PROPOSAL PENELITIAN

PENELITIAN INTERNAL YANG DIBIAYAI RSUD Dr. MOEWARDI

C-REACTIVE PROTEIN dan SPEKTRUM LUARAN KLINIK

PADA PASIEN COVID-19 dengan KEHAMILAN
di RSUD Dr. MOEWARDI

Diusulkan Oleh:

PEMERINTAH PROVINSI JAWA TENGAH

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH Dr. MOEWARDI
2021
 HALAMAN PERSETUJUAN

1. Identitas Penelitian
Judul Penelitian : C-reactive protein dan spektrum luaran klinik pada pasien
COVID-19 dengan kehamilan di RSUD Dr.
Moewardi

2. Ketua Peneliti

Nama Lengkap dan Gelar : Dr. dr. Cahyono Hadi, Sp.OG (K)-FER
NIP : 196411161997031003
Pangkat/Gol. : Pembina Utama Madya (IV/d)
Unit Kerja :

3. Alamat Ketua Peneliti

Alamat Unit Kerja : Jl. Kolonel Sutarto No.132, Jebres, Kec. Jebres, Kota
Surakarta, Jawa Tengah 57126
Telp. / Fax. / HP :
E-mail :

4. Anggota Peneliti
Anggota 1 : Dr.dr. Hermawan Udiyanto, Sp.OG(K)-Onk
Anggota 2 : Dr. Eric Edwin Yuliantara, Sp.OG(K)-KFM
Anggota 3 : Dr. dr. Uki Retno Budi, Sp.OG(K)-FER
Anggota 4 : dr.Diding Heri Prasetyo, M.Si, M.Kes, Sp.PD, FINASIM
Anggota 5 : Dr. dr. Tatar Sumandjar, Sp.PD-KPTI, FINASIM
Anggota 6 : Dr. dr. Agung Sudsanto Sp.PD- FINASIM

5. Lama Penelitian : 6 bulan

Surakarta, 1 Maret 2021

Menyetujui:
Ka. KSM Ilmu Penyakit Dalam

(...........................................................................)
 PAKTA INTEGRITAS
Yang bertanda tangan di bawah ini, kami Peneliti/Tim Peneliti Penelitian Internal
yang dibiayai RSUD dr. Moewardi Tahun 2021 dengan judul:
“C-reactive protein dan spektrum luaran klinik pada pasien COVID-19
dengan kehamilan di RSUD Dr. Moewardi“
menyatakan bahwa:
1. Penelitian tersebut bersifat asli dan tidak terdapat didalamnya unsur
plagiasi dari karya atau gagasan yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh
peneliti lain.
2. Penelitian tersebut bukan penelitian yang sedang/pernah dibiayai oleh
lembaga atau pihak lain, serta bukan dalam rangka untuk menyelesaikan
studi/pendidikan.
3. Penelitian akan dilaksanakan sesuai dengan proposal yang diajukan dan
telah dinyatakan lolos seleksi oleh Tim Penilai/Reviewer Penilai Proposal
dan Penilai/Reviewer Laporan Akhir Penelitian.
4. Penelitian akan diselesaikan sesuai dengan jangka waktu yang telah
ditentukan dalam Surat Keputusan Direktur.
5. Akan memenuhi target luaran sebagai berikut:
a. Laporan penelitian.
b. Publikasi ilmiah.
6. Akan memenuhi semua ketentuan yang tertuang dalam Panduan Penelitian
Internal yang dibiayai RSUD dr. Moewardi.

Bilamana dikemudian hari ditemukan ketidak sesuaian dengan Pakta Integritas ini,
maka kami bersedia dituntut dan diproses sesuai dengan ketentuan yang berlaku
dan mengembalikan seluruh biaya penelitian yang sudah diterima ke kas RSUD
dr. Moewardi.

Demikian Pakta Integritas ini dibuat dengan sesungguhnya dan dengan sebenar-
benarnya untuk dapat dipergunakan sebagaimana mestinya.

Surakarta, 01 Maret 2021

Peneliti/Ketua Tim Peneliti
Materai
6000

(................................................................................)

iii
 RINGKASAN

Latar Belakang. Pneumonia virus adalah salah satu penyebab utama

kematian kehamilan di seluruh dunia. Perubahan fisiologis selama kehamilan
berdampak signifikan pada sistem imunitas, sistem pernapasan, fungsi
kardiovaskular, dan koagulasi. Perubahan ini dapat menyebabkan peningkatan
kerentanan terhadap infeksi virus dan dapat memperburuk luaran klinis. Sehingga,
risiko keparahan COVID-19 selama kehamilan mungkin lebih tinggi daripada
pada populasi umum, meskipun faktor risikonya sama. Namun, hingga saat ini,
penelitian yang berkaitan dengan luaran COVID-19 selama kehamilan yang
mempelajari perbedaan perjalanan klinis dan potensi risiko pada janin masih
sangat terbatas.
Tujuan. Penelitian klinis ini bertujuan untuk Menilai keterkaitan kadar CRP
dengan komplikasi kehamilan dan kelahiran prematur, tingkat keparahan dan
mortalitas pada pasien COVID-19 dengan kehamilan. Sehingga hasilnya dapat
menjadi dasar untuk pengembangan evidence base therapy.
Metode. Penelitian ini merupakan studi observasional menggunakan desain
konsekutif retrospective cohort study. Populasi dalam penelitian ini adalahseluruh
pasien COVID-19 yang menjalani rawat inap di RSUD dr Moewardi Surakarta.
Data dianalisis menggunakan SPSS 22 for windows dengan nilai p <0,05
dianggap signifikan secara statistik. Perbandingan data berskala kontinyu
menggunakan uji Student's t-test atau Mann-Whitney U-test. Variabel kategori
dianalisis mengguna- kan uji chi2 atau Fisher.
Target luaran. Publikasi jurnal internasional terindeks scopus.

Kata kunci: COVID-19, kehamilan, mortalitas

iv
 DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN DEPAN (COVER) ………………………………... i
HALAMAN PERSETUJUAN ………………………………….. ii
PAKTA INTEGRITAS …………………………………………. iii
RINGKASAN …………………………………………………… iv
DAFTAR ISI ……………………………………………………. v
DAFTAR SINGKATAN ………………………………………... vi
DAFTAR GAMBAR ……………………………………………. vii
DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………. viii
BAB 1. PENDAHULUAN ……………………………………… 1
A. Latar Belakang Masalah ………………………………… 1
B. Rumusan Masalah ………………………………………. 2
C. Tujuan Penelitian ………………………………………... 3
D. Manfaat Penelitian ………………………………………. 3
E. Luaran Penelitian ………………………………………... 4
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA ………………………………... 5
A. COVID-19 ……………………………………………… 5
B. Keparahan penyakit terkait COVID-19 dalam kehamilan …. 6
1. Perubahan fisiologi dalam kehamilan ……………….. 6
2. Klasifikasi tingkat keparahan COVID-19 …………… 7
C. Dampak COVID-19 pada kehamilan …………………… 10
D. Kerangka Teori ………………………………………….. 10
E. Kerangka Konsep ……………………………………….. 11
F. Hipotesis Penelitian ……………………………………... 11
BAB III. METODE PENELITIAN ……………………………... 13
A. Jenis Penelitian ………………………………………….. 13
B. Populasidan Sampel …………………………………….. 13
C. Etika Penelitian ………………………………………….. 13
D. Analisis Data ……………………………………………. 14
E. Alur Penelitian …………………………………………... 14
DAFTAR PUSTAKA …………………………………………… 15

v
 DAFTAR SINGKATAN
ACE2 : angiotensin-converting enzyme 2
AT1R : angiotensin II type 1 receptor
COVID-19 : corona virus disease 2019
CRP : C-reactive protein
IL : interleukin
MERS : middle east respiratory syndrome
NIH : National Institutes of Health
RAAS : renin–angiotensin–aldosterone system
RT-PCR : reverse transcriptase polymerase chain reaction
SARS : severe acute respiratory illness
SARS-CoV-2 : severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
TGF-β : transforming growth factor beta
TNF : tumor necrosis factor

vi
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Kehamilan dan COVID-19 ……………………… 7

vii
 DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Anggaran Penelitian ……………………………….

Lampiran 2. Jadwal Kegiatan Penelitian ………………………..

Lampiran 3. Personalia Penelitian ………………………………

Lampiran 4. Curiculum Vitae …………………………………...

viii
 1

BAB I. PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) adalahvirus
RNA yang bertanggung jawab atas coronavirus disease 2019 (COVID-19).
COVID-19 dapat muncul dengan gejala seperti flu biasa hingga penyakit yang
lebih parah, seperti pneumonia dan sindrom pernafasan akut yang parah, dan dapat
menyebabkan kegagalan banyak organ dan kematian (Zhou et al., 2020). Pandemi
COVID-19 saat ini, yang disebabkan oleh SARS-CoV-2, telah menjadi ancaman
kesehatan global. Sejak pertama kali diidentifikasi di Wuhan, Cina, pada
Desember 2019, telah terjadi percepatan laju penyebaran COVID-19 secara global
dengan peningkatan kasus dan kematian yang cepat (Huang et al., 2020).
Pneumonia virus adalah salah satu penyebab utama kematian kehamilan di
seluruh dunia (Dashraath et al., 2020). Perubahan fisiologis selama kehamilan
berdampak signifikan pada sistem imunitas, sistem pernapasan, fungsi
kardiovaskular, dan koagulasi. Perubahan ini dapat menyebabkan peningkatan
kerentanan terhadap infeksi virus dan dapat memperburuk luaran klinis (Soma-
Pillay et al., 2016; Wastnedge et al., 2021). Sehingga, risiko keparahan COVID-19
selama kehamilan mungkin lebih tinggi daripada pada populasi umum, meskipun
faktor risikonya sama (Wastnedge et al., 2021). Namun, hingga saat ini, penelitian
yang berkaitan dengan luaran COVID-19 selama kehamilan yang mempelajari
perbedaan perjalanan klinis dan potensi risiko pada janin masih sangat terbatas.
Penelitian sejauh ini menunjukkan bahwa karakteristik klinis, radiologis, dan
laboratorium dari pneumonia COVID-19 pada wanita hamil serupa dengan yang
dilaporkan pada pasien tidak hamil (Liu et al., 2020). Penyebaran COVID-19 telah
meningkatkan kekhawatiran tentang penularan intrauterin dari ibu ke janin pada
wanita hamil. Meskipun, saat ini belum ada bukti penularan vertikal intrauterin
infeksi SARS-CoV-2 pada ibu hamil dengan COVID-19 (Chen et al., 2020;
Akhtar et al., 2020).
Penatalaksanaan global lebih dari 3 juta pasien COVID-19 dalam waktu yang
relatif singkat telah memberikan data penting tentang karakteristik epidemiologi,
mekanisme penularan virus, gejala klinis, dan diagnosis serta pencegahan dan
terapi penyakit. Namun demikian, pengetahuan terkait perjalanan klinis dan
penatalak-
sanaan ibu hamil dengan COVID-19 masih terbatas. Literatur yang diterbitkan
hingga saat ini menunjukkan bahwa wanita hamil mungkin lebih rentan terhadap
COVID-19. Penyakit ini mungkin terkait dengan peningkatan risiko ketuban pecah
dini, persalinan prematur, takikardia janin, dan gawat janin. Limfositopenia dan
peningkatan kadar C-reactive protein (CRP) diamati pada sebagian besar wanita
hamil dengan COVID-19 (Liang et al., 2020; Poon et al., 2020). Tinjauan
sistematis terbaru menunjukkan bahwa terdapat risiko morbiditas ibu yang parah
dan kematian perinatal terkait dengan infeksi COVID-19 yang lebih tinggi
(Zaigham and Andersson, 2020).
C-reactive protein merupakan protein yang diproduksi oleh hati, berfungsi
sebagai penanda awal terjadinya infeksi dan inflamasi. Dalam darah, konsentrasi
normal CRP kurang dari 10 mg/L. Namun, kadarnya meningkat dengan cepat
dalam 6 sampai 8 jam dan mencapai puncak tertinggi dalam 48 jam sejak onset
penyakit. Waktu paruhnya sekitar 19 jam dan konsentrasinya menurun ketika
tahap inflamasi berakhir dan pasien dalam penyembuhan (Marnell et al., 2005).
CRP berikatan dengan fosfokolin yang banyak diekspresikan pada permukaan sel
yang rusak. Pengikatan ini mengaktifkan jalur komplemen klasik dari sistem
imunitas dan memodulasi aktivitas fagositik untuk membersihkan mikroba dan sel
yang rusak dari organisme. Ketika inflamasi atau kerusakan jaringan teratasi,
konsentrasi CRP turun, sehingga menjadikannya sebagai penanda yang berguna
untuk memantau keparahan penyakit (Ali, 2020). Tiga puluh persen wanita hamil
dengan COVID-19 mengalami pneumonia. Peningkatan kadar CRP dan D-dimer,
peningkatan rasio neutrofil/ limfosit, dan limfopenia dikaitkan dengan luaran yang
lebih buruk (Pereira et al., 2020).

B. Rumusan Masalah
Berdasarkan rumusan masalah tersebut secara ringkas dapat disusun
pertanyaan masalah, yaitu
1. Adakah keterkaitan kadar CRP dengan komplikasi kehamilan dan
kelahiran prematur pasien COVID-19 dengan kehamilan ?
2. Adakah keterkaitan kadar CRP dengan keparahan pasien COVID-19
dengan kehamilan?
 3. Adakah keterkaitan kadar CRP dengan tingkat mortalitas ibu dan bayi
pasien COVID-19 dengan kehamilan?
4. Adakah keterkaitan infeksi COVID-19 dengan komplikasi kehamilan dan
kelahiran prematur pada kehamilan ?
5. Adakah keterkaitan infeksi COVID-19 dengan tingkat keparahan pasien
COVID-19 dengan kehamilan?
6. Adakah keterkaitan infeksi COVID-19 dengan tingkat mortalitas ibu dan
bayi pada kehamilan?

C. Tujuan Penelitian
Penelitian klinis ini bertujuan untuk:
1. Menilai keterkaitan kadar CRP dengan komplikasi kehamilan dan
kelahiran prematur pasien COVID-19 dengan kehamilan.
2. Menilai keterkaitan kadar CRP dengan keparahan pasien COVID-19
dengan kehamilan.
3. Menilai keterkaitan kadar CRP dengan tingkat mortalitas ibu dan bayi
pasien COVID-19 dengan kehamilan.
4. Menilai keterkaitan COVID-19 dengan outcome pasien COVID-19
dengan kehamilan.

D. Manfaat Penelitian
1. Manfaat akademis: sebagai dasar bagi pengembangan penelitian
selanjutnya, dalam memperjelas atau memperkuat data base studi klinis dan
epidemiologi di bidang infeksi, perinatologi dan obstetri.
2. Manfaat klinis: diharapkan hasil penelitian ini dapat menjadi dasar dalam
pengembangan evidence base therapy (sesuai Rencana Induk Riset Nasional
2017-2045) dalam usaha menjelaskan preventif, terapi dan prognosis pasien
tentang penatalaksanaan pasien COVID-19 dengan kehamilan.
3. Manfaat untuk pelayanan kesehatan: diharapkan dapat digunakan sebagai
acuan bahan edukasi bagi pasien dan keluarga untuk dapat menentukan
tindakan pencegahan dan terapi selanjutnya. Selain itu, diharapkan mampu
 merubah panduan praktik klinik (PPK) dan menjadi pedoman
penatalaksanaan pasien COVID-19 dengan kehamilan.

E. Luaran Penelitian
1. Publikasi Jurnal terindeks Scopus.
2. Formulasi pedoman praktik klinik dalam penatalaksanaan pasien COVID-
19 dengan kehamilan.
 5

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

A. COVID-19
Novel Beta Coronavirus (SARS-CoV-2) yang saat ini menyebabkan penyakit
COVID-19 (Corona Virus Disease 2019) adalah virus dengan rantai positif genom
RNA untai tunggal, dengan ukuran partikel 120-160 nm. Virus ini utamanya
menginfeksi hewan, termasuk di antaranya adalah kelelawar dan unta.
Coronavirus yang menjadi etiologi COVID-19 termasuk dalam genus
betacoronavirus. Hasil analisis filogeneti menunjukkan bahwa virus ini masuk
dalam subgenus yang sama dengan coronavirus yang menyebabkan wabah severe
acute respiratory illness (SARS) pada 2002-2004 silam, yaitu Sarbecovirus. Atas
dasar ini, International Committee on Taxonomy of Viruses mengajukan nama
SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020).
COVID-19 merupakan infeksi saluran pernafasan yang disebabkan oleh virus
corona baru dengan virulensi tinggi dan mortalitas cukup tinggi, yang sulit
diperkirakan sebelum pandemi berakhir. Namun, data yang tersedia saat ini
menunjukkan bahwa angka kematian di Cina adalah 4,1%, Italia 12,8%, Spanyol
10,2%, AS 3,9% dan Jerman 2,3%, yang secara signifikan lebih tinggi daripada
influenza (0,1%), sebanding atau lebih rendah daripada SARS (10%), tetapi secara
signifikan lebih rendah daripada MERS (34%) (Chan et al., 2003; Badawi and
Ryoo, 2016).
Merebaknya infeksi severe acute respiratory syndrome Coronavirus 2
(SARS- CoV-2) menyebabkan pandemi penyakit yang disebut COVID-19 pada
awal tahun 2020. Hampir tidak ada negara di dunia yang tidak terpengaruh oleh
COVID-19 dan sistem perawatan kesehatan di seluruh dunia terdampak oleh
COVID-19. Puluhan ribu pasien baru yang terinfeksi dan ribuan kematian telah
dilaporkan setiap hari. Semuanya dimulai di Wuhan, Cina, tetapi dengan cepat
menyebar ke seluruh dunia. Eropa dan Amerika Serikat saat ini menjadi pusat
pandemi (Zhu et al., 2019).
B. Keparahan penyakit terkait COVID-19 dalam kehamilan
1. Perubahan fisiologi dalam kehamilan
Perubahan yang terjadi saat kehamilan memungkinkan terjadinya hidup
berdampingan antara ibu dan janin/plasenta. Teori sebelumnya menyebutkan
kehamilan sebagai keadaan immunocompromise. Namun, penelitian sekarang
menunjukkan adanya keseimbangan antara imunitas bawaan dan humoral di mana
beberapa aspek mengatur upregulasi dan down-regulasi. Selama kehamilan, ada
pergeseran dari imunitas yang dimediasi Th-1 ke imunitas yang dimediasi oleh
Th-
2. Pergeseran kearah imunitas yang dimediasi Th-1 menyebabkan sekresi dalam
kadar yang rendah dari sitokin pro-inflamasi termasuk interleukin-2 (IL-2),
interferon-α, dan tumor necrosis factor (TNF). Peningkatan imunitas yang
dimediasi Th-2 menghasilkan peningkatan sitokin anti-inflamasi termasuk IL-4,
IL- 10, dan IL-13. Keadaan ini meningkatkan imunitas berbasis antibodi (Denney
et al., 2011). Perubahan lingkungan ibu dari populasi dominan Th-1 menjadi Th-2
dapat meningkatkan risiko kerentanan ibu terhadap berbagai patogen, termasuk
virus. Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa keseimbangan antara sel
Th- 17 dan T regulator (Treg) juga berperan dalam kehamilan. Sel Th-17
menghasilkan sitokin inflamasi yang dominan seperti IL-17A. Sebaliknya, sel
Treg menghasilkan sitokin anti-inflamasi, seperti IL-4 dan transforming growth
factor beta (TGF-β), dan mengontrol respon imun. Pada kehamilan, rasio Treg/Th-
17 bergeser ke arah Treg untuk mendukung toleransi imun terhadap janin (Saito et
al., 2010; Chen et al., 2020).
Sistem pernapasan mengalami beberapa perubahan selama kehamilan yang
dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi dan memperburuk kondisi ibu.
Selama kehamilan, diafragma terangkat sekitar 4cm karena rahim yang sedang
hamil, yang menyebabkan berkurangnya volume sisa paru-paru. Kapasitas sisa
fungsional menurun hingga 30% setara dengan penurunan sekitar 700 mL.
Penurunan kapasitas residu fungsional terjadi selama kehamilan, dengan
perubahan terbesar terlihat pada trimester ketiga. Mayoritas orang hamil
melaporkan sesak pada trimester ketiga. Namun, laju pernapasan tetap stabil
selama kehamilan, oleh karena itu peningkatan laju pernapasan atau takipnea tidak
pernah normal dalam kehamilan dan harus dievaluasi lebih lanjut jika ada.
Konsumsi oksigen meningkat
20% selama kehamilan dan critical closing volume dapat meningkat selama
kehamilan (Cunningham et al., 2018). Adaptasi pernapasan sangat penting dalam
memahami potensi keparahan infeksi SARS ‐ CoV-2 pada kehamilan. Perubahan
fisiologis yang terjadi menurunkan kemampuan sistem pernapasan untuk
mengimbangi saat stres terjadi. COVID-19 adalah penyakit saluran pernapasan
bagian bawah yang ditandai dengan keterlibatan paru bilateral dengan temuan
konsolidasi perifer atau opasitas ground-glass yang dapat cepat berkembang dari
fokal ke difus (Shi et al., 2020). Karakteristik penyakit ini bersama dengan
perubahan pernapasan selama kehamilan dapat mempengaruhi pasien hamil untuk
peningkatan risiko gagal napas hipoksia. Data awal tidak menunjukkan
peningkatan kerentanan orang hamil terhadap COVID-19 dibandingkan dengan
pasien tidak hamil (Di Mascio et al., 2020). Namun, data terbaru dari CDC
menunjukkan kemungkinan penyakit yang lebih parah, jadi penelitian tentang
patofisiologi ini masih terus mengalami perkembangan.

Gambar 2.1. Kehamilan dan COVID-19 (Wastnedge et al., 2021)

2. Klasifikasi tingkat keparahan COVID-19

Pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 dapat menunjukkan serangkaian gejala
klinis mulai dari penyakit asimtomatik hingga kritis. Di Amerika Serikat,
National Institutes of Health (NIH) telah mengembangkan sistem klasifikasi untuk
mengelompokkan pasien berdasarkan tingkat keparahan (Tabel 1). Selain
klasifikasi NIH, ada yang mengklasifikasikan penyakit ke dalam tiga kategori:
ringan, parah, dan kritis.
Tabel 1. Klasifikasi tingkat keparahan penyakit
 Penelitian telah menemukan pada individu yang tidak hamil, 20% pasien
yang terinfeksi SARS-CoV-2 akan menjadi penyakit yangparah. Di antara mereka
yang dirawat di rumah sakit, 25% membutuhkan manajemen perawatan intensif.
Ketika memasukkan semua pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2, baik pasien
rawat jalan maupun rawat inap, 5−8% dari total populasi yang terinfeksi akan
menjadi penyakit kritis (Huang et al., 2020; Wang et al., 2020).
Data yang tersedia tentang perjalanan klinis COVID-19 pada kehamilan
sebagian besar terbatas pada case reports dan case series yang kecil. Sebuah studi
COVID-19 dengan kehamilan di New York melaporkan dengan tingkat keparahan
penyakit ringan (86%), parah (9,3%,) dan kritis (4,7%) (Breslin et al., 2020). Hasil
serupa ditemukan dalam beberapa tinjauan sistematis yang mencakup 385−538
pasien hamil di mana 3−4,4% membutuhkan ICU. Selain itu, pasien memiliki
penyakit ringan (95,6%), parah (3,6%) dan kritis (0,8%) (Elshafeey et al., 2020).
Meskipun banyak penelitian tentang efek COVID-19 pada kehamilan, data
mengenai perjalanan klinis pada infeksi parah dan kritis tetap terbatas. Lokken,
dkk melaporkan tentang karakteristik klinis infeksi SARS-CoV-2 dengan
kehamilan. Penelitian mereka menunjukkan tingkat infeksi COVID-19 parah
sekitar 15% yang terjadi sebagian besar pada pasien yang mengalami obesitas atau
kelebihan berat badan sebelum kehamilan atau memiliki penyakit penyerta seperti
asma (Lokken et al., 2020).
Kardiomiopati telah dilaporkan pada pasien tidak hamil yang terinfeksi
COVID-19 dengan frekuensi berkisar antara 7−28%. Interaksi reseptor SARS-
CoV-2 dan ACE2, yang diekspresikan di jantung, dapat menyebabkan miokard
cedera sel miokard secara langsung. Saat ini, karena data yang terbatas, tidak
diketahui apakah kehamilan meningkatkan risiko terjadinya kardiomiopati
COVID-19. Namun, kardiomiopati harus dipertimbangkan dalam pasien hamil
dengan status klinis yang memburuk dalam kasus COVID-19 yang parah (Juusela
et al., 2020).
C. Dampak COVID-19 pada kehamilan
Laporan tentang dampak COVID pada awal kehamilan (hingga usia
kehamilan 12 minggu) masih sedikit bukti. Namun, hasil penelitian didapatkan
influenza dikaitkan dengan tingkat keguguran yang lebih tinggi (Dorelien, 2019),
sehingga masih perlu dilakukan penelitian lebih lanjut terkait COVID-19.
Ekstrapolasi dari efek virus lain pada akhir kehamilan (kehamilan lebih dari
24 minggu) (Mosby et al., 2011), kita dapat berharap bahwa infeksi COVID-19
dapat menyebabkan peningkatan outcome kehamilan yang merugikan seperti
hambatan pertumbuhan janin, kelahiran prematur dan kematian perinatal. Penting
untuk mengevaluasi data tingkat populasi tentang hasil ini, untuk mengidentifikasi
tren terkait pandemi COVID-19.

D. Kerangka Teori

SARS-Cov-2 Infeksi bayi baru lahir IgM (+)

Transmisi melalui menyusui ?

Plasenta: hiperkoagulopati, deposisi fibrin, insufisiensi plasenta kronik

Adanya virus di
plasenta
Syncytiotrophoblast
fetal membrane
Wanita hamil
ACE2

AT1R ↑

Vasokonstriksi
sitokin pro-
inflamasi
Abnormal uterine blood flow

Pre-eklampsia
Kelahiran prematur Ristriksi
pertumbuhan intrauterin
Fetal distress

ACE2 merupakan protein reseptor tempat mengikatnya SARS-CoV-2 yang

menjadi komponen krusial dalam jalur kontra-regulasi RAAS, yang merupakan
salah satu regulator terpenting untuk vasokonstriksi, stres oksidatif, pro-inflamasi,
pro-fibrosis, pro-trombotik, anti-fibrinolitik dan proliferasi yang akan berdampak
pada peningkatan kerusakan sel. Pada early/mild pregnancy ekspresi ACE2 dalam
plasenta meningkat tajam dibandingkan term pregnancy, sehingga efek kerusakan selnya
tentu akan lebih parah pada fase early/mild pregnancy.
Perubahan fisiologis yang terjadi selama kehamilan, termasuk perubahan
imunitas, dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi virus. Selain itu, sistem
imunitas bawaan dan adaptif yang belum matang dari janin yang sedang
berkembang membuat mereka sangat rentan terhadap infeksi dengan potensi
konsekuensi yang merugikan bagi perkembangan dan fungsi otak janin dan
neonatal. Mengingat cepatnya penyebaran SARS-CoV-2 secara global, penting
untuk memahami risiko langsung dan jangka panjang dari virus terhadap ibu dan
bayinya.

E. Kerangka Konsep

SARS-Cov2

“badai sitokin” Hiperkoagulopati Hipoksia maternal Infeksi plasenta

Early/mild Pregnancy Term Pregnancy

↑↑↑↑ACE2 ↑ACE2

↑↑↑Kerusakan sel ↑Kerusakan sel

↑ Komplikasi, severity,
mortalitas

F. Hipotesis Penelitian
1. Peningkatan kadar CRP meningkatkan komplikasi kehamilan dan kelahiran
prematur pasien COVID-19 dengan kehamilan.
2. Peningkatan kadar CRP meningkatkan keparahan pasien COVID-19 dengan
kehamilan.
3. Peningkatan kadar CRP meningkatkan tingkat mortalitas ibu dan bayi
pasien COVID-19 dengan kehamilan.
4. Infeksi COVID-19 meningkatkan komplikasi kehamilan dan kelahiran
prematur pada kehamilan.?
5. Infeksi COVID-19 meningkatkan keparahan pasien COVID-19 dengan
kehamilan.
6. Infeksi COVID-19 meningkatkan mortalitas ibu dan bayi pada kehamilan.
 BAB II. METODE PENELITIAN

Rekam medis digunakan untuk menilai karakteristik klinis (usia, jenis

kelamin, riwayat penyakit sebelumnya, etiologi, komorbiditas, data laboratorium
dan pemeriksaan penunjang lainnya).

A. Jenis Penelitian
Jenis penelitian adalah penelitian observasional menggunakan desain
konsekutif retrospective cohort study.

B. Populasi dan Sampel

Populasi dalam penelitian ini adalah seluruh pasien dewasa yang tegak
diagnosis COVID-19 dengan reverse transcriptase polymerase chain reaction
yang menjalani rawat inap di RSUD dr Moewardi Surakarta dari Maret 2020
sampai Pebruari 2021.
Hanya pasien bergejala yang membutuhkan rawat inap dimasukkan. Gejala
yang muncul termasuk demam, batuk, dispnea, mialgia, nyeri dada, atau delirium.
Primary endpoint didefinisikan sebagai kematian atau masuk ke critical care unit
untuk organ-support dalam waktu 21 hari sejak onset gejala.
Data dikumpulkan untuk berbagai parameter klinis dan demografis. Untuk
menilai kadar CRP, derajat keparahan pneumonia (mild, severe dan kritis),
outcome (mortalitas) dan usia kehamilan (early/mild dan term pregnancy) kami
mengambil informasi dari rekam medis.

C. Etika Penelitian
Pelakasanaan penelitian ini tunduk kepada Deklarasi Helsinki mengenai
penelitian menggunakan manusia sebagai subjek. Sebelum penelitian di laksana-
kan telah mendapatkan persetujuan dari Komite Etik Penelitian Kedokteran
FKUNS-RSDM serta izin lokasi dari Bagian Penelitian RSDM. Seluruh data
subjek yang didapat dari penelitian ini akan dijaga kerahasiannya.

13
D. Analisis Data
Data disajikan dalam bentuk mean±SD dan dianalisis menggunakan SPSS
22 for windows dengan nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.
Hubungan antara CRP dan tingkat keparahan penyakit diukur sebagai masuk
perawatan kritis atau kematian, menggunakan regresi logistik.
Pada langkah pertama, kami mengeksplorasi secara independen asosiasi
CRP (model dasar).
Pada langkah kedua, kami menyesuaikan model untuk usia kehailan (Model
1).
Kemudian, kami juga menyesuaikan untuk usia kehamilan (Model 2) dan
terakhir, disesuaikan dengan penyakit penyerta lainnya, yaitu diabetes, hipertensi,
dan penyakit jantung (Model 3).

E. Alur Penelitian

Pasien COVID-19 yang menjalani perawatan sesuai standar

prosedur dan operasional di RS dr Moewardi Surakarta

Memenuhi kriteria inklusi

Memenuhi kriteria eksklusi

Pencatatan data: Tidak diikutsertakan dalam penelitian

Karakteristik Demografi
Karakteristik klinis.
Laboratoris dan pemeriksaan penunjang.

Pencatatan, pengolahan data dan analisis data

Pembuatan laporan hasil penelitian dan Publikasi

14
DAFTAR PUSTAKA
Akhtar H, Patel C, Abuelgasim E, Harky A. COVID-19 (SARS-CoV-2) Infection
in Pregnancy: A Systematic Review. Gynecol Obstet Invest.
2020;85(4):295– 306.
Ali N. Elevated level of C‐reactive protein may be an early marker to predict risk
for severity of COVID‐19. J Med Virol. 2020;92:2409–11.
Badawi A, Ryoo SG. Prevalence of comorbidities in the Middle East respiratory
syndrome coronavirus (MERS-CoV): a systematic review and meta-
analysis. Int. J. Infect. Dis. 2016;49:129–33.
Breslin N, Baptiste C, Gyamfi-Bannerman C, Miller R, Martinez R, Bernstein K,
et al. COVID‐19 infection among asymptomatic and symptomatic pregnant
women: two weeks of confirmed presentations to an affiliated pair of New
York City hospitals. Am J Obstet Gynecol. 2020;2(2):100118.
Chan JWM, Ng CK, Chan YH, Mok TYW, Lee S, Chu SYY, et al. Short-term
outcome and risk factors for adverse clinical outcomes in adults with severe
acute respiratory syndrome (SARS). Thorax. 2003;58:686–9.
Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, et al. Clinical characteristics and
intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine
pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet. 2020;
395(10226):809–15.
Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Dashe JS, Hoffman BL, Casey BM,
Spong CY. Maternal Physiology. Williams Obstetrics, 25e. New York, NY:
McGraw‐Hill Education; 2018.
Dashraath P, Wong JLJ, Lim MXK, Lim LM, Li S, Biswas A, et al. Coronavirus
disease 2019 (COVID-19) pandemic and pregnancy. Am J Obstet Gynecol.
2020; 222(6):521–31.
Denney JM, Nelson EL, Wadhwa PD, Waters TP, Mathew L, Chung EK, et al.
Longitudinal modulation of immune system cytokine profile during
pregnancy. Cytokine. 2011;53(2):170–7.
Di Mascio D, Khalil A, Saccone G, Rizzo G, Buca D, Liberati M, et al. Outcome
of Coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID 1–19) during
pregnancy: a systematic review and meta‐analysis. Am J Obstet
Gynecol. 2020;2(2):100107.
Dorélien A. The effects of in utero exposure to influenza on birth and infant
outcomes in the US. Popul Dev Rev. 2019;45: 489–523.
Elshafeey F, Magdi R, Hindi N, Elshebiny M, Farrag N, Mahdy S, et al. A
systematic scoping review of COVID‐19 during pregnancy and childbirth.
Int J Gynaecol Obstet. 2020;150(1):47−52.
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients
infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;
395(10223):497–506.
Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients
infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet.
2020;395(10223):497−506.
Juusela A, Nazir M, Gimovsky M. Two cases of coronavirus 2019‐related
cardiomyopathy in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2020;2(2):100113.

15
Liang H, Acharya G. Novel corona virus disease (COVID‐19) in pregnancy: what
clinical recommendations to follow? Acta Obstet Gynecol Scand.
2020;99:439–42.
Liu Y, Chen H, Tang K, Guo Y. Clinical manifestations and outcome of SARS-
CoV-2 infection during pregnancy. J Infect. 2020.
Lokken EM, Walker CL, Delaney S, LaCourse SM, Deutsch G, Waldorf KMA, et
al. Clinical characteristics of 46 pregnant women with a SARS‐CoV‐2
infection in Washington State. Am J Obstet Gynecol. 2020.
Marnell L, Mold C, Du Clos TW. C‐reactive protein: ligands, receptors, and role
in inflammation. Clin Immunol. 2005;117(2):104–11.
Mosby LG, Rasmussen SA, Jamieson DJ. 2009 pandemic influenza A (H1N1) in
pregnancy: a systematic review of the literature. Am J Obstet
Gynecol.2011;205: 10–8.
Pereira A, Cruz‐Melguizo S, Adrien M, Fuentes L, Marin E, Perez‐Medina
T. Clinical course of coronavirus disease‐2019 in pregnancy. Acta
Obstet Gynecol Scand. 2020;99:839–47.
Poon LC, Yang H, Kapur A, et al. Global interim guidance on coronavirus disease
2019 (COVID‐19) during pregnancy and puerperium from FIGO and allied
partners: Information for healthcare professionals. Int J Gynecol Obstet.
2020;149:273–86.
Saito S, Nakashima A, Shima T, Ito M. Th1/Th2/Th17 and regulatory T‐
cell paradigm in pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2010;63(6):601–10;
Chen L, Jiang H, Zhao Y. Pregnancy with COVID‐19: Management
considerations for care of severe and critically ill cases. Am J Reprod
Immunol. 2020:e13299.
Shi H, Han X, Jiang N, Cao Y, Alwalid O, Gu J, et al. Radiological findings from
81 patients with COVID‐19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive
study. Lancet Infect Dis. 2020;20(4):425–34.
Soma-Pillay P, Nelson-Piercy C, Tolppanen H, Mebazaa A. Physiologicalchanges
in pregnancy. Cardiovasc J Afr. 2016; 27(2):89–94.
Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical characteristics of 138
hospitalized patients with 2019 novel coronavirus‐infected pneumonia
in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061.
Wastnedge EAN, Reynolds RM, van Boeckel SR, Stock SJ, Denison FC, Maybin
JA, et al. Pregnancy and COVID-19. Physiol Rev. 2021;101(1):303–18.
Wu YC., Chen CS., and Chana YJ. The outbreak of COVID-19: An overview. J
Chin Med Assoc. 2020; 83(3): 217–220.
Zaigham M, Andersson O. Maternal and perinatal outcomes with COVID‐19: a
systematic review of 108 pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand.
2020;99:823–9.
Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia
outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature.
2020;579:270–3.
Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A novel coronavirus from
patients with pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 2020;382:727–33.

16
 17

Lampiran 1. Anggaran Penelitian

1. Honor Peneliti
Honor/jam Waktu Honor
Honor Jumlah minggu
(Rp) (jam/minggu) (Rp)

SUB TOTAL (Rp) 0,-

2. Honor Penyusunan Proposal/ Laporan akhir
Justifikasi Biaya per Tahun
Material pemakaian Kuantitas Harga satuan (Rp) (Rp)

Penelusuran
Penggunaan internet 6 bulan 500.000,-/bulan 3.000.000,-
artikel
Diskusi pencarian pembuatan
4 kali 250.000,-/pertemuan 1.000.000,-
referensi proposal
Diskusi hasil Pengolahan 10 kali 250.000,-/pertemuan
penelitian data dan 2.500.000,-
laporan hasil
Diskusi Publikasi Publikasi Jurnal 4 kali 250.000,-/pertemuan 1.000.000,-
SUB TOTAL (Rp) 7.500.000,-
3. Peralatan

SUB TOTAL (Rp) 0,-

4. Bahan Habis Pakai
Penggandaan laporan Pelaporan hasil 10 exemplar 50.000,- 500.000,-
Perijinan kelayakan Ethical
1 paket 1.000.000,- 1.000.000,-
etik clearance
Cetak data
Kertas HVS, alat publikasi, olah
1 paket 1.500.000,- 1.500.000,-
tulis, dan tinta printer data dan
pelaporan
SUB TOTAL (Rp) 3.000.000,-
5. Biaya Pemeriksaan Laboratorium

SUB TOTAL (Rp) 0,-

6. Biaya pengolahan data
Uji statistik Pengolahan 1 paket 3.000.000,- 3.000.000,-
data
SUB TOTAL (Rp) 3.000.000,-
TOTAL ANGGARAN YANG DIPERLUKAN
(Rp) 13.500.000,-
Rekapitulasi Rencana Anggaran Biaya Penelitian
No. Uraian Biaya Jumlah
1. Honor Peneliti 0,-
2. Honor Penyusunan Proposal/ Laporan akhir 7.500.000,-
3. Peralatan 0,-
4. Bahan Habis Pakai 3.000.000,-
5. Biaya Pemeriksaan Laboratorium 0,-
6. Biaya pengolahan data 3.000.000,-
Jumlah total 13.500.000,-

Lampiran 2. Jadwal Kegiatan Penelitian

No. Nama Kegiatan 1 2 3 4 5 6

1. Persiapan penelitian (pengurusan kelayakan etik,
perijinan penelusuran Rekam Medis)
2. Pencarian data (koleksi data)
3. Pengolahan data
4. Diskusi hasil dan pembahasan
5. Penulisan pelaporan
Pembuatan draft publikasi sebagai luaran penelitian
6.
dan submitte Jurnal

Lampiran 3. Personalia Penelitian

No. Tim Peneliti Durasi waktu Uraian Tugas dalam Tim

1. 10 jam/minggu
2. 10 jam/minggu
3. 8 jam/minggu
4. 8 jam/minggu
5. 8 jam/minggu
 Lampiran 4. Curiculum Vitae

A. Data Pribadi

1. Nama
2. Tempat, tanggal lahir
3. Alamat
4. No telp./HP
5. E-mail
6. Pendidikan terakhir
7. Unit Kerja
8. No. Telp. Unit kerja

B. Data Pengalaman Penelitian (2tahun) terakhir

No. Tahun Judul Penelitian Sumber Biaya

Surakarta, 26 Pebruari 2021

(……………………………………………….)