Manajemen Nyeri

Farmakologi
DR. dr. I Gede Budiarta, Sp.An, KMN
OUTLINE
• DEFINISI NYERI
• FISIOLOGI NYERI
• OPIOID
• NSAID
• AGEN ANESTESI LOKAL
• MULTI MODAL ANALGESIA
DEFINISI NYERI
“IASP : Nyeri merupakan pengalaman sensorik dan emosional tidak
menyenangkan

• akibat adanya kerusakan jaringan, atau ancaman kerusakan jaringan, atau

keadaan yang menggambarkan kerusakan jaringan tersebut”

• Nyeri selalu bersifat subjektif

S.N. Raja et al.·00 (2020) 1–7; http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001939
DEFINISI NYERI
“Pengalaman sensorik dan emosional
tidak menyenangkan yang berhubungan dengan
adanya

• kerusakan jaringan
• ancaman kerusakan jaringan
• keadaan yang menggambarkan kerusakan
jaringan”

S.N. Raja et al.·00 (2020) 1–7; http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001939

S.N. Raja et al.·00 (2020) 1–7; http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001939
S.N. Raja et al.·00 (2020) 1–7; http://dx.doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001939
FISIOLOGI NYERI
• 4 Proses
fisiologi yang
terlibat dalam
nyeri:
• TRANSDUKSI
• TRANSMISI
• MODULASI
• PERSEPSI
FISIOLOGI NYERI
• TRANSDUKSI
• Suatu proses dimana akhiran saraf aferen menerjemahkan stimulus
Noksius (misalnya tusukan jarum) ke dalam aktivitas elektrik yang
menghasilkan potensial aksi.
• Ada tiga tipe serabut saraf yang terlibat dalam proses ini, yaitu serabut A-
beta, A-delta, dan C
• TRANSMISI
• suatu proses dimana impuls disalurkan menuju kornu dorsalis
medula spinalis, kemudian sepanjang traktus sensorik menuju otak
FISIOLOGI NYERI
• MODULASI
• Proses amplifikasi sinyal neural terkait nyeri (pain related neural signals).
• Proses ini terutama terjadi di kornu dorsalis medula spinalis, dan
mungkin juga terjadi di level lainnya.
• Sistem nosiseptif juga mempunyai jalur desending berasal dari
korteks frontalis, hipotalamus, dan area otak lainnya ke otak tengah
(midbrain) dan medula oblongata, selanjutnya menuju medula
spinalis.
• Hasil dari proses inhibisi desendens ini adalah penguatan, atau
bahkan penghambatan (blok) sinyal nosiseptif di kornu dorsalis
FISIOLOGI NYERI

•PERSEPSI
• kesadaran akan pengalaman nyeri.
• Persepsi merupakan hasil dari interaksi proses
transduksi, transmisi, modulasi, aspek psikologis,
dan karakteristik individu lainnya.
Pada nyeri post operasi maka umumnya terjadi nyeri berat, seiring
dengan berjalannya waktu nyeri akan berkurang
Penanganan nyeri menurut WHO
OPIOD

Opioid paling sering digunakan dalam

praktik klinis anestesi
 Mudah didapat
 Murah
 Efektif
Opium (juice) Papaver somniferum
mengandung 20 alkaloids
Morphine, pertama kali diisolasi tahun 1803
Opioid : semua zat, baik natural dan sintetis
yang memiliki sifat seperti morfin
Klasifikasi Opioid
 Reseptor opioid

UPHAR, International Union of Basic and Clinical Pharmacology; MOP, mu opiate peptide; KOP, kappa opiate
peptide; DOP, delta opiate peptide.
Tempat kerja opioid
pada jalur nyeri

Reseptor opioid juga

ditemukan pada
nocisensor
 Lokasi Reseptor Opioid

Efek analgesia dari

opioid paling sering
dihubungkan dengan
reseptor µ
Mekanisme Aksi Opioid
• Opioid berikatan dengan Protein G pada reseptor
opioid, yang tersebar luas di Sistem Saraf Pusat,
Sistem Saraf Perifer, dan jaringan lain.
• Lokasi pada sistem saraf tepi
termasuk di pleksus mienterikus dari
GIT dan saraf aferen.
• Selain itu reseptor ini terdapat di
paru dan sendi.
• Reseptor presinaptik termasuk
eksitatori dan inhibitori, dimana
reseptor postsinaptik hanya inhibisi.
Mekanisme Aksi Opioid
• Opioid tidak terkonsentrasi
pada korteks somatosensori,
yang penting untuk lokalisasi
nyeri.
• Lokasi pada SSP
berhubungan dengan proses
afektif dan persepsi.
• Termasuk korteks, thalamus,
amigdala, korteks limbik,
midbrain, dan medulla
spinalis.
 Farmakodinamik Opioid
SSP RESPIRASI
• Analgesia spinal dan supraspinal • Pengaruh langsung pada
medulla
• Menurunkan CMRO2, CBF, dan ICP
• Menurunkan respon ventilasi
• Sedasi, euforia, halusinasi
pada hiperkarbia dan hipoksia
• Menurunkan ambang kejang
(pada golongan meperidine) • Menekan reflek batuk
• Bronkospasme karena histamin
• Menurunkan frekuensi EEG
release (morfin)
• Toleransi, physical dependence,
• Meperidin memiliki sifat
withdrawal symptoms
antihistamin
 Farmakodinamik Opioid
KV GIT
• Menurunkan heart rate melalui • Mual dan muntah  stimulasi
penekanan simpatis dopamine, CTZ, area vestibular
• Meperidine  atropine like effect • Menurunkan peristaltic 
yang meningkatkan heart rate kembung
• Inhibisi dari vasomotor center, • Morfin menyebabkan spasme
menumpulkan reflek simpatis, sfingter Oddi
pelepasan histamin  vasodilatasi • Meperidin menyebabkan
• Meperidin  quinidine like action relaksasi sfingter renal dan
menurunkan eksitasi myocardial gastrointestinal
namun pd dosis besar kontraktilitas
miokardium ↓
 Farmakodinamik Opioid
UG
• Morfin  spasme ureter dan
sphincter vesica urinaria
• Meperidin  relaksasi sfingter
daerah renal
MS
• Fentanyl  chest wall muscle rigidity 
mengganggu ventilasi
• Histamin release menyebabkan warm and
flush sensation
• Miosis krn stimulasi nucl. Edinger Westphal
pd N. oculomotor
• Hipotermia karena metabolic rate ↓,
vasodilatasi, tonus otot, terganggunya
termoregulasi
• Intravenous meperidine (10–25 mg) is more
effective than morphine or fentanyl for
decreasing shivering in the PACU.
 Farmakodinamik Opioid
Kehamilan Endokrin; Imunitas

• Menembus sawar plasenta • Menekan ACTH, LH, FSH 

sehingga dapat menimbulkan infertilitas
depresi nafas pada neonatus • Menekan imunitas karena
menyebabkan apoptosis dari
limfosit
 Farmakokinetik Opioid
Absorpsi
• Sangat tergantung rute pemberian  oral, transdermal,
subkutan, intravena, intramuscular, neuroaksial
• High first pass metabolism (FPM) pada morfin
• Codein dan Oxycodon low FPM

Distribusi
• Lipid solubility : high  early onset
• Ionized fraction less lipid soluble
• Nonionized fraction more lipid soluble
• pKa (derajat disosiasi) : lower pKa  larger non-ionized form 
greater membrane permeability  rapid onset
 Farmakokinetik Opioid
Metabolisme dan Ekskresi
• Morfin dan turunannya dimetabolisme di hati menjadi morphine
3 glucorunide dan morphine 6 glucorunide (lebih poten dan
durasi lebih lama).
• Kodein dimetabolisme di hati oleh sitokrom P-450, CYP3Ad,
CYP2D6  morfin  antitusif ↓, analgesic ↑
• Meperidin dimetabolisme di hati menjadi norpethidine
(menyebabkan kejang).
• Ekskresi terutama melalui ginjal  hati-hati pada pasien dengan
gangguan fungsi ginjal.
• Hati-hati pada pemberian dalam waktu lama  efek samping↑
Farmakokinetik Opioid
Penggunaan Opioid sebagai Analgesik
Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs - NSAID
• Komponen penting dalam pendekatan multimodal
nyeri pasca bedah
• NSAID: menurunkan 25-30% kebutuhan opioid pasca
operasi
• Pilihan pertama untuk nyeri ringan-sedang
Site of Action NSAID
 Less GI side effects

More GI side effects

Diclofenac Celecoxib
Acetosal Indomethacin Ibuprofen
Ketorolac Piroxicam Ketoprofen
Meloxicam COXIB
Rofecoxib
Nimesulide Valdecoxib

preferentially non- preferentially

COX-1 COX-1 COX-2 COX-2
selective
selective selective selective selective
COX
inhibitor inhibitor inhibitor inhibitor
inhibitor

anti-inflammatory
analgesic
 EFEK SAMPING NSAID
• GASTROINTESTINAL
• Prostaglandin memainkan peran
dalam memelihara integritas mukosa
GI Tract
• Prostlandin membentuk lapisan
sitoprotektif pada mukosa lambung,
meningkatkan sekresi ion
bikarbonat membantu
menetralisir asam lambung.
• Prostaglandin dibentuk dengan
bantuan enzim COX, terutama COX 1
 EFEK SAMPING NSAID
RENAL
• NSAID berperan dalam 40% kasus
Gangguan Ginjal oleh karena
penggunaan obat.
• Enzim COX1 dan COX2 terdapat di
ginjal.
• Prostasiklin  vasodilatasi di ginjal,
mempertahankan renal blood flow.
Penggunaan NSAID -> menurunkan
jumlah prostasiklin
• Resiko gagal ginjal meningkat 3 kali
lipat pada pengguna NSAID jangka
Panjang.
EFEK SAMPING NSAID
HEMATOLOGI
• Trombosit mengandung enzim COX1
yang bertanggung jawab terhadap
sintesis Tromboxan A2.
• NSAID menghambat agregasi
platelet melalui pengurangan
aktivitas COX1
• NSAID menetralkan efek enzim COX-
1 pada trombosit-> trombosit tidak
aktif -> resiko perdarahan.
 Parasetamol / Acetaminophen
• Golongan COX-3 ?
• Mekanisme kerja obat masih menjadi
kontroversi, namun saat ini terdapat
kesepakatan bahwa acetaminophen:
• Bekerja terutama pada mekanisme sentral
• Memiliki beberapa mekanisme kerja,
termasuk:
• Inhibisi pelepasan prostaglandin E2 di gerbang
spinal
• Inhibisi sintesa nitrik oksid yang dimediasi N-methyl-
D-aspartate (NMDA ) atau substansi P.
- National Pharmaceutical Council. Section III:Types of Treatment
- Guideline Urology 2007
- Smith AB. Am J Surg 2004; 187: 521-7
 Parasetamol / Acetaminophen
• Memiliki efek antipiretik dan analgesik
• Untuk nyeri sedang sampai berat, perlu
dikombinasikan dengan NSAID dan/atau
opioid (memiliki opioid-sparing effect)
• Efek segera  berikan secara intravena
• Dosis maksimal 4 gr/hari (dewasa)
• Efek samping :
• Rasa tidak nyaman pada saluran pencernaan
• berkeringat
• Hepatotoksik pada dosis besar
3 National Pharmaceutical Council. Section III:Types of Treatment 5 Smith AB. Am J Surg 2004: 187:521-7
4 Guideline Urology 2007 6 White PF. Anesth Analg 2005: 101:5-22
AGEN ANESTESI LOKAL
• Anestesi lokal  obat analgesik yang
dirancang untuk menghilangkan sensasi
secara reversibel pada bagian tubuh tertentu

• Agestesi lokal  menghambat hantaran

saraf bila dikenakan secara lokal pada
jaringan saraf dengan kadar cukup
AGEN ANESTESI LOKAL
 Anestesi Lokal: struktur lipofilik dan hidrofilik yang dipisahkan oleh
rantai hidrokarbon
 Struktur hidrofilik merupakan tertiary amine
 Struktur lipofilik merupakan cincin benzene aromatic
 Struktur lipofilik sangat penting untuk aktivitas obat anestesi lokal
 Membutuhkan keseimbangan antara strutur hidrofilik dan lipofilik
 Obat anestesi lokal tidak larut dalam air dan oleh karena itu pasaran
obat dilarutkan dengan hidroklorida yang larut dalam air. Larutan
garam hidroklorida ini bersifat asam (pH 6), berkontribusi terhadap
stabilitas anestesi lokal.
STRUKTUR RANTAI AGEN ANESTESI LOKAL

Anestesi lokal terdiri dari bagian lipofilik dan hidrofilik yang dipisahkan
oleh rantai penghubung hidrokarbon
STRUKTUR ANESTESI LOKAL ESTER & AMIDA
ESTER
Obat anestesi lokal ester
01 yang dimetabolisme
didalam plasma
Derivat asam benzoat : Kokain
02 Derivat asam para amino
benzoat (PABA) : Tetracain,
benzokain,prokain
Berpotensi besar menyebabkan
03 alergi
AMIDA
01 Obat anestesi lokal amida
dimetabolisme di hati.
Senyawa amida berupa
02 dibukain, lidokain, prilokain,
mepivakain, Bupivakain,
Etidokain, Rovipakain,
Levobupivacain
Sangat jarang menyebabkan
03 alergi
MECHANISM OF ACTION AGEN ANESTESI LOKAL
 Resting potensial sel neuron berada pada ambang -60 s/d -70 mV
 Transport elektrogenik sel melibatkan pompa sodium-potassium (Na+-K+-ATPase) yang menstranfer 3 ion Na
masuk ke dalam sel dan 2 ion K keluar sel, sehingga merubah gradient konsentrasi dan menimbulkan potensial
aksi.
 Kanal Na adalah protein yang terikat membran yang terdiri dari satu subunit α besar, yang dilalui ion Na, dan
satu atau dua subunit β yang lebih kecil.
 Obat anestesi lokal mengikat wilayah spesifik subunit α dan menghambat saluran Na yang diberi tegangan,
mencegah aktivasi saluran pada kanal Na dan menghambat masuknya Na yang terkait dengan depolarisasi
membran.
 Obat anestesi local memiliki afinitas yang lebih besar pada kanal yang terbuka atau inactivated state
dibandingkan kanal pada resting state
 Obat anestesi local juga adapat menghambat kanal Ca dan K.
 Golongan obat seperti antidepresan trisiklik (amitriptyline), meperidine, anestesi volatile dan ketamin bekerja dengan menghambat kanal
Ca
Aksi Potensial Membran Saraf

49
MEKANISME KERJA AGEN ANESTESI LOKAL
Sensitifitas Neuron Terhadap Obat Lokal Anestesi

Diameter Axon Meilinisasi Faktor Anatomis & Fisiologis

Pada Serabut Saraf Spinal

Motorik Sensorik Otonom

AGEN ANESTESI LOKAL
 Sensitivitas serabut saraf agen anestesi local:
 diameter aksonal,
 mielinisasi,
 faktor anatomi dan fisiologis lainnya.
 Diameter serabut saraf kecil meningkatkan sensitivitas.
 Serabut saraf Aα kurang peka terhadap anestesi lokal dibandingkan serabut
saraf Aδ, karena serat yang lebih besar dan tidak bermielin kurang sensitif
 Serabut saraf C kecil yang tidak mengandung mielin relatif tahan terhadap
penghambatan oleh anestesi lokal
 POTENSI OBAT ANESTESI LOKAL
 Potensi obat anestesi local: mencerminkan
kemampuan molekul anestesi lokal untuk
menembus membran lipid.
 Potensi dipengaruhi oleh minimum effect
concentration yaitu konsentrasi minimal
obat anestesi local yang dibutuhkan untuk
memblokir konduksi impuls.
 Dipengaruhi:ukuran serat saraf,
myelinisasi, pH (pH yang asam
mengantagonis blok), frekuensi stimulasi
saraf, konsentrasi elektrolit (hipokalemia
dan hiperkalsemia menghambat blokade)
POTENSI OBAT ANESTESI LOKAL
 Onset obat anestesi local dipengaruhi
oleh kelarutan lemak dan konsentrasi
relatif dari bentuk tak larut yang larut
dalam lemak (B) dan bentuk yang larut
dalam air terionisasi (BH +), diekspresikan
oleh pKa.
 PKa adalah pH di mana fraksi obat
terionisasi dan tidak terionisasi sama.
 Obat anestesi yang kurang kuat dan
kurang larut dalam lemak umumnya
memiliki onset yang lebih cepat daripada
agen yang lebih kuat dan lebih mudah
larut dalam lemak
POTENSI OBAT ANESTESI LOKAL
 Obat anestesi local dengan pKa mendekati pH fisiologis akan
memiliki fraksi obat tak terionisasi lebih besar sehingga lebih mudah
meresap ke membrane sel saraf, onset of action lebih cepat
 Durasi kerja obat anestesi local berhubungan dengan kelarutannya
dalam lemak.
 Obat anestesi local yang sangat larut lemak durasi kerja obat yang
lebih lama.
 Obat-Obatan Penanganan Nyeri Akut
OPIOID

PERCEPTION
- Systemic
- Epidural
Multimodal Analgesia
- Subarach
Pain Ketamin, Tramadol

COX-2, COX-3 LOCAL ANESTHETIC

- Epidural
MODULATION -Subarachnoid
Descending
modulation Dorsal Horn -Peripheral nerve block
Ascending Dorsal root ganglion
input

TRANSMISSION LA
COX-1
COX-2
Spinothalamic
Peripheral
tract TRANSDUCTION
nerve

Trauma
Peripheral
nociceptors

Tidak ada obat tunggal yang dapat menghasilkan analgesia yang optimal tanpa
menimbulkan efek samping
 Benefits of Multimodal Pain Therapy

• Reduced doses of
OPIOIDS
each analgesic
• Improved pain relief

+ Potentiation due to synergistic or

additive effects
• May reduce severity
NSAIDs, of side effects of each
acetaminophen,
Anesthetic local drug
nerve blocks

1Kehlet H et al. Anesth Analog. 1993;77:1048-1056.

 Terapi Multimodal Analgesia Akan Meningkatkan
Efek Analgesia

1Crews JC. JAMA. 2002;288:629-632.

2Samad TA et al. Trends Mol Med. 2002;8:390-396.
3Atcheson R et al. Management of Acute and Chronic Pain. London, England: BMJ Books; 1998:23-50.
Peripheral sensitization dapat ditangani
menggunakan :
Localanesthetics
NSAID ( Non steroid anti inflammatory drug )

Central sensitization dapat ditangani

menggunakan :
Opioids (morphine, pethidine, fentanyl)
Ketamine low dose

Semua obat analgesia harus diberikan secara intravena

( tidak boleh intramuscular pada pasien trauma),
kecuali anestesi lokal
MODALITAS PENANGANAN NYERI

IV kontinyu : syringe Spinal / Epidural

Oral analgesia
pump analgesia

Bolus IV
Kombinasi Blok Saraf Tepi
multimodal

Patient Controlled
Interventional Pain
Analgesia (PCA) : IV
Radio Frekuensi Management
& Epidural
MATUR SUKSMA