Lecture 4. Pathogenesis of Glomerulonephritis & Acute Tubular Injury

LECTURE 4.
PATHOGENESIS OF GLOMERULONEPHRITIS & ACUTE TUBULAR INJURY
LIGHT GREEN : DOKTER WINARTI, Sp.PA

A. INTRODUCTION
- Kalo kita liat struktur histologinya kan ada glomerulus (kalo banyak namanya
glomeruli), ada tubulus, ada jaringan interstitium dan ada pembuluh darah
- Penyakit ginjal lebih mudah dipelajari dengan membaginya menjadi empat

komponen:
 Glomeruli
 Tubulus  kalo tubulus sama interstitium biasanya jadi 1 karena saling
mempengaruhi
 Interstitium
 Pembuluh darah
- Kalo udah sampe ke stadium lanjut, maka yang sitenya di glomerulus juga akan
kena ke yang lainnya

- Pendekatan tradisional ini bermanfaat karena
 Manifestasi awal penyakit yang mempengaruhi masing-masing
kompartemen ini cenderung berbeda

 Beberapa struktur tampaknya lebih rentan terhadap bentuk spesifik dari cedera
ginjal  jadi dari patogenesis juga ternyata beda penyakit yang diawali di
tubulus dengan yang diawali di interstitial
 glomeruli  sebagian besar dimediasi secara imunologis

 gangguan tubular dan interstitial  agen toksik atau infeksi
1|Ur i n ar y and Male Genital System and Disorders |Kristian Dwi Cahya
B. GLOMERULUS
- Glomerulus ini adalah anyaman kapiler yang dilapisi endotel yang khas karena ada
fenestratednya, dan endotel itu nanti melekat pada membran basal dimana sebelah
luar membran basal diisi oleh sel-sel podosit
- Posodit itu juga merupakan epitel dan punya morfologi yang khas yaitu
interdigitating antara satu dengan lain diantara itu ada celah (slit filtration atau slit
diaphragma) itu diisi oleh protein yang namanya nephrin, jadi nephrin itu yang
menjaga permeabilitas dari barrier itu sehingga tidak semua zat akan bocor ke
urine
- Setiap ada injury/jejas pada glomerulus akan menyebabkan penyakit pada
glomerulus, jadi disebut glomerulonephritis atau ada buku yang menyebut
glomerulopathy (karena gak semua penyakit pada glomerulus itu asalnya inflamasi)
GLOMERULONEPHRITIS/GLOMERULOPATHY
A. PENYEBAB
- Penyebabnya ada reaksi imun di glomerulus ada juga non immune
1. Immune mechanisme
 Doposit kompleks antigen-antibodi yang bersirkulasi di dinding kapiler
glomerulus atau mesangium (mesangium itu yang melekatkan antar kapiler) 
jadi terbentuk antigen antibodi komplek di dalam tubuh seseorang kemudian

ikut sirkulasi (jadi terbentuknya di suatu tempat di organ lain bukan di ginjal)
habistu ikut sirkulasi dan menempel atau terjebak di dalam glomerulus dan
menyebabkan injury pada glomerulus

 Antibodi bereaksi in situ di dalam glomerulus, baik dengan antigen
glomerulus tetap (intrinsik) atau dengan molekul ekstrinsik yang ditanam di
glomerulus tapi berasal dari luar  jadi glomerulusnya mengandung antigen
duluan, kemudian baru terbentuk antibodi sehingga pada akhirnya ada juga
komplek antigen-antibodi
 Aktivasi jalur komplemen alternatif yang tidak diatur  komplement
pathway (classical, alternative dll) kaskade komplemen sampe merangsang
inflamasi dsb (baca buku robbin lagi). Kalo ada ikatan antara antigen dengan
antibodi dia akan mengaktifkan sistem komplemen, jadi ada yang classical
pathway ini melalui C1 dan ada yang alternative pathway yang melalui C3 
pada hasil akhrinya adalah inflamasi tapi jalurnya beda. Disini gak ada antibodi
antigen komplek tapi kalo ada kerusakan pada komplemen oleh apapun itu
juga bisa mengakibatkan injury pada glomerulus
2. Non immune
 Podosit injury
 Nephron loss  jadi kalo ½ ginjal kena penyakit maka yang lagi ½ nya itu juga
bisa mengalami glomerulonephritis
- Glomeruli mungkin terluka dalam perjalanan

penyakit sistemik  penyakit glomerular
sekunder. Kalo kerusakan glomerulus itu
akibat efek dari adanya penyakit sistemik dan
kemudian berimbas pada glomerulusnya itu

kita sebut dengan penyakit glomerulus
sekunder
- Jika ginjal adalah satu-satunya atau organ

dominan yang terlibat  penyakit
glomerulus primer. Tapi kalo dari hasil
pemeriksaan, tidak ditemukan penyakit lain
yang mendasari kerusakan pada glomerulus itu yang primer
- Kalo penyakitnya primer, maka pemberian namanya sesuai dengan gambaran PA

 Minimal change disease  artinya dibawah mikroskop gak keliatan ada
kelainan
 Focal segmental  adanya sklerosis pada glomerolus yang fokal dan
segmental. Dalam 1 ginjal ada 1jt nephron (glomerulus juga segitu kira-kira
jumlahnya)
 Focal  kalo kurang dari 50% glomerulus mengalami sklerosis kalo lebih
diffuse, jadi kalo focal itu lawannya diffuse. Jadi kita mengitung semua
glomerulus baru bisa bilang focal atau diffuse

 Segmental  dalam 1 glomerulus, semua segmennya kena penyakit
(sklerosis) itu disebut global, kalo <50% itu segmental
 Kalo focal segmental sklerosis itu artinya sklerosis pada glomerulus yang
terjadi <50% glomerulus dan pada masing-masing glomerulus <50% dari

glomerular tak?
 Membranous nephropathy  yang mengalami masalah adalah membran
basalnya dimana mengalami penebalan

 Acute postinfection  glomerulonephritis yang mengikuti adanya infeksi, jadi
BUKAN sekarang infeksi sekarang glomerulonephritis kan butuh waktu untuk
terbentuk imun kompleks setelah beberapa minggu baru muncul
 Membrano proliferative  membran menebal, dan selnya juga nambah dalam

1 glomerulus bisa kita cek dibawah mikroskop dan bandingkan dengan
glomerulus normal
 IgA nephropathy  penyakit pada glomerulus akibat deposit IgA
 Dense deposit dan C3 itu sama-sama kerusakan komplement akibat

kebanyakan deposisi C3
- Kalo rusaknya sekunder disesuikan dengan underlying diseasesnya
 SLE  salah satu manifestasinya ada di ginjal paling sering di glomerulus

makanya kita sebut nephrotic lupus
 Pada DM  diabetic nephropathy
- Ada juga penyakit glomerulus karena emang herediter karena genetik
B. GLOMERULONEPHRITIS CAUSED BY CIRCULATING IMMUNE COMPLEXES
1. Introduction
- Endapan kompleks imun yang bersirkulasi dalam glomerulus mengawali aktivasi
komplemen (dan / atau reseptor Fc) yang dimediasi leukosit, menghasilkan injury
glomerulus. Karena muatannya yang berbeda atau ukuran molekulnya yang besar
suatu saat bisa terjebak di glomerulus. Kalo udah terjebak disana maka akan terjadi
aktivasi komplemen akan menyebabkan leukosit teraktivasi, selain karena
komplemen leukosit ini juga bisa mengalami aktivasi melalui ikatannya dengan
receptor Fc pada leukosit
- Kompleks dapat dibentuk dengan

 antigen endogen, seperti dalam systemic lupus erythematosus (SLE)  ini kan
penyakit autoimmune, jadi antigen nya dikenali oleh antibodi tubuhnya sendiri
sebagai benda asing, salah satu aktivasinya di glomerulus
 eksogen, seperti pada infeksi oleh

 bakteri (streptokokus)
 virus (hepatitis B)  paling sering
 parasit (Plasmodium falciparum malaria)

 spirocheta (Treponema pallidum)  sifilis
2. Morfologi
- LM: infiltrat leukosit dan proliferasi variabel sel epitel mesangial dan parietal
- EM: deposit imun padat elektron di satu atau lebih dari tiga lokasi:
 antara sel endotel dan GBM (endapan subendotelial)  inflamasi
 antara permukaan luar GBM dan podosit (endapan subepitel)  non inflamasi
 mesangium.
- IF: granular, “lumpy-bumpy”
- Untuk membuktikkan adanya deposit immune complex maka lakukan biopsi pada
ginjal, lalu di pulas dengan cat khusus untuk pemeriksaan IF (jadi dengan
mikroskop flourescence di lapangan gelap kita akan melihat pendaran warna hijau)
itu menandakan emang ada deposit antigen antibodi komplek

- Gambar kanan itu mikroskop cahaya biasa. Karena ada depositnya itu membuat
morfologi glomerulus sangat berubah  jadi bisa kita liat disini ada infiltrasi
leukosit PMN adanya proliferasi sel mesangium (harusnya sel mesangium itu dalam
1 area tidak lebih dari 3 sel) ada penambahan sel epitel parietal
- Atau kalo punya bisa juga dibuktikkan dengan mikroskop elektron
3. Example
- GN terkait infeksi poststreptokokus atau akut
 antigen inciting berumur pendek dan complex kompleks imun akhirnya
dapat dibersihkan oleh degradasi atau fagositosis  reaksi inflamasi kemudian

dapat mereda  sebagian kecil ada yang berkembang menjadi kronis tapi
sebagian besar akan sembuh
- GN terkait dengan infeksi virus hepatitis B atau SLE
 paparan antigenik kronis  siklus berulang pembentukan kompleks imun,

deposisi, dan injury  GN kronis  pada pasien ini sulit disembuhkan
- GN Membranoproliferatif  seringkali antigen yang memicu tidak diketahui
C. GLOMERULONEPHRITIS CAUSED BY IMMUNE COMPLEXES FORMED IN SITU

1. Introduction
- Kompleks imun dibentuk oleh pengendapan antibodi spesifik untuk antigen tetap
(intrinsik) atau ditanam (dari luar) dalam glomerulus. Kalo untuk yang in situ jadi
antigen nya ada dulu di glomerulus kemudian memicu terbentuknya antibodi lalu
membentuk ikatan antigen-antibodi
 Fixed Ag (antigen yang emang ada disana)  ex. Antigen diekspresikan oleh
podosit  membranous nefropati

 "planted" antigen non glomerular, termasuk: ini antigennya bukan dari
glomerulus, tapi dari organ lain yang kemudian tertanam di glomerulus
 nukleosom kompleks, terutama berasal dari pemecahan sel-sel apoptosis,
pada pasien dengan SLE. Jadi SLE itu bisa men-injury glomerulus melalui 2
jalur (circulating antigen-antibodi atau in situ)
 produk bakteri, seperti endostreptosin, protein yang diekspresikan oleh
streptokokus grup A
 protein agregat besar (mis., imunoglobulin G [IgG] agregat)

- IF: granular pattern of deposition  granular itu artinya tidak continou
2. Anti-Glomerular Basement Membrane Antibody–Mediated

Glomerulonephritis
- GN yang diperantarai oleh antibodi merupakan hasil dari pengendapan glomerulus
autoantibodi yang diarahkan terhadap komponen protein GBM.
- Contoh: GN crescentic mediated anti-GBM (Goodpasture disease). Nama
penyakitnya kita sebut goodpasture syndrome dan gambaran PA nya kita sebut
cresentric glomerulonephritis
 Antigen target: rantai α3 dari kolagen tipe IV GBM  ini merupakan penyakit
yang antigennya normal dari glomerular basal membran yaitu kolagen tipe 4
dari rantai alpha 3 itu dianggap antigen oleh tubuhnya kemudian terbentuk
antibodi kemudian antibodinya menempel secara linier (karena basal membran
itu kan emang gak terputus)
 IF: linear pattern of staining
- Kalo terbentuk immune complex circulating, lalu dia tertanam pada glomerulus
maka kemungkinannya dia tertanam di sub-epitel (diantara epitel dengan basal

membran) bisa juga tertanam di subendotel (antara basal membran dengan
endotel kapiler) bisa juga di mesangium dimana gambaran IF nya akan sama yaitu
granular  membedakannya hanya dengan mikroskop elektron
- Kalo in situ, ada antigen yang melawan antibodi di podosit itu pasti di daerah sub-
epitel ini juga tampilan IF nya granular
- Kemudian kelompok yang kedua ada anti GBM diseases jadi letak antibodinya di
sepanjang glomerular basal membran dan secara IF dia akan tampak gambaran
linier
D. GLOMERULAR DISEASES CAUSED BY COMPLEMENT ACTIVATION
1. Introduction
- Ini terjadi kelainan pada aktivasi komplement
- Penyebab utama:
 aktivasi jalur komplemen alternatif yang tidak diatur  jadi ada individu yang
mengalami gangguan proses jalur komplement alternative efeknya muncul
dense deposit dan C3 GN
 dipicu oleh
 autoantibodi yang diperoleh terhadap komponen komplemen  walaupun

dikatakan acquired tapi faktornya tidak diketahui
 kelainan bawaan dari protein regulator komplemen
- Examples: dense deposit disease and C3 GN
2. Mediators of Immune Injury
- Kalo ada deposisi antibodi  terbentuk immune complex  terjadi aktivasi
komplemen dan komplement yang bisa menimbulkan kerusakan pada glomerulus

adalah c5a dan C5b-9 (membran attach complex)
- Komplement 5 ini sifatnya chemoattactant karena itu dia menarik neutrofil,
harusnya kan ada di dalam darah kemudian masuk ke glomerulus  lalu teraktivasi
dan mengeluarkan protease dan oksidan paling banyak itulah yang merusak
struktur glomerulus
- Pada membranous nephropathy dia melalui jalur C5b-9  ini dampaknya bukan
merekrut neutrofil tapi langsung menimbulkan injury jadi merusak membran epitel,
endotel dan mesangial  selain merusak itu dia juga melepaskan banyak mediator
(kotak pink)  mediator itulah yang menimbulkan jejas langsung pada glomerulus
- Antibodi tersendiri juga kalo berlebihan tertanam disana langsung menyebabkan
sitotoksik pada ketiganya itu

- Ada penelitian juga yang mengungkapkan adanya peranan dari sel imun T (perlu
dibuktikan lebih lanjut) dimana jalur yang dipake adalah jalur makrofage dan
aktivasi mesangial dan melepaskan berbagai mediator tadi sehingga sama juga
mengakibatkan injury pada glomerulus
10 | U r i n a r y and Male Genital System and Disorders |Kristian Dwi Cahya

E. NON-IMMUNE MECHANISMS OF GLOMERULAR INJURY (4) PODOCYTES INJURY
1. Introduction
- Cedera podosit (secara langsung tanpa melibatkan kompleks antigen-antibodi dan
tanpa melibatkan komplemen) dapat disebabkan oleh :
 antibodi terhadap antigen podosit  ini masuk ke kelompoknya membranous
nephropathy
 Racun
 sitokin tertentu
 faktor sirkulasi yang berkarakter buruk
- Cedera podosit menghasilkan perubahan morfologis termasuk

 effacement of foot processes  kita tau kan kalo podosit itu ada foot processes
dan itu hilang (datar)
 Vakuolisasi  sitoplasma dari podosit mengandung vakuola
 retraksi dan detasemen sel dari GBM  Proteinuria  kita bayangkan kalo
podositnya gak nempel di basal membran maka akan terjadi kebocoran pada
ginjal.
 Contoh: Minimal change ds  Detachment dari foot processes ini gak bisa
dibuktikan dengan mikroskop biasa makanya disebut minimal change ds,
hanya bisa dibuktikkan dengan mikroskop elektron
- Mutasi germline dalam komponen struktural celah diafragma, seperti nephrin dan
podocin  perubahan fungsional  bentuk turun temurun GN. Adanya mutasi dari
nephrine dan podocin, nephrine itu kan protein yang bekerja pada slit filtration
kalo itu mutasi maka akan terjadi kelainan maka akan bocor juga. Podocin itu
temennya nephrine, yang menghubungan nephrin dengan organel organel di
podosit, podosit kalo mengalami gangguan juga mengalami kebocoran

F. NON-IMMUNE MECHANISMS OF GLOMERULAR INJURY (5) NEPHRON LOSS
- Mekanisme kedua yang non-immune lainnya karena nephrone loss
- Kalo ada penyakit ginjal, entah itu glomerulus, tubulo interstitial atau penyakit lain,
kalo GFR nya 30-50% dari normal dan terjadi penurunan berat GFR  maka
glomerulus yang normal mengalami proses adaptasi berupa hipertropi (jadi
berusaha agar GFR bisa ditingkatkan) dengan cara membengkakkan diri  jadi
dengan hal itu harapannya terjadi peningkatan aliran darah ke ginjal dan sebagai
efeknya terjadi peningkatan tekanan kapiler disana (tapi ini bukan suatu yang
sehat, ini adaptasi yang lama-lama mengakibatkan kondisi patologis)
- Efeknya adalah kalo itu terjadi secara terus menerus maka akan ada injury pada
epitel dan endotel  kalo ada injury otomatis permeabilitas dari glomerulus akan
meningkat (albumin bisa lewat, globulin bisa lewat) maka terjadi proteinuria
- Kalo udah proses lama, mungkin ada deposisi disana bisa melekat pada
mesangium atau melekat pada basal membran glomerulus yang akhirnya
memadat dan membentuk jaringan hialin  lama-lama hialin ini akan merangsang
terbentuknya fibrosis. Jadi di glomerulus akan terjadi proses glomerulosklerosis
(bisa segmental bisa focal) ini biasanya proses yang terus berlanjut

- Gambar atas itu hasil IF dengan pattern granular (ini pada yang immune complex)
- Yang dibawah itu kan terus nyambung jadi itu pattern linier (pada pastouer
syndrome)
- Karena ada deposisi itulah mengakibatkan adanya perubahan morfologi dari

glomerulus tersebut
G. 4 BASIC HISTOLOGIC ALTERATIONS IN GLOMERULAR DISEASES

1. Hypercellularity  selnya nambah bisa diakibatkan oleh hal dibawah ini
 Mesangial cells proliferation
 Endocapillary proliferation
 Epithelial cells proliferation

 Leukocytes infiltration
2. Thickening of basal membrane
3. Hyalinization
4. Sclerosis

- Gambar paling kiri itu gabungan dari Mesangial cells proliferation, Endocapillary
proliferation dan Leukocytes infiltration

- Gambar kedua dari kiri itu epitelial proliferation, ini kita bisa perhatikan urinary
space nya dipenuhi oleh sel jadi bentuknya kek bulan sabit yang kita sebut
cresentric jadi ini gambaran pada penyakit good pasteour ds.
- Ketiga dari kiri itu penebalan pada basal membrane  ini pada membranous
glomerulopathy yang bisa kita liat membran basal dari glomerulusnya tebal tebal
- Gambar paling kanan itu gabungan hyalinisasi dan sklerosis, jadi sebagian dari
glomerulo plak nya ketutup sama massa merah homogen : ini yang kita sebut
dengan segmental
H. CLINICAL MANIFESTATIONS OF GLOMERULAR DISEASES
Histologic and/or functional alteration of glomeruli
- Nephrotic syndrome
- Nephritic syndrome
- Asimptomatic hematuria and/or proteinuria
- Rapidly progressive glomerulonephritis
1) Nephrotic syndrome
 Proteinuria (daily protein loss in the urine of 3.5 g or more in adults) kalo
masih <3,5 kita sebut proteinuria non nephrotic range. Akibat dari proteinuria
akan mengakibatkan hipoalbuminemia
 Hypoalbuminemia (plasma albumin levels <3 g/dL)
 Generalized edema  karena ada hipoalbumin (berhubungan dengan tekanan
hidrostatik dan onkotik yang menjaga keseimbangan cairan). Kalo ada

hipoalbuminemia maka tekanan onkotik intravascular akan menurun efeknya
cairan keluar maka terjadi edema. Karena proteinuria dan hipoalbuminnya
sangat banyak maka dia general edema

 Hyperlipidemia and lipiduria  ini bisa terjadi kaitannya dengan proteinuria
tadi, kalo ada proteinuria maka tubuh akan melakukan kompensasi jadi liver
digenjot untuk memproduksi protein  protein itu kan pengangkutnya lipid
jadi lipid ikut di produksi, sehingga ada gangguan di lipid selain di protein. Kalo

udah sangat berlebihan di darah maka akan dikeluarkan juga lewat urine
(lipiduria)
2) Nephritic syndrome  disini ada hematuria dan hipertensi
 Hematuria (red cells and red cell casts in urine)
 Proteinuria (usually in the subnephrotic range) with or without edema
 Azotemia(elevation of blood urea nitrogen and creatinine levels)  azotemia

itu penanda fungsi GFR mulai menurun yang ditandai dengan peningkatan
BUN dan SC
 Hypertension
3) Rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN)

 Rapid loss of renal function in a few days or weeks  gejala dari good pasteour
- Jadi pada MCD itu umumnya gejalanya nephrotic syndrome

- Kalo ada anak-anak hematuria recurrent pikirkan IgA nephropathy
I. MINIMAL CHANGE DISEASE
- Gangguan relatif jinak, responsif terhadap terapi steroid

- Penyebab paling sering dari sindrom nefrotik pada anak-anak
 Dapat berkembang pada usia berapa pun, paling sering 1-7 tahun
- Mikroskopi
 LM : normal
 IF : no deposit

 ME : diffuse effacement of podocyte foot processes
- Patogenesis: beberapa molekul sirkulasi melukai podosit
A) Ketika dilihat dengan mikroskop cahaya, glomerulus bernoda methenamine
perak tampak normal, dengan membran dasar halus.

B) Diagram skematik menggambarkan efek difus dari proses kaki podosit tanpa
deposit imun.
- Ini tidak ada deposit karena pada dasarnya adlah podosit injury, dibawha
mikroskop biasa gaada masalah tapi begitu diliat dibawah mikroskop elektron ada

foot processes yang hilang, ada vakuolisasi epitel dan tambahannya lagi terbentuk
mikrovili  hal itu semuanya mengakibatkan gangguan fungsi dari proses filtrasi
- Terjadi increased filtration of plasma protein sehingga terjadi albuminuria 
karena banyak yang bocor maka di darah jumlahnya sedikitjadi hipoalbuminemia
 kondisi ini mengakibatkan edema dan merangsang peningkatan sintesis
lipoprotein di hepar sehingga pada pasien dengan kebocoran ginjal juga terjadi
hiperliloproteinemia
J. FOCAL SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSIS
- Ditandai dengan sklerosis dari beberapa (tetapi tidak semua) glomeruli yang hanya
melibatkan sebagian glomerulus yang terkena.
- Ini adalah penyebab yang semakin umum dari sindrom nefrotik pada orang dewasa
dan tetap menjadi penyebab yang sering pada anak-anak.
- Mungkin primer (idiopatik) atau sekunder

- FSGS sekunder dapat disebabkan oleh:
 Infeksi HIV (HIV nephropathy)
 Penyalahgunaan heroin (heroin nephropathy)

 Sekunder terhadap bentuk GN lainnya (mis., Nefropati IgA)
 Sebagai maladaptasi kehilangan nefron
 Inherited forms
- Patogenesis: cedera podosit (lihat patogenesis yang terkait dengan kehilangan

nefron)
- Tanda klinis: sindrom nefrotik, proteinuria rentang non nefrotik

- Focal >< diffuse
 Focal : <50% glomeruli involved

 Diffuse : > 50% glomeruli involved
- Segmental >< global
 Segmental : <50% segments of one glomerulus involved
 Global : >50% segments of one glomerulus involved

- In FSGS : The sclerosis is FOCAL and SEGMENTAL
K. MEMBRANOUS NEPHROPATHY
- Ditandai dengan penebalan dinding kapiler yang difus

- Usia 30 dan 60 tahun
- Tidak sabar (indolent) dan lambat progresif.
- Tanda klinis: sindrom nefrotik
- Hingga 80% kasus nefropati membranosa adalah primer

- Bentuk sekunder disebabkan oleh:
 Infeksi (hepatitis B kronis, sifilis, schistosomiasis, malaria)
 Neoplasma ganas, terutama karsinoma paru-paru dan usus besar serta

melanoma
 Penyakit autoimun, terutama lupus erythematosus sistemik
 Paparan garam anorganik (emas, merkuri)
 Obat-obatan (penicillamine, captopril, agen antiinflamasi nonsteroid)

- Patogenesis: glomerulonefritis kompleks imun kronis yang diinduksi oleh antibodi
yang bereaksi in situ terhadap antigen glomerulus endogen atau yang ditanam.

A) Penebalan difus membran basal glomerulus (pewarnaan asam-Schiff periodik)
B) Diagram skematik menggambarkan endapan subepitel, penipisan foot processes,
dan adanya lonjakan bahan membran dasar antara deposit imun.
L. MEMBRANOPROLIFERATIVE GLOMERULONEPHRITIS
- Perubahan pada proliferasi sel glomerulus GBM & mesangium

- Tanda klinis:
 Sindrom nefrotik
 Hematuria
 Proteinuria dalam kisaran nonnefrotik

 Gabungan gambar nefrotik-nefritik.
- Patogenesis: deposisi kompleks imun yang bersirkulasi atau dengan pembentukan
kompleks imun in situ dengan antigen yang ditanam.

- (A) Proliferasi sel mesangial, duplikasi membran dasar, infiltrasi leukosit, dan
aksentuasi arsitektur lobular.

- (B) Representasi skematis dari dua pola MPGN.
 Dalam tipe I, ada endapan subendotelial;
 Pada tipe II, sekarang disebut penyakit deposit padat, deposit padat berciri
intramembran terlihat.
M. ACUTE POSTINFECTIOUS (POSTSTREPTOCOCCAL) GLOMERULONEPHRITIS
- Disebabkan oleh deposisi glomerulus kompleks imun yang mengakibatkan
proliferasi dan kerusakan sel glomerulus dan infiltrasi leukosit, terutama neutrofil.
- Pola klasik terlihat pada GN post-streptococcal.
- Organisme lain:
 infeksi pneumokokus dan stafilokokus
 penyakit virus yang umum seperti gondok, campak, cacar air, dan hepatitis B
dan C.
- Kasus khas GN poststreptococcal
 terjadi pada anak 1 hingga 4 minggu setelah ia sembuh dari infeksi

streptokokus grup A.
 Hanya strain "nefritogenik" tertentu dari streptokokus β-hemolitik yang
membangkitkan penyakit glomerulus.
- Presentasi klinis yang paling umum adalah sindrom nefritik akut.

- Misalnya pada seorang anak sekarang dia mengalami faringitis (jadi khusus
faringitis yang disebabkan oleh bakteri streptococcus beta hemoliticus grup A yang
nephrogenic)  kalo itu terjadi mungkin pada pasien keliatannya sembuh tapi
kompleks antigen-antibodi itu ada di dalam darah dan beredar akibat infeksi
tersebut  lalu suatu saat 2-4 minggu kemudian dia akan implantasi di dalam
glomerulus dan menimbulkan injury pada glomerulus baru kemudian muncul
gejala GN. Jadi ada jarak antara faringitis dengan GN

- Imun complex formation dan deposisinya pada GBM  akan menyebabkan aktivasi
komplemen sistem buktikan dengan cek serum komplemennya. Adanya aktivasi
komplemen ini mengakibatkan injury oleh imun (C5a) banyak masuk dan proliferasi
disana, neutrofil kemudian menghasilkan berbagai macam mediator efek mediator

itu merusak GBM sehingga darah bisa masuk ke membran basal terjadilah
hematuria dan proteinuria
- Injury akibat imun ini juga mengakibatkan proliferasi seluler (sebagai efek dari
kompensasi), kemudian lumen dari kapiler mengalami obliterasi  karena efek

obliterasi maka darah yang mengalir kesana akan menurun  GFR menurun
(oliguri dan azotemia) karena GFR menurun maka terjadi kompensasi yaitu terjadi
reabsorpsi sodium di tubulus distal menyebabkan ditariknya air kedalam plasma

menyebabkan volume darah meningkat ini yang menyebabkan hipertensi dan
edema

N. IgA NEPHROPATHY
1. Introduction
 Salah satu penyebab paling umum dari hematuria mikroskopik berulang atau
gross hematuria
 Penyakit glomerulus yang paling umum diungkapkan oleh biopsi ginjal di

seluruh dunia.
 Biasanya menyerang anak-anak dan remaja
 Dimulai sebagai episode hematuria berat yang terjadi dalam 1 atau 2 hari
setelah infeksi saluran pernapasan atas yang tidak spesifik.
 Ciri khas penyakit ini adalah deposisi IgA di mesangium.
2. Patogenesis
 Imunoglobulin glikosilasi abnormal glikosilasi (mis., Defisiensi galaktosa IgA1

[Gd-IgA1]) diperkirakan memainkan peran sentral dalam patogenesis.
 Gd-IgA1 menghasilkan respons autoimun  membentuk kompleks imun besar
dengan deposit α yang beredar di mesangium glomerulus
3. Hasil pewarnaam
 LM: Lesi pada nefropati IgA sangat bervariasi.
 IF: deposisi mesangial IgA
 EM: mengonfirmasi keberadaan endapan padat elektron di mesangium.

O. RAPIDLY PROGRESSIVE GLOMERULONEPHRITIS
- Ditandai dengan kehadiran crescent (GN crescentic) dan dalam banyak kasus
tampaknya dimediasi secara imunologis.
- Secara klinis: ditandai oleh
 hilangnya fungsi ginjal dengan cepat

 Temuan laboratorium khas sindrom nefritik
 oliguria parah.
- Jika tidak diobati, itu dapat dengan cepat menyebabkan gagal ginjal dalam periode
minggu hingga bulan.
- Patogenesis
 beberapa terbatas pada ginjal dan sistemik lainnya.
 RPGN dapat dikaitkan dengan sejumlah penyakit, sebagai berikut:

 Type I: Anti-GBM antibody–mediated crescentic GN (Goodpasture disease)
 Type II: Immune complex–mediated crescentic GN
 Type III: Pauci-immune type crescentic GN
1) GN crescentic mediated anti-GBM (penyakit Goodpasture)

 Dicirikan oleh deposit linear IgG dan, dalam banyak kasus, C3 dalam GBM.
 Pada beberapa pasien, antibodi anti-GBM juga mengikat membran basal

kapiler alveolar paru olar perdarahan paru (Goodpasture syndrome)

 IF: pola linear pewarnaan GBM
2) GN crescentic mediated complex yang dimediasi

 dapat mempersulit nefritida kompleks imun, termasuk
 GN pasca-streptokokus
 lupus erythematosus sistemik
 Nefropati IgA
 Henoch-Schönlein purpura
 IF: pola pewarnaan GBM dan / atau mesangium untuk imunoglobulin dan / atau
komplemen
3) GN crescentic tipe Pauci-imun

 didefinisikan oleh kurangnya antibodi anti-GBM atau endapan kompleks imun
yang signifikan.
- Ini cresentric glomerlonephritis klinisnya berupa rapid and progresive GN
penyakitnya namanya good pasteur

- Crescent formation:
 Proliferation of epithelial cells

 Migration of monocytes/macrophages into Bowman space
DISEASES AFFECTING TUBULES AND INTERSTITIUM

A. INTRODUCTION
- Sebagian besar bentuk cedera tubular juga melibatkan interstitium, sehingga

keduanya dibahas bersama

- Terdiri dari
1) keterlibatan inflamasi tubulus dan interstitium (tubulointerstitial nephritis)

2) cedera tubular iskemik atau toksik  cedera tubular akut, cedera ginjal akut
B. TUBULOINTERSTITIAL NEPHRITIS
- Tubulointerstitial nephritis (TIN) mengacu pada sekelompok penyakit radang ginjal

yang terutama melibatkan interstitium dan tubulus.
- Glomeruli dapat dihindarkan sama sekali atau hanya terpengaruh pada akhir saja.
- TIN yang disebabkan oleh infeksi bakteri, pelvis ginjal secara nyata terlibat 
pielonefritis. Kalo penyebabnya bakteri, biasanya pelvisnya ikut terlibat menjadi

pyelonephritis
- TIN yang berasal dari nonbakteri  nefritis interstitial
 Tubular injury resulting from drugs
 Metabolic disorders such as hypokalemia

 Irradiation
 Viral infections
 Immune reactions.
- TIN dapat dibagi menjadi kategori akut dan kronis
C. ACUTE PYELONEPHRITIS
- Peradangan supuratif (inflamasi bernanah banyak sel radang PMN) umum pada
ginjal dan pelvis ginjal
- Disebabkan oleh infeksi bakteri
 Basil gram negatif enterik
 Escherichia coli >>>>

 Proteus, Klebsiella, Enterobacter, dan Pseudomonas
 Staphylococci dan Streptococcus faecalis <<<
- Rute
 Ascending infeksi  dari UTI (mosttttt)
 Infeksi hematogen (kurang umum)  atau bisa juga mengalami infeksi di
tempat lain lalu mengalami spread, misalnya infeksi di paru-paru kemudian

kuman dan toksinnya ikut beredar dalam sirkulasi nemplok di ginjal
mengakibatkan pyelonephritis
- Kalo yang ascending itu dari bawah bisa dari buli kemudian sampe ke ginjal
- Kalo yang hematogen dia mengalami septicemia dulu baru sampe ke ginjal
- Kalo ascending biasanya berupa lesi yang besar-besar agak massive kalo
hematogenic agak bercak-bercak

- Gambar kiri : ini kalo udah di op akan kita liat fokus-fokus pernanahannya
- Kanan : kita bisa liat di jaringan interstitial penuh dengan sel radang terutama PMN
- Glomerulus itu sangat tahan terhadap infeksi kecuali infeksinya sangat berat
D. CHRONIC PYELONEPHRITIS AND REFLUX NEPHROPATHY
- Pielonefritis kronis adalah entitas klinisopatologis di mana peradangan interstitial
dan jaringan parut pada parenkim ginjal berhubungan dengan jaringan parut yang
terlihat dan deformitas sistem pelvicalyceal pada pasien dengan riwayat ISK.
- Kronik itu terjadi karena ada faktor predisposisi yang terjadi pada orang tersebut
- Dua bentuk:
 pielonefritis obstruktif kronis  mungkin mengalami obstruksi karena BPH

 Obstruksi  infeksi berulang  serangan berulang peradangan ginjal dan
jaringan parut  pielonefritis kronis.
 Bilateral  Kelainan kongenital uretra, mis., Katup uretra posterior
 Kalkuli unilateral dan lesi obstruktif unilateral ureter

 pielonefritis terkait refluks kronis  biasanya pada kelainan kongenital
 Penyebab paling umum dari pielonefritis kronis.
 Hasil dari superimposisi ISK pada refluks vesikoureter kongenital dan refluks
intrarenal.
 Unilateral atau bilateral

- Kalo yang akut tadi kan ada bercak-bercak, kalo yang kronis itu ada cekung-
cekungan (fibrosis) fibrosis itu kan karena inflamasi kronis
- Kalo diliat dibawah mikroskop sel radangnya berbeda dominan limfosit dan sel
plasma
- Kalo yang kronis biasanya tubulusnya sudah atropi, epitel jadi pipih dan di
dalamnya itu ada hialin cast ini yang kita sebut tiroidisasi atau piloidisasi pada
tubulus
- Cast ini bukan Cuma PNC tapi pada GMC (glomerulonephritis chronic) juga
- Intinya kalo dia PNC sel radangnya mononuclear, ada fibrosis ada tiroidisasi
- Kalo yang ANC sel radangnya PMC
E. DRUG-INDUCED TUBULOINTERSTITIAL NEPHRITIS
- TIN yang diinduksi obat akut terjadi sebagai reaksi negatif terhadap salah satu dari
semakin banyak obat.

- It is associated most frequently with
 penicillins (methicillin, ampicillin)
 other antibiotics (rifampin)
 diuretics (furosemide)
 proton pump inhibitors (omeprazole)
 nonsteroidal anti-inflammatory agents
 other drugs (phenindione, cimetidine, immune checkpoint inhibitors)

- Pathogenesis
 Mekanisme kekebalan tubuh  Reaksi hipersensitivitas tipe I (cepat) dan

tipe IV (lambad) jadi sebelum memberi obat selalu KIE
 periode laten antara pajanan obat dan perkembangan lesi
 eosinofilia dan ruam
 sifat khas reaksi obat (yaitu, kurangnya ketergantungan dosis)

 kambuhnya reaksi setelah paparan kembali terhadap obat yang sama atau
orang lain dari struktur yang sama.
 Kadar IgE serum meningkat  menunjukkan hipersensitivitas langsung (tipe I)
 Sifat infiltrat inflamasi dan adanya tes kulit positif terhadap obat 
menunjukkan hipersensitivitas yang dimediasi sel T (tipe IV)
- Manifestasi klinis
 Penyakit ini dimulai sekitar 15 hari setelah terpapar obat
 Ditandai dengan demam, eosinofilia (yang mungkin bersifat sementara), ruam

(pada sekitar 25% individu), dan kelainan ginjal.
 Temuan kemih termasuk
 hematuria, proteinuria minimal atau tidak ada, dan leukositosis (kadang-

kadang termasuk eosinofil).
 Peningkatan kreatinin serum atau cedera ginjal akut dengan oliguria terjadi
pada sekitar 50% kasus, terutama pada pasien yang lebih tua.
- Drug-induced interstitial nephritis, with prominent eosinophilic and mononuclear

infiltrate (gambar dibawah)

- Sama juga bintik-bintik tapi ada yang merah-merah itu adalah eusiofil karena
mekanisme dasarnya hipersensitivitas. Jadi TIN ini karena sebab obat maka reaksi
radangna campura dan dengan keterlibatan eosinofil
ACUTE TUBULAR INJURY
A. INTRODUCTION
- Cedera tubular akut (ATI) adalah entitas klinisopatologis yang ditandai dengan
kerusakan sel epitel tubular dan penurunan fungsi ginjal akut, sering dikaitkan
dengan pelepasan gips granular dan sel tubular ke dalam urin.
 Dokter menggunakan istilah nekrosis tubular akut  kalo orang klinis seneng
dipake ATN kalo orang PA sukanya ATI (kenapa gak disebut nekrosis karena di
mikroskop belum tentu nemu nekrosis). Klinisnya ada tanda tanda nekrosis
 Ahli patologi lebih suka istilah cedera tubular akut
- ATI adalah penyebab paling umum dari cedera ginjal akut dan dapat
menghasilkan oliguria (didefinisikan sebagai keluaran urin <400 mL / hari).
- Dua bentuk ATI
 ATI iskemik
 ATI toksik

B. ISCHEMIC ATI
- Hasil dari periode aliran darah yang tidak memadai ke semua atau beberapa
organ perifer seperti ginjal,
 Dalam setting ditandai hipotensi dan syok.
 trauma berat
 kehilangan darah
 pankreatitis akut
 septicemia
- Penurunan aliran darah intrarenal, seperti pada
 poliangiitis mikroskopis
 hipertensi maligna
 mikroangiopati trombotik.
- Transfusi darah yang tidak cocok dan krisis hemolitik lainnya, serta mioglobinuria,
juga menghasilkan gambaran klinis yang menyerupai ATI iskemik.
C. NEPHROTOXIC
- ATI nefrotoksik disebabkan oleh berbagai racun, termasuk

 Logam berat (mis., merkuri)
 Pelarut organik (mis., karbon tetraklorida)
 Banyak obat-obatan seperti gentamisin dan antibiotik lainnya  obat bukan
Cuma menyebabkan hipersensitivitas tapi juga bisa menyebabkan ATI

 Agen kontras radiografi.

- Iskemik itu akan menyebabkan afferent alveolar mengalami vasokonstriksi
sehingga aliran darah berkurang dan terjadi injury pada epitel
- Kalo agen toksik langsung mengakibatkan injury pada sel epitel
 Kalo ada injury epitel, maka epitel akan mengalami nekrosis (lepas) dari
tempatnya di basal membran efeknya membentuk cast dan menyumbat

tubulus  karena tubulusnya tersumbat maka muncullah obstruksi 
mengakibatkan penurunan produksi urine dan GFR turun
 Injury pada epitel juga menyebabkan urine yang harusnya keluar, karena
epitelnya rusak maka dia balik ke jaringan interstitial  efeknya juga penurunan
urine output
 Juga menyebabkan lepasnya sitokin, kemokin dan molekul adhesi 
merangsang inflamasi  GFR turun

- Pada iskemik itu pathcy (bercak-bercak) kalo toksik itu agak luas
- Kalo pada iskemik cepet dilakuin reperfusi dia bisa cepet kembali, kalo toksin susah
- Jadi ada sel-sel epitel yang mengalami nekrosis kemudian nekrosisnya itu nyumbat
di bagian tubulus di lumennya

SUMMARY
- Pathogenesis of Glomerulonephritis and Acute Tubular Injury

 GNs are mainly mediated by immune mechanism, while ATI by ischemia and
toxic agents
 Clinical manifestations of GNs:
 Nephrotic syndrome
 Nephritic syndrome
 Asymptomatic hematuria/proteinuria
 Rapidly progressive GN
- ATI, a most common form of AKI, characterized clinically by decreased of GFR and
oligouria

Lecture 4. Pathogenesis of Glomerulonephritis &amp; Acute Tubular Injury

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Lecture 4. Pathogenesis of Glomerulonephritis &amp; Acute Tubular Injury

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

LECTURE 4.

PATHOGENESIS OF GLOMERULONEPHRITIS & ACUTE TUBULAR INJURY

LIGHT GREEN : DOKTER WINARTI, Sp.PA

- Penyakit ginjal lebih mudah dipelajari dengan membaginya menjadi empat

 Tubulus  kalo tubulus sama interstitium biasanya jadi 1 karena saling

kena ke yang lainnya

 Manifestasi awal penyakit yang mempengaruhi masing-masing

kompartemen ini cenderung berbeda

tubulus dengan yang diawali di interstitial

 glomeruli  sebagian besar dimediasi secara imunologis

luar membran basal diisi oleh sel-sel podosit

glomerulus, jadi disebut glomerulonephritis atau ada buku yang menyebut

- Penyebabnya ada reaksi imun di glomerulus ada juga non immune

glomerulus atau mesangium (mesangium itu yang melekatkan antar kapiler) 

jadi terbentuk antigen antibodi komplek di dalam tubuh seseorang kemudian

menyebabkan injury pada glomerulus

glomerulus tetap (intrinsik) atau dengan molekul ekstrinsik yang ditanam di

glomerulus tapi berasal dari luar  jadi glomerulusnya mengandung antigen

 Aktivasi jalur komplemen alternatif yang tidak diatur  komplement

pathway (classical, alternative dll) kaskade komplemen sampe merangsang

bisa mengalami glomerulonephritis

- Glomeruli mungkin terluka dalam perjalanan

sekunder. Kalo kerusakan glomerulus itu

akibat efek dari adanya penyakit sistemik dan

kemudian berimbas pada glomerulusnya itu

- Jika ginjal adalah satu-satunya atau organ

glomerulus primer. Tapi kalo dari hasil

pemeriksaan, tidak ditemukan penyakit lain

- Kalo penyakitnya primer, maka pemberian namanya sesuai dengan gambaran PA

 Focal segmental  adanya sklerosis pada glomerolus yang fokal dan

glomerulus baru bisa bilang focal atau diffuse

(sklerosis) itu disebut global, kalo <50% itu segmental

terjadi <50% glomerulus dan pada masing-masing glomerulus <50% dari

 Membranous nephropathy  yang mengalami masalah adalah membran

basalnya dimana mengalami penebalan

BUKAN sekarang infeksi sekarang glomerulonephritis kan butuh waktu untuk

terbentuk imun kompleks setelah beberapa minggu baru muncul

 Membrano proliferative  membran menebal, dan selnya juga nambah dalam

 IgA nephropathy  penyakit pada glomerulus akibat deposit IgA

 Dense deposit dan C3 itu sama-sama kerusakan komplement akibat

- Kalo rusaknya sekunder disesuikan dengan underlying diseasesnya

 SLE  salah satu manifestasinya ada di ginjal paling sering di glomerulus

 Pada DM  diabetic nephropathy

- Ada juga penyakit glomerulus karena emang herediter karena genetik

receptor Fc pada leukosit

- Kompleks dapat dibentuk dengan

sebagai benda asing, salah satu aktivasinya di glomerulus

 eksogen, seperti pada infeksi oleh

 virus (hepatitis B)  paling sering

 parasit (Plasmodium falciparum malaria)

- IF: granular, “lumpy-bumpy”

itu menandakan emang ada deposit antigen antibodi komplek

- Atau kalo punya bisa juga dibuktikkan dengan mikroskop elektron

- GN terkait infeksi poststreptokokus atau akut

dapat dibersihkan oleh degradasi atau fagositosis  reaksi inflamasi kemudian

sebagian besar akan sembuh

- GN terkait dengan infeksi virus hepatitis B atau SLE

 paparan antigenik kronis  siklus berulang pembentukan kompleks imun,

- GN Membranoproliferatif  seringkali antigen yang memicu tidak diketahui

C. GLOMERULONEPHRITIS CAUSED BY IMMUNE COMPLEXES FORMED IN SITU

podosit  membranous nefropati

glomerulus, tapi dari organ lain yang kemudian tertanam di glomerulus

 nukleosom kompleks, terutama berasal dari pemecahan sel-sel apoptosis,

 produk bakteri, seperti endostreptosin, protein yang diekspresikan oleh

Lecture 4. Pathogenesis of Glomerulonephritis & Acute Tubular Injury

Lecture 4. Pathogenesis of Glomerulonephritis & Acute Tubular Injury