{ r' '
t:^:= F
I
Il t a e at o I
.l-*r. E-
BIOFARMASETIKA
& FARMAKOKINETIKA
EDISI KELIMA TERAPAN
LEON SHARGEL
SUSANNA WU-PONG
ANDREW B.C. YU ,
ir.
I I r
I '':,
BI(lFARMASETIKA
& FARMAKOKINETIKA
I
TERAPAN
EDISI KELIMA
I
T
rr
I a
tsatu miliar mpiah).
6) Barangsiapa de[gaD sengaja rnelanggar Pasal 19, Pasal 20, atau FJSaI 29 a\at (3)
drpidana dengan pidana pen1ara palmg larua 2 (dua) tahun dan/arau rlenda paling
banr ali Rp 150.000.000,00 (seratus Lnra puluhluta rupiah).
16r Barangsiapa dengan serrgala dau tanpa hak rnelanggar Pasal 2 [ atalr hsal 5a)
dipidana dengan pidana peljara paling lama I(dua) tahun dauatau clertcla paling
banr al Rp 150.000.000,00 (seratus lillra prrltrhjura mpiah).
(ir Barangsiapa dengan selg:rja datt tartpa hak melanggar Pasal 2--r rlipitlala
dengan prdana per5ara palirtg lanta 2 (ciua) tahun dan/atau (lerrtla palirtg barlvak
Rp150.000.000,00 (seratus liura prrlrrhjrrta mpiah).
(8r Barangsrapa clelgan sengaja dan tanpa hak melanggar Pasal 27 <lipiclana
T dengan pidana petjara paling larna 2 (dua) tahun dar/atau denda palirtg banyak
. Rp 150.000.000.00 (seratus lirrra prrluhluta mpiah).
t9; Barangsiapa dengan sengala nrelanggar Pasal28 dipidana detrgatt pirlana peIlara
a pdme lama 5 (lmra) tahrru <lary'atau denda palrng banyak Rp L500.000.000.00 (satu
E rar hnra ratusJuta rllpiall).
a
Iti t
It a
I t a
I
I
BIOFARMASETIKA
& FARMAKOKINETIKA I
TERAPAN
EDISI KELIMA
I
T
@ 2012 Airlangga University Press
AUP 600/08.435103.12-C1E. I
Dilarang rnengutip dan atau memperbanyak tanpa izin tertulis dari Penerbit sebagian
atau seluruhnl,a dalam benruk apapun, baik cetak, fotoprirtt, mikrofiln dan sebagainla.
12 13 t4 15 16,/ 9 8765432
Penerbit:
Pusat Penerbitan dan Percert.n L'ni!.ersitas Airlangga
Kampus C Unair,Jl. Vuhoreir Surabaya 601lir
Telp. (031) 5992246,59W47 Fa:. (031) 5992248
E-mail: aupsbv@rad.ner-id
Dicetak oleh:
Pusat Penerbitan dan Percela.Lan t nirersitas Airlangga
(PNB. 010/03. 1 2,2.{UP-ClE r
.\/
l. Farmakokinetik I. Judul
II. Susanna Wu-Pong
III. Andrew B.C. Yu.
IV Fasich
615.7
Pralata/XII
SingfutanD{V
INTRAVENA
5. INFUSI INTRAVENIVI0T
Obat-obat Dengan Modd Bompartemen Satu,/108
Metode lnfusi untul Hitungan \Vaktu Paruh Eliminasi Pada Pasien,/l12
Infusi IV Plus Dosis Mrntan: Ilodel Kornpartemen Satu,/115
Perkiraarr Klirens Obel &n li, dari Data Infusi/122
Infusi Intravena dari Obarobat Model Komparteme:.r Dlua/122
Infrrsi Iv Plus Dosis Muaran: \lodel Kompartemen Dua,/123
Pertanyaan yang Sering D{ukan/l27
Pertanyaan Pembelalaran/ 127
Acuan/129
Bibliografi/130
.-
DAFIAR ISI VII
G\ryal/132
Ekkresi Obat Lewar Ginjal/136 ti,. t ti *ij L
Klirens Renal/144
Penentuan Klirens Renal,z 149
Hubungan Klirens Terhadap \&aktu Paruh Eliminasi dan Volume
Distribusi/ 155
Pertanyaan yang Sering Di4jukan/157
Penanyaan Pembelajarun / 157
Acuan/159
Bibtiografi/159
9. FARMAKOKINITIKA NONLINIER/219
Proses Eliminasi Enzimaris rzng DapatJenuh/221
Eliminasi Obar Dengan Farmakokinetika Kapasitas-terbatas: Motlel
Kompartemen-satu, lnjeksi IV Botus/224
Persamaan untuk Obar-obar yang Terdistribusi Sebagai Modet KomparterDer]
Satu dan Dieliminasi Dengan Farurakokinetika Nonlinier/239
Kronofarmakokineti\a dan Farmakoki netika Bergantung-waktu/240
Bioavailabilitas Obar rang Mengikuti Farrnakokinetika Nonlinier/243
Far-makokinetita \onlinier yang Disebabkan Ikatan Obat-proteirt,/243
Pertanraan rzng Sering Diajukan/246
Pertanraan Pembelajara n 246
Acuanr218
Bibliografi;2.18
I
DATTAR ISI
I2. FARMAKOGENETIKA,/355
Contoh Polimorfi sme/356
Farmakogenom ikl359
Reatsi Obat yang Merugikan vang Terkait Dengan Perbedaan Genetik/361
Polimorfisme Genetik dalam Metabolisme Obat:isozim Sitokrom P-450/361
Polimorfisme Genetik dalam Transpor Obat: P-glikoprotein dan Resistensi
Berbagai Obat/364
Polimorfisme Genetik clalarn Target Obat/365
Penimbangan Farrnakokinetika/farmakoclinamika (PKIPD) dan
Farmakogenetika/farrnakogenornik (P Gt/ PGx) / 367
Pertanraan vang Sering Diajtrkan,/368
Acuan,/369
Bibliografi/369
L+ U;d+4r4)
,t+ ry foqtla dalam Farmahohirutiha/ 781
t+ c ffia unhth Perlanlaan )ang Ser tg Diajuhan (Faq) dan Pertanlaan
tuFmn/797
I+D W Panduan untuh Penel.ttian Pad.a Manuia dan Haoan/861
r.+E (y-&l4n Populcr d,an Pararwtzr Farmakohinetiha/867
*.4;i
-
PRAKATA
l,eon Shargel
Susanrut Wu-Pong
Andlmt SM Ytt
Agustu 2004
XV
SINGKATAN
\
A,B,C Tetapan Prq$fonensial BA Bioavailabilitas
untuk persamaan model BC]S B iop h armn edi cs cI as s ifi c atinn
kompartemen-tiga syst4n
a,b,c Eksponen untuk BE Bioekuivalensi
persamaan model BMI Bodl mass i.nd,ex (irrdeks
kompartemen-tiga massa tubuh)
(\B,y Eksponen untuk C Konsentrasi (massa/
persamaan model volume)
kompartemen-tiga c^ Konsentrasi obat dalam
(ekuivalen dengan a, D, c plasma arteri
di atas) C:, Konsentrasi obat dalam
\,h,k Eksponen untuk plasma tunak-rata-rata
persamaan eksponensial C" ataw C, Konsentrasi obat dalam
tipe-kompartemen-tiga kompartemen sentral atau
(ekuivalen dengan a, D, dalam plasma
c di atas; lebih banyak cc, Konsentrasi kreatinin
istilah ditambahkan dan serum, biasanp dinyatakan
indeks numerik dengan sebagai mg%
szDsrnptr untuk model c,n Konsentrasi obat efektif
multieksponensia[) minimum
Ab Jumlah obat dalam tubuh Ccr Konsentrasi obat dalam
pada waktu t, lihat juga Ds saluran cerna
Ab.. Jumlah total obat dalam CI Interval kepercayaan
tubuh c^ Konsentrasi metabolit
ANDA Abbreaiared. Neu Drug dalam plasma
Applit ation; lih at juga ND A C-^r.. Konse[trasi obat
ANOVA Analisis varian maksimum
AUC Area di bawah kur-va kadar Cfi*. Konsentrasi obat tunak
plasma-waktu maksium
hUC]T Area di bawah kurva kadar C-i. Konsentrasi obat minimum
plasma-waktu ekstrapolasi Cff, Konsentrasi obat tunak
ke waktu tak terhingga minimum
lAUCl6 Area di bawah kurua kadar cp Konsentrasi obat dalam
plasma-waktu dari l= 0 plasma
sampai konsentrasi obat c3 Konsenrasi obat dalam
dalam plasma terukur plasma pada waktu nol
terakhir pada waktu r (r=0)
AUMC Area di bawah kurva
momeu (pertama) -waktu
XVII
IVM iA' 1. PTNCANTAR BIOIARMASTTIKA DAN IARI,IAKOKINETIKA
T
PENGANTAR
BIOFARMASETIKA
DAN
FARMAKOKINETIKA
BIOFARMASETIKA
Semua produk farrnasetik, mulai dari tablet analgesik generik dalam farmasi
komunitas sampai penggrrnaan iumnoterapi dalam rumah sakit khusus, melalui
penelirian dan pengembangan yang ekstensif sebelum disetujui oleh U.S. Food, and
Dtug Adminktratioa (FDA). Karakteristik fisikokirnia bahan aktif farrlasetik (actite
phamatattital ingredi"zr-APl atau senyawa obat) bentuk sediaan atau obat, dan mte
pemakaian merupakan determinarr yang kritis dari performa in rioo, keamanan dan
kemanjuran dari produk obat. Sifat-sifar obat dan bentuk sediaannya dirancang
dan diuji secara hati-hati untuk nrenghasilkan respons terapelrtik yang diinginkan
pada pasien. Farmasis dan ilmuwan farurasetik harus rnemahami hubungan yang
kompleks ini rrntuk menrahami penggunaan dan pengernbangan farnrasetik
vanS tepat-
Lntuk menjelaskan pentingnya senyawa obat dan formulasi obat pada absorpsi
dan distribusi obat ke .rir" aksi, seseorang [rarus rnempertimbangkan urutan kejadian
vang mendahului suatu efek terapi obat. Pertarna, obat dalarn bentuk sediaannya
digunalan oleh pasien baik melahri suatu rute pernakaial oral, intravena, subkutan,
transdermal dan lainlain. Selanjutnya, obat clilepas (lari bentuk sediaan dalanl
suatu cara rarg dapat dirauralkan dan <likarakterisasi. Kemuclian beberapa fraksi
obat diabeorpoi dari .r,rz pemakaian ke dalam jaringan sekitarnya, ke dalam tubuh
(seperti pada bentuk-bentuk sediaan oral) atau keduanya. Akhirnya, obat mencapai
s;a afsi-f}fa fonsenrrasi obar pada si.tz aksi melebihi ionsez trasi efehtif rntnimum (MEC) ,
2[2p dihasilt-n situ respons farrnakologis. Aturan pendosisan yang sesungguhnya
(dosis, bentul sediaan, inten-al pendosisan) rlitetapkan secara hati-hati dalam
percobaao LJiais untuk menghasilkan konsentrasi obat yang benar pada sirz aksi.
I
l^I 1. PTNCANTAR BIOFARMASITIKA DAN TARMAKOKINETIKA
Gambar l-l Skema yang menunlukkao hubungan drnamis antara obat. produk obat. dan efek
farmakologis
PENGANTAR BIOFARMASTTIKA DAN fARMAKOKIN ITIKA BAB I 3
FARMAKOKINETIIL{
Setelah suatu obat dilepas dari bentuk sediaannya, obat diabsorpsi ke dalam
jaringan sekitarnya, tubuh, atau keduanya. Distribusi dan eliminasi obat dalam
tubuh berbeda untuk tiap pasien tetapi dapat dikarakterisasi dengan menggunat:n
model matematika dan statisika. Farma*ahiruti*a adalah llmu dari kinetika absorpsi,
distribusi, dan eliminasi (yakni, ekskresi dan metabolisme) obat. Deskripsi distribusi
dan eliminasi obat sering disebut duposiri orat Karakterisasi disposisi obat merupakan
suatu Persyaratan penting untuk penentuan atau modifikasi aturan pendosisan
untuk individual dan kelompok pasien.
Studi farmakokinetika mencakup baik pendekatan eksperimental dan teoretis.
Aspek eksperimental farmakokinetika meliputi pengembangan tehnik sampling
biologis, metode analitik untuk pengukuran obat dan metabolit, dan prosedur yang
memfasilitasi pengumpulan dan manipulasi data. Aspek teoretis farmakokinetika
meliputi pengembangan model farmakokinetika yang memprediksi disposisi obat
setelah pemakaian obat. Penerapan statistik mempakan suatu bagian integral dari
studi farmakokinetika. Metode statistika digunakan untuk mengesrimasi parameter
farmakokinetika dan akhirnya menginterpretasi data untuk maksud perancangan
dan prediksi aturan dosis optimal untuk pasien individual atau kelompok pasien.
Metode statistik diterapkan pada model farmakokinetika untuk menentukan
kesalahan data dan penyimpangan model struktural. Matematika dan teknik
komputer membentuk dasar teoretis dari beberapa metode farmakokinetika.
Farmakokinetika klasik adalah suatu studi model teoritis yang memfokuskan pada
pengembangan dan paramercrisasi model.
FARMAKOKINETIKA KLINIS
Selarna proses pengembangan obat, sejumlah besar pasien diuji untuk menentukan
aturan dosis optimum, yang kemudian direkomendasikan oleh pabrik untuk
menghasilkan respons farmakologis yang diinginkan pada sebagian besar
populasi pasien yang diharapkan. Akan tetapi variasi intra dan interinvidual
sering akan mengakibatkan respons subterapeutik (konsentrasi obat di bawah
MEC) atau tokik (konsentrasi obat di atas honsenrrasi tohsi* minimum-MTC), yang
selanjutnya memerlukan penyesuaian aturan dosis- Fannahohiwtiha Hizis merupakan
penerapan metode farmakokinetika untuk terapi obat. Farmakokinetika klinis
mencakup suatrr pendekatan multidisiplin untuk strategi pendosisan optimal
individual yang didasarkan pada kondisi penyakit pasien dan pertimbangan
spesi6k-pasien.
Studi farmalokinedka klinis terhadap obat-obat pada keadaan sakit memerlukan
masukan dari penelitian medik dan farmasetik. Tabel 1.1 merupakan satu daftar l0
laju kematian dari 10 penyebab utama kematian di United Stated, 2003. Pengaruh
dari berbagai penyakit pada disposisi obat tidak dipelajari secara memadai.
Perbedaan usia, gender, genetik dan etnikjuga dapat mengakibatkan perbedaan
farmakokinetika yzng dapat mempengaruhi keluaran terapi obat. Studi perbedaan
farmakokinetika obat pada berbagai kelompok populasi disebut ./arrzahokinetiha
pqpu.lasi (Sheiner dan ludden, 1992).
,I M81. PENGANTAR BIOFARMASTTIKA DAN TARMAKOKIN ETIKA
Tabel l.l Rasio lalu kematian yang disesuaikan dengan usia. dengan rasio lakrlak/perempuan
dari I 0 penyebab kematran utama kematan di USA 2003
PEtJYAKIT PERINGKAT I.AKI.LAKI:P€REMPIIAN
Penyakitjantung I I,5
Neoplasma maligma 2 I,5
Penyakit serebrovaskuler 3 4,0
Penyakit pernapasan bawah konis 4 1,4
Keaeiakaan dan larnnya' 5 2.2
Drabetes meliitus 6 1,2
Pneumoniae dan infl uenza 7 1,4
Ajzheimer I O,B
Neftotf. gndrom nefrotis dan nefrosis 9 1.5
Seotikemra IO 1.2
FARMAKODINAMIKA
Farma,hod,inami,kamerujuk pada hubungan antara konsentrasi .obat pada sir, aksi
(reseptor) dan respons farmakologis, termasuk efek biokimia dan fisiologis yang
mempengaruhi interaksi obat dengan reseptor. Interaksi suatu obat dengan suatu
reseptor menyebabkan inisiasi suatu urutan kejadian molekuler yang menghasilkan
suatu respons farmakologis atau toksik. Model farmakokinetik-farmakodinamik
disusun untuk mengkaitkan kadar obat dalam plasma dengan konsentrasi obat
padz site aksi dan menetapkan intensitas dan perjalanan obat. Model-model
farmakodinamik dan farmakokinetik-farmakodinamik didiskusikan lebih lengkap
pada Bab 19.
putih, platelet, dan berbagai protein lain, seperti albumin dan globulin. Pada
umumnya, serum atau plasma paling sering digunakan untuk pengukuran obat.
Untuk mendapatkan serum, darah lengkap dibiarkan untuk menggumpal dan
serum dikumpulkan dari supernatan setelah sentrifugasi. Plasma diperoleh dari
supernatan senrifugasi darah lengkap yang ditanbahkan suatu antikoagulan,
seperti heparin. Oleh karena itu, kandungan protein serum dan plasma tidak sama.
Plasma memperfusi semua jaringan nrbuh, termasuk elemen-elemen selular dalam
darah. Dengan menSanggap bahwa suatu obat dalam plasma dalam kesetimbangan
dinamik dengan jaringan, maka perubahan konsentrasi obat dalam plasma akan
mencerminkan perubahan konsentrasi obat dalam jaringan.
:
_9
se
_9
I
Gamba. l-2
ke4o
PENCANTAR BIO[AR,[-,IAs[TI KA 7
'' . MIC
Konsentosi puncol
E
!
E
_9
,, -,------MEC
At]C
I
Garnbar l-3. Kurva kadar dalarn plasrna-waktu yang
menunjukkan waktu dan konrentrasi puncak Eagran yang
dErlrr menuoUkkan AUC (area di bawah kurva)
-
Ia
MB L PTNCANTAR BlOtARllJ\SFrlKA DAN tAR llAKOKl N [TIK{
t
jaringan, aliran darah ke satu bagian jaringan ddak sama dengan aliran darah ke
bagian lain dari jaringan yang sama. Pengukuran konsentrasi obat dalam bahan
biopsijaringan dapat digunakan untuk memastikan apalah obat mencapai jaringan
tersebut dan mencapai konsentrasi lang tepat dalamjaringan.
.'..
'.: ] : . .] : .:\: : :
Obat-obat ini dapat dieliminasi secara cepat, sehingga meqjadi lebih sulit untul
membuktikan bahwa subjek telah menyalahgunakan obat. Analisis untuk obat-obat
yang disalahgunatan dalan cuplikan rambut dengan metode penetapan kadar
yang sangat sensitif, seperti kromatografi gas yang digabung dengan spektrometri
massa, memberi informasi mengenai paparan obat yang telah lalu. Suatu studi )ang
dilakukan oleh Cone dkl (1993) menunjuklan bahwa cuplikan rambut dari subjek
lzng diketahui sebagai penyalah guna obat mengandung kokain dan 6-astilmorfin,
suatu metabolit heroin (diasetilmorfin).
menunjukkan apakah dosis yang tepat telah dicapai. Sebagian besar pasien diabeter
yang menggunakan insulin akan memonitor kadar glukosa darah atau urine merekz
sendiri.
Untuk obat-obat yang berlaku ireversibel pada sitz reseptor, konsentrasi obat dalan
ptasma tidak dapat meramal secara teliti respons farmakologis. Obat-obat yanp
digunakan dalam kemoterapi kanker sering mengganggu biosintesis asam nuklea
atau protein untuk merusak sel tumor. Untuk obat-obat ini, konsentrasi obat dalan
plasm"a tidak berhubungan langsung dengan respons farmakodinamik. Dalau
kasus ini, parameter patofisiologis lain dan efek samping pada pasien dipantar
untuk mencegah toksisitas yang merugikan.
l. Memprediksi kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urine pada berbagd
pengaturan dosis. i
2. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap rr*r rfr.
3. Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /ara rr-*-#
4. Menghrrbrrngkan konsentrasi obat dengan akdvitas Er:dgft a
toksikologis.
5. Menilai perubahan l{u atau tingkat availabilitas antarformulasi (Uo.hirdil:}-
6. Menggambarkan perubahan faal atau penvakit yang mempeugaruhi abdpi
distribusi atau eliminasi obat.
7. Menjelaskan interaksi obat.
Dalam model farmakokinetika penyederhanaan anggapan dibuatuntukmenggambar-
kan suatu sistem biologis yang kompleks berkaitan dengan pergerakan obat dalam
tubuh. Sebagai contoh, sebagian besar model farmakokinetika menganggap bahwa
konsentrasi obat dalam plasrna mencerminkan konsentrasi obat dalam tubuh secara
global.
Suatu model dapat didasarkan secara empiris, fisiologis, atau kompartemental.
Suatu rnodel yang menginterpolasi data secara sederhana dan memungkinkan suatu
rumusan empiris untuk mengestimasi kadar obat pada satu selang waktu dibenarkan
bila ada keterbatasan informasi. Mod.el empiis adalah praktis tetapi tidak terlalu
berrnanfaat dalam menjelaskan rnekanisme proses sesungguhnya di mana obat
diabsorpsi, didistribusi, dan dieliminasi dalarrr tubuh. Contoh-contoh clari model
empirik yang digrrnakan dalam farmakokiuetika digambarkan dalam Bab 22.
Model-model yng d)dasarhan fisiologis juga mempunyai keterbatasan. Dengan
menggunakan contoh di atas dan selain dari perlunla untuk mengambil cuplikan
jaringan dan memantau aliran darah ke liver iz uiu4 peneliti perlu untuk memahami
pertanyaan-pertanyaan berikut. Apa yang dimaksud dengan konsenuasi obat dala.m
liver? Apakah konsentrasi obat dalam darah di dalam jaringan harus ditentrrkan
dan dikurangkan dari obat dalam jaringan liver? Tipe sel yang bagaimana yang
dapat mewakili liverjika suatu cuptikan biopsi terpilih dapat dikumpulkan tanpa
kontaminasi dari jaringan sekitarnya? Tentu saja, bergantung pada lokasi jaringan
liver dari pernbuluh darah hepatik, konsentrasi obat dalam jaringan dapat berbeda
bergantung pada jarak ke pembuluh darah atau pada tipe sel dalam liver Lebih
lanjut, pembahan dalam perfusi darah liver akan mengubah konsentrasi obat dalam
jaringan. Jika jaringan liver yang heterogen dihomogenkan dan diuji kadarnya,
jaringan yang dihornogenkan hanya mewakili suatu konsentrasi hipotetik yang
merupakan rakt-ratadari semua sel dan darah dalam liver pada waktu pengumpulan.
Oleh karena homogenisasijaringan tidak praktis uutuk subjek manusia, konsentrasi
obat dalam liver dapat diestimasi dengan mengetahui rasio ekstraksi liver untuk obat
yang didasarkan pada pengetahuan fisiologis dan komposisi biokimia dari organ-
organ tubuh.
Sejumlah besar rnodel telah dikembangkan untuk mengestimasi informasi
regional dan global dalam tubuh. Beberapa urodel farmakokinetika fisiologis
didiskrrsikan dalam Bab 22. Proses farmakokinetika individual didiskusikan dalarn
bab terpisah dengan topik absorpsi obat, distribusi obat, eliminasi obat, dan
interaksi farmakokinetika obat yang melibatkan satu atau semua proses di atas.
Secara teoretis, jumlah tak terbatas model dapat disusun untuk menggambarkan
proses kinetika absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat dalam tubuh, bergantung
pada tingkat perincian informasi yang dipertimbangkan. Pertimbangan praktis
membatasi perkembangan rnodel-model farmakokinetika yang baru.
12 BAB l. PINGANT RBlo[ARM SITIKA DAN FARTVIAKOKINIIK
Suatu alat yang san8at sederhana dan berguna dalam farmakokinetika adalr
I model lang did,asarhan secatd kot part nenlaL Sebagai contoh dengan mengangg
suatu obat diberikan dengan injeksi intravena dan obat melarut (didistribusi) sec:
cepat dalam cairan tubuh. Satu model farmakokinetika yang dapat menggambark
keadaan ini adalah suatu bak yang berisi satu volume cairan yang berkesetimbang
dengan obat secara cepat. Konsentrasi obat dalam bak setelah dosis terter
ditentukan oleh dua'parameter: (1) volume cairan bak yang akan melarutkan ot
dan (2) lqju eliminasi obat persatuan waktu. Walau model ini menyederhanal
disposisi obat dalam tubuh manusia, satu sifat farmakokinetika obat sering I
dapat digambarkan dengan menggunakan satu model bak yang terisi cairan y
<lisebut model kom|arianzn satu tefiuka (lihat bawah). Baik dalam bak dan mo
tubuh kompartemen satu, suatu fraksi obat akan dieliminasi secara kontinu seba
fungsi waktu (Gb. 1-4). Dalam farmakokinetika, parameter-parameter ini diangl
tetap untuk suatu obat tertentu. Jika konsentrasi obat dalam bak ditentukan p
berbagai interval waktu setelah pemberian suatu dosis yang diketahui, maka volr
cairan dalam bak atau kompartemen (yD, volume distribusi), dan laju eliminasi c
dapat diestimasi.
Dalam praktik, parameter farmakokinetika seperti i dan Vp ditentukan se<
eksperimental dari satu seri konsentrasi obat yang dikumpulkan pada berbr
waktu dan yang dikenal sebagai data- Jumlah parameter yang diperlukan ur
menggambarkan model bergantung pada kompleksitas proses dan pada r
pemakaian obat. Pada rrmumnya, bilajumlah parameter yang diperlukan ur
memodel data meningkat, estimasi yang akurat dari parameter-parameter
menjadi lebih sulit. Pada model farmakokinetika yang kompleks, program komp
digunakan untuk memfasilitasi estimasi parameter. Akan tetapi, agar param,
parameter menjadi sahih, jumlah titik-titik data harus selalu melebihi jur
parameter dalam model.
Oleh karena suatu model didasarkan pada suatu hipotesis dan penyederhar
anggapan, suatu tingkat perhatian diperlukan bila mengandalkan secara
pada model farmakokinetika untuk meramalkan aksi obat. Untuk beberapa ,
konsentrasi obat dalam plasma tidak bermanfaat dalam memprediksi akti
obat. Untuk obat-obat lain, suatu perbedaan genetik individual, keadaan peny
respons kompensasi tubuh dapat memodifikasi respons suatu obat. Jika s
model sederhana tidak cocok dengan semrra pengamatan eksperimental st
akurat, suatu model baru, yang lebih rumit dapat diajukan dan akhirnya diuji.
karena keterbatasan data yang tersedia pada sebagian besar [eadaan klinis,
farmakokinetika hendaknya diinterpretasi bersama-sama dengan pengamatan I
daripada mengembalikan keputusan kepada klinisi. Pengembangan model stz
farmakometrik dapat membantu memperbaiki prediksi kadar obat pada p:
pasien dalam populasi (Sheiner dan Beal, 1982; Mallet dkk, 1988). Akan t,
hal ini dilakukan kadang-kadang sebelum metode tesebut menjadi diterima s
umum.
-.
PTNGANTAR BlOtARlvlAStTlXA DAN FARMAKOKINTTIKA r^r l- f3
Model kompartemen
Jika konsentrasi dan ikatan obat dalam jaringan diketahui, model farmakokinetika
fisiologis, yang didasarkan atas jaringan sesungguhnya dan aliran darah 1,ang
bersangkutan, menggambarkan data secara realistik. Model farrnakokinetika
fisiologis sering digunalan dalam menggambarkan distribusi obat pada binatang,
karena cuplikan jaringan tersedia dengan mudah untuk penetapan kadar. Pada
sisi lain, cuplikan jaringan sering tidak tersedia untuk subjek marrusia, sehingga
sebagian besar model fisiologis mengasumsikan rata-rata suatu seri aliran darah
untuk subjek indiridual.
Sebaliknya, karena kompleksitas tubuh, kinetika obat dalam tubuh serirrg kali
disederhanakan dinvatakan melalui satu atau lebih tanki, atau kompartemen,
yang berhubungan satu dengan lain secara rerersibel. Suatu kompartemen bukan
nerupakan daerah fisiologis atau anaton)is rrrata tetapi dianggap sebagai suatu
jaringan atau kelompok jaringan yang mempun)'ai aliran darah dan afinitas obat
serupa. Dalam masing-masing kompartemen, obat dianggap terdistribusi secara
urerata- Pencamprrran obat-obat dalam suattr kompartemen cepat dan lrornogen
dan dianggap "diaduk dengan baik- sehingga konsentrasi obat mewakili konsentrasi
rata-rata, dan masing-masing molekul obat mempun\ai kemungkinan yang sama
untuk meninggalkan kompartemen- Tetapan laju digunakan untuk menyatakan
serrrua proses laju obat masuk dan keluar dari kompartemen. llodel merupakan
suatu sistern yang terbuka karena obat dapat dieliminasi dari sistem tersebut. Model
kornparternen didasarkan atas anggapan linier yang menggunakan persamaan
tliferensial lirrier.
Model Mammillary
Suatu model kompartemen memberi suatu cara sederhana pengelompokan semua
jaringan ke dalam satu atau lebih kompartemen di mana obat bergerak ke dan
dari kompartemen sentral atau plasma. Mod,el mammillary merupakan rnodel yang
paling umum digunakan dalarn farmakokinetika. Model mammilarry merupakan
suatu sistem yang berhubungan sangat erat, karena seseorang dapat mengestimasi
jumlah obat dalam dalam berbagai kompartemen sistem setelah obat dimasukkan
ke dalam suatu kompartemen tertentu. Dalam model kompartemen senral, obat
ditambahkan ke dan dieliminasi dari suatu komparternen sentral. Kompartemen
sentral mewakili plasma dan jaringanjariugan yang perfusinya tinggi dan secara
cepat berkesetimbangan dengan obat. Bila suatu dosis obat intravena diberikan,
obat secara langsung masuk ke dalam kompartemen sentral. Eliminasi obat te{adi
dari kompartemen sentral karena organ-organ yang terlibat da]am eliminasi obat,
terutama ginjal dan hati, merupakanjaringan yang diperfusi dengan baik.
Dalam suatu model kompartemen dua, obat dapat bergerak antara kompartemen
sentral atau plasma ke dan dari komparternenjaringan. Walau kompartemenjaringan
tidak mewakili suatujaringan tertentu, kesetimbangan massa memperhitungkan obat
yang ada dalam semua jaringan. Dalam modet ini, jumlah total obat dalam tubuh
secara sederhana merupakan penjumlahan obat yang ada dalam kompartemen
sentral ditambah obat yang ada dalam kornpartemenjaringan. Dengan mengetahui
parameter baik kompartemen satu atau dua, seseorang dapat mengestimasi jumlah
obat yang tinggal dalam tubuh dan jumlah obat lang dieliminasi dari tubuh pada
I,I f,A} I. PINGANTAR BIOFARMASTTIKA DAN FARMAKOKINTTIKA
\& CONTOH
l 2
I 2
h,
Gambar t-5. Berbagai model kompartemen
PINGANTAR BIOIARM SITI(A DAN FARIVIAKOKINITIKA BAB l. 15
didapat dari sampel kompanemen l, makajumlah obat lang berada dalam jaringan
2 dapat diperkirakan secara matematis. Persamaan matematis lang sesuai untuk
menggambarkan model ini dan mengewaluasi berbagai parameter farmakokinetika
diberikar ri,l2m bab berikumyz-
Model Caternary
Dalam farmakokinetika, model mammillary harus dibedakan dengan macam model
kompartemen yang lain yang disebut model catemory. Model catzrnary terdiri atas
kompartemen-kompartemen yang bergabung satu dengan yang lain menjadi satu
deretan kompartemen (Gb. 1-6). Sebaliknya, model mammillary terdiri atas satu
atau lebih kompartemen yang mengelilingi suatu kompartemen sentral seperti
satelit. Oleh karena model caternary tidak dapat dipakai pada sebagian besar organ
yang fungsional dalam tubuh yang secara langsung berhubungan dengan plasma,
model ini digunakan tidak sesering model mammillary
I 2 3
lnieksi lV
GF
Jontung
100
I 20 80
l0
?
E 5 60u
Doroh
:9 .9-
.q
-9 .3 40 RET
3
=
- ..I t Oicl
I Teromoli 20
! Simulosi
2-l
PERTANYAAN YANG SERING DIAJUKAN
l. Mengapa konsentrasi obat dalam plasma atau serum digunakan untuk memantau
konsentrasi obat dalam tubuh dari pada konsentrasi dalam darah?
2. Apa alasan untuk menggunakan suatu model multikompartemen bukannya
model fisiologis?
3. Kapan konsentrasi obat dalam plasma diambil agar dapat memberikan prediksi
terbaik respons dan efek samping obat?
1. Apa arti kurva kadar dalam plasma-waktu? Bagaimana hubungan kurva kadar
dalam plasma-waktu dengan aktivitas farmakologis suatu obat?
2. Apa rnaksud modet farmakokinetika?
3. Gambarkan suatu diagram yang menggambarkan suatu model kompartemen-tiga
dengan absorbsi dan eliminasi obat oder kesatu dari kompartemen satu!
4. Model farmakokinetika dalam Gambar 1-10 menunjukkan suatu obat yang
dieliminasi dengan ekskresi giqial, ekskresi bilier dan metabolisme obat. Distribusi
metabolit digambarkan dengan suatu model kompartemen-satu terbuka:
Pertanyaan berikut berkaitan dengan Gambar 1-10
a. Berapa parameter yang diperlukan untuk menggambarkan model jika obat
dinjeksilan secara IV (l4lu absorpsi obat dapat diabaikan)?
b. Kompartemen mana yang dapat diambil sampelrrya?
c. Apakah keseluruhan tetapan laju eliminasi obat dari kompartemen satu?
d. Tulis suatu pernyataan yang menggambarkan laju perubahan konsentrasi obat
dalam kompartemen satu (dG/dt)?
Obor
ACUAN
Beno$,itz N, Forsvth R, Melmon K Rowland M: Lidocaine disposirion kinctics in monkcy and man. Ctin
Pturrunl Thcr 15:87 98, 1974
Cone EJ, Darwin WD, Wang W-L: Thc occurrence of cocainc, heroin and metabolitcs in hair of drug
abN€rs. aolra; &i /n 63:55-68, 1993
Leal M, Yacobi A, Batra VJ: Use of toxicokin€lic principles in drug development: Bridging preclinical
and clinical studics. Dalam Yacobi A, SkcllyJP, Shah VB Benet LZ ( eds\ , Integation ol Phdrna.okinettr,
Phamaa@nani: arul T oxiakineti-\ h RanoMl Drug Da,.L'?nmr. New York, Plenum Pr€ss, 1993, pp
55-67
Mallet A, Mentre R StcimerJl, Lokiec F: Pharmacometrics: Nonparametric maximum likelihood esti-
mation for population pharmacokinedcs, wilh application to clrlosryrine. ! marn Biophann 16:3ll-
327, 1988
Pippcnger CE and Massoud N: Th€rapeutic drug monitorint. Dalam B€n€t LZ, ct al (cds). frrzfina. in ti(
Br.rrs lor lhlg Tratn /x. Ncw York, Raven, 1984, chap 2t
RodmanJH and Evans WE: Targeted systemic exposure for pediatric canccr thcrapy. Dalam DArgenio
DZ (ed) , A&nurn Methuk oI Pluffnalahin tu ad mawodlmni $str r Anabsis. New York, Plenum
Press, 1991, pp 177-183
Sawada X Hanano M, Su8iyama Y, I8a T: Prcdiction of thc disposition of ninc weakly acidic and six
,,rEekly basic drugs in humans from pharmacokinetic paramercrs in r^ts. Phafl^!1to*;,t t B;o?hom
J
13:477-492, l9E5
Sheiner LB and Beal SL: Balesian individualization of pharmacokinctics. Simplc implcmentation and
comparison with nonBayesian methods. / Prurz .Sri ?l:1344-1348, 1982
Sheiner LB and Ludden TM: Population pharmacokinctics/dynamics. .{n?LL Ra, Pharmacol Toicol
32:185-201, 1992
BIBLIOGRAFI
Benet LZ: G€neral treatment of linear mammillary models with elimination from any compartment as
used in pharmacokinerics. J Ph.,rn S.i 61t536-541, 1972
BischoffKand Brown R: Drug distribution in mammall Aen l)ry Med62:33-45, 1966
, !A! r. ptNGANTAR BtoFARr\,lAS ETIK\ DAN FAR\L\KOKINITIKA
I
Cibaldi M: Estimation of the pharmacokinetic param€ters of the two-compartmcnt opcn model from
post-infusion plasma con€entration data../ P/rarrn S.i 5E:1133-1135, 1969
Himmelstein Ilf and Lutz RJ: A review of the applications of physiologically based pharmacokinetic
mad,etin* l Pharn Biofliltrn1:127-145, 1979
Lutz R and Dedrick RL: Physiologic pharmacokinctics: Rclelance to human risk ass€ssment. DaLAM Li
AP (ed), Ton.iry Tosting: Nao Applications and AP?k ti"ns in Hlt nan lt'r& A.'J?$ruar. New York, Raven,
1985, pp 129-149
Lulz R, Dedrick R, Strav, J, et al: The kinctics of methotrexate distribution in spontaneous canine
I lymphosarcoma. / Pta'z Bioptuunl:77-97, 1975
Mctzler CM: Estimation of pharmacokinctic paramcters: Statistical consideratio[s. Pharma.ol Ther
13:543-556, r98l
Montandon B, Roberrs R, Fischcr L: Computcr simulation of sulfobromophthalein Linetics in the rat
using flowlimited models with extrapolation to run. ! Ptu nn Bio?harn3t277-n0, $75
Rescigno A and BeckJS: Th€ us€ and abusc ot model& J Phann Bioph{trn 15:527-344, L9a7
Ritschcl WA and Bancrjee PS: Physiologic pharmacokinetic models: Applications, limitations and out-
l<lok. I.th Ex? Clin Pha.narolSt@3-614,19A6
Rowland M, Thomson P, Cuichard A, Melmon K: Disposition kinctics of lidocain€ in normal subjects.
Ann N Y Aud ki 119t385-398, l97l
Rowland M and Toz€r T: C).tnital Pha natohirutcs-ark Pt: and APPlirarrrrs, 3rd ed. Philadelphia, Lea&
Febiger. 1995
Segre G: Pharmacokin€tics: Compartmenal repte*ntation. Pharm Thrr t7:lIl-f27, f982
Toze. TNi Pha.macokinetic principles relclant to bioarailability studies. In Blanchardj, Sawchuk RJ,
Brodic BB (eds), hn.iphs and Pct4|,{tnt s ;n Dtug Bi!,i6ibbiit. New York, S KarSer, 1979, pp r20-
r55
WagnerJc: Do you need a pharmacokinctic model, and, if so, which one? J Pharn Bio?hatn !t457-
47a,r915
Welling P and Ts€ F: Prornatdtirutic. New Yotk, Marccl D€t-ker, 1993
Winters ME: Bar; Crrni&l Phonnan*i,t t\cs,3td ed. Vancouvet WA, Applied Therap€urics, 1994
2
DASAR-DASAR
MA|ENAA|IKA DALAM
FARIVIAKOKINETIKA
)=0,5x+2
a. Buat sketsa grafik dari persamaan tersebrrt.
b. Gambarkan hubungan nasing-rnasing bagian rlari persamaan irri.
c. Jika r = 0,6, berapa 1?
d.Jika ) = 4,1, beraPa x?
21
22 BAB 2. DASAR-DASAR MATTMA KA DALAM FARIVIAKoKINETIKA
0,4
Log C 0,3
0,2
0,1
0 2 4 6 8 10 12
Penaksiran
Penaksiran merupakan suatu proses yang berguna untuk memeriksa ap
jawaban untuk satu seri perhitungan tertentu kemungkinan benar. Penak
dapat dilakukan dengan pensil dan kertas dan kadang-kadang dengan pensil, l
gra6k, dan penggaris. Prosedur ini terutama berguna dalam lingkungan yang
bilajawaban harus diperiksa seca.ra cepat.
Untuk memperkirakan satu seri perhitungan, lingkari angka dan tulis a
dengan menggunakan notasi ilmiah. Kemudian lakukan perhitungan de
mengingat rumus eksponensial. Sebagai contoh, perkirakan jawaban untul
berikut:
)l
Kalkulator
Satu kalkulator ilmiah genggam penting untuk perhitungan. Sebagian besar
kalkulator ilmiah menyertakan fungsi eksponensial dan logaritma. yang sering
digunakan dalam farmakokinetika. Fungsi-fungsi tambahan seperti mean (rata-
rata), simpangan baku, dan analisis regresi linear digunakan untuk menentukan
waktu paruh obat. Parameter statistik, seperti koefisien korelasi, digunakan untuk
menentukan seberapa baik model sesuai dengan data pengamatan.
di rnarra 3 adalah eksponen, 10 aclalah dasal, dan 103 adalah pangkat 3 dari dasar
10. Nilai numerik -l/ dalarn persamaan 2.1 adalah 1000. Dalam contoh ini, dapat
dinyatakan terbalik bahwa log Nuntuk dasar 10 adalah 3.Jadi dengan menggunakan
Iog bilanean N mempunyai pengaruh pernampatar bilangan; beberapa bilangan
lebih rnudah ditangani bila dimampatkan atau ditransforrnasikan ke dasar 10.
Transfornasi rrrenvederhanakan beberapa operasi matematika.
Ingaritma
Logaritma dari bilangan positif Ndengan dasar i adalah eksponen atau pangkat ,
dari dasar Dyang sama dengan bilangan -NI Oleh karena itu,jika
N= bx (2.2)
maka
lo96 N= r (2.3)
Sebagai contoh, dengan logaritma biasa (lqg), atau logaritma dengan dasar 10.
100 = 102
log 100 = 2
Bilangan 100 adalah sebagai antilogaritma dai 2.
Logaritma natural (ln) menggunakan dasar e, ,valg mempunyai nilai 2,718282
Untuk menghubungkan logaritma natural dengan logaritma biasa, digunakar
persamaan berikut:
100=1 log 1 0
10-1 = 0,1 log 0,1
10 2 = 0,01 log 0,01
10 3 = 0,001 log 0,001
Hukum Logaritma
los a'll = loga*logb
log4 1,r* o 1on,
I -b =
1og zil = r log a
,n,a
logT +ros,
=
1og10 2= 2
Estimasi-karela bilangan ll5 b< rarla antara t0 rlan 1(X) (r'akni l()l rlan 101). ntaka
k>g 3ir harrrs lrra<la arrtar-a I.0 rlan 2,0.
Metodc 1
Jika kalkulatol an<la tnt'tnptttryai tornbol firngsi bertarttla l0', tnaka lakukan hal
befikut:
26 BAB 2 DASAR-DAJAR MAIIMATIKA DAIAM fARMAKOKINTTIKA
!Iasukan ().02t'i.
'l'ekal l0'.
Jawaban = I.(X;(;(i
Metode 2
Beberapa kalkrrlatol ruerrganggap bahlr,a penggrura talrtt baltwa l0'atlalall kebalikz
log x. Lntuk perhitung.an ini:
Ilasukan 0.028.
Tekan tornlrul 1'arrg lrr-tanda INV
Kemudiarr tekan torntxrl vang ber-tantla LOG.
Jawaban = l,066ti
4.Hitungcll
Penecahan
\Ietorte belikrrt rlapat rligrrnakan, berganltttrg parla tilx' kalktrlator vang an
gunakan.
Metode 1
Jika kalkulator and:r rncrnprrn'r'ai tomtxrl fungsi b<:rtaruia 1, nnka lakttkan I
bedkut:
Masukan 1,3.
Ubah tanda kc rrtirttts <lerrgarr rnerrekal tourlxrl Iatrg b<:rtarttla t.
Tekart l.
-larvaban = 0,2725
Maode 2
Beberapa kalkrrlatol nletrganggap bahna penggttna lahrt bah'wa e' merupal
kehalikarr ln x. I rrtrrk 1,t r hitrrrtgan irri:
Masrrkan 1.3.
L-bah tan<la ke rninrrs <lengan menekatr tombol bert;rIr<la t:.
'l-ekan tornbol vaug lxnanda I\\r.
Kemudiarr tekar t(rul)ol l)eltallda LN.
Jal'aban = 0,2725
Jadi z.t.s = 0,2725
5. Hitung harga i rlirlarn persarraan lrcrikut:
21t = 50p-1*
Pemecahan
,, 2lt ....-
2 i =-=\t.ll't
ir0
()rrnakan log natrrral, In, rurtrtk kethn sisi persafiraan:
lu e r{
= ln 0,0ii
clali persarnaarr ?.tr, IrI c-'= x. Oleh karena ittt ltt r-{r = -4[ <lan tn 0,05 = 0
(kalkrrlator: nrasrrkarr 0,i> kerrturlial tekan torrlxrl furrgsi L)()
-4* = -0,093
,0,tig3
= 0,173
-4
6. Satu soirl ,ralg sar)gal tuDu I dalaln firnlakokirtctika atlalah
sc'Perti
C?= Cge-kt
Sebagai contoh, hittrrtg nilai Co <lalam l>cralriralr lx'rikrrt
bila = 2:
'
CP=3i'rPoti'r
Pemecahan
(iurakart kalkrrlator:
\'lasrtkart 0,15.
'Ickar lornbol t = -0'15
Kalikalr dengan 2 = -0,3{)
'li'kan t<>urbol lirngsi e* = 0,7408
Kalikatt dengan 35 = 25'93
c,, 35e. oi5/= 35(o,74oll)
= = 2.5.93
KALKULUS
Karena farmakokinetika menganggap obat-obat dalam tubuh dalam
suatu
,"e^pat"" alat matematika yang penting untuk
keadaan dinamik, maka kalkului
menganalisis perpindahan obat secara kuantitatif Persamaan
diferensial diguuakan
obat dalam berbagai organ tubuh pada berbagai
untui menghubungkan konsentrasi
digunakan untuk memodel respons terapeutik
waktu. Persamaan iutegrasi sering
kumulatif dan toksik dari obat-obat dalam tubuh'
Kalkulus diferensial
pencarian
Kalkulus diferensial merupakan cabang dari kalkulus yang menyangkut
X
i4,l ai -"n. r,rat, *.iab.l kuantitas;erubah' Sebagai contoh' sejumlah obat obat
diletakkan dalam gelas piala yang berisi air sehingga melarut' Laju
melarut
permukaan obat padat dan dinyatakan ol'eh
ditentukan oleh laj"u difusi obat d"ari
Persanwan NoYes-WhitneY
28 BAB 2. DASAR.DASAR MATTM,\TIKA DAI-AM FARMAKOKINETIKA
_
Laiu oelanrtarr = +dx D,r.^
(C'-G)
dtl= -
d = Denunjukkan suatu perubahan yat]g sangat kecil; X = obat X; , = waktu; D
koefisien difusi; ,.1 = luas permukaan efektif obat; 1= panjang lapisan difusi; C1
konsentrasi permukaan obat dalam lapisan difusi; C: = konsentrasi obat dalar
larutan.
Turunan dX/ dt dapat dirafsirkan sebagai perubahan X (atau turunan X) denga
perubahan t.
Dalam farmakokinetika, jumlah obat dalam tubuh merupakan suatu variab(
kuantitas (variabel tergantung), dan waktu dianggap merupakan suatrt variabt
bebas. Dengan demikian, dianggap bahwa jumlah obat itu berubah denga
perubahan waktu.
CONTOH
I
Konsentrasi C dari suatu obat berubah sebagai frmgsi uaktu t
c =.f ta (2.6)
!9 = 2 ur/^L/izun
dt'
DisiniIl) mempakan suanr persamaan matematik lzng menggambarkan perubahan
C yang dinyatakan sebagai
C = t2 - 2t (2.7\
DASAR-DASAR
Kalkulus Integral
Integrasi adalah kebalikan dari diferensiasi dan
f(x\ . dx; tanda integral J merupakan prenjumlahan-
dinyatakan dalam Gambar 2-1, integrasinya adalah I
suatu grafik dari fungsi 1 = Ae-', yar.g lazim teramati setelah
Proses integrasi di sini rnempakan suatu penjumlahan dari
kecil dari grafik. Bila xditetapkan dan diberi batas dari a sampai ,,
itu menjadi suatu integral terbatas, yakni peqjumlahan area dari x= 4
Suat\t integr&l terbatas d.ari suatu fungsi matematik dapat
.jumlah masing-rrrasing area di bawah grafik dari fungsi tersebut. Ada
metode numerik yang tetiti untuk memperkirakan suatu area. Untuk
yang cepat metode ini dapat diprogram ke dalam suatu komputer.
farmakokinetika sering digunakan ru.mts trapesiurfu sebagai suatu metode mrmeric
untuk menghitung area di bawah kurva obat dalam plasma-waktu, yang disebut area
di bawah kurva (AUC). Sebagai contoh, dalam Gambar 2-2 terdapat suatu kurva yang
menggambarkan elirninasi suatu obat dari plasna setelah pemberian suatu injeksi
intravena tunBgal. Kadar obat dalam plasma dan waktu yang berkaitan, digambar
dalam Gambar 2-2 sebagai berikut:
=40
E
Eso
_9
Ezo
j
: ro
0
0l 2 3 5
ob 2-2.
Garnbatr Grafik eljmjnasi obat dan plasma
Gambar 2- I . lntegtasi dat y = ax atau I ax . dx sesudah injekii A/ tunggal.
IAI 2 DAsA.R.DASAR MATIMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA
[eUC] = s, di Sawah kurva; ,, : waktu pengamatan dari konsentrasi obat C,; dan
,, I = waktu pengamatan sebelumnya yang berhubungan dengan konsentrasi obar
C*t'
Untuk mendapatkan AUC dari I sampai 4jam dalam Gambar 1-2, maka setiaS
bagian area ini harus dijumlah. AUC antara 1 dan 2jam didapat dengan substitus
secara tepat ke dalam Persamaan 2.8:
= 48,04 pgjam/ml
Total area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu (Gb. 2-2) diperole
dengan penjumlahan tiap area antara dua jarak waktu vang benrnrtan denga
rnenggrrnakan nmus trapesium. Harga pada sumbu 1 pada waktu nol cliperkiraka
urelahri cara ekstrapnlasi dari data dengan menggunakan suatu gambar log linir
(yakni, Iog 1 versus x).
Metode rurrnerik untuk mendapatkan AUC ini merrunjukkan ketelitianjika (lat
yang tersedia cukup. Bila juurlah data makin banyak metode trapesiuru urrrrr
memperkirakan area menjadi tebih teliti.
Rumus trapesiun menganggap titik-titik data berada pada suatu fungsi linier ata
fungsi garis linier. Jika titik-titik data tersebar secara luas, maka lengkung dari gar
akan menyebabkan kesalahan yang besar dalam memperkirakan area.
Pada suatu waktu area di bawah kurva kadar plasma-waktu diekstropolasika
I sampai r = ... Dalam hal ini area tersisa, [etlCl 1;6tnn""t sebagai berikut:
C.
laucl; I' R
(2,
Cr,, = konsentrasi dalarn plasma terakhir pada t, dan k = slop vang diperoleh da
I bagian akhir kurva.
Rrrrnus trapesium ditulis dalam bentuk lengkap untuk menghitung AUC dari t =
sampai I = oc sebagai berikur:
c^-
[.ruc]i=s[AUC]J;r+-I
GRAFIK
Pembentukan suatu kurva atau garis lurus dengan
teramati atau data percobaan pada suatu grafik
penting untuk menuljukkan hubungan antara
harga variabel bebas (r), diletakkan pada garis datar dalam
pada absis (sumbu r), sedangkan harga-harga variabel tergantung
garis tegak dalam bidang, atau pada ordinat (sumbu 1), seperti
Gambar 2-3. Hargalrarga biasanya diatur menaik dari kiri ke kanan dan
ke atas. Harga-harga dapat diletakkan secara berubah-ubah sepanjang sumbu
mengoptimasi berbagai hubungan yang dapat terarnati antara dua variabel.
Dalam farmakokinetika, waktu merupakan variabel bebas dan digambar pada
absis (sumbu) r, sedangkan konsentrasi merupakan variabel tergantung dal
digambar pada ordinat (sumbu )).
Dalam farmakokinetika biasanya digunakan dua macam kertas grafrk yaitu kertas
grafik "cartesian" atau kertas grafik koordinat rektangular (Gb. 2-4) dan kertas
grafik semilog (Gb. 2-5).
Kertas semilog tersedia dengan satu, dua, tiga seri atau lebih dalam setiap lembar,
tiap seri mewakili suatu angka dengan kenaikan sepuluh kali, atau saruan loglo
tunggal. Kertas ini memungkinan penempatan data dalamjarak logaritma sehingga
angka-angka tidak perlrr diubah ke harga log sebelum digambar pada grafik.
Pencocokan Kurva
Pencocokan suatu kurva untuk titik-titik pada suatu grafik menyatakan bahwa
ada beberapa macam hubungan antara variabel x dan y, seperti dosis obat vs efek
farmakologis (misal, penurunan tekanan darah). Hubungan ini tidak terbatas pada
titik-titik yang terpisah tetapi merupakan suatu fungsi yang berkesinambungan
dari r dan 1. Dalam beberapa hal dibuat suatu hipotesis mengenai hubungan
antara variabel x dan 1. Kemudian suatu persamaan empiris dibentuk, sebagai
persamaan lang paling baik dalam menggambarkan hipotesis tersebut. Persamaan
empiris ini harus sesuai dengan data percobaan atau data pengamatan.
Variabel-variabel fisiotogis tidak selalu berhubungan secara linier. Akan tetapi
dimungkinkan untuk mengatur atau mentransformasi data guna menyatakan
hubungan antara variabel-variabel tersebut sebagai garis lurus. Garis lurus tersebut
v t@
50
6
5
I t0
3
5
0 2
0 I
2-3. 0
6ambar Pengaturan baku 0123 a 5 67I 4567
vaiabeJ bebas lx) dan variabeJ
terqantung 04 pada grafik Gafibar 24- Koord,nat rektangular Gambar 2-5. Koordrnat semiloo
IAI Z DASAR,DASAR MATEM{IIKA DALAM FARMAKOKIN ETIKA
v v v
m=0 m <o
b
D>0
sangat berguna untuk memprediksi dengan teliti harga-harga yang tidak diamati
dalam percobaan. Persamaan umum dari suatu garis lurus adalah
y=mx+b (2.10)
m = slop dan 6 = intersep ). Persamaan 1.10 dapat menghasilkan satu dari beberapa
grafik yang diperlihatkan dalam Gambar 2-6 bergantung pada harga m. Bes nya m
menunjukkan kecuraman kurva. Sebagai contoh, bila harga m mendekati nol, grafik
menjadi horizontal. Bila harga absolut m menjadi lebih besar, slop garis menjadi
lebih mengarah ke atas atau ke bawah bergantung pada harga m apakah positip atau
negatip. Sebagai contoh persamaan
y:15x+7
menunjukkan slop = -15 dan intersep ) = +7. Tanda negatif menunjukkan bahwa
kurva miring ke bawah dari kiri ke kanan.
Penentuan Slop
Slop dari suatu Gari,s Lurus pada suatu Grafik Koordindt Rxktdngular
llarua slop dapat ditentukan dari setiap dua titik yang ada pada kurva (Gb.2-7)
SIop kurva sarna dengan Ay/Ax, seperti ditu!iukkan dalam persamaan berikut:
Sloo=a12 (2.1l )
^\
Slop dari grafik yang digarnbar dalarn Garnbar 2-7 adalah
2-3 -1
3-1 2
Oleh karena intersep l sama dengan 3,5, dengan substitusi ke dalam Persamaan
1.10, persamaan kurva menjadi
1
r=- x+3.!>
4
(1, 3)
3
3 13,21
Jo 2
0
0 23 Garfibat 2-7. Grafik yang menLrnlukkan sebuah
gans deagan slap m = -1/2 .
t = 2,3 slop
Metodc lzast-Sqmrcs
Sangat sering suatu persamaan empiris dihitung untuk menunjukkan hubungan
antara dua variabel. Secara percobaan, data yang diperoleh menunjukkan suatu
hubungan linier aqtara suatu variabel bebas x dan suatu variabel tergantung y. Garis
lurus yang mengkarakterisasi hubungan antara dua variabel disebut garis regresi.
Dalam beberapa hal data percobaan dapat mempunyai beberapa kesalahan dan
oleh karena itu, menunjukkan sejumlah sebaran tertentu atau simpangan tertentu
dari linieritas. Metode least-squares merupakan suatu prosedur yang berguna
untuk mendapatkan garis yang paling sesuai dari satu set titik-titik data dengan
meminimalkan simpangan antara garis percobaan dan teoretis. Dalam menggunakan
metode ini, untuk penyederhanaan, sering dianggap ada suaru hubungan liuier
antara variabel-variabel. Jika suatu garis secara substansial menyimpang dari data
dapat diusulkan perlunya suatu model regresi nonlinier, walau beberapa variabel
(regresi linear ganda) dilibatkan. Model regresi nonlinier merupakan prosedur
maternatika lang rumit, terbaik dilakukan dengan suatu program komputer (lihat
Lampiran B)
Bila persamaan dari suatu model linier diperiksa, variabel-variabel tergantung
dapat dinyatakan sebagai penjumlahan dari hasil variabel-variabel bebas dan
parameter. Pada model nonlinier, paling sedikit ada satu parameter selain koefisien.
Sebagai contoh,
5
I
I
I
I
t0
v
ls,2l
LATIHAN SOAL
I mg) x (-c)
) fiam) ) farn)
I 3,1 ir 15,3
2 6,0 (; t7,\l
3 8,7 7 22,o
1 12,9 8 23,0
Pemecahan
a. D? ga p"tggai,
l.etlLJiatt l,errugari. glarla riri ,rrar
t irik-t irik rlar,r r l.rrr garrrlrar.lsll
llliU -;11.1,; larrg
rr.r:rrrrari..\rrrlril rlrr.r ,i,,1 ,f",, ,,,,,,,,i,,,.,f,r,,li,i Pelirrg
11,,S,lal,ar
rlibcrikan dalarn persarrraa, 2 ll
,r,,,, i;,;..;i.;;;.';i"i:,:,:';Ii,,.,.,,,:*,,il.:]illli',,l.x,]f,
1rcrkir-aan r,arra ccparjika seb".",, ,lnro rn,,gnr
"' "" "'
iecil.
b. il[ehde lzas! square.s
I)alrun rrretork. .
ha uruel. .l,rp-
st-so ar rlan irrteni(,p ), D ..d;::ifi
(pt^rsarnaan ll.l3) tlihirunu,
;;IiilTi:,i :i:lll:,' " "'-'
n' u'r
"i k""'r;;'':; ;';pl;;;; Sinrpa' g;r., )i,
b+ lal-,^=,l
el[)
Jila ri.ak arra siorJra.girrr aari lirricritas, r,aka = 0, rl:rrr rrcrrtrrk
a<lalah scbagai bcrikrri:
11
l,t.rsal,:ran 2-1,
b+ nLx-\=l)
L-rrttrk rrerrd.rlrark.rrr grarlicrr ni' rlart itltt'rsc1r' t' rligtttrakali
borik,t: l)('r-sarraa,
I(x)I(,r) al(r))
Ir(x)]e-,E(l) (2.14)
<lirrrarrl rr - jrrnrlalr rilik_ririk rlara.
x y i iJl
I 3,1 i 3,1
2 ri,0 4 12,0
3 ll,7 26,r
4 12,9 t6 51,6
5 I J,J 25 76,5
6 17,9 1071
7 49 154,0
IJ 23,0 rl4 184,0
Ir= llti I,r= 108,9 Ir= 204 I-\-= 61'1,7
()k lr kartl:r itrr, 1x'rsitrnaau lirticr lartg lralirtg sesllai (l('llgtll tlata atlalalt
I
r=2.1)7r+{),257
\\hlaupun stratu l)ersanlaan trntllk sllaltl garis lttnts (ltx'l()lch derrgaD Proscdtrr
Ieasl-sqt ares, kelratrtlalau harga-ltalga hetrclaklva pasti. Koefisien horelasi' r
menrpakau suaru istilah statistik r'ang bctguna untltk ntelrunjtlkkan httbrttrgarr
data x, ) dengan sebuah garis lurus. Untrtk suatu lrubungau linicr talrg sctrrl)Ilrna
arrtara , dar ), r = *l jika sloP urenaik, rlau -l.jika sloP trtetrttt ttrr. Jika r = 0, Inaka
tidak ada hubungan linier antara x dan 1. Biasant'a r > o,95 menuniukkan bttkti
lang baik atau korclasi vang emt lang menvatakan ada hrtbungan liuier antala ;r
tlan y.
MasukanWaktu MasukanKonsentrasi
0 0
2 20
1 40
Pa<la kasus ini,jika rcglcsi linier dilakukan secara bcnar darl proscs adalah oxler
nol, sk1> adalah 10. Nilai skrp ini akal urt-trclekati sk)l) vang ditelttrkall (lorgan
nrctrxlc grafik parla k('r'tas srafik regtrl:rr.
DAJAR-DAsAR MATIMATI KA DATAM TARMAKOKI
NETI (A i^tz il
b- Rcgvsi log linier
Pa<la kastrs ini, data <li barvah ltukan mcrupakau srraltr ltrrbrrugarr lirrit,r
dal)at,ditrarrsforflrasikan (grr,aka, [.g k,rrserrrrasil tetapi
,ur,,,l -.rrir,,* tlata li,icr.
Guaaka, prograr, regresi li,ier
)ang sarli!, rrrasing-r,asirrg wakt._ko,sentrasi
dirrrasrrkan, rr.karr LO(i. sclx.rri diper.liirar k;rn ,li
l,uu;,. ^
Masukan Waktu Masukan Konsentrasi Tombol
0 l0 L(X;
2 5 L(X;
4 L(X;
Slop vang diperoleh akarr oerrdekati harga,vang
diterrtrrkarr secara ruetoda gr.afik
parla kerras seruikrg. Flarga slqyp = _Q,lgl.
cl, = lyo
(2.16)
Dcngan_ penempatan yang tepat satuan-satuan
tiap istilah dari persamaan tersebut
di atas dengan dasar Tabel 2-i diperoleh:
mLl
.-=. -mL
Jam Jam
Jadi persamaan di atas sahih seoerti diperliharkan dengan persamaan mL/jam
mL/ jam. =
aturan yang penting dalam menggunakan persamaan
.Suatu dengan satuan-
satuan yang berbeda adalah satuan_satuan aipat agumtafr, "dibagi,
dikurangi, atau
dikatikan sepaqjang satuar akhirnya tetap din.riih. Bil"
t.4adi k .agr_r"g,lrn
periksa persamaan dengan nenempatka; satuan_satuan
contoh,
deifin tepat. Sebagai
FD"
AUC= = kon\enlrasi > wakru
=" (2.t7)
IAB 2. DASAR-DASAR MAITMAII KA DALAlvt FARIIAKOKINtTIKA
I mg
::t,E Iam -
gg ia-rrr
rnl-' .iam
I liter mL
Istilah-istilah tertentu tidak mempunyai satuan, termasuk logaritma dan rasio.
Persen dapat tidak mempunyai satuan, dan secara matematis dinyatakan sebagai
suatu desimal antara 0 dan 1 atau 0 sarnpai 100%. Kadang-kadang persen dapat
menuryukkan massa/volume, volume/volume, atau massa/massa. Tabel 2-l
mencantumkan pararneter-pararneter farmakokinetika yang umum dengan sirnbol
dan satuannya.
Suatu tetapan sering disisipkan dalam persamaan untuk mengkuantifikasi
hubungan dari variabel bergantung dengan variabel bebas. Sebagai contoh, Hul<um
drfusi Fick rnengkaitkan laju difusi obzr, dq/dL dengan perubahan konsentrasi
obat, C, luas permukaan membran, A dan ketebalan membran t. Uutuk membuat
hubungan ini suatu persamaan disisipkan tetapan difusi D:
dO DA
dth
Untuk memperoleh satuan yang tepat untuk D, satuan untuk masing-rnasing
istilah harus disisipkan
nrg D (cm2) rng
jam=X- cm cmJ
Tetapan difusi D harus mempunyai satuan area,/waktu atau cur2,/jam jika laju
difusi mgljarn.
dD Ma5i€
l-1u mg/ja.r,
dt Waktu
dc Konsentrasi
p9/m\am
dt Waktu
Konsentrasi
Tetapan /aju ordea nol 4 pg/mL)am
Waktu
Massa
ng/)am
Waktu
STATISTIK
Semua pengukuran mempunyai beberapa tingkat kesalahan. Statu hesalahan
adalah perbedaan antara harga benar atau absolut dan harga teramati. Kesalahan
dalam pengukuran dapat bersifat tetap darj^ tida*. tzta? (aczk, kebetulan). Kesalahan
tetap dapat diminimalkan dalam prosedur analitik dengan menggunakan alat
F-ng dikalibrasi secara tepat, bahan kimia yang terstandarisasi dan sampel
blanko dan kontrol yang tepat. Untuk tujuan praktis biasanya dilakukan beberapa
pengukuran dari satu sampel dan hasil dirata-rata. Sering dilaporkan harga mean
'f SD. SD at^w sinpangan baku (lihat Lampiran A) merupakan suatu cara statistik
untuk menyatakan sebaran antarpengukuran individual dari mean. SD yang kecil
terhadap harga mean menunjukkan konsistensi dari keterulangan pengukuran yang
baik. SD besar menunjukkan konsistensi yang jelek dan fluktuasi data. Sering kali,
variabilitas pengukuran dinyatakan sebagai RSD (relatiue stand.ard d.euiation) yalJ:g
dihitung dari SD dibagi harga mean data. RSD mengijinkan variabilitas dinyatakan
berdasarkan persen dan bermanfaat dalam membandingkan variabilitas dari dua
seri pengukuran bila mean berbeda.
Pada pengukuran yang melibatkan satu subjek atau sampel tunggal, hanya
melibatkan kesalahan pengukuran. Pada sisi lain, bila dua atau lebih sampel
atau subjek dalam kelompok diukur, biasanya ada variasi yang disebabkan oleh
perbedaan individual. Sebagai contoh, berat dari tiap murid dalam suatu kelas
mungkin berbeda dari yang lain oleh karena perbedaan fisik individual seperti
tinggi dan seks. Oleh karena itu, dalam penentuan berat dari satu kelompok murid,
kita berhadapan dengan variasi yang disebabkan oleh perbedaan biologis dan juga
kesalahan penimbangan. Kesalahan utama dalam pengukuran kelompok adalah
hzsolahan pngatnbiktn sazpcl, suatu kesalahan karena ketidakseragaman pengambilan
sampel. Pengambilan sampel merupakan hal penting karena pengukuran dari
semua anggota dalam kelompok tidak praktis.
Kita menggunakan statistik untuk mendapatkan interpretasi data percobaan
yang sahih. Srarirrii mempakan penggunaan logika matematika yang mencakup
(1) rancangan percobaan (2) pengumpulan data (3) analisis data (4) interpretasi data
(5) tji hipotesis. Diskusi yang lebih lengkap tentang statistik ada dalam Lampiran A.
w FOKUS PRAKTIS
LPr=ffi"'t,zs-'
Keterangan: LPT = Luas permukaan tubuh dalam m2, dan BB = berat tubuh dalam
kg, Beberapa satrran dan konversi yang lazim digunakan dalam farmakokinetika
dan toksikologi tercantum dalam Tabel 2.3.
w, CONTOH
Pemecahan
r. uS/ a.!/iatm = 17.000 pgl100 rnl /jam = 120 pg/ mL/ jam
!\
3^l uX,/dl/1am = 33.000 pg/100 mL /jatn =Z3O
^2. 90 mg/ pglmL/janl
<lL = 90 peg/1U) mL= O,9 pg/mL
3. 90 mg,zdl = 0,090 mg,z 100 dL = 0,090 mg%
Subjek SP adalah diragukan.
LATIHAN SOAL
Volurne distr-ibrrsi .ari teofilin a.alah 0,7 L/kg. pada sebagia. besar
l)asien, trlanfaat
optimal da'i ter.api teofilirr rerlihat pada konientrasi seru"nr >10
-g7L; p..rgutrr"r,
konsc'ntrasi obat dalaur plasma ir mg/L ltatas rcmpelrtik mengakibitkan
p.,.,i,-,,u",,
kemanjuran klinis (t)der dan Bryan, 1996) (l) Bempakah volrrnre ctistiibrrsi
parta
seora.g laki-laki 20 rahun, berar badan 70 kg_ (2) Berapakah dosis roral
untuk pasicn
jika dosisnrz ir mg/kg?
Peryelesaian
l. (5 rrrg,/L nrr.rupakarr cara lain untuk inenyatakan 5lrg/urI.)
\blurrre pasien = (1,7 L/kg x 70 kg = 49 L
Laju Reaksi
Laju suatu reaksi kimia atau proses kimia diartikan sebaaai kecepatan terjadinva
suatu reaksi kimia. Perhatikan reaksi kimia berikut:
A =-ha t + An (2,20)
Slop - lo
CD ,.l,l2h konsentrasi obat pada waktu 0, C adalah konsentrasi obat pada waktu l,
dan 16 adalah tetapan penguraian order nol.
s&i CONTOH
Seorang farmasis menimbang tepat 10 g obat dan melamtlan dalam 100 mL air
Lamtan disimpan pada suhu kamar dan diambil sampel larutan itu secara berkala
untuk ditentukal kadarrya. Farmasis tersebut rnemperoleh data berikut:
obat
Konsentrasi Waktu
(mglml-) (i.-)
100 0
952
904
856
808
75 10
70 12
Dari data tersebut dibuat grafik hubungan konsentrasi obat terhadap waktu, dan
diperoleh suatu garis lurus. Dengan demikian, laju penurunan konsentrasi obat
adalah mengikuti reaksi order nol.
&tapan laju reaksi order nol, ta, dapat diperoleh dari slop garis atau dengan cara
substitusi lang tepat ke dalam Persamaan 2.21.
Bila
maka
dan
L-
+
DASAN.DASAR MATIMATIKA DALAM FARMAKOKINffIT l^I 2
dA
(2.22'
dt
t adalah tetapan laju reaksi order kesatu dan dinyatakan dalam satuan waktu-l
(misal:jam 1). Integrasi Persamaan 2.22 menghasilkan persamaan b€rikut:
lnA:-ftr+ln,4,o (2.21\
(2.24\
-ht
log ,4 = + log .4o (2.25)
13-
Bila penguraian obat rnelibatkan suatu lartrtan, dengan konsentrasi awal C9, sering
lebih mudah untuk menyatakan laju perubahan dalam peruraian ob^L d.C/dt,
dalam isrilah konsentrasi obat, C, daripada dalam jumlah karena konsentrasi obat
ditetapkan. Oleh karena itu,
dC
_=_hc (2.26 )
dt
lnC=-&t+lnCo (2.27)
C= Coe
^l
(2.28)
-ht
logC=-+logQ (2.2e)
I
Menurut persamaan 2.25, suatu grafik log A versus t akan nenghasilkan srratu garis
lrrrus (Gb. 2-10), intersep l adalah log.4,n, dan slop garis adalah -h/2,3 (Gb.2-10).
Begitujuga grafik log Cversus lakan menghasilkan suatu garislurus sesrrai persamaan
2.29. Intersep I adalah log C6, dan slop garis a<lalah -h/2,3. Untuk memudahkan C
versus I dapat digambar pada kertas semilog tanpa perlu mengkonversi C ke log C
Satu contoh ditunjukkan dalam Gambar 2-11.
Waktu Paruh
Wahtu paruh (t172) menyatakan waktu yang diperltrkan oleh sejuurlah obat atau
konsentrasi obat untuk berkurang rrreqjadi separuhnl'a
46 BA-B 2, DAJAR DASAR MATIMATIKA DALA.N,I FARMAKOK]NITIKA
100
50
:
I
sbp=+ t0
E 5
o 4 812 16 20 21
woktu wattu (ioml
Gambar 2.10. Grafik Persamaan 2.25 Gambar 2-ll. Grafrk inr menunjLrkkan letapan trl2
pada reaklr order kesatu
Dari persamaan itu tampak bahwa untuk reaksi order kesatu, 1172 adalah konstan.
Tanpa perlu diperhatikan berapajumlah atau konsentrasi obat pada keadaan awal,
' maka waktu yang diperlukan untuk berkurang menjadi separuhnya adalah konstan
(Gb. 2-lr).
T
\& CONTOH
Seorang farmasis melarutkan obat 1ang ditimbang tepat sebanpk l0 g dalam 100 mL
air I-arutan disimpan pada suhu kamar dan diambil sampel larutan ittr secara berkala
untuk ditentukan kadamya. Fannasis tersebut memperoleh data berikut:
*
DASAR-DASAR MATIMATIKA DATAM TARMAKOKINITIKA BAB 2 47
Dari data tersebut dibuat grafik hubungan togaritma konsentrasi obat us, waltu
pada kertas rektangrrlar, diperoleh suatu garis lums. Dengan cam lang lebih baik
dapat pula konsentrasi obat digambarkan langsung pada sumbu logaritma kertas
semilog terhadap waltu, diperoleh suatu garis lums (Gb. 2-11). Hubungan antara
waktu dan konsentrasi obat pada Gambar 2-11 menlztakan suatu reaksi order kesatu.
}{arga q/2 reaksi order kesatu ini adalah konstan dan dapat diperoleh dari dua
titik mana pun pada grafik yang menunjukkan penumnan kadar obat 507o. Di
dalam contoh ini, 4/2 adalah 4 jam. Tetapan laju reaksi order kesahr ini diperoleh
dengan cara (1) mengalikan 2,3 dengan slop atau (2) membagi 0,693 dengan 472,
sebagaimana berikut:
* tog2-log11
l. Slop
2,3 x2- xl
2,3 (log 50 - log 100)
ft = 0,173 jam-t
4-0
0.693
2 h = --:--
tn
0.693
fr= = 0.173 iam '
l. Bagaimana saya mengetahui bahwa srratu grafik merupakan order kesatu bila
digambar pada kertas semilog?
2. Saya menggarnbarkan data konsentrasi obat dalam plasma versus waktu pada
kertas semilog, dan mendapatkan slop dengan t yang salah. Mengapa?
3. Saya melakukan regresi linear lversus ln Co. Bagaimana saya menentukan C$ dari
intersep?
I
48 BAB 2, DAsAR-DASAR MATEMATIKA DALAM TARMAKOKINETIKA
l. Gambarkan dara berikut pada kertas grafik semilog dan koordinat rektangular
Waktu (menit) Obat A (mg)
10 96,0
20 89,0
40 73,0
60 57,0
90 34,0
120 10,0
130 2,5
a. Apakah penurlrnan jumlah obat d mengikuti reaksi order nol atau order
kesatu?
b. Berapakah tetapan laju reaksi (]) tersebut?
c. Berapakah waktu-paruh (117")?
d. Berapakahjurnlah obat A ekstrapolasi ke titik nol pada sumbu x?
e. Bagairnanakah persamaan garis vang diperoleh pada grafik tersebut?
2. Gambarkan data berikut pada kertas grafik semiloB dan koordinat rektangular.
Waktu (menit) Obat A (mg)
4 70
I 10
20
30
58
42
31
60 12
90 4,5
120
I
'!
a. Apakah penguraian antibiotika ini mengikuti reaksi order kesatu atau re-a.ksi
order nol?
b. Berapakah kecepatan peruraian antibiotika ini?
c. Berapa miligramkah antibiotika di dalam lanrtan awal yang disiapkan oleh
farmasis tersebut?
d. Berikan persamaan garis yang paling sesuai dengan data percobaan.
4. Suatu larutan obat yang dibuat baru nenpunyai konserrtrasi 300 mg,/ml-.
Setelah disimpan 30 hari pada suhu 25'C, konsentrasi obat di dalam larutan
adatah 75 mg/ml.
a. Dengan menganggap kinetika obat nrensikuti ()rder kesatrr, kapankah obat
tersebut berkurang menjadi separuhnya?
b, Dengan nenganggap kinetika obat nengikuti reaksi order nol, kapankah
obat tersebut berkurang menjadi separuhnya?
5. Berapa kali harga lr,,o untuk obat tenrrai menjadi 99,9% dari kadar awal?
Anggaplah kinetika obat urengikuti reaksi order kesatu.
6. Bila waktu-paruh peruraian suatu obat sarua dengan 12 jarn, berapa larnakah
yaug diperlukan bagi obat sejurnlah 125 mg agar temrai 307o? Anueaplah
kiDetika obat mengikuti reaksi order kesatu dalam suhu konstan.
7. SejuIrlah 300 mg obat vang ditiurbang tepat clilarutkan ke dalarrr air suling vang
tidak diketahui \olu renva. Sesuclah obat terlanrl sempurna, 1,0 mL sampel
diambil dan ditentukan kadarnva. Hasil vang diperoleh sebagai berikut:
Waktu (iam) Konsentrasi (mg/ml)
0.5 0.45
2,0 0,3
11. Mana dari fungsi berikut yang rnernpun,vai slop pemrmnan yang paling curam?
-Lsampai-L.
(, adalah variabel bebas dan 1 adalah variabel bersantuns)
a')=2'z'
b')=3"''
c')=2"'
DASAR,DASAR MATEMATI KA DALAM IARMAKOK]NTTIKA
I 12. Mana dari persamaan berikut yang meramalkan 1 meningkat bila I meningkat?
(, adalah angka posirif)
a' 1 = 2t3'
b' ) = 3r'' II
c')=2c
13. Mana dari persamaan berikut akan mengakibatkan suatu kesalahan jika anda
menggunakan log dari r dengan menggunakan kalkulator?
a. x= 2,5
b. r = 0,024
c. r= 10 2
d. r = -0,2
14. Mana dari persamaan berikut akan mempunyai nilai rerbesar pada , sama
dengan nol dengan asumsi I bukan negatif.
a. e''
b. 3e 2t
c. %/
ACUAN
Ed€r AF, Bryan WA: Thcophylline: Recent conscnsus and current conr(o\ersy. Am Asso. Chn Clwm
TDX Tox, 17:Jan. p 1051. 1996
Jones AW: Disappearance rate of ethanol from the blood of human subjects: Implicarions in
; forensic toxicology._l Flr,"nslt SciM^y,104-118, f992
RiggsD* The Mathenrltird Al4toaA b Plrysialngirrl Prablhns. Baltimore, Williams & Wilkins, 1965, p 5l
BIBLIOGRAFI
Bohor, S: l'hamnruttal.Slrrri'/i.r. New Yo*, Marcel Dekker, 1984
Randolph LK, CumineraJL: Slatistics. Dalam Gennaro AR (ed), Renrngun\ Plnmtra ml S.iclks,
ITth ed. Easton, PA, Mack, 1985, pp 104-139