FARMAKOLOGI MOLEKULER

G-Protein Coupled Receptors (GPCR)

sebagai Target Obat
apt. Binar Asrining Dhiani, M.Sc., Ph.D.

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 Target Molekuler dari Obat

• Target molekuler obat utama:

1. G-protein coupled receptor
(GPCR)
2. Kanal ion
3. Reseptor inti
4. Transporter neurotransmiter

(Dickenson et al., 2013)

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 1. G-Protein Coupled Receptor (GPCR)

• Target obat utama obat farmasetikal (hampir 30%)

• Fungsi utama: mendeteksi sinyal ekstraseluler dan melalui G-protein
heterotrimer memicu aktivasi jalur transduksi sinyal yang menghasilkan
respon seluler
• Umumnya sebagai target dari senyawa molekul kecil (kurang dari 500Da)
yang digolongkan sebagai agonis atau antagonis

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
• Aksi senyawa molekul kecil yang berikatan dengan GPCR:
– Agonis
• obat yang berikatan dengan reseptor dan memicu aktivasi reseptor untuk menghasilkan respon
farmakologis
– Antagonis
• Obat yang menghambat efek agonist dengan berinteraksi pada bagian orthosteric binding site-
nya reseptor
• Orthosteric binding site: daerah pada reseptor yang merupakan tempat terikatnya ligan
alami/endogenousnya
– Modulator alosterik
• Obat yang berikatan pada GPCR pada daerah yang berbeda dari orthosteric binding site

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 1. GPCR

(Dickenson et al., 2013)

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi
UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 Molecular Structure GPCRs
• Rantai tunggal polipeptida yang jumlah asam
aminonya bervariasi
– Dari 318 aa (A3 adenosine receptor) hingga 1212 aa
(mGlu5 receptor)
• Ciri-ciri utama struktur:
– Tujuh buah α-heliks hidrofobik transmembrane (TM1-7) dengan
masing-masing mengandung 25-35 asam amino
– Ada satu lagi α-heliks yang terletak di awal C- terminus (heliks 8),
sejajar dengan membrane sel dan menempel di membrane sel
melalui kaitan dengan suatu senyawa lipid
– Tiga extracellular loops (e1,e2, dan e3) dan tiga intracellular loops
(i1, i2, dan i3) menghubungkan α-heliks hidrofobik
– NH2- terminal ada di ekstraseluler
– COOH-terminal ada di intraseluler
– Tempat terjadinya fosforilasi terletak pada intracellular loop ketiga
dan C-terminus
(Dickenson et al., 2013)
Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi
UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 STRUKTUR 3D GPCR

(Dickenson et al., 2013)

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi
UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 Klasifikasi GPCR
• Sistem klasifikasi berdasarkan pengelompokan kelas A, B, C, D, E dan F
– Sistem ini meliputi pengelompokan GPCR pada vertebrata dan invertebrate, sehingga mencakup
keluarga GPCR yang tidak ada di manusia (kelompok D dan E).
– Reseptor GPCR Kelas A:
• Sebagian besar GPCR mamalia
• ikatan ligan umumnya berada di domain tujuh transmembrane (TM7)
– Reseptor GPCR Kelas B:
• anggotanya sedikit dengan homologi sekuennya dengan reseptor Kelas A atau Kelas C kecil
• Ikatan ligan terjadi pada daerah N-terminus ekstraselluler
– Reseptor GPCR Kelas C:
• Keluarga yang terkecil diantara kelas yang lain
• Meliputi L-glutamate receptors (mGlu), Ca2+-sensing receptors, GABA receptors dan reseptor pengecap manis
dan ‘umami’ (T1R1-3)
• Ciri-ciri: memiliki N-terminus yang besar dan mengandung Venus flytrap (VFT) yang penting untuk ikatan ligan

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 Klasifikasi GPCR

• Sistem klasifikasi berdasarkan GPCR yang berada di manusia saja (GRAFS

System)
– Terdiri dari 5 famili:
• Glutamate (G)
• Rhodopsin (R)
• Adhesion (A)
• Frizzled/Taste2 (F)
• Secretin (S)

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 (Dickenson et al., 2013)

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 Aktivasi GPCR

• Mekanisme aktivasi GPCR akibat terjadinya ikatan dengan agonis

umumnya terjadi melalui perubahan konformasi di reseptor yang
memungkinkan terjadinya kopling menjadi G-protein heterotrimer
• Ikatan atau kopling dari GPCR ke G-protein melibatkan region khusus pada
reseptor, umumnya pada intraselluler loop kedua dan ketiga dengan C-
terminal
• Perubahan konformasi terjadi pada domain transmembrane TM3, 5, 6,7
dan heliks 8 yang kemudian mengubah konformasi dari loop intraseluler
i2 dan i3 dan mengakibatkan terjadinya G-protein coupling.

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 G-protein heterotrimer

• G-protein superfamily mencakup G-protein monomer (contohnya Ras)

dan G-protein heterotrimer
• Sesuai dengan namanya, G-protein heterotrimer terdiri dari tiga sub-unit
protein yang berbeda: alfa (Gα), beta (Gβ) dan gama (Gγ), dengan
nukleotida guanine (GTP atau GDP) terikat ke subunit-α
• G-protein ‘nyanthol’ ke membrane sel melalui gugus samping lipid
• Manusia memiliki 21 subunit Gα, 6 subunit Gβ dan 12 subunit Gγ.

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 (Dickenson et al., 2013)

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 Jalur transduksi sinyal oleh GPCR

• GPCR mengatur beragam jalur transduksi yang melibatkan sejumlah

fosfolipase, kanal ion dan protein kinase.
• Dua jalur utama:
– Fosfolipase C
– Adenilil siklase

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 Sinyal Transduksi
GPCR-Fosfolipase C

(Dickenson et al., 2013)

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi
UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 Sinyal Transduksi
GPCR-Adenilil Siklase

(Dickenson et al., 2013)

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi
UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id
 SELESAI

Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi Fakultas Farmasi

UMP UMP UMP UMP farmasi.ump.ac.id
farmasi.ump.ac.id