Materi Fisfar Stabilitas Kimia
Materi Fisfar Stabilitas Kimia
A. Definisi Stabilitas
Stabilitas di definisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas
yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya
sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat. Faktor lingkungan seperti suhu (temperatur),
radiasi, cahaya, udara (terutama oksigaen, karbondioksida dan uap air) dan kelembaban dapat
mempengaruhi stabilitas. Faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi stabilitas, yaitu :
ukuran partikel, pH, sifat air dan pelarut yang di gunakan, sifat kemasan dan keberadaan
bahan kimia lain yang merupakan kontaminan atau dari pencampuran produk berbeda yang
secara sadar ditambahkan, dapat mempengaruhi satabilitas sediaan.
Ada lima jenis stabilitas yang umum dikenal, yaitu :
1. Stabilitas Kimia, tiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensiasi yang
tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi.
2. Stabilitas Fisika, mempertahankan sifat fisika awal, termasuk penampilan, kesesuaian,
keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk disuspensikan.
3. Stabilitas Mikrobiologi, sterilisasi atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba
dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang tertera. Zat antimikroba yang ada
mempertahankan efektifitas dalam batas yang ditetapkan.
4. Stabilitas Farmakologi, efek terapi tidak berubah selama usia guna sediaan.
5. Stabilitas Toksikologi, tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama usia guna
sediaan.
B. Stabilitas Fisika
Stabilitas fisika adalah mengevaluasi perubahan sifat fisika dari suatu produk yang
tergantung waktu (periode penyimpanan). contoh dari perubahan fisika antara lain : migrasi
(perubahan) warna, perubahan rasa, perubahan bau, perubahan tekstur atau penampilan.
Evaluasi dari uji stabilitas fisika meliputi : pemeriksaan organoleptik, homogenitas, ph, bobot
jenis.
Kriteria stabilitas fisika:
penampilan fisika meliputi; warna, bau, rasa, tekstur, bentuk sediaan
keseragaman bobot
keseragaman kandungan
suhu
disolusi
kekentalan
bobot jenis
visikositas
Sifat fisik meliputi hubungan tertentu antara molekul dengan bentuk energi yang telah
ditentukan dengan baik atau pengukuran perbandingan standar luar lainnya.10 Dengan
menghubungkan sifat fisik tertentu dengan sifat kimia dari molekul-molekul yang
hubungannya sangat dekat, kesimpulannya adalah :
menggambarkan susunan ruang dari molekul obat
memberikan keterangan untuk sifat kimia atau fisik relatif dari sebuah molekul
memberikan metode untuk analisis kualitatif dan kuantitatif untuk suatu zat farmasi tertentu.
Kestabilan Fisika
1. Suhu
Kondisi penyimpanan yang dianjurkan ini ditentukan sebagai berikut :
Sejuk, adalah suhu yang tidak lebih dari 8º C
Pendingin adalah tempat pendingin di mana suhu dipertahankan secara termostatik antara 8º
dan 15º C.
Tempat pembeku adalah ruang pendingin yang suhunya diatur antara -20 dan -10 C.
Dingin didefinisian sebagai suhu antara 8 dan 15 C
Suhu kamar adalah suhu yang berlaku di area kerja.
Suhu Kamar Terkendali adalah suhu yang dipertahankan secara termostatik antara 15-30 C.
Hangat adalah suhu yang berkisar antara 30-40 C, dan
Kelewat Panas adalah suhu di atas 40 C.5
Bahan-bahan yang apabila dibekukan dapat kehilangan potensi atau mengalami
degradasi secara fisik maka label yang disertakan pada kemasan harus memuat peringatan
yang sesuai untuk mencegah produk tersebut dibekukan. Kemasan bulk tidak memerlukan
persyaratan penyimpanan bila produk tersebut segera dipakai atau akan dikemas ulang untuk
peracikan atau distribusi. Apabila pada monografi tidak dicantumkan persyaratan
penyimpanan secara khusus, hal tersebut seharusnya telah dipahami, bahwa persyaratan
standar yang wajib (seperti terlindung dari lembab, pembekuan dan lewat panas) sudah
tercantumkan dengan sendirinya didalamnya.11
2. Warna
Dilihat dari warna, kestabilan fisika pada zat tidak berubah pada penyimpanan dalam
jangka waktu tertentu.
3. Bau
Tidak terjadi perubahan bau semenjak dari awal pembuatan, pada saat penyimpanan
sampai zat tersebut digunakan.
4. Rasa
Rasa dari zat tersebut sesuai dengan monografi zat tersebut, tidak berubah pada saat
penyimpanan hingga saat pemakaian.
5. Kekentalan
Kekentalan dari zat tersebut tidak boleh berubah dari saat disimpan hingga digunakan.
6. Visikositas
Visikositas dalam zat tersebut tidak berubah sampai saat digunakan. Seperti suspensi
tidak terjadi pengentalan yang menyebabkan terlalu tinggi kekentalannya sehingga mudah
dituang
7. Bobot jenis
Bobot jenis zat tersebut harus tetap stabil dalam penyimpanan, hingga saat dipakai
dan digunakan.
Ketidakstabilan Fisika
Berikut ini akan diuraikan jenis ketidakstabilan yang paling penting, tanpa
memperdulikan kesempurnaan prosesnya.
1. Perubahan struktur kristal
Banyak bahan obat menunjkkan perilaku polomorfi, yang disebabkan oleh perubahan
lingkungan, yang tidak terdeteksi secara organoleptis. Akan tetapi umumnya menyebabkan
terjadinya perubahan dalam perilaku pembebasan dan resorpsi bahan obat.
2. Perubahan kondisi distribusi
Dengan aktifnya daya gravitasi akan terjadi fenomena pemisahan pada sistem cairan
banyak fase, namun dalam stadium lanjut dapat terlihat sebagai sedimentasi atau
pengapungan.
3. Perubahan konsisitensi atau kondisi agregat
Sediaan obat semi padat seperti salep atau pasta selama penyimpanan dapat
mengalami pengerasan.
4. Perubahan perbandingan kelarutan
Pada sistem dispersi molekular (misalnya larutan bahan obat) dapat terjadi pemisahan
bahan terlarut (kristalisasi atau pengedapan) melalui perubahan konsentrasi akibat penguapan
bahan pelarut.
5. Perubahan perbandingan hidratasi
Melalui pengambilan atau pelepasan cairan dapat mempengaruhi perbandingan
hidratasi senyawa sekaligus sifatnya secara nyata.7
C. Stabilitas Farmakologi
Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan
bagian molekul dari obyek biologis yaitu resptor spesifik. Untuk dapat berinteraksi dengan
reseptor spesifik dan menimbulkan aktivitas spesifik, senyawa bioaktif harus mempunyai
stuktur sterik dan distribusi muatan yang spesifi pula. Dasar dari aktivitas bioogis adalah
proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respons
biologis.
D. Stabilitas Kimia
Stabilitas kimia suatu obat adalah lamanya waktu suatu obat untuk mempertahanakan
integritas kimia dan potensinya seperti yang tercantum pada etiket dalam batas waktu yang
ditentukan6. Pengumpulan dan pengolahan data merupakan langkah menentukan baik
buruknya sediaan yang dihasilkan, meskipun tidak menutup kemungkinan adanya parameter
lain yang harus diperhatikan. Data yang harus dikumpulkan untuk jenis sediaan yang berbeda
tidak sama, begitu juga untuk jenis sediaan sama tetapi cara pemberiannya lain. Jadi sangat
bervariasi tergantung pada jenis sediaan, cara pemberian, stabilitas zat aktif dan lain-lain.
Data yang paling dibutuhkan adalah data sifat, kimia, kimiafisik, dan kerja
farmakologi zat aktif (data primer), didukung sifat zat pembantu (data sekunder). Secara
reaksi kimia zat aktif dapat terurai karena beberapa faktor diantaranya ialah, oksigen
(oksidasi), air (hidrolisa), suhu (oksidasi), cahaya (fotolisis), karbondioksida (turunnya pH
larutan), sesepora ion logam sebagai katalisator reaksi oksidasi. Jadi jelasnya faktor luar juga
mempengaruhi ketidakstabilan kimia seperti, suhu, kelembaban udara dan cahaya.
3. Dekarboksilasi
Beberapa asam senyawa asam karboksilat terlarut seperti para-amini salisilic acid
dapat kehilangan CO2 dari gugus karboksil ketika dipanaskan. Produk urainya memiliki
potensi farmakologi yang rendah. Beta-keto dekarboksilasi dpt terjadi pada beberapa
antibiotik yg memiliki gugus karbonil pada beta karbon dari asam karboksilat atau anion
karboksilat. Dekarboksilasi akan terjadi pada beberapa antibiotik : Carbenicillin sodium,
Carbenicillin free acid, Ticarcillin sodium, Ticarcillin free acid6
4. Dehidrasi
Dehidrasi yg dikatalisis oleh asam pd gol tetrasiklin menghasilkan senyawa
epianhidrotetrasiklin, senyawa yg tdk memiliki efek anti bakteri dan memiliki efek toksisitas
5. Oksidasi
Struktur molekular yang dapat mudah teroksidasi adalah gugus hidroksil yang terikat
langsung pada cincin aromatik (contoh pd katekolamin dan morfin), gugus dien terkonjugasi
(vit A dan asam lemak tak jenuh), cicin heterosiklik aromatik, gugus turunan nitroso dan nitrit
dan aldehid (flavoring). Produk hasil oksidasi biasanya memiliki efek terapetik lebih rendah.
Identifikasi secara visual bisa terlihat pada perubahan warna contohnya pada kasus efineprin.
Oksidasi dapat dikatalisa oleh pH ion logam contohnya tembaga dan besi, paparan terhadap
oksigen, UV.7
6. Dekomposisi fotokimia
Paparan pada UV dapat menyebabkan oksidasi (foto oksidasi) dan fotolisis pada
ikatan kovalen. Nipedipin, nitroprusin, ribovlavin, dan fenotiazin sangat tidak stabil terhadap
foto oksidasi.
7. Kekuatan Ion
Efek dari jumlah elektrolit yang terlarut terhadap kecepatan hidrolisis dipengaruhi
oleh kekuatan ion pada interaksi inter ionik. Secara umum konstanta kecepatan hidrolisis
berbanding tebalik dengan kekeuatan ion dan sebaliknya dengan muatan ion, sebagai contoh
obat-obat kation yang diformulasikan dengan bahan tambahan anion.8
8. Perubahan Nilai pH
Degradasi dari banyak senyawa obat dalam larutan dapat dipercepat atau diperlambat
secara ekponensial oleh nilai pH yg naik atau turun dari rentang pH nya. Nilai pH yang di
luar rentang dan paparan terhadap temperatur yang tinggi adalah faktor yang mudah
mengkibatkan efek klinik dari obat secara signifikan, akibat dari reaksi hidrolisis dan
oksidasi. Larutan obat atau suspensi obat dapat stabil dalam beberapa hari, beberapa minggu,
atau bertahun-tahun pada formulasi aslinya, tetapi ketika dicampurkan dengan larutan lain yg
dapat mempengaruhi nilai pH nya, senyawa aktif dapat terdegradasi dalam hitungan menit.
Sistem pH dapar yang biasanya terdegradasi dari asam atau basa lemah dan garamnya
biasanya ditambahkan ke dalam sediaan cair ditambahkan untuk mempertahankan pHnya
pada rentang dimana terjadinya degradasi obat minimum. Pengaruh pH pada kestabilan fisik
sistem dua fase contohnya emulsi juga penting, sebagai contoh kestabilan emulsi intravena
lemak dirusak oleh pH asam.
9. Interionik
Kelarutan dari muatan ion yg berlawanan tergantung pada jumlah muatan ionnya dan
ukuran molekulnya. Secara umum ion2 polivalen dengan muatan berlawanan bersifat
inkompatibel. Jadi inkompatibilitasnya lebih mudah terjadi dengan penambahan sejumlah
besar ion dengan muatan yang berlawanan.8
10. Kestabilan bentuk padat
Reaksi pada kondisi padat relatif bersifat lambat, kecepatan degradasinya
dikarakterisasi sesuai dengan kecepatan kinetik orde 1 atau sesuai dengan kurva signoid.
Sehingga obat-obat berbentuk padat dengan titik leleh yang rendah tidak boleh
dikombinasikan dengan bahan kimia lain yang dapat membentuk campuran uetectic.
Pada kondisi kelembaban yang tinggi, kecepatan dekomposisinya berubah sesuai
dengan kecepatan kinetik orde nol, karena kecepatan dekomposisinya diatur secara relatif
oleh fraksi kecil dari obat yang muncul pada larutan jenuh yang letaknya pada permukaan
atau atau di dalamnya.1
11. Temperatur
Secara umum kecepatan reaksi kimia meningkat secara eksponensial setiap kenaikan
10 derajat suhu. Faktor nyata yg mengakibatkan kenaikan kecepatan reaksi kimia ini adalah
karena aktifasi energi. Waktu simpan obat pd suhu ruang biasanya akan berkurang ¼ atau
1/25 dari waktu simpan di dalam refrigrator. Temperatur dingin juga dapat mengakibatkan
ketidakstabilan. Sebagai contoh refrigerator dapat mengkibatkan kenaikan viskositas pada
sediaan cair dan menyebabkan supersaturasi pada kasus lain, dingin atau beku dapat merubah
ukuran droplet pd emulsi, dapat mendenaturasi protein atau pada kasus tertentu dapat
menyebabkan kelarutan beberapa polimerik obat dapat berkurang.
E. Stabilitas Mikrobiologi
Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan adalah keadaan di mana tetap sediaan bebas dari
mikroorganisme atau memenuhi syarat batas miroorganisme hingga batas waktu tertentu. 5
Terdapat berbagai macam zat aktif obat, zat tambahan serta berbagai bentuk sediaan dan cara
pemberian obat. Tiap zat, cara pemberian dan bentuk sediaan memiliki karakteristik fisika-
kimia tersendiri dan umumnya rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme dan/atau
memang sudah mengandung mikroorganisme yang dapat mempengaruhi mutu sediaan karena
berpotensi menyebabkan penyakit, efek yang tidak diharapkan pada terapi atau penggunaan
obat dan kosmetik.
Oleh karena itu farmakope telah mengatur ketentuan mengenai kandungan
mikroorganisme pada sediaan obat maupun kosmetik dalam rangka memberikan hasil akhir
berupa obat dan kosmetika yang efektif dan aman untuk digunakan atau dikonsumsi manusia.
Stabilitas mikrobiologi diperlukan oleh suatu sediaan farmasi untuk menjaga atau
mempertahankan jumlah dan menekan pertumbuhan mikroorgansme yang terdapat dalam
sediaan tersebut hingga jangka waktu tertentu yang diinginkan.4
F. Stabilitas Toksikologi
Stabilitas toksikologi adalah ukuran yang menujukkan ketahanan suatu
senyawa/bahan akan adanya pengaruh kimia, fisika, mikrobiologi dan farmakologi yang tidak
menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan. Efek toksik dapat dibedakan,
menjadi :
1. Efek toksik akut, mempunyai korelasi langsung dengan absorpsi zat toksik
2. Efek toksik kronis, zat toksik dalam jumlah kecil diabsorpsi sepanjang jangka waktu lama,
terakumulasi, mencapai konsentrasi toksik akhirnya timbul keracunan.
Toksisitas jangka panjang, efek toksik baru muncul setelah periode waktu laten yang
lama sebagai contoh kerja karsinogenik dan mutagenik. Penggolongan toksikologi dengan
cara lain berdasarkan jenis zat dan keadaan yang mengakibatkan kerja toksik, yaitu : kerja /
efek tidak diinginkan, keracunan akut pada dosis berlebih, pengujian terhadap toksisitas dan
toleransi pada fase praklinik.
3. Faktor luar.
a. cara pembuatan
b. bahan pengemas
Terbagi atas 2, yaitu bahan pengemas primer yaitu bahan pengemas yang langsung
bersentuhan atau kontak dengan sediaan (wadahnya), dan bahan pengemas sekunder, yaitu
bahan pengemas yang tidak bersentuhan langsung dengan sediaan. Syarat dalam pemilihan
bahan pengemas antara lain adalah :
(a) melindungi preparat dari keadaan lingkungan
(b) tidak boleh bereaksi dengan produk
(c) tidak boleh memberikan rasa atau bau paa produk
(d) tidak toksik
(e) disetujui oleh lembaga kesehatan dunia
(f) harus memenuhi tuntunan tahan banting yang sesuai
(g) mudah mengeluarkan isi
(h) menarik