Hari/tanggal : Kamis, 15 September 2021

Kelompok/paralel : 14/K1
Dosen : drh. Min Rahminiwati, MS, PhD.

KASUS 3
TOKSISITAS DIETHYLSTILBESTROL

Oleh:
Nama NIM

1. Muhammad Qolby Hanif B04180071

2. Feri Irawan B04180072

3. Niken Hardiyanti B04180073

4. Zulia Sabrina B04180075

5. Lesti Juliska Jesifa B04180076

DEPARTEMEN ANATOMI, FISIOLOGI, DAN FARMAKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN HEWAN
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
2021
 PENDAHULUAN

Latar belakang
Masalah kesehatan nasional saat ini mulai berubah dari penyakit menular ke
penyakit tidak menular. Berdasarkan laporan WHO tahun 2015 lebih dari 528.000
ditemukan kasus kanker serviks baru dan lebih dari 80-90% ditemukan di negara
berkembang. Kanker serviks merupakan kanker urutan kedua di dunia, pada tahun
2012 menyebabkan kematian hampir 266.000 wanita di dunia. Jumlah penderita
kanker serviks diperkirakan akan meningkat 1-5 kali lipat pada tahun 2030 (Ferlay
2015).
Kanker serviks 98% berkaitan dengan Human Papilloma Viruse (HPV).
Infeksi HPV tidak semuanya berkembang menjadi kanker servik, hal ini
mengindikasikan bahwa faktor endogen dan eksogen mempengaruhi proses
terjadinya kanker servik. Berbagai faktor resiko terjadinya kanker serviks
diantaranya; sosio demografi; usia, status sosial ekonomi. Faktor aktivitas seksual;
usia pertama kali melakukan hubungan seksual, pasangan seksual berganti-ganti.
Selain itu, infeksi klamdia, immunosuppression, paritas, kurang menjaga
kebersihan genital, merokok, riwayat penyakit kelamin, riwayat keluarga penderita
kanker serviks, trauma kronis serviks, kontrasepsi oral dan dietilstilbestrol (DES)
(Tsikouras 2016).
DES adalah hormon estrogen sintetik yang bermanfaat sebagai terapi sulih
hormon namun ternyata DES dapat memicu pertumbuhan sel abnormal yang akan
berkembang menjadi kanker serviks (Yamashita 2001). DES atau dietilstilbestrol
merupakan sintesis dari estrogen atau xenoestrogen, mempunyai rumus kimia
C18H20O2. DES digunakan untuk mencegah keguguran atau persalinan prematur.
Pada tahun 1946-1971 sekitar 2 hingga 4 juta individu terpapar DES selama
kehamilannya. Wanita yang terpapar DES selama kehamilan dapat menyebabkan
DES daughters (wanita) atau DES sons (laki-laki) pada anak yang dikandungnya.
Anak yang terlahir dengan DES daughters mengalami abnormalitas saluran
reproduksi berupa adenosis vagina dan serviks, diikuti berkembangnya epitel
kolumnar pada serviks dan vagina. DES daughters mempunyai resiko dalam
perkembangan cervicovaginal clear cell-adenoma. Adenosis serviko vaginal
sebagai prekursor adenocarcinoma (Mitildzans et. al 2017).

Tujuan
Penulisan makalah ini bertujuan menjelaskan mengenai diethylstilbestrol
(DES) yang meliputi proses paparan toksikan DES, perjalanan DES dalam tubuh,
gejala klinis dari DES, dan penanganan penyakit ini.
 PEMBAHASAN

A. Proses Paparan Dietilstilbestrol (DES)

Diperkirakan 5-10 juta orang telah terpapar DES selama periode kehamilan.
DES mothers merupakan istilah bagi para wanita yang mengonsumsi DES selama
periode kehamilannya. DES daughters (wanita) dan DES sons (pria) merupakan
anak dari DES mother. DES daughters/son mengalami paparan DES selama
pertumbuhan mereka di dalam rahim. Paparan DES hanya terjadi pada anak-anak
yang dikandung bersamaan dengan konsumsi DES oleh ibunya. Saudara seibu tidak
mengalami paparan apabila DES tidak dikonsumsi oleh ibunya selama periode
kehamilan (ACS 2015).
Banyak wanita yang tidak menyadari bahwa mereka telah mengonsumsi
DES selama periode kehamilannya. Pada tahun 1938 hingga 1971, setiap wanita
hamil yang mengalami permasalahan baik pada kehamilan tahap awal atau lanjut
akan diberikan DES atau obat lain yang serupa dengan estrogen. Wanita yang tidak
mengalami masalah kehamilan berkemungkinan kecil telah mengonsumsi DES.
Wanita hamil yang tidak berada dalam pengawasan dokter umumnya tidak
mengonsumsi DES, karena obat tersebut hanya dapat diperoleh dengan resep
dokter. DES diberikan dalam bentuk tablet, injeksi, dan ovula (vaginal suppositoria,
biasa disebut sebagai pessaries atau pesarium) (ACS 2015).
Pemberian oral adalah rute yang paling umum dari paparan disengaja untuk
dietilstilbestrol. Dosis harian sebesar 10-20 mg diresepkan untuk mengobati kanker
payudara pada wanita yang sudah mengalami menopause. Paparan tidak sengaja
terhadap dietilstilbestrol dapat terjadi melalui inhalasi dan kontak kulit terhadap
senyawa ini di tempat kerja yang ada memproduksi atau menggunakan
dietilstilbestrol (Mitra dan Philip 2014).

B. Perjalanan DES di dalam Tubuh

Dietilstilbestrol mudah diserap melalui saluran pencernaan. Senyawa ini
dimetabolisme di hati oleh oksidasi dan konjugasi dengan asam sulfat dan asam
glukuronat. Jumlah tertentu mengalami sirkulasi enterohepatik. Metabolit utama
dari dietilstilbestrol adalah oksida, konjugat yang mengandung sulfur (sulfuric
conjugate), dan konjugat glukuronat (glucuronic conjugates). Dietilstilbestrol
terdistribusikan secara luas di sebagian besar jaringan tubuh, dengan konsentrasi
paling banyak di dalam jaringan lemak. Ikatan protein dietilstilbestrol adalah
sebesar 50-80%. Glukuronida dan sulfat dari dietilstilbestrol diekskresikan dalam
urin. Sebagian diekskresikan dalam empedu, tetapi sebagian besar direabsorbsi
melalui sirkulasi enterohepatik (Mitra dan Philip 2014).
Dietilstilbestrol dikenal sebagai teratogen dan karsinogen. Studi
eksperimental menggunakan reseptor estrogen transgenik hewan knockout
menunjukkan bahwa pengikatan dan aktivasi reseptor estrogen diperlukan untuk
mengekspresikan toksisitas dietilstilbestrol. Oleh karena itu, lesi utamanya muncul
di jaringan yang banyak terdapat reseptor estrogen. Dietilstilbestrol berikatan
dengan reseptor estrogen dengan afinitas yang sangat tinggi dan membentuk
kompleks dengan jaringan target. Kompleks tersebut kemudian masuk ke dalam sel
dan berpindah ke nukleus. Saat sudah berada dalam nukleus, dietilstilbestrol dapat
langsung berikatan dengan DNA seluler dan menyebabkan mutasi dan sintesis
DNA yang tidak terprogram. Dietilstilbestrol juga diketahui menginduksi
aneuploidi (Mitra dan Philip 2014).
DES bekerja dengan mengganggu neuroendokrin, melalui pelepasan
hormon gonadotrophin release hormone (GnRH). DES akan menurunkan kadar
kisspeptin mRNA atau menurunkan stimulasi GnRH di neuron yang dirangsang
kisspeptin. Kisspeptin merupakan regulator GnRH. Kisspeptin mengatur ovulasi,
siklus estrus, diferesiasi sex, dan mempengaruhi pubertas. DES berkaitan dengan
protein 63 (TRP63) yang tinggi ekspresinya di epitel squamosal serviks dan vagina,
TRP63 mempengaruhi diferensiasi squamosal pada mullerian Müllerian duct
(MDE). Pada saat lahir tidak ada TRP63 menyebabkan defek pada perkembangan
kulit dan sistem reproduksi (Rahayu 2019).

C. Respons Tubuh terhadap DES

Paparan DES dapat menyebabkan genotoksik dan karsinogenesis. Paparan
DES pada neonatus menyebabkan gen mengalami demetilasi atau hipometilasi
yang menyebabkan DNA tidak stabil dan mudah rusak. Pada kromosom yang
sedang rearrangements, DES menimbulkan potensi aneugenic, sehingga DNA
binding protein menjadi rusak mengganggu regio satelit sentromer. Selain itu, DES
juga menghambat intra-chain crosslinking di tubulin (Rahayu 2019).
Dampak yang timbul akibat adanya paparan toksikan DES dapat dibedakan
menjadi toksisitas akut (jangka pendek) dan toksisitas yang bersifat kronis.
Toksisitas akut yang terjadi pada hewan dalam kasus keracunan dietilstilbestrol
diantaranya pada babi yang menunjukkan penebalan kandung kemih dengan
distensi berat dan peradangan akut, uretra membesar, perdarahan, penebalan
mukosa, pembesaran kelenjar prostat, dan vesikula seminalis. Sedangkan pada
tikus, besar dosis DES yang diberikan mengakibatkan hilangnya rongga meduler
pada tulang panjang dan hematopoiesis ekstramedular pada hati, limpa, dan
kelenjar adrenal. Toksisitas akut yang terjadi pada manusia ditandai dengan adanya
efek pada gastrointestinal. Efek yang paling umum timbul setelah konsumsi sediaan
ini adalah mual, muntah, kram perut, kembung, dan diare. Edema pada payudara,
migrain yang parah, serta endometriosis kadang juga terjadi (Mitra dan Philip
2014).
Toksisitas kronis akibat paparan dietilstilbestrol yang terjadi pada hewan
terbukti menyebabkan kanker. Berdasarkan laporan dari Mitra dan Philip (2014)
didapati hewan yang mengalami tumor payudara pada hewan yang diberikan
dietilstilbestrol dalam makanan. Tikus jantan dan betina yang diberikan
dietilstilbestrol dalam makanan juga terbukti memiliki kanker hati dan hipofisis.
Kanker serviks dan vagina juga terjadi pada mencit betina yang disuntik secara
subkutan dengan DES. Hamster jantan yang disuntik dengan dietilstilbestrol
didapati tumor ginjal yang berkembang. Lesi dan tumor ovarium ditemukan pada
anjing betina yang diberikan dietilstilbestrol secara subkutan. DES terbukti
teratogenik terhadap monyet rhesus. Hasil dari studi hewan pengerat juga
menunjukkan bahwa DES dapat mempengaruhi jumlah dan kualitas sperma.
Studi pada tikus telah menunjukkan bahwa pemberian DES selama
kehamilan menyebabkan penekanan fungsi imun yang diperantarai sel dan humoral
pada keturunannya. Sedangkan pada manusia, paparan DES dikaitkan dengan
respon imun hiperreaktif. Paparan DES terhadap uterus berhubungan dengan
terbentuknya uterus berbentuk huruf T (T shaped uterus) dan meningkatkan
insidens clear cell adenocarcinomas vagina dan serviks. Risiko keganasan vagina
ini mendekati 1 dari 1000 wanita yang terpapar. Selain itu, juga meningkatkan
risiko neoplasia intraepitelial pada vagina dan serviks; ditemukan bahwa paparan
DES menekan gen WNT 4 dan mengganggu ekspresi gen Hox (gen yang mengatur
perkembangan duktus Mullerian tikus).1 Hal ini menunjukkan proses molekuler
terjadinya abnormalitas uterus, vaginal adenosis, dan karsinoma pada pasien yang
terpapar DES (Setiawan 2021).
Abnormalitas saluran reproduksi akibat paparan DES tidak hanya
melibatkan uterus, tetapi juga berdampak pada anggota reproduksi lainnya, yakni
serviks, vagina, rongga uterus, dan tuba Fallopi. Didapatkan juga transverse septa,
circumferential ridges yang melibatkan vagina dan serviks, dan cervical collars
(cookscomb cervix). Wanita dengan abnormalitas servikovagina lebih cenderung
memiliki kelainan uterus, seperti rongga uterus lebih kecil, pemendekan segmen
atas uterus, T-shaped, dan rongga irreguler. Abnormalitas tuba fallopi termasuk
pemendekan, penyempitan dan ketiadaan fimbria juga ditemukan. Kelainan
tersebut dapat dinilai dengan histerosalpingografi. Umumnya paparan DES
berpengaruh pada tingkat konsepsi karena terjadi penurunan fertilitas yang
berhubungan dengan hipoplasia dan atresia. Bagi yang hamil, insidens keguguran,
kehamilan ektopik, dan melahirkan prematur meningkat karena adanya kelainan
struktural (Setiawan 2021).
Menurut Mitra dan Philip (2014), bagi wanita yang terpapar dietilstilbestrol
sebelum dilahirkan (dalam kandungan), yang dikenal sebagai DES daughters dapat
meningkatkan risiko untuk:
● Munculnya kanker servik dan vagina yang langka.
● Peningkatan risiko kanker getah bening di usia remaja dan awal 20-an.
● Perbedaan struktural saluran reproduksi di rahim dan tuba fallopi (rahim
berbentuk T, rongga rahim kecil, dan penyempitan rahim).
● Komplikasi kehamilan, termasuk kehamilan ektopik (tuba) dan persalinan
prematur (awal).
● Infertilitas.
 Efek kesehatan yang diketahui untuk pria yang terpapar dietilstilbestrol
sebelum lahir (DES sons) terdapat peningkatan risiko untuk :
● Kista epididimis non-kanker (yang tumbuh pada testis)
● Testis hipotrofik
● Indurasi kapsuler testis
● Cryptorchidism.
(Mitra dan Philip 2014).

D. Penanganan Korban Toksikasi DES

Penanganan yang dapat dilakukan pada korban toksikasi DES diantaranya
adalah melakukan pengecekan pada rekam medis. Jika dalam rekam medis tertulis
resep DES atau stilbestrol atau DESPlex maka dapat dikatakan terpapar dan harus
melakukan deteksi dini kanker payudara secara rutin. Namun, umumnya rekam
medis sulit ditemukan dan tidak ada uji medis yang dapat menguji seseorang
terpapar DES atau tidak. Penanganan yang dapat dilakukan pada kasus DES
daughter adalah dengan melakukan pemeriksaan pelvis, pap test, pewarnaan iodin
dari lapisan vagina atau cervix, colposcopy, biopsy, screening payudara, dan
kontrol kehamilan. Tidak ada pemeriksaan atau tes khusus yang direkomendasikan
untuk DES sons. Meskipun pada DES sons.yang belum ditemukan memiliki risiko
lebih tinggi terkena kanker, laki-laki dengan testis yang tidak turun atau testis yang
sangat kecil memiliki risiko lebih tinggi terkena kanker testis, baik mereka terkena
DES atau tidak (ACS 2015)
 SIMPULAN

DES diberikan dalam bentuk tablet, injeksi, dan vaginal suppositoria,

dengan pemberian oral sebagai rute yang paling umum. Dietilstilbestrol diserap
melalui saluran pencernaan, dimetabolisme di hati, terdistribusikan secara luas di
sebagian besar jaringan tubuh terutama lemak, dan diekskresikan melalui urin dan
empedu. Paparan DES dapat menyebabkan genotoksik dan karsinogenesis.
Dampak yang timbul akibat adanya paparan toksikan DES dapat dibedakan menjadi
toksisitas akut (jangka pendek) dan toksisitas yang bersifat kronis. Penanganan
yang dapat dilakukan pada kasus DES daughter adalah dengan melakukan
pemeriksaan pelvis, pap test, pewarnaan iodin dari lapisan vagina atau cervix,
colposcopy, biopsy, screening payudara, dan kontrol kehamilan. Tidak ada
pemeriksaan atau tes khusus yang direkomendasikan untuk DES sons.
 DAFTAR PUSTAKA

[ACS] American Cancer Society. 2015. DES exposure: questions and answers. Diakses
pada [2021 Sept 15]. Tersedia pada: https://www.cancer .org/cancer/cancer-
causes/medical-treatments/des-exposure.html. Atlanta (US): American Cancer
Society.
Ferlay. 2015. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major
patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 136 : 359– 386.
Mitildzans A, Arechvo A , Rezeberga D , Isajevs S .2017. Expression of p63, p53 and Ki-
67 in Patients with Cervical Intraepithelial Neoplasia. Turkish Journal of
Pathology. 33 (1) : 9-16.
Mitra MS, Philip BK. 2014. Diethylstilbestrol. Encyclopedia of Toxicology. 2:143-145.
Rahayu S. 2019. dietilstilbestrol (DES) induction of cervical intraepithelial
neoplacia (CIN) in female neonatal wistar mice. Health Science Growth Journal.
4(1):83-93.
Setiawan SI. 2021. Diagnosis dan tatalaksana uterus bikornu. CDK. 48(3):123-127.
Tsikouras P. 2016. Cervical cancer: screening, diagnosis and staging. JBUON. 21(2): 320-
325.
Yamashita.S, akayanagain A. dan Shimizu N.2001. Effects of neonatal diethylstilbestrol
exposure on c-fos and c-jun protooncogene expression in the mouse uterus, Histol
Histopathol .16 : 131 -140.
 KASUS 3

TOKSISITAS
DIETHYLSTILBESTROL

Kelompok 14
 Kelompok 14

M. Qolby H Feri Irawan Niken H

B04180071 B04180072 B04180073

Zulia Sabrina Lesti Juliska J

B04180075 B04180076
 Kasus Kanker Serviks

Latar Belakang
Berdasarkan laporan WHO tahun 2015 telah ditemukan

lebih dari 528.000 kasus baru kanker serviks dan 80-90%

ditemukan di negara berkembang. Kasus kanker serviks

berada di urutan kedua dunia, pada tahun 2012 dan

menyebabkan kematian hampir 266.000 wanita di dunia.

Jumlah penderitanya diperkirakan akan meningkat 1-5 kali

lipat di tahun 2030 (Ferlay 2015). Kanker serviks 98%

berkaitan dengan Human Papilloma Viruse (HPV) dengan

pengaruh endogen dan eksogen dalam prosesnya menjadi

kanker serviks (Tsikouras 2016).

Faktor Resiko
Faktor aktivitas seksual; usia pertama kali melakukan hubungan seksual, pasangan seksual

berganti-ganti. Selain itu, infeksi klamdia, immunosuppression, paritas, kurang menjaga

kebersihan genital, merokok, riwayat penyakit kelamin, riwayat keluarga penderita kanker

serviks, trauma kronis serviks, kontrasepsi oral dan dietilstilbestrol (DES) (Tsikouras 2016).
Dietilstilbestrol (DES)
DES merupakan sintesis dari estrogen atau xenoestrogen

yang bermanfaat sebagai terapi sulih hormon dan

Latar Belakang
mencegah keguguran atau persalinan prematur. Namun

ternyata DES dapat memicu pertumbuhan sel abnormal

yang akan berkembang menjadi kanker serviks (Yamashita

2001).

DES Daughters
Wanita yang terpapar DES selama kehamilan dapat menyebabkan DES daughters atau DES

sons. Anak yang terlahir dengan DES daughters mengalami abnormalitas saluran reproduksi

berupa adenosis vagina dan serviks, diikuti berkembangnya epitel kolumnar pada serviks dan

vagina. DES daughters mempunyai resiko dalam perkembangan cervicovaginal clear cell-

adenoma. Adenosis serviko vaginal sebagai prekursor adenocarcinoma (Mitildzans et. al

2017).
Tujuan
Penulisan makalah ini bertujuan menjelaskan mengenai

diethylstilbestrol (DES) yang meliputi proses paparan toksikan DES,

perjalanan DES dalam tubuh, gejala klinis dari DES, dan penanganan

penyakit ini.
 Pembahasan
Proses Paparan DES
DES daughters/son mengalami paparan DES selama pertumbuhan

mereka di dalam rahim. Paparan DES hanya terjadi pada anak-anak

yang dikandung bersamaan dengan konsumsi DES oleh ibunya. Saudara

seibu tidak mengalami paparan apabila DES tidak dikonsumsi oleh

ibunya selama periode kehamilan (ACS 2015). Pemberian oral adalah

rute yang paling umum dari paparan disengaja dan tidak disengaja

untuk dietilstilbestrol. Dosis harian sebesar 10-20 mg diresepkan untuk

mengobati kanker payudara pada wanita yang sudah mengalami

menopause. Paparan tidak sengaja terhadap dietilstilbestrol dapat

terjadi melalui inhalasi dan kontak kulit terhadap senyawa ini di tempat

kerja yang memproduksi atau menggunakan dietilstilbestrol (Mitra dan

Philip 2014).
 Pembahasan
Perjalanan DES di dalam Tubuh
Dietilstilbestrol mudah diserap melalui saluran pencernaan. Senyawa ini

dimetabolisme di hati oleh oksidasi dan konjugasi dengan asam sulfat dan

asam glukuronat. Metabolit utama dari dietilstilbestrol adalah oksida,

konjugat yang mengandung sulfur (sulfuric conjugate), dan konjugat

glukuronat (glucuronic conjugates). Dietilstilbestrol terdistribusikan secara

luas di sebagian besar jaringan tubuh, dengan konsentrasi paling banyak di

dalam jaringan lemak.

DES bekerja dengan mengganggu neuroendokrin, melalui pelepasan

hormon gonadotrophin release hormone (GnRH). Kemudain DES akan

menurunkan kadar kisspeptin mRNA atau menurunkan stimulasi GnRH di

neuron yang dirangsang kisspeptin. DES berkaitan dengan protein 63

(TRP63) yang tinggi ekspresinya di epitel squamosal serviks dan vagina,

TRP63 mempengaruhi diferensiasi squamosal pada mullerian Müllerian duct

(MDE).
 Pembahasan
Respon Tubuh terhadap DES

Paparan DES dapat menyebabkan genotoksik dan karsinogenesis.

Paparan DES pada neonatus menyebabkan gen mengalami demetilasi atau

hipometilasi yang menyebabkan DNA tidak stabil dan mudah rusak. Pada

kromosom yang sedang rearrangements, DES menimbulkan potensi

aneugenic, sehingga DNA binding protein menjadi rusak mengganggu regio

satelit sentromer. Selain itu, DES juga menghambat intra-chain crosslinking

di tubulin (Rahayu 2019). Dampak yang timbul akibat adanya paparan

toksikan DES dapat dibedakan menjadi toksisitas akut (jangka pendek) dan

toksisitas yang bersifat kronis.

 Pembahasan
Penanganan Korban Toksikasi DES
Penanganan yang dapat dilakukan pada korban toksikasi DES

diantaranya adalah melakukan pengecekan pada rekam medis. Jika dalam

rekam medis tertulis resep DES atau stilbestrol atau DESPlex maka dapat

dikatakan terpapar dan harus melakukan deteksi dini kanker payudara

secara rutin. Namun, umumnya rekam medis sulit ditemukan dan tidak ada

uji medis yang dapat menguji seseorang terpapar DES atau tidak.

Penanganan yang dapat dilakukan pada kasus DES daughter adalah

dengan melakukan pemeriksaan pelvis, pap test, pewarnaan iodin dari

lapisan vagina atau cervix, colposcopy, biopsy, screening payudara, dan

kontrol kehamilan. Tidak ada pemeriksaan atau tes khusus yang

direkomendasikan untuk DES sons.

 DES diberikan dalam bentuk tablet, injeksi, dan

vaginal suppositoria, dengan pemberian oral sebagai

rute yang paling umum. Dietilstilbestrol diserap

melalui saluran pencernaan, dimetabolisme di hati,

terdistribusikan secara luas di sebagian besar jaringan

tubuh terutama lemak, dan diekskresikan melalui urin

dan empedu. Paparan DES dapat menyebabkan

Simpulan
genotoksik dan karsinogenesis. Dampak yang timbul

akibat adanya paparan toksikan DES dapat dibedakan

menjadi toksisitas akut (jangka pendek) dan toksisitas

yang bersifat kronis. Penanganan yang dapat

dilakukan pada kasus DES daughter adalah dengan

melakukan pemeriksaan pelvis, pap test, pewarnaan

iodin dari lapisan vagina atau cervix, colposcopy,

biopsy, screening payudara, dan kontrol kehamilan.

Tidak ada pemeriksaan atau tes khusus yang

direkomendasikan untuk DES sons.

Daftar Pustaka
[ACS] American Cancer Society. 2015. DES exposure: questions and answers. Diakses pada [2021 Sept

15]. Tersedia pada: https://www.cancer .org/cancer/cancer-causes/medical-treatments/des-

exposure.html. Atlanta (US): American Cancer Society.

Ferlay. 2015. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in

GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 136 : 359– 386.

Mitildzans A, Arechvo A , Rezeberga D , Isajevs S .2017. Expression of p63, p53 and Ki-67 in Patients with

Cervical Intraepithelial Neoplasia. Turkish Journal of Pathology. 33 (1) : 9-16.

Mitra MS, Philip BK. 2014. Diethylstilbestrol. Encyclopedia of Toxicology. 2:143-145.

Rahayu S. 2019. dietilstilbestrol (DES) induction of cervical intraepithelial neoplacia (CIN) in female

neonatal wistar mice. Health Science Growth Journal. 4(1):83-93.

Setiawan SI. 2021. Diagnosis dan tatalaksana uterus bikornu. CDK. 48(3):123-127.

Tsikouras P. 2016. Cervical cancer: screening, diagnosis and staging. JBUON. 21(2): 320-325.

Yamashita.S, akayanagain A. dan Shimizu N.2001. Effects of neonatal diethylstilbestrol exposure on c-

fos and c-jun protooncogene expression in the mouse uterus, Histol Histopathol .16 : 131 -140.