknya polimorfisme baru. sangat sedikit dan bahkan bentuk sediaan

Metode spektroskopi tidak langsung dapat dianalisis17, tapi kekurangan dari

mengukur sifat kisi, tapi dengan mengukur teknik ini adalah bahwa waktu pengukuran

interaksi intra dan antarmolekul dari cukup panjang. Spektroskopi Terahertz-

molekul-molekul dalam padatan, metode Pulsed (TPS) adalah teknik lain

ini juga memberikan informasi struktural. spektroskopi getaran yang telah digunakan

Banyak contoh ada di mana transformasi untuk berbagai aplikasi farmasi18, namun

polimorfik yang benar-benar dijelaskan tidak termasuk dalam analisis sepuluh

menggunakan PXRD dan / atau metode sampel yang ditinjau. Berbeda dengan

spektroskopi hanya 3,10, 11. teknik spektroskopi yang disebutkan di

Ketika mendalami karakterisasi atas, TPS adalah teknik tingkat particulate-

struktur kristal atau struktur molekul dalam daripada teknik amolecular-tingkat;

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 29

langsung mendeteksi fenomena kisi-tingkat DSC. sifat fisikokimia seperti suhu transisi

(inframerah aktif mode getaran di wilayah (yaitu, untuk menentukan tiomer tiotropic /

inframerah-jauh dan sub-milimeter dari hubungan monotropic antara bentuk

spektrum elektromagnetik), dan karena itu polimorfik) atau suhu mencair dapat dengan

dapat digunakan untuk karakterisasi bentuk mudah diamati sebagai exother- mic / acara

kristal yang berbeda18. TPS dapat sangat endotermik di thermograms DSC;

berguna ketika menyelidiki sampel dengan misalnya, transformasi polimorfik bentuk

perbedaan struktural kecil atau biasa yang mebendazole C untuk membentuk A

mungkin sulit untuk mendeteksi dengan (sekitar 205-220◦C)10 melt-crystallization.

teknik analisis lainnya. Secara kuantitatif, DSC dikombinasikan

Metode Spektroskopi dengan metode kurva Gaussian-Lorentzian

Spektroskopi Raman dan Fourier telah digunakan untuk mengukur campuran

transform infrared (FT-IR), cenderung biner polimorf famotidine setelah berbagai

lebih praktis dibandingkan metode perawatan kompresi. Oleh karena itu DSC

spektroskopi lainnya karena tidak ada adalah alat yang sangat berguna untuk

persiapan sampel diperlukan sebelum memahami sifat termal dari fasa padat.

sampel analisis. Raman dan IR Ko-Kristal

spektroskopi adalah alat yang kuat dan Difraksi sinar-X adalah metode yang

sensitif untuk studi fasa padat kualitatif dan dilakukan pada karakterisasi Ko-Kristal

kuantitatif karena semua band spektral Indometasin (tabel 2). PXRD

dapat diberikan ke fitur khusus dari molekul memungkinkan indentifikasi fingerprint

di bawah gation investigasi. konvensional untuk mengidentifikasi

Metode Thermal bentuk polimorfisme baru dari campuran

Metode Thermal memberikan fisik BAF dan koformer. Difraksi sinar-X

informasi mendasar pada sistem polimorfik telah terbukti menjadi metode utama dalam

dan kristal. Teknik termal yang jauh paling menggambarkan berbagai sistem ko-kristal

populer di mencirikan polimorf adalah seperti ikatan obat-koformer18.

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 30

Ko-Kristal adalah bentuk fasa padat memantau transformasi fasa padat bahan

dengan sifat fisik yang unik (pola difraksi, aktid farmasi. Namun, metode pilihan

spektrum, sifat termal dan kebiasaan tergantung pada jenis dan kedalaman

kristal) yang berbeda dari padatan induk. informasi yang dibutuhkan. Umumnya,

Penelitian ini kembali populer dalam usaha pendekatan kombinasi menggunakan

peningkatan profil obat untuk setidaknya dua metode yang saling

menghasilkan bioavailibilitas yang lebih melengkapi dianjurkan.

baik1. Sebuah publikasi pada tahun 2012 Dalam review ini tiga metode yang

menjelaskan polimorf Ko-Kristal, panduan paling umum digunakan adalah DSC,

yang berguna untuk desain dan sintesis serta PXRD, SCXRD, dan spektroskopi FT-IR.

metode karakterisasi digunakan untuk lebih Analisis menggunakan teknik-teknik ini

memahami sifat fisik Ko-Kristal19. memberikan gambaran yang baik tentang

Pembentukan Ko-kristal sebagian karakteristik fasa padat dari sampel yang

besar didasarkan pada homosynthon (yaitu, menarik karena mereka mencakup berbagai

asam-asam) atau formasi heterosynthon sifat fisikokimia (kristalografi, thermal,

(yaitu, asam-amida). Metode yang umum molekuler dan morfologi, dari masing-

diterapkan dari kokristalisasi dengan masingnya). PXRD dan SCXRD adalah

mekanokimiawi (Liquid-assisted dan Solid metode pilihan untuk sis analisi

Grinding), solusi dimediasi (kristalisasi kristalografi.

reaksi, kristalisasi slurry-, co-evaporasi, Ucapan Terimakasih

deliquescence di lingkungan kelembaban Dengan pernuh rasa hormat penulis

tinggi), dan baru-baru superkritis metode mengucapkan terimakasih kepada Bapak

cairan, misalnya, untuk indometasin- Rizki Abdullah sebagai dosen matakuliah

saccharin8. Metodologi Penelitian dan Bapak Yoga

Simpulan Windhu Wardhana sebagai dosen

Terdapat berbagai teknik analisis yang pembimbing penulisan artikel ini

tersedia untuk mengkarakterisasi dan Konflik Kepentingan

Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1
Penulis menyatakan tidak terdapat
potensi konflik kepentingan dengan
penelitian kepenulisan dan atau publikasi
artikel ini.
Daftar Pustaka
1. Rogers TL, Nelsen AC, Hu J, Brown
JN, Sarkari M, Young TJ, et al. A novel
particle engineering technology to
enhance dissolution of poorly water
soluble drugs: Spray-freezing into
liquid. Eur J Pharm Biopharm.
2002;54(3):271–80.
2. Aitipamula S, Banerjee R, Bansal AK,
Biradha K, M.L. C, Choudhury AR.
Polymorphs, Salts, and Cocrystals:
What’s in a Name? Cryst Growth Des
[Internet]. 2012;12:2147–52. Available
from:
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cg3
002948
3. Shete G, Puri V, Kumar L, Bansal AK.
Solid state characterization of
commercial crystalline and amorphous
atorvastatin calcium samples. AAPS
PharmSciTech [Internet].
2010;11(2):598–609. Available from:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/arti
clerender.fcgi?artid=2902319&tool=p
mcentrez&rendertype=abstract
4. Price SL. Predicting crystal structures
of organic compounds. Chem Soc Rev
[Internet]. 2014;43(7):2098–111.
Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2
4263977
5. Huang Y, Dai W-G. Fundamental
aspects of solid dispersion technology
for poorly soluble drugs. Acta Pharm
Sin B [Internet]. Elsevier;
2014;4(1):18–25. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/
article/pii/S2211383513000968
31
6. Chen J, Sarma B, Evans JMB, Myerson
AS. Pharmaceutical crystallization.
Cryst Growth Des. 2011;11(4):887–95.
7. Rohani S. Applications of the
crystallization process in the
pharmaceutical industry. Front Chem
Eng China. 2010;4(1):2–9.
8. Zhang GC, Lin HL, Lin SY. Thermal
analysis and FTIR spectral curve-fitting
investigation of formation mechanism
and stability of indomethacin-saccharin
cocrystals via fasa padat grinding
process. J Pharm Biomed Anal
[Internet]. Elsevier B.V.; 2012;66:162–
9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2012.0
3.039
9. Pindelska E, Sokal A, Szeleszczuk L,
Pisklak DM, Kolodziejski W. Fasa
padat NMR studies of theophylline co-
crystals with dicarboxylic acids. J
Pharm Biomed Anal [Internet]. Elsevier
B.V.; 2014;100:322–8. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2014.0
7.011
10. Chen J-M, Wang Z-Z, Wu C-B, Li S, Lu
T-B. Crystal engineering approach to
improve the solubility of mebendazole.
CrystEngComm. 2012;14(19):6221–9.
11. Xia D, Cui F, Piao H, Cun D, Piao H,
Jiang Y, et al. Effect of crystal size on
the in vitro dissolution and oral
absorption of nitrendipine in rats.
Pharm Res. 2010;27(9):1965–76.
12. Puigjaner C, Barbas R, Portell A, Font-
Bardia M, Alcobé X, Prohens R.
Revisiting the solid state of
Norfloxacin. Cryst Growth Des.
2010;10(7):2948–53.
13. Khan M, Enkelmann V, Brunklaus G.
Crystal engineering of pharmaceutical
co-crystals: Application of methyl
paraben as molecular hook. J Am Chem
Soc. 2010;132(14):5254–63.
14. Gryl M, Cenedese S, Stadnicka K.
Crystal engineering and charge density
study of pharmaceutical nonlinear
optical material: melamine-barbital co-
crystal. J Phys Chem C.
2015;119(1):590–8.
15. Lemmerer A, Bernstein J, Kahlenberg
V. One-pot covalent and
supramolecular synthesis of
Farmaka
Suplemen Volume 14 Nomor 1 32

pharmaceutical co-crystals using the

API isoniazid: a potential
supramolecular reagent.
CrystEngComm [Internet].
2010;12(10):2856. Available from:
http://xlink.rsc.org/?DOI=c000473a
16. M.R. Abu Bakar, Z. Nagy, C. Rielly, A
combined approach of differential
scanning calorimetry and hot-stage
microscopy with image analysis in the
investigation of sulfathiazole
polymorphism, J. Therm. Anal.
Calorim. 99 (2010) 609–619
17. Seton L, Khamar D, Bradshaw IJ,
Hutcheon GA. Solid state forms of
theophylline: Presenting a new
anhydrous polymorph. Cryst Growth
Des. 2010;10(9):3879–86.
18. Chieng N, Rades T, Aaltonen J. An
overview of recent studies on the
analysis of pharmaceutical polymorphs.
J Pharm Biomed Anal [Internet].
Elsevier B.V.; 2011;55(4):618–44.
Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jpba.2010.1
2.020
19. Brittain HG. Cocrystal systems of
pharmaceutical interest: 2011
[Internet]. Vol. 12, Crystal Growth and
Design. Elsevier Masson SAS; 2012.
5823-5832 p. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/S1871-
5125(10)35009-6