Artikel

Gentamisin dibandingkan dengan ceftriaxone untuk pengobatan gonore

(G-ToG): uji coba non-inferioritas secara acak
Jonathan DC Ross, Clare Brittain, Michelle Cole, Claire Dewsnap, Jan Harding, Trish Hepburn, Louise Jackson, Matthew Keogh, Tessa Lawrence, Alan
AMontgomery, Tracy E Roberts, Kirsty Sprange, Wei Tan, Sukhwinder Thandi, JohnWhite, JanetWilson, Lelia Duley , atas nama tim uji coba G-ToG

Ringkasan
Latar Belakang Gonore adalah infeksi menular seksual yang umum di mana ceftriaxone adalah pengobatan lini pertama saat Lanset 2019; 393: 2511–20

ini, tetapi resistensi antimikroba sedang muncul. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efektivitas gentamisin Diterbitkan On line

sebagai alternatif seftriakson (keduanya dikombinasikan dengan azitromisin) untuk pengobatan gonore. 2 Mei 2019
http://dx.doi.org/10.1016/
S0140-6736 (18) 32817-4
Metode G-ToG adalah percobaan multisenter, kelompok paralel, pragmatis, acak, non-inferioritas yang membandingkan pengobatan
Publikasi online ini telah
dengan gentamisin dengan pengobatan dengan ceftriaxone untuk pasien dengan gonore. Para pasien, dokter yang merawat, dan dikoreksi. Versi yang diperbaiki
dokter yang menilai tidak mengetahui pengobatan tetapi perawat yang merawat tidak. Uji coba berlangsung di 14 klinik kesehatan pertama kali muncul di thelancet.com

seksual di Inggris. Orang dewasa berusia 16-70 tahun memenuhi syarat untuk berpartisipasi jika mereka memiliki diagnosis gonore pada tanggal 20 Juni 2019, dan koreksi

lebih lanjut telah dilakukan pada

genital, faring, atau rektal tanpa komplikasi. Peserta secara acak ditugaskan untuk menerima dosis intramuskular tunggal baik
tanggal 18 September 2019
gentamisin 240 mg (kelompok gentamisin) atau ceftriaxone 500 mg (kelompok ceftriaxone). Semua peserta juga menerima satu g dosis
Lihat Komentar halaman 2474
azitromisin oral. Pengacakan (1: 1) dikelompokkan berdasarkan klinik dan dilakukan menggunakan sistem berbasis web yang aman. Neisseria
Departemen Kesehatan Seksual
gonorrhoeae di semua situs yang awalnya terinfeksi, yang didefinisikan sebagai tes amplifikasi asam nukleat negatif 2 minggu setelah
dan HIV, Birmingham
pengobatan. Analisis hasil primer hanya mencakup peserta yang memiliki data tindak lanjut, terlepas dari kunjungan awal N Rumah Sakit Universitas NHS

gonorrhoeae hasil tes. Margin yang digunakan untuk menetapkan non-inferioritas adalah batas kepercayaan yang lebih rendah FoundationTrust, Birmingham,
Inggris ( Prof J DC Ross MD,
sebesar 5% untuk perbedaan risiko. Uji coba ini terdaftar dengan ISRCTN, nomor ISRCTN51783227.
J Harding PhD, T Lawrence PhD);
NottinghamClinical Trials Unit,
Temuan Dari 1762 pasien yang dinilai, kami mendaftarkan 720 peserta antara 7 Oktober 2014 dan 14 November 2016, dan Universitas Nottingham,
secara acak 358 diberikan gentamisin dan 362 untuk ceftriaxone. Data hasil primer tersedia untuk 306 (85%) dari 362 peserta Pusat Medis Queen,

dialokasikan untuk ceftriaxone dan 292 (82%) dari 358 peserta dialokasikan untuk gentamisin. Pada 2 minggu setelah Nottingham, Inggris

(C Brittain BMedSc,
pengobatan, infeksi telah sembuh untuk 299 (98%) dari 306 peserta dalam kelompok ceftriaxone dibandingkan dengan 267 T Hepburn BSc,
(91%) dari 292 peserta dalam kelompok gentamisin (perbedaan risiko yang disesuaikan -6 · 4%, 95% CI - 10 · 4% hingga –2 · Prof AAMontgomery PhD,
4%). Dari 328 peserta yang memiliki infeksi genital, 151 (98%) dari 154 pada kelompok ceftriaxone dan 163 (94%) dari 174 pada K Sprange MSc, WTanMSc,
SThandi PhD, Prof L Duley MD);
kelompok gentamisin memiliki pembersihan pada saat tindak lanjut (perbedaan risiko yang disesuaikan -4 · 4%, - 8 · 7 sampai
Resistensi antimikroba dan
0). Untuk peserta dengan infeksi faring, proporsi yang lebih besar yang menerima ceftriaxone memiliki klirens saat tindak HealthcareAssociated
lanjut (108 [96%] pada kelompok ceftriaxone dibandingkan dengan 82 [80%] pada kelompok gentamisin; perbedaan risiko Referensi Infeksi (AMRHAI)
yang disesuaikan -15,3%, -24 · 0 hingga -6 · 5). Demikian pula, proporsi yang lebih besar dari peserta dengan infeksi rektal Unit, Kesehatan Masyarakat Inggris,

London, Inggris ( MCole DBMS);

pada kelompok ceftriaxone memiliki klirens (134 [98%] pada kelompok ceftriaxone dibandingkan dengan 107 [90%] pada
Klinik Kesehatan Seksual, Sheffield
kelompok gentamicing; perbedaan risiko yang disesuaikan -7,8%, -13,6 hingga –2 · 0). Dengan demikian, kami tidak Rumah Sakit Royal Hallamshire,
menemukan bahwa dosis tunggal gentamisin 240 mg tidak kalah dengan ceftriaxone 500 mg dosis tunggal untuk Sheffield, Inggris ( C DewsnapMD);

pengobatan gonore, ketika kedua obat dikombinasikan dengan azitromisin oral 1 g dosis. Profil efek samping serupa antar Unit Ekonomi Kesehatan,
Institut Penelitian Kesehatan
kelompok,
Terapan, Universitas

Birmingham, Birmingham, Inggris

Penafsiran Gentamisin tidak sesuai sebagai pengobatan lini pertama untuk gonore tetapi tetap berpotensi berguna untuk pasien (L Jackson PhD,

dengan infeksi genital terisolasi, atau untuk pasien yang alergi atau intoleran terhadap ceftriaxone, atau mengandung isolat yang Prof TE Roberts PhD); Klinik
Kesehatan Seksual, Guy dan
resisten ceftriaxone. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi dan menguji alternatif baru untuk ceftriaxone untuk
Yayasan NHS StThomas
pengobatan gonore. Trust, London, Inggris

(JWhite FRCP); Klinik Kesehatan

Pendanaan Institut Riset Kesehatan Nasional Inggris. Seksual, Rumah Sakit LeedsTeaching
NHSTrust, Leeds, Inggris

(JWilson FRCP); dan Pasien

hak cipta © 2019 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Ini adalah artikel Akses Terbuka di bawah CC BY-NC-ND dan keterlibatan publik
4.0 lisensi. perwakilan, Birmingham,
Inggris ( MKeogh)

pengantar ketidaknyamanan, dan aktivasi kekebalan lokal itu Korespondensi dengan:

Prof Jonathan DC Ross,
Setiap tahun gonore menyumbang lebih dari 40.000 infeksi di Inggris memfasilitasi penularan dan penularan HIV. Bagi wanita, infeksi dapat
Klinik Whittall Street, Universitas
dan sekitar 78 juta infeksi secara global, 1 dengan beban yang tidak menyebar ke tuba falopi dan ovarium yang menyebabkan penyakit Rumah Sakit BirminghamNHS
proporsional pada dewasa muda, laki-laki yang berhubungan seks radang panggul yang mengakibatkan jaringan parut tuba, infertilitas, FoundationTrust,

dengan laki-laki, dan kelompok etnis tertentu. Infeksi menyebabkan nyeri panggul kronis, dan peningkatan risiko kehamilan ektopik. BirminghamB4 6DH, Inggris
jonathan.ross@uhb.nhs.uk
peradangan lokal yang menyebabkan nyeri genital dan Untuk pria,

www.thelancet.com Vol 393 22 Juni 2019 2511

 Artikel
Riset dalam konteks
Bukti sebelum penelitian ini
Dua tinjauan sistematis mengevaluasi kemanjuran gentamisin
untuk pengobatan gonore. Mereka termasuk uji coba acak, uji
coba acak semu, dan studi prospektif dengan kontrol bersamaan
yang diterbitkan antara 1 Januari 1950,
dan 2 Juni 2014. Kami juga menelusuri MEDLINE dan Embase untuk
studi yang diterbitkan antara 1 Jan 2013 dan 12 Des 2017,
menggunakan istilah "gonore / gonore / Neisseria gonorrhoeae" dan
"gentamisin". Secara total, enam studi menilai pengobatan gentamisin
dosis tunggal, tiga di antaranya adalah uji coba acak, satu diacak semu,
dan dua di antaranya tidak diacak. Tingkat kesembuhan 62% sampai
100% dilaporkan dengan pengobatan gentamisin. Metodologi tidak
dijelaskan dengan baik dan ada risiko bias yang tinggi di sebagian
besar penelitian. Studi terbesar dan berkualitas terbaik adalah a
evaluasi non-komparatif dari 157 pasien, yang melaporkan
bahwa gentamisin menyembuhkan 100% infeksi. Penelitian ini
menggunakan teknik kultur yang relatif kurang sensitif untuk
mendiagnosis dan menilai kesembuhan, dan termasuk beberapa
infeksi gonore ekstra genital (sepuluh faring, satu rektal).
Gentamisin diberikan dengan 2 g dosis azitromisin. Gabungan
Infeksi dapat menyebar ke testis yang menyebabkan
epididimoorchitis, dan pria yang berhubungan seks dengan pria
berisiko tinggi terkena proktitis, yang dapat menyebabkan abses
dan pembentukan fistula.
Organisme penyebab, Neisseria gonorrhoeae, dengan mudah
mengembangkan resistensi terhadap antibiotik. Resistensi
tingkat tinggi terhadap penisilin, sulfonamida, tetrasiklin, dan
kuinolon menyebabkan obat ini tidak lagi direkomendasikan
sebagai pengobatan. Panduan saat ini adalah untuk mengobati
dengan ceftriaxone intramuskular, baik sebagai terapi tunggal
atau sebagai terapi ganda yang dikombinasikan dengan
azitromisin. 2–4 Data pengawasan di UK menunjukkan penurunan
kerentanan terhadap ceftriaxone dari waktu ke waktu, dengan
penyimpangan ke atas dalam konsentrasi hambat minimum
(MIC). 1 Penurunan serupa dalam kerentanan terhadap
antimikroba lain yang digunakan untuk gonore diikuti oleh
kegagalan pengobatan yang meluas, dan kegagalan klinis
sporadis dari sefalosporin telah dilaporkan. 5,6 Jika ceftriaxone
menjadi tidak efektif, pilihan pengobatan dibatasi. Dengan
pengecualian gentamisin, obat alternatif belum dinilai pada
pasien (misalnya, ertapenem, piperasilin-tazobaktam), masih
dalam pengembangan sebelum perizinan (misalnya, zoliflodacin,
gepotidicin), disediakan untuk infeksi lain (misalnya, rifampisin
untuk tuberkulosis). ), atau memiliki potensi resistensi untuk
berkembang dengan cepat (mis., azitromisin, spektinomisin).
Gonore yang tidak dapat diobati, resisten multi-obat adalah
kemungkinan yang nyata, dan data uji klinis baru diperlukan
untuk menginformasikan pedoman pengobatan. 7 WHO dan Pusat
Pencegahan dan Pengendalian Penyakit Eropa telah menyerukan
penelitian segera tentang kemanjuran rejimen baru untuk
mengobati gonore, termasuk rejimen kombinasi dan penilaian
kemanjuran antimikroba pada ekstra-genital.
2512
rejimen tidak dapat ditoleransi dengan baik, menyebabkan mual pada 26%
pasien dan muntah pada 10% pasien.
Nilai tambah dari penelitian ini
Karena resistensi antibiotik, pilihan pengobatan untuk gonore semakin
berkurang. G-ToG adalah uji coba acak pertama yang membandingkan
gentamisin dengan pengobatan lini pertama saat ini, seftriakson, untuk
gonorea. Tidak dapat menyimpulkan bahwa gentamisin tidak lebih rendah
daripada ceftriakson, dan kegagalan pengobatan dengan gentamisin lebih
tinggi daripada dengan ceftriakson untuk pasien dengan infeksi
ekstra-genital. Tingkat kesembuhan untuk infeksi genital adalah serupa antar
kelompok, jadi untuk pasien ini gentamisin mungkin menjadi kandidat untuk
terapi lini kedua. Gentamisin dosis tunggal aman dan ditoleransi dengan
baik.
Implikasi dari semua bukti yang tersedia
Ceftriaxone harus tetap menjadi pengobatan lini pertama untuk gonore,
dengan gentamisin sebagai alternatif terutama untuk pasien dengan infeksi
genital, dan mereka yang alergi atau tidak toleran terhadap ceftriaxone, atau
memiliki gonococci yang resisten terhadap ceftriaxone. Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk mengidentifikasi dan menguji alternatif baru untuk
ceftriaxone untuk pengobatan gonore.
situs. 8,9 Perawatan yang efektif, aman, dan berbiaya rendah di negara
berpenghasilan rendah dan menengah sangat dibutuhkan; banyak dari
negara-negara ini memiliki beban yang tinggi
infeksi gonore.
Gentamisin adalah antibiotik yang mengandung aminoglikosida
menghambat sintesis protein dengan mengikat secara
ireversibel ke subunit ribosom 30S. Studi pada 1970-an dan
1980-an menilai gentamisin untuk pengobatan gonore, tetapi
semua studi kecil dan memiliki risiko bias yang tinggi. 10,11 Dosis
yang digunakan dalam penelitian ini biasanya 240 mg (mulai dari
160 mg hingga 5 mg / kg), tanpa efek respons dosis yang jelas di
seluruh penelitian dan tidak ada efek samping yang dilaporkan
terkait dengan obat tersebut. Pengujian kerentanan in-vitro
menunjukkan hal itu N gonorrhoeae tetap rentan terhadap
gentamisin 12 meskipun respon in-vivo dan breakpoint kerentanan
terkait telah ditandai dengan buruk. Gentamisin dapat
menyebabkan ototoksisitas dan nefrotoksisitas, 13
tetapi frekuensi dan tingkat keparahan efek samping
setelah dosis tunggal tidak diketahui.
Ulasan sistematis terkini dari gentamisin 10,11 Untuk
pengobatan gonore (kebanyakan urogenital) melaporkan
angka kesembuhan klinis dan mikrobiologisnya menjadi
sekitar 62-98%. Data tentang kemanjurannya saat
mengobati gonore faring atau rektal jarang ditemukan,
meskipun antibiotik untuk gonore terkadang kurang efektif
di situs ini. 14 Sebuah uji coba non-komparatif acak yang besar
melaporkan tingkat kesembuhan 100% ketika gentamisin
dikombinasikan dengan 2 g azitromisin oral, tetapi insiden
efek samping gastrointestinal yang tinggi mengurangi
tolerabilitas rejimen ini. 15
Tujuan dari penelitian kami adalah untuk menilai apakah terapi
gentamisin dosis tunggal merupakan alternatif yang dapat diterima
www.thelancet.com Vol 393 22 Juni 2019

ceftriaxone untuk pengobatan gonore, bila keduanya dan tidak terlibat dengan prosedur percobaan lain maka
antibiotik digabungkan dengan azitromisin. login ke sistem pengacakan untuk menentukan
pengobatan mana yang telah dialokasikan, dan diberikan
Metode injeksi dan azitromisin oral. Perawat yang memberikan
Desain studi dan partisipan suntikan tidak mengungkapkan alokasi pengobatannya
G-ToG adalah percobaan multisenter, kelompok paralel,
pragmatis, acak, non-inferioritas yang membandingkan
pengobatan dengan gentamisin dengan pengobatan
dengan ceftriaxone untuk pasien dengan gonore. Uji coba
berlangsung di 14 klinik kesehatan seksual di Inggris.
Persetujuan etika diperoleh dari Health Research Authority
South Central-Oxford C Research Ethics Committee (14 / SC /
1030). Protokol studi tersedia secara online.16
Orang dewasa berusia 16-70 tahun memenuhi syarat
untuk berpartisipasi jika mereka memiliki diagnosis gonore
genital, faring, atau rektal yang tidak diobati (yaitu, mereka
tidak menerima antibiotik apa pun dalam 28 hari
sebelumnya yang dapat mengobati gonore, baik sebagian
atau seluruhnya). Untuk mencerminkan praktik normal,
semua pasien yang memiliki tes awal positif untuk gonore
dan datang untuk pengobatan memenuhi syarat untuk
dimasukkan. Diagnosis didasarkan pada deteksi diplokokus
Gram-negatif intraseluler dengan mikroskop (spesimen
uretra, serviks, vagina, atau rektal), atau dengan tes
amplifikasi asam nukleat (NAAT) dari urin void pertama,
uretra, endoserviks, vulvovaginal, faring atau usap rektal.
Hasil platform pengujian NAAT berlisensi apa pun diterima
untuk menilai kelayakan untuk dimasukkan ke dalam uji
coba. Kriteria eksklusi diketahui bersamaan dengan infeksi
menular seksual bakteri selain klamidia; vaginosis bakteri
yang diketahui atau Trichomonas vaginalis infeksi;
kontraindikasi atau alergi yang diketahui terhadap
gentamisin, seftriakson, azitromisin, atau lidokain; infeksi
gonore yang rumit, misalnya penyakit radang panggul atau
epididymo-orchitis; dan berat badan pasien kurang dari 40
kg. Wanita yang sedang hamil atau menyusui juga
dikeluarkan. Pasien hanya memenuhi syarat untuk
berpartisipasi dalam uji coba satu kali. Mereka memberikan
persetujuan tertulis pada konsultasi awal mereka.
Pengacakan dan masking
Peserta secara acak (1: 1) untuk menerima satu dosis
intramuskular baik gentamisin 240 mg (kelompok
gentamisin) atau ceftriaxone 500 mg (kelompok ceftriaxone).
Semua peserta juga menerima satu g dosis azitromisin oral.
Pengacakan dikelompokkan berdasarkan klinik dan
dilakukan dengan sistem berbasis web yang aman. Kami
menggunakan kode pseudo-random yang dihasilkan
komputer dengan blok permutasi dengan ukuran bervariasi
secara acak yang dibuat oleh Nottingham Clinical Trials Unit
sesuai dengan prosedur operasi standar mereka. Perawatan
yang dialokasikan diberikan dari stok klinik rutin. Untuk
mempertahankan kebutaan, sistem menegaskan bahwa
pengacakan telah berhasil ketika anggota tim peneliti
mengacak peserta, tetapi tidak mengungkapkan pengobatan
yang dialokasikan. Seorang perawat yang hanya dilatih
dalam prosedur administrasi pengobatan percobaan
www.thelancet.com Vol 393 22 Juni 2019
Artikel
kepada peserta, staf peneliti atau peneliti, yang semuanya
tetap tidak tahu apa-apa tentang pengobatan. Urutan
alokasi tetap dirahasiakan sampai database dikunci pada
akhir uji coba.
Prosedur
Ceftriaxone 500mg dalam formulasi bubuk dilarutkan
dalam 1% lidokain dan diberikan sebagai 2 mL tunggal
injeksi intramuskular. Gentamisin 240 mg (3 × 80 mg
dalam botol 2 mL) diberikan sebagai injeksi
intramuskular 6 mL tunggal. Semua peserta juga
menerima dosis oral tunggal 1 g azitromisin. Semua
peserta diminta untuk menghindari kontak seksual
sampai diperiksa setelah 2 minggu.
Peserta memberikan contoh untuk N gonorrhoeae pengujian
sebelum pengobatan. Sampel ini bervariasi menurut jenis
kelamin dan orientasi seksual: untuk pria heteroseksual, NAAT
dan pengujian kultur dilakukan dari sampel uretra (sampel urin
pertama dapat diambil sebagai alternatif pengganti uretra untuk
NAAT); untuk laki-laki yang berhubungan seks dengan laki-laki,
NAAT dan tes kultur dilakukan dari uretra, faring, dan sampel
rektum (sampel urin dapat diambil sebagai alternatif uretra
untuk NAAT); untuk wanita, NAAT dan tes kultur dilakukan dari
sampel serviks, faring, dan rektum (sampel vagina dapat diambil
sebagai alternatif serviks untuk NAAT). Tindak lanjut adalah 2
minggu setelah pengobatan, saat NAAT dan uji kultur untuk N
gonorrhoeae diulangi untuk situs yang positif pada awal. Semua
sampel awal dan pasca perawatan harus diuji dengan NAAT
(Aptima Combo 2, Hologic, MA, USA). Jika laboratorium lokal tidak
menggunakan Aptima Combo 2 NAAT, sampel tambahan diuji di
Public Health England (London,
Inggris). Spesimen kultur diproses sesuai dengan prosedur
laboratorium lokal, dan kultur murni yang dapat hidup
dipastikan N gonorrhoeae dibekukan hingga -70 ° C atau
di bawah ini dan dikirim ke Public Health England untuk
pengujian sensitivitas antimikroba. Sampel darah untuk
pengukuran kreatinin (memungkinkan penghitungan
perkiraan laju filtrasi glomerulus) diambil pada awal dan
pada tindak lanjut 2 minggu setelah pengobatan.
Hasil
Hasil utama adalah pembersihan N gonorrhoeae di
semua situs yang awalnya terinfeksi, didefinisikan
sebagai NAAT negatif 2 minggu setelah pengobatan. 17 Hasil
sekunder adalah resolusi klinis gejala, perubahan fungsi
ginjal (perkiraan laju filtrasi glomerulus) dan efektivitas
biaya komparatif pada 2 minggu. Hubungan antara izin N
gonorrhoeae dan pengukuran in-vitro dari antibiotik
konsentrasi hambat minimum (MIC) juga diselidiki
sebagai hasil sekunder, menggunakan Etests.
2513
 Artikel

Ceftriaxone Gentamisin
1762 pasien mendekat
kelompok (n = 362) kelompok (n = 358)

(Lanjutan dari kolom sebelumnya)

720 diacak
Gonorea 152 (42%) 142 (40%)
Klamidia 121 (33%) 127 (35%)

Sipilis 48 (13%) 53 (15%)

362 menggunakan ceftriaxone 358 menggunakan gentamisin

Penyakit radang panggul 2/69 (3%) 2/65 (3%)
4 tidak menerima pengobatan 10 tidak menerima alokasi (perempuan)

yang dialokasikan pengobatan Status HIV (laporan peserta sendiri)

Positif 53 (15%) 43 (12%)

56 dikecualikan 66 dikecualikan
Tidak diketahui 10 (3%) 8 (2%)
16 sampel salah pada tindak lanjut 1 10 sampel salah pada tindak lanjut 56 Situs infeksi
menarik persetujuan tidak menghadiri tindak lanjut
Genital 190 (52%) 219 (61%)
39 tidak menghadiri tindak lanjut

Pharyngeal 128 (35%) 128 (36%)

Rektal 159 (44%) 147 (41%)
306 dimasukkan dalam analisis primer 292 dimasukkan dalam analisis primer Jumlah situs yang terinfeksi

One 189 (52%) 180 (50%)

Gambar 1: Profil percobaan Dua 96 (27%) 94 (26%)
Tiga 32 (9%) 42 (12%)
Diagnosis positif gonore pada 317 (87%) 316 (88%)
Ceftriaxone Gentamisin
kunjungan awal
kelompok (n = 362) kelompok (n = 358)
Diagnosis positif gonore dengan pewarnaan 139/224 (38%) 166/239 (46%)
Usia rata-rata, tahun (SD) 30 · 2 (10 · 1) 30 · 4 (9 · 9) Gram pada kunjungan awal

Jenis kelamin Diagnosis positif gonore dengan uji 308/358 (86%) 309/353 (88%)
Perempuan 69 (19%) 65 (18%) amplifikasi asam nukleat pada
kunjungan awal †
Pria 293 (81%) 292 (82%)
Lain 0 1 (<1%) Data adalah n (%) kecuali ditentukan lain. * Riwayat kesehatan berdasarkan peserta yang
pernah mengalami kondisi tersebut. † Data tidak tersedia untuk empat peserta dalam
Etnis
kelompok ceftriaxone dan lima dalam kelompok gentamisin.
putih 241 (67%) 255 (71%)

Hitam 53 (15%) 48 (13%) Tabel 1: Karakteristik dasar peserta

Asia 26 (7%) 18 (5%)
Ras campuran 27 (7%) 26 (7%)
(BioMérieux, Marcy-l'Étoile, Prancis) pada agar basis GC
Lain 15 (4%) 11 (3%)
(Becton Dickinson, NJ, USA) dengan 1% Vitox (Oxoid,
Negara tempat lahir
Thermo Fisher Scientific, Basingstoke, UK). Hasil
258 (71%) 253 (71%)
INGGRIS
keamanan adalah frekuensi efek samping yang diketahui
51 (14%) 56 (16%)
Eropa (tidak termasuk Inggris Raya)
(mual, muntah, gangguan pendengaran, pusing, ruam),
Amerika Utara 8 (2%) 5 (1%)
frekuensi kejadian buruk lain yang dilaporkan oleh
Asia Pacific 18 (5%) 14 (4%)
peserta, dan tolerabilitas injeksi pengobatan yang diukur
Amerika Latin 7 (2%) 11 (3%)
pada skala analog visual, di mana 0 menunjukkan tidak
Timur Tengah 2 (1%) 5 (1%) rasa sakit dan 100 rasa sakit terburuk yang bisa
Afrika 18 (5%) 14 (4%) dibayangkan. Hasil analisis efektivitas biaya tidak akan
Kreatinin (µmol / L) disajikan dalam makalah ini.
Rata-rata (SD) 78 · 6 (15 · 4) 78 · 3 (15 · 8)

Jarak 42–137 26–154 Analisis statistik

n 343 332 Berdasarkan izin 96% untuk regimen ceftriaxone, ukuran
Perkiraan laju filtrasi glomerulus sampel total 646 peserta (323 di setiap kelompok) diperlukan
Mean (SD) 110 · 6 (18 · 2) 111 · 5 (17 · 7) untuk mendeteksi non-inferioritas dengan batas
Jarak 56 · 3–179 52 · 4–157 · 7 kepercayaan yang lebih rendah 5% untuk perbedaan risiko,
n 341 328 dengan kekuatan 90% dan 0 · 025 signifikansi satu sisi. Untuk
Riwayat kesehatan* memungkinkan mangkir sebesar 10%, uji coba memiliki
Diabetes 3 (1%) 1 (<1%) target perekrutan 720 peserta.
Otitis media 9 (2%) 7 (2%) Pendekatan utama untuk perbandingan antarkelompok
Penyakit ginjal 3 (1%) 4 (1%) adalah menganalisis peserta menurut alokasi acak tanpa
Penyakit hati 8 (2%) 5 (1%) menyertakan data hasil yang hilang. Analisis yang
(Tabel 1 berlanjut di kolom berikutnya) direncanakan dari hasil utama diubah, sebelum database
dikunci dan kode perawatan

2514 www.thelancet.com Vol 393 22 Juni 2019

 Artikel

Kelompok Ceftriaxone Kelompok gentamisin Perbedaan risiko yang

(n = 362) (n = 358) disesuaikan untuk izin * (95% CI)

Peserta dibersihkan di semua situs 299/306 (98%, 95 hingga 99) 267/292 (91%, 88 hingga 94) - 6 · 4% (–10 · 4 hingga –2 · 4%)

Peserta dengan gonore genital dibersihkan 151/154 (98%, 96 hingga 100) 163/174 (94%, 90 hingga 97) - 4 · 4% (–8 · 7 sampai 0)

Peserta dengan gonore faring dibersihkan Peserta 108/113 (96%, 92 hingga 99) 82/102 (80%, 72 hingga 88) - 15 · 3% (–24 · 0 hingga –6 · 5)

dengan gonore rektal dibersihkan 134/137 (98%, 95 hingga 100) 107/119 (90%, 84 hingga 95) - 7 · 8% (–13 · 6 hingga –2 · 0)

Data adalah n / N (%, 95% CI) kecuali ditentukan lain. * Disesuaikan dengan situs perekrutan (untuk grup gentamisin vs. grup ceftriaxone).

Meja 2: Izin Neisseria gonorrhoeae di situs yang terinfeksi pada 2 minggu

Ceftriaxone Gentamisin Perbedaan risiko yang disesuaikan (95% CI)

kelompok kelompok

Analisis primer 306/598 (51%) 292/598 (49%) −6% (−10 sampai −2)

Kecualikan mereka yang tidak memiliki sampel positif pada awal 268/529 (51%) 261/529 (49%) −7% (−11 sampai −3)

Kecualikan mereka yang tidak minum obat percobaan 304/593 (51%) 289/593 (49%) −7% (−11 sampai −2)

Kecualikan mereka yang tidak memiliki sampel lengkap yang diambil pada baseline 269/529 (51%) 260/529 (49%) −6% (−10 sampai −2)

Asumsikan data izin hilang sebagai tidak dihapus 362/720 (50%) 358/720 (50%) −8% (−14 sampai −2)

Asumsikan data izin hilang sebagai dibersihkan 362/720 (50%) 358/720 (50%) −5% (−9 sampai −2)

Beberapa imputasi data izin yang hilang * 362/720 (50%) 358/720 (50%) −5% (−9 sampai −2)

Gunakan BD NAAT lokal jika AC NAAT tidak tersedia 317/612 (52%) 295/612 (48%) −6% (−10 sampai −2)

- 15 - 10 -5 0 5

Nikmat ceftriaxone Nikmat gentamisin

Gambar 2: Analisis sensitivitas Neisseria gonorrhoeae pembersihan di semua lokasi

Garis merah menunjukkan margin non-inferioritas –5%. BD = Becton Dickinson. AC = Aptima Combo. NAAT = uji amplifikasi asam nukleat. * Umur, jenis kelamin, etnis, negara
kelahiran, dan riwayat gonore masa lalu dimasukkan dalam beberapa imputasi dengan persamaan dirantai.

mengungkapkan. Rencana analisis awal dalam protokol adalah yang belum menerima pengobatan yang dialokasikan, dan
membandingkan gentamisin dengan ceftriaxone dengan model linier tidak termasuk mereka yang tidak memiliki sampel lengkap
umum untuk hasil biner yang disesuaikan dengan lokasi klinik, dasar.
dengan parameter efikasi utama menjadi perbedaan risiko dalam Hasil sekunder dianalisis dengan cara yang sama
proporsi peserta yang bebas dari infeksi saat tindak lanjut, bersama model regresi yang sesuai tergantung pada tipe data,
dengan interval kepercayaan 95%. Namun, klinik tambahan disesuaikan dengan lokasi klinik dan nilai dasar variabel hasil
bergabung dalam uji coba, beberapa di antaranya merekrut sejumlah jika dikumpulkan. Semua peserta yang memiliki data tindak
kecil peserta. Ini berarti bahwa ada kemungkinan bahwa beberapa lanjut dimasukkan dalam analisis hasil sekunder. Izin di
klinik tidak memiliki peserta yang infeksinya belum sembuh, sehingga setiap situs diselidiki secara terpisah untuk setiap situs
dimasukkannya klinik sebagai efek tetap tidak tepat. Oleh karena itu, infeksi. Data MIC diringkas per peserta. Hubungan antara
kami memodifikasi analisis komparatif antar kelompok untuk efektivitas klinis dan MIC diperiksa dengan memplot
menggunakan persamaan perkiraan umum untuk hasil biner yang distribusi MIC tertinggi yang terdeteksi per peserta yang
disesuaikan dengan klinik perekrutan sebagai efek acak dengan dikategorikan berdasarkan pembersihan di semua lokasi
kesalahan standar yang kuat. Model persamaan estimasi umum pada 2 minggu.
menggunakan fungsi link identitas untuk memungkinkan estimasi Analisis keamanan dan tolerabilitas bersifat deskriptif; semua
perbedaan risiko yang disesuaikan. Gentamisin dianggap sebagai peserta yang menerima pengobatan dimasukkan dalam
non-inferior jika batas kepercayaan 95% lebih rendah untuk analisis keamanan. Jumlah frekuensi dan persentase
perbedaan risiko (kelompok gentamisin vs. kelompok ceftriaxone) di kategori utama efek samping yang telah ditentukan
clearance dikonfirmasi adalah -5 persen atau lebih besar (yaitu, sebelumnya disajikan oleh kelompok perlakuan. Efek
mendekati nol). Analisis hasil utama hanya mencakup peserta yang samping dikodekan menggunakan MedDRA (versi 17.1) dan
memiliki data tindak lanjut, terlepas dari kunjungan awal N diringkas oleh kelas organ sistem.
gonorrhoeae hasil tes (karena ini adalah percobaan pragmatis). Semua analisis dilakukan dengan Stata / SE 13.1. Detail lengkap
Analisis sensitivitas dilakukan untuk menilai kekuatan analisis hasil dari analisis tersebut didokumentasikan dalam rencana
utama, dan termasuk beberapa imputasi menggunakan persamaan analisis statistik, yang diselesaikan sebelum penguncian
dirantai, dengan asumsi semua data yang hilang dihapus dan tidak database dan pelepasan kode alokasi pengobatan untuk
dihapus, tidak termasuk peserta yang tidak memiliki sampel dasar analisis. Komite pemantau data independen mengawasi uji
positif, tidak termasuk mereka. coba dan memiliki akses ke data yang tidak buta oleh
kelompok perlakuan, yang disiapkan oleh ahli statistik yang
independen terhadap tim uji coba. Uji coba ini terdaftar
dengan ISRCTN, nomor ISRCTN51783227.

www.thelancet.com Vol 393 22 Juni 2019 2515

 Artikel

atau menulis laporan tetapi sudah melihat kertasnya sebelum

n (keseluruhan) n (gentamisin n (ceftriaxone Perbedaan risiko yang disesuaikan *

kelompok) kelompok) (95% CI)

dipublikasikan. Penulis terkait memiliki akses penuh ke semua
data dalam penelitian dan memiliki tanggung jawab akhir atas
Keputihan 276 147 129 - 0 · 1% (–5 · 5 sampai 5 · 2)
keputusan untuk menyerahkan publikasi.
Disuria 234 128 106 - 7 · 7% (–13 · 6 banding 1 ·
9) 4 · 0% (–7 · 4 sampai 15 ·
92 45 47
Sakit tenggorokan 4)
Hasil
Nyeri anorektal 20 7 13 - 24 · 4% (–62 · 5 sampai 13 · 7)
12 · 5% (–10 · 4 sampai 35 · 4) Dari 1762 pasien yang didekati di 14 klinik kesehatan seksual
Pendarahan rektal 15 7 8
di Inggris, 720 didaftarkan antara 7 Oktober 2014 dan 14
Keluarnya rektal 20 8 12 - 9 · 9% (–43 · 7 sampai 23 · 9)
12 · 5% (–10 · 4 sampai 35 · 4) November 2016 (362 ditugaskan untuk menerima
Tenesmus 10 3 7
ceftriaxone dan 358 menerima gentamisin). Alasan utama
Sembelit 15 4 11 - 12 · 6% (–57 · 8 hingga 32 · 6)
untuk pengecualian adalah peserta tidak tertarik, uji coba
11 · 1% (–9 · 4 hingga 31 · 6)
Perdarahan intermenstrual 14 5 9 memakan waktu terlalu lama, keyakinan bahwa pengobatan
(khusus wanita)
standar akan berhasil dan uji coba mengambil terlalu banyak
* Disesuaikan berdasarkan klinik (untuk kelompok gentamisin vs. grup ceftriaxone). Perbedaan risiko tidak disesuaikan untuk perdarahan rektal, sampel ekstra atau mengganggu. 14 peserta tidak
tenesmus, dan perdarahan intermenstrual. Tidak ada perbedaan antar kelompok yang dapat diukur untuk perdarahan post coital karena observasi
yang tidak memadai. menerima pengobatan yang dialokasikan; empat di
kelompok ceftriaxone dan sepuluh di kelompok gentamisin
Tabel 3: Resolusi gejala yang muncul pada awal (gambar 1). 96 peserta tidak kembali untuk kunjungan tindak
lanjut mereka. 26 peserta yang kembali untuk kunjungan
tindak lanjut tidak memiliki data hasil primer karena
Ceftriaxone Gentamisin pengambilan sampel yang salah. Oleh karena itu, data hasil
kelompok (n = 320) kelompok (n = 298)
primer tersedia untuk 306 (85%) dari 362 peserta
Mual 38 (12%) 41 (14%) dialokasikan untuk ceftriaxone dan 292 (82%) dari 358
Muntah 3 (1%) 12 (4%) peserta dialokasikan untuk gentamisin. Karakteristik dasar
Penurunan pendengaran 5 (2%) 3 (1%) seimbang di seluruh kelompok perlakuan (tabel 1).
Pusing atau tidak stabil 24 (7%) 21 (7%) Kelompok pengobatan tampaknya seimbang sehubungan
Ruam kulit 5 (2%) 12 (4%) dengan riwayat infeksi menular seksual peserta: 294 (41%)
Nyeri injeksi 315 (98%) 294 (99%) dari 720 peserta memiliki setidaknya satu diagnosis gonore
Peserta dengan setidaknya satu kejadian 48 (15%) 38 (13%) sebelumnya, 248 (34%) klamidia, dan 101 (14%) sifilis. ; 4 (3%)
buruk dari 135 wanita memiliki diagnosis penyakit radang panggul
Jumlah total kejadian merugikan 54 43 sebelumnya. Penyimpangan protokol dilaporkan pada 121
Keparahan kejadian buruk (33%) dari 362 peserta yang menerima ceftriaxone dan pada
Ringan 45/54 35/43 124 (35%) dari 358 peserta yang menerima gentamisin,
Moderat 8/54 6/43 tetapi sebagian besar penyimpangan ini dianggap minor.
Berat 1/54 2/43 Dua penyimpangan protokol utama diidentifikasi: tidak
Peserta dengan setidaknya satu kejadian 15 (5%) 17 (6%) menerima pengobatan sesuai dengan pengacakan (14
buruk yang dianggap terkait dengan
peserta, empat dialokasikan untuk ceftriaxone, dan sepuluh
pengobatan percobaan
dialokasikan untuk gentamisin) dan tidak memenuhi kriteria
Jumlah total efek samping yang dianggap terkait 16 19
Lihat On line untuk usus buntu
dengan pengobatan percobaan
kelayakan (18 peserta, lima dialokasikan untuk ceftriaxone
Efek samping yang serius 1 (<1%) 0 dan 13 dialokasikan untuk gentamisin; lampiran).
Efek samping yang paling sering dilaporkan (> 5%)
Ketidakseimbangan proporsi deviasi protokol mayor
dianggap tidak mungkin disebabkan oleh bias seleksi atau
Gangguan saluran cerna 14/54 22/43
pengetahuan tentang alokasi pengobatan, sehingga
Gangguan sistem saraf 10/54 3/43
pelanggaran ini diyakini tidak akan mempengaruhi validitas
Gangguan umum dan administrasi 6/54 3/43
kondisi situs persidangan. Secara keseluruhan, 322 (89%) dari 362 peserta
Infeksi dan infestasi 6/54 5/43 dialokasikan untuk ceftriaxone dan 302 (84%) dari 358
peserta dialokasikan gentamisin menghadiri kunjungan
Data adalah n (%) untuk jumlah peserta, atau n / N untuk jumlah KTD. Semua efek
tindak lanjut mereka. Waktu rata-rata dari pengacakan
samping dan efek samping dilaporkan sendiri oleh peserta. Kategori kejadian yang
merugikan berasal dari pengkodean MEDDRA.
hingga tindak lanjut adalah 16 hari (IQR 14-20) pada
kelompok ceftriaxone dan 15 hari (IQR 14-20) pada
Tabel 4: Efek samping dan efek samping
kelompok gentamisin.
Pada 2 minggu setelah pengobatan, infeksi telah hilang (sebagaimana
Peran sumber pendanaan didefinisikan oleh NAAT negatif) untuk 299 (98%) dari
Studi ini didanai oleh program Penilaian Teknologi Kesehatan Institut 306 peserta dialokasikan untuk ceftriaxone dibandingkan dengan
Nasional untuk Riset Kesehatan (NIHR) Inggris. NIHR telah 267 (91%) dari 292 peserta dialokasikan untuk gentamisin
memasukkan masukan ke dalam rancangan uji coba melalui tinjauan (perbedaan risiko yang disesuaikan -6 · 4%, 95% CI -10 · 4%
sejawat atas proposal pendanaan. Pemberi dana tidak berperan hingga -2 · 4%; tabel 2). Analisis sensitivitas konsisten dengan
dalam pengumpulan data, analisis data, interpretasi data, analisis primer (gambar 2).

2516 www.thelancet.com Vol 393 22 Juni 2019

 Artikel

Dari 328 peserta yang mengalami infeksi genital, 151 (98%)

SEBUAH
dari 154 pada kelompok ceftriaxone dan 163 (94%) dari 174
Tanpa izin 81
pada kelompok gentamisin mengalami pembersihan saat 80 Izin
follow up (tabel 2). Untuk peserta dengan infeksi faring,
proporsi yang lebih besar yang menerima ceftriaxone 60
memiliki izin saat tindak lanjut (108 [96%] pada kelompok
ceftriaxone dibandingkan dengan 82 [80%] pada kelompok 40

Peserta
33
gentamisin). Demikian pula, sebagian besar peserta dengan
infeksi rektal pada kelompok ceftriaxone memiliki klirens 20
12
(134 [98%] pada kelompok ceftriaxone dibandingkan dengan
3 3
107 [90%] pada kelompok gentamisin). Tidak ada perbedaan 0
antara kelompok perlakuan dalam resolusi gejala (tabel 3). 1 2 4 8

B
Perubahan dalam laju filtrasi glomerulus yang diperkirakan antara 80
awal dan tindak lanjut serupa pada kedua kelompok (perbedaan 66
median -1 · 3 mL / menit [IQR -6 · 7 hingga 60
4.3] pada kelompok ceftriaxone vs. –1 · 4mL / mnt [IQR –6 · 9 sampai 3
· 7] pada kelompok gentamisin). Tidak ada perbedaan antar kelompok 40
Peserta

yang dihitung. Proporsi yang sama dari peserta mengalami mual pada
25
kelompok ceftriaxone dan gentamisin. Muntah, penurunan 20 19
20
pendengaran, pusing, goyah, dan ruam kulit jarang terjadi dan 9
1 1 2 1 1
proporsinya serupa di kedua kelompok perlakuan (tabel 4). Mayoritas
0
peserta melaporkan nyeri tempat suntikan, 98% peserta dalam ≤0 · 002 0 · 004 0 · 008 0 · 016 0 · 032 0 · 064 0 · 125

kelompok ceftriaxone dan 99% peserta dalam kelompok gentamisin,

C
dengan skor nyeri rata-rata lebih tinggi pada kelompok gentamisin 80 77
(skor nyeri rata-rata 36 dari 100 pada kelompok gentamisin. 66
60
47 48
vs. 21 dari 100 di grup ceftriaxone). Waktu rata-rata 40
Peserta

untuk resolusi nyeri injeksi adalah 1 jam (IQR 0-12)

untuk ceftriaxone dan 1 · 5 jam (IQR 0-24) untuk
20
gentamisin. Setidaknya satu efek samping dilaporkan 11 9
4 6 3
oleh 15% dari peserta dialokasikan untuk ceftriaxone 1 1 2 1
0
dan 13% dari peserta dialokasikan untuk gentamisin, ≤0 · 016 0 · 032 0 · 064 0 · 125 0 · 25 0·5 1 4
sebagian besar ringan (83% dari efek samping untuk MIC (mg / L)

ceftriaxone dan 81% efek samping untuk gentamisin,

tabel 4). Tiga efek samping dianggap parah: pusing
tingkat 4 (ceftriaxone), diare (gentamisin), dan mual
(gentamisin). Satu efek samping yang serius (pusing
Gambar 3: MIC pra-pengobatan gentamisin, seftriakson, dan azitromisin
(A) Distribusi gentamisinMICs dengan respon pengobatan di 132 peserta yang
menerima gentamisin. (B) Distribusi ceftriaxoneMICs menurut tanggapan
pengobatan di 145 peserta yang menerima ceftriaxone. AzitromisinMICs untuk

tingkat 4) dilaporkan dan tidak dianggap terkait empat peserta yang tidak jelas adalah 0 · 125mg / L (serviks), 0 · 125mg / L (rektum), 0 ·
125mg / L (faring), dan 0 · 25mg / L (uretra). (C) Distribusi MIC azitromisin menurut
dengan pengobatan percobaan. Selain efek samping, tanggapan pengobatan pada 276 peserta yang menerima azitromisin. MIC = konsentrasi
peserta secara khusus ditanyai tentang, hambat minimum.

Tidak ada perbedaan antara kelompok perlakuan
sehubungan dengan pengobatan tambahan (termasuk
antibiotik) yang diminum selama percobaan, perilaku
seksual yang dilaporkan, atau penggunaan kondom selama
percobaan. Kami tidak menemukan hubungan yang jelas
antara in-vitro gentamicin, ceftriaxone, atau azithromycin
MICs dan respon terhadap pengobatan, dengan mayoritas
kegagalan pengobatan yang terjadi pada isolat diharapkan
rentan menurut breakpoint resistensi EUCAST. 18 ( gambar 3).
Diskusi
Penelitian kami tidak menemukan bahwa dosis tunggal
gentamisin 240 mg tidak kalah dengan ceftriaxone 500
mg dosis tunggal untuk pengobatan gonore, ketika
kedua obat tersebut dikombinasikan dengan 1 g dosis oral
azitromisin. Percobaan ini tidak dirancang untuk menilai
superioritas, tetapi pembersihan 6 · 4% lebih besar dari
infeksi pada kelompok ceftriaxone dan konsistensi
temuan pada analisis sensitivitas menunjukkan bahwa
ceftriaxone lebih dari gentamisin untuk penyembuhan
mikrobiologis gonore. Pembersihan infeksi dengan
gentamisin jauh lebih rendah untuk gonore faring dan
rektal, meskipun gentamisin bekerja lebih baik untuk
gonore genital, mencapai kesembuhan mikrobiologis di

www.thelancet.com Vol 393 22 Juni 2019 2517

 Artikel
94% infeksi dibandingkan dengan 98% infeksi untuk
ceftriaxone.
Dua tinjauan sistematis 10,11 telah melaporkan variasi yang luas dalam
kemanjuran gentamisin untuk pengobatan gonore dan mencatat
risiko bias yang besar pada penelitian sebelumnya. Sebuah studi yang
lebih baru 15 mengevaluasi gentamisin intramuskular 240 mg
dikombinasikan dengan azitromisin oral 2 g melaporkan tingkat
kesembuhan 100% (95% CI 97 · 6-100). Penelitian ini berbeda dari
G-ToG dengan memasukkan beberapa wanita dan hanya sejumlah
kecil peserta dengan infeksi faring dan rektal, dan dengan
menggunakan kultur untuk mendiagnosis gonore dan dosis 2 g
azitromisin. Sejumlah besar situs infeksi ekstragenital dianalisis dalam
G-ToG, dengan tingkat kesembuhan yang lebih rendah terkait,
memberikan penjelasan parsial untuk kemanjuran pengobatan
berbeda yang dilaporkan dalam penelitian sebelumnya.
Terapi ganda dengan azitromisin 1 g tidak mencegah
kegagalan pengobatan pada sebagian besar peserta yang
menerima gentamisin. Azitromisinmonoterapi sebagai dosis
tunggal 1 g atau 2 g sebelumnya telah terbukti sebagai
pengobatan yang efektif untuk gonore, 19 ketika kultur
digunakan untuk mendiagnosis infeksi dan menilai
kesembuhan. Namun, sensitivitas in vitro yang berkurang
terhadap azitromisin telah dilaporkan di banyak lokasi
geografis 20,21 dan terjadi pada 5% infeksi gonore di Inggris
dan Wales; 1 wabah resistensi tingkat tinggi baru-baru ini
dilaporkan di Inggris. 22
Kebanyakan isolat gonokokal dari peserta G-ToG (262 [96%] dari
274) memiliki MIC azitromisin 0 · 5 mg / L atau lebih rendah. Dua (17%)
dari 12 isolat yang resistan terhadap azitromisin dengan MIC lebih
besar dari 0 · 5 mg / L berasal dari pasien yang mengalami kegagalan
pengobatan, tetapi mayoritas kegagalan pengobatan (11 [69%] dari
16) terjadi pada peserta yang mengalami kegagalan pengobatan.
mengisolasi dengan MIC 0 · 25 mg / L atau lebih rendah, dengan tiga
sisanya [19%] menyimpan MIC azitromisin 0 · 5 mg / L (kerentanan
menengah). Dengan demikian, kami menemukan resistensi
azitromisin in vitro tidak dapat diandalkan untuk memprediksi
kegagalan pengobatan dengan dosis azitromisin 1 g jika kami
berasumsi gentamisin telah gagal untuk mengobati infeksi. Hubungan
yang buruk antara pengobatan azitromisin MIC dan penyembuhan
telah dilaporkan oleh orang lain, dengan munculnya resistensi in vivo. 23,24 perkiraan laju filtrasi glomerulus tidak berubah secara signifikan
Dosis azitromisin lebih tinggi daripada dosis 1 g yang digunakan
dalam G-ToG (misalnya, 2 g) 15 mungkin lebih efektif, tetapi tanpa studi
komparatif langsung, ini spekulatif, dan dosis 2 g juga tidak dapat
ditoleransi dengan baik yang menyebabkan mual pada 26% dan
muntah pada 10% pasien dalam penelitian terbaru. 15 Formulasi
pelepasan diperpanjang dari azitromisin dengan konsentrasi obat
puncak yang lebih rendah dapat mengurangi kejadian efek samping
dan meningkatkan tolerabilitas dibandingkan dengan formulasi
pelepasan segera, tetapi ada data terbatas yang membandingkan
formulasi ini.
Pedoman pengobatan terkini dari Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit AS 3 dan siapa 4 merekomendasikan terapi
ganda yang menggabungkan azitromisin 1 g, untuk mengurangi
perkembangan resistensi N gonorrhoeae dengan memberikan
penutup mikrobiologis tambahan. 25,3,4 Dalam GToG kami
menemukan kegagalan mikrobiologis yang substansial ketika 1 g
2518
azitromisin digunakan sebagai bagian dari terapi ganda,
menunjukkan bahwa komponen azitromisin mungkin tidak
mencapai perlindungan mikrobiologis ini, terutama pada
pasien dengan infeksi ekstra-genital.
Baik ceftriaxone dan gentamicin dapat ditoleransi dengan baik
bila dikombinasikan dengan azitromisin. Mual adalah efek
samping yang paling umum, terjadi pada 12% peserta yang
menerima seftriakson plus azitromisin dan pada 14% peserta
yang menerima gentamisin plus azitromisin. Mual dan
muntah adalah efek samping yang tidak umum dari
ceftriaxone (kejadian ≥1 / 1000 sampai <1/100 eksposur) dan
telah dilaporkan berhubungan dengan gentamisin, tetapi
sering terjadi setelah penggunaan azitromisin oral (≥1 / 100
sampai <1/10 eksposur). Efek samping gastrointestinal yang
dilaporkan dalam G-ToG kemungkinan besar disebabkan
oleh azitromisin, meskipun frekuensi dilaporkan lebih tinggi
muntah pada mereka yang menerima gentamisin menunjukkan bahwa
gentamisin mungkin juga menjadi faktor penyebabnya. Gentamisin
dikaitkan dengan lebih banyak nyeri di tempat suntikan daripada
seftriakson (skor nyeri rata-rata adalah 36 dengan gentamisin dibandingkan
dengan 21 dengan ceftriakson) dan butuh waktu lebih lama untuk sembuh
(median 1 · 5 jam dengan gentamisin dibandingkan dengan 1 jam dengan
ceftriaxone); mungkin terkait dengan volume injeksi yang lebih besar yang
diberikan (6 mL untuk gentamisin vs. 2 mL untuk ceftriaxone) dan efek
anestesi lokal lidokain sebagai agen pelarutan
ceftriaxone.dll
Gentamisin berpotensi bersifat vestibulotoksik dan dapat menyebabkan
pusing, ataksia, dan nistagmus. Sebagian besar penelitian
gentamisin sebelumnya telah mengevaluasi pengobatan yang
berkepanjangan dan keamanan dosis tunggal kurang dicirikan
dengan baik, tetapi tinjauan sistematis baru-baru ini 26 dari terapi
dosis tunggal ditemukan bahwa vestibulotoxicity jarang terjadi,
yang konsisten dengan temuan kami. Gentamisin juga dapat
menyebabkan kerusakan ginjal setelah penggunaan kembali
obat di tubulus ginjal proksimal yang terkonsentrasi. Kenaikan
sementara kreatinin sering terjadi ketika gentamisin dosis
tunggal digunakan sebagai profilaksis antibiotik pada lansia,
pasien bedah, 26 tetapi kenaikan ini lebih kecil kemungkinannya
untuk terjadi pada individu yang lebih muda dan lebih sehat dan
pada peserta G-ToG (perbedaan rata-rata -1 · 4 mL / menit).
Mekanisme pengembangan gentamisin
resistensi tidak sepenuhnya dipahami tetapi mungkin
termasuk penurunan permeabilitas membran sel dan
modifikasi obat oleh enzim seluler. 27 Pengukuran MIC
in vitro memberikan penilaian fenotipik dari
kerentanan antimikroba, tetapi nilai MIC breakpoint
(di bawah penyembuhan klinis terjadi dan di atasnya
gentamisin tidak efektif) belum ditetapkan. Itu
sejauh mana gentamisin menembus ke dalam rektal dan
jaringan faring tidak diketahui tetapi telah dilaporkan
suboptimal di faring untuk spektinomisin, yang
termasuk dalam kelas antibiotik yang serupa. 25 Telah
sementara disarankan bahwa isolat dengan MIC lebih
rendah dari 8 mg / L rentan, dengan MIC 8 sampai 16 mg / L
memiliki kerentanan sedang, dan MIC lebih besar dari
www.thelancet.com Vol 393 22 Juni 2019

16 mg / L resisten. 28 Jaringan Eropa untuk Pengawasan
Infeksi Menular Seksual menemukan bahwa 95% isolat
gonokokal memiliki MIC gentamisin dalam kisaran 4 hingga
8 mg / L, 12 mirip dengan peserta GToG setelah
memperhitungkan perbedaan dalam metodologi pengujian.
Namun, MIC pada peserta G-ToG tidak dapat memprediksi
kegagalan pengobatan; hanya tiga isolat yang memiliki MIC
lebih dari 4 mg / L dan ketiga peserta bebas dari infeksi. Dari
isolat dengan MIC 4 mg / L yang diobati dengan gentamisin,
12 (13%) terapi gagal dibandingkan dengan 81 (87%) yang
dibersihkan. Ada kemungkinan bahwa gentamisin dosis
tinggi akan lebih efektif, meskipun hubungan terbatas
antara MIC gentamisin dan respons klinis tidak secara
langsung mendukung hal ini.
Interaksi antagonis antara gentamisin dan azitromisin berpotensi
mengurangi kemanjuran kombinasi obat ini; pengujian in vitro tidak
menyarankan antagonisme atau sinergi, 29 dan potensi tingkat
kesembuhan yang tinggi dengan rejimen ini untuk infeksi genital yang
didiagnosis dengan biakan telah ditunjukkan. 15 Interaksi yang penting
secara klinis
di antara kedua obat itu tidak mungkin.
Desain uji coba G-ToG yang kuat menghasilkan kelompok perlakuan yang
seimbang dan risiko bias yang rendah. Uji coba ini didukung dengan tepat, desain
pragmatis, dan kemungkinan relevan dengan praktik klinis di Inggris dan negara
lain dengan sistem perawatan kesehatan serupa. Ini termasuk pasien bergejala
dan tanpa gejala, rentang usia yang luas, orang HIV-positif dan HIV-negatif,
laki-laki dan perempuan, laki-laki dan laki-laki heteroseksual yang berhubungan
seks dengan laki-laki, kasus infeksi genital dan ekstra-genital, dan berbagai
kelompok etnis. . Distribusi usia, jenis kelamin, etnis, dan tempat infeksi untuk
peserta dalam G-ToG sebanding dengan yang ada di Program Pengawasan
Resistensi Antimikroba UKGonoccocal yang menunjukkan bahwa hasil kami dapat
diterapkan secara luas. Tiba-tiba, sejumlah peserta yang direkrut untuk uji coba
ditemukan memiliki NAAT negatif pada kunjungan awal mereka (50 [14%] dari 358
peserta dalam kelompok ceftriaxone dan 44 [12%] dari 353 pada kelompok
gentamisin) meskipun telah diuji sebelumnya dan ternyata positif, dan dipanggil
kembali ke klinik untuk diberikan pengobatan antibiotik. Dalam praktik klinis rutin,
NAAT tidak akan diulangi sebelum pengobatan. Pengembalian spontan yang
tampak dari NAAT positif ke negatif yang diamati pada peserta uji coba ini dapat
disebabkan oleh NAAT positif palsu awal sebelum entri uji coba, NAAT negatif
palsu pada kunjungan uji coba awal, atau pembersihan alami gonore tanpa terapi
antibiotik. Sebuah studi besar sebelumnya Dalam praktek klinis rutin, NAAT tidak
akan diulangi sebelum pengobatan. Pengembalian spontan yang tampak dari
NAAT positif ke negatif yang diamati pada peserta uji coba ini dapat disebabkan
oleh NAAT positif palsu awal sebelum entri uji coba, NAAT negatif palsu pada
kunjungan uji coba awal, atau pembersihan alami gonore tanpa terapi antibiotik.
Sebuah studi besar sebelumnya Dalam praktek klinis rutin, NAAT tidak akan
diulangi sebelum pengobatan. Pengembalian spontan yang tampak dari NAAT
positif ke negatif yang diamati pada peserta uji coba ini dapat disebabkan oleh
NAAT positif palsu awal sebelum entri uji coba, NAAT negatif palsu pada kunjungan
uji coba awal, atau pembersihan alami gonore tanpa terapi antibiotik. Sebuah studi
besar sebelumnya 30 telah melaporkan pembersihan spontan dari gonore faring
pada 139 (6%) dari 2204 pasien, yang akan konsisten dengan temuan kami.
Namun, meskipun NAAT untuk N gonorrhoeae memiliki sensitivitas dan spesifisitas
yang tinggi, kami tidak dapat mengesampingkan kemungkinan beberapa hasil
positif palsu atau negatif palsu, terutama saat menguji populasi dengan prevalensi
rendah. Terjadinya tes negatif pada beberapa pasien pada kunjungan awal tidak
membiaskan hasil kami karena keduanya sama
www.thelancet.com Vol 393 22 Juni 2019
Artikel
didistribusikan antara kelompok perlakuan, dan analisis
sensitivitas sekunder tidak termasuk peserta ini (perbedaan
risiko yang disesuaikan -7 · 1%, 95% CI -11 · 4% hingga
- 2 · 8%) konsisten dengan analisis niat-untuk-mengobati
utama. Tes NAAT dapat tetap positif selama beberapa
hari setelah pengobatan gonore yang efektif, tetapi tes
kesembuhan diambil setidaknya 14 hari setelah
menerima antibiotik sesuai dengan pedoman nasional
Inggris untuk meminimalkan kemungkinan ini. Selain itu,
karena rancangan uji coba acak, uji penyembuhan positif
palsu tidak akan membiaskan hasil kami.
Kesimpulannya, kami menemukan gentamisin ditambah
mycin tidak dapat dianggap non-inferior dari ceftriaxone
azitromisin azitromisin, dengan frekuensi yang relatif lebih tinggi
kegagalan pengobatan yang terjadi pada pasien dengan gonore
ekstragenital yang diobati dengan gentamisin. Oleh karena itu,
Gentamisin tidak dapat direkomendasikan untuk menggantikan
ceftriaxone sebagai terapi lini pertama untuk gonore. Namun,
gentamisin yang dikombinasikan dengan 1 g azitromisin
mencapai angka kesembuhan 94% untuk gonore genital dan
penggunaannya mungkin sesuai pada pasien yang alergi,
tidak toleran, atau mengandung infeksi yang resisten terhadap
ceftriaxone. Dosis azitromisin 1 g sebagai komponen terapi ganda
untuk gonore memiliki kemanjuran terbatas dalam mengobati infeksi
yang resisten terhadap gentamisin dan ini menunjukkan bahwa
penggunaannya secara luas untuk mencegah perkembangan
resistansi memerlukan tinjauan.
Kontributor
JDCR adalah penyelidik utama dan menyusun penelitian tersebut. JDCR, AAM, LD,
TH, LJ, dan TER berkontribusi pada desain penelitian. JDCR, CD, JWh, dan JW adalah
peneliti utama di lokasi perekrutan. MK bertanggung jawab atas masukan pasien
dan publik untuk penyampaian persidangan. CB, JH, TL, KS, dan ST bertanggung
jawab untuk mengelola persidangan. WT, TH,
dan AAM bertanggung jawab atas rencana analisis statistik dan Untuk lebih lanjut tentang UKGonoccocal
melaksanakan analisis statistik. LJ dan TER bertanggung jawab atas Resistance toAntimicrobials
komponen ekonomi kesehatan. MC bertanggung jawab atas Program Pengawasan Lihat
komponen mikrobiologi percobaan di Public Health England. JDCR, https://www.gov.uk/
WT, KS, TH, LJ, dan MC menyusun naskah. Semua penulis membantu pemerintah / publikasi /
interpretasi data dan meninjau serta menyetujui naskah akhir. resistensi gonokokus-terhadap-
antimikroba-surveilans-
laporan-program-pegang
Deklarasi kepentingan
JDCR melaporkan biaya pribadi dari GlaxoSmithKline, Hologic
Diagnostics, Tallis, dan Janssen Pharmaceutica di luar pekerjaan yang
dikirimkan, serta kepemilikan saham di GlaxoSmithKline dan
AstraZeneca. Dia adalah penulis Panduan Nasional Inggris untuk
Manajemen Penyakit Radang Panggul dan Panduan Eropa untuk
Manajemen Penyakit Radang Panggul. Ia juga merupakan anggota
dewan editorial untuk pedoman infeksi menular seksual Eropa dan
dewan komisioning Penilaian Teknologi Kesehatan Institut Nasional
untuk Riset Kesehatan (NIHR); sebelumnya adalah anggota dari
perawatan primer NIHR Health Technology Assessment, komunitas
dan panel intervensi pencegahan (2013-2016);
dan merupakan Editor Jurnal NIHR. AAM adalah anggota dewan uji dan evaluasi
klinis Penilaian Teknologi Kesehatan NIHR. JW melaporkan dukungan non-finansial
dari Gen-Probe (Hologic) dan biaya pribadi dari Becton Dickinson di luar pekerjaan
yang dikirimkan. JWh melaporkan biaya pribadi dari Hologic, GlaxoSmithKline, dan
Becton Dickinson di luar pekerjaan yang dikirimkan, serta biaya pribadi dari SAGE
Publications. Ia juga Pemimpin Redaksi Jurnal Internasional STD & AIDS. TH
melaporkan kepemilikan saham di AstraZeneca. Selama uji coba, LD adalah
Direktur Unit Uji Coba Klinis Nottingham, sebuah unit dengan Pendanaan
Dukungan Unit Uji Coba Klinis NIHR. Semua penulis lain menyatakan tidak ada
kepentingan yang bersaing.
2519
 Artikel
Ucapan Terima Kasih
Proyek ini didanai oleh NIHR Health Technology Assessment Program
(nomor proyek 12/127/10). Pandangan dan opini yang dikemukakan
dalam Artikel ini adalah milik penulis dan tidak mencerminkan
pandangan dan opini dari Health Technology Assessment Program,
NIHR, NHS atau UK Department of Health. Uji coba ini disponsori oleh
University of Nottingham, dikoordinasikan dari Nottingham Clinical Trials
Unit, dan didukung oleh NIHR Clinical Research Network.
Kami ingin berterima kasih kepada peneliti studi, staf Unit Uji Coba Klinis
Nottingham, staf lokasi, dan peserta studi. Kami secara khusus ingin
berterima kasih kepada para pelamar dan kontribusi dari anggota panitia
pengarah percobaan: Prof Judith Stevenson (Ketua) Profesor Kesehatan
Reproduksi dan Seksual, University College London;
Profesor John McLeod dalam Epidemiologi Klinis dan Perawatan Primer,
Universitas Bristol; Dr Andy Winter, Konsultan Kesehatan Seksual dan HIV,
NHS Greater Glasgow dan Clyde; David Roberts-Jones, Perwakilan Pasien.
Dan komite pemantau data Prof Chris Butler, (Ketua) Profesor Perawatan
Primer, Universitas Oxford;
Dr Mike Bradburn, Ahli Statistik Senior, Universitas Sheffield;
Prof Charles Lacey, Universitas York. Kami juga ingin berterima kasih
kepada semua lokasi studi: Barts Health NHS Trust, Burrell Street Clinic,
Chelsea and Westminster Hospital NHS Foundation Trust, Coventry and
Warwickshire Partnership Trust, John Hunter Clinic, Chelsea and
Westminster Hospital NHS Trust, Manchester Royal Infirmary, Central
Manchester Rumah Sakit Universitas NHS Foundation Trust, Royal Berkshire
NHS Foundation Trust, Royal Free London NHS Foundation Trust, Sheffield
Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, St James University Hospital,
Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, St Mary's Hospital, Imperial College
Healthcare NHS Trust, University Hospitals BirminghamNHS Foundation
Trust, Klinik Whittall Street, Rumah Sakit Komunitas Barat, Solent NHS Trust,
Klinik Middlesex Barat, Rumah Sakit Universitas Middlesex Barat NHS Trust,
Referensi
1 Kesehatan Masyarakat Inggris. Surveilans resistensi antimikroba pada
Neisseria gonorrhoeae di Inggris dan Wales: temuan kunci dari
Gonococcal Resistance to Antimicrobials Surveillance Program
(GRASP). Oktober, 2017. https://assets.publishing.service.gov.uk/
government / uploads / system / uploads / attachment_data /
file / 651636 / GRASP_Report_2017.pdf (diakses 27 April 2018).
2 Fifer H, Saunders J, Soni S, Sadiq T, FitzGerald M. Pedoman
nasional untuk pengelolaan infeksi Neisseria gonorrhoeae
pada orang dewasa (2019). Asosiasi Inggris untuk Kesehatan Seksual dan HIV.
https://www.bashhguidelines.org/media/1208/gc-2019.pdf
(diakses 20 Maret 2019).
3 Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Pedoman pengobatan
penyakit menular seksual 2015. http://www.cdc.gov/std/ tg2015 /
default.htm (diakses 14 Feb 2018).
4 SIAPA. Pedoman WHO untuk pengobatan Neisseria gonorrhoeae.
Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia, 2016.
5 Fifer H, Natarajan U, Jones L, dkk. Kegagalan terapi antimikroba ganda
dalam pengobatan gonore. N Engl J Med 2016; 374: 2504–06.
6 Golparian D, Ohlsson A, Janson H, dkk. Empat kegagalan pengobatan
gonore faring dengan ceftriaxone (500 mg) atau sefotaksim (500 mg),
Swedia, 2013 dan 2014. Survei Euro 2014; 19: pii: 20862.
7 Alirol E, Wi TE, Bala M, dkk. Gonore resisten multidrug:
peta jalan penelitian dan pengembangan untuk menemukan obat-obatan baru.
PLoS Med 2017; 14: e1002366.
8 Pusat Eropa untuk Pencegahan dan Pengendalian Penyakit. Rencana tanggapan
untuk mengendalikan dan mengelola ancaman gonore yang resistan terhadap
berbagai obat di Eropa. Juni, 2012. https://ecdc.europa.eu/sites/ portal / files / media
/ en / publications / Publications / 1206-ECDC-MDR- gonorrhea-response-plan.pdf
(diakses 13 Februari 2018).
9 SIAPA. Rencana aksi global untuk mengendalikan penyebaran dan
dampak resistensi antimikroba di Neisseria gonorrhoeae. Jenewa:
Organisasi Kesehatan Dunia, 2012.
10 Dowell D, Kirkcaldy RD. Efektivitas gentamisin untuk
pengobatan gonore: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Infeksi Menular Seks 2012; 88: 589–94.
2520
11 Hathorn E, Dhasmana D, Duley L, Ross JD. Efektivitas gentamisin
dalam pengobatan Neisseria gonorrhoeae: tinjauan sistematis. Syst
Rev 2014; 3: 104.
12 Chisholm SA, Quaye N, Cole MJ, dkk. Evaluasi kerentanan
gentamisin Neisseria gonorrhoeae mengisolasi di Eropa.
J Antimicrob Chemother 2011; 66: 592–95.
13 Kahlmeter G, Dahlager JI. Toksisitas aminoglikosida — tinjauan
studi klinis yang diterbitkan antara 1975 dan 1982.
J Antimicrob Chemother 1984; 13 ( suppl A): 9–22.
14 Judson FN, Ehret JM, Handsfield HH. Studi banding
ceftriaxone dan spektinomisin untuk pengobatan gonore
faring dan anorektal. JAMA 1985; 253: 1417–19.
15 Kirkcaldy RD, Weinstock HS, Moore PC, dkk. Khasiat dan
keamanan gentamisin plus azitromisin dan gemifloxacin plus
azitromisin sebagai pengobatan gonore tanpa komplikasi.
Clin Infect Dis 2014; 59: 1083–91.
16 Brittain C, Childs M, Duley L, dkk. Gentamisin versus seftriakson
untuk pengobatan gonore (uji coba G-TOG): protokol penelitian
untuk uji coba acak. Uji coba 2016; 17: 558.
17 Asosiasi Inggris untuk Kesehatan Seksual dan HIV. Pedoman
Kelompok Efektivitas Klinis. https://www.bashh.org/guidelines
(diakses 20 Juni 2017).
18 Komite Eropa untuk Pengujian Kerentanan Antimikroba. Tabel
breakpoint untuk interpretasi MIC dan diameter zona: versi 7.1.
http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/ EUCAST_files /
Breakpoint_tables / v_7.1_Breakpoint_Tables.pdf (diakses 5 Juni
2017).
19 Bignell C, Garley J. Azitromisin dalam pengobatan infeksi
Neisseria gonorrhoeae. Infeksi Menular Seks 2010; 86: 422–26.
20 Barbee LA, Soge OO, Dombrowski JC, Katz DA, Holmes KK, Golden MR.
Tahan azitromisin Neisseria gonorrhoeae pada pria yang berhubungan seks
dengan pria (LSL) di Seattle, Washington: 2014-2015.
Infeksi Menular Seks 2015; 91: A25.
21 Ni C, Xue J, Zhang C, Zhou H, van der Veen S. Prevalensi tinggi
Neisseria gonorrhoeae dengan resistensi tingkat tinggi terhadap azitromisin di
Hangzhou, Cina. J Antimicrob Chemother 2016; 71: 2355–57.
22 Fifer H, Cole M, Hughes G, dkk. Transmisi berkelanjutan dari resisten
azitromisin tingkat tinggi Neisseria gonorrhoeae di Inggris: studi
observasi. Lancet Infect Dis 2018; 18: 573–81.
23 Ison CA, Hussey J, Sankar KN, Evans J, Alexander S.Gonorrhea
pengobatan gagal untuk cefixime dan azithromycin di Inggris, 2010.
Survei Euro 2011; 16: pii: 19833.
24 Soge OO, Harger D, Schafer S, dkk. Munculnya peningkatan resistensi
azitromisin selama pengobatan yang tidak berhasil Neisseria
gonorrhoeae infeksi azitromisin (Portland, OR, 2011).
Sex Transm Dis 2012; 39: 877–79.
25 Moran JS, Levine WC. Obat pilihan untuk pengobatan
infeksi gonokokus tanpa komplikasi. Clin Infect Dis 1995;
20 ( suppl 1): S47–65.
26 Hayward RS, Harding J, Molloy R, dkk. Efek samping gentamisin dosis
tunggal pada orang dewasa: tinjauan sistematis. Br J Clin Pharmacol
2018; 84: 223–38.
27 Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM. Aminoglikosida: aktivitas
dan resistensi. Agen Antimikroba Chemother 1999; 43: 727–37.
28 Brown LB, Krysiak R, Kamanga G, dkk. Neisseria gonorrhoeae
kerentanan antimikroba di Lilongwe, Malawi, 2007.
Sex Transm Dis 2010; 37: 169–72.
29 Wind CM, de Vries HJC, van Dam AP. Penentuan sinergi in vitro
untuk terapi antimikroba ganda melawan resisten
Neisseria gonorrhoeae menggunakan pengenceran Etest dan agar.
Agen Antimikrob Int J. 2015; 45: 305–08.
30 Hananta IPY, De Vries HJC, van Dam AP, van Rooijen MS,
Soebono H, Schim van der Loeff MF. Kegigihan setelah
pengobatan infeksi gonokokus faring pada pasien di klinik
IMS, Amsterdam, Belanda, 2012-2015: studi kohort
retrospektif. Infeksi Menular Seks 2017; 93: 467–71.
www.thelancet.com Vol 393 22 Juni 2019