Journal Reading

Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease : A Review

Oleh :
Alfian Tagar Aditya Purnomo

Pembimbing :
dr. Jimmy Eko Budi Hartono, Sp.N

PPDS NEUROLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO
RUMAH SAKIT UMUM PUSAT DR. KARIADI SEMARANG
2021
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Diagnosis Parkinson disease didasarkan pada anamnesis dan pemeriksaan.
Anamnesis dapat mencakup fitur prodromal (misalnya, gangguan perilaku tidur
gerakan mata cepat, hiposmia, konstipasi), kesulitan gerakan karakteristik
(misalnya, tremor, rigiditas, kelambatan), dan masalah psikologis atau kognitif
(misalnya, penurunan kognitif, depresi, kecemasan). Pemeriksaan biasanya
menunjukkan bradikinesia dengan tremor, rigiditas, atau keduanya. Dopamine
transporter single-photon emission computed tomography dapat meningkatkan
akurasi diagnosis ketika keberadaan parkinsonisme tidak pasti. Parkinson disease
memiliki beberapa varian penyakit dengan prognosis yang berbeda-beda. Individu
dengan subtipe ganas difus (9% -16% dari individu dengan Parkinson disease)
memiliki gejala motorik dan nonmotorik awal yang menonjol, respons yang buruk
terhadap pengobatan, dan perkembangan penyakit yang lebih cepat. Individu
dengan Parkinson disease dominan motorik ringan (49%-53% individu dengan
Parkinson disease) memiliki gejala ringan, respon yang baik terhadap obat
dopaminergik (misalnya, carbidopa-levodopa, agonis dopamin), dan perkembangan
penyakit yang lebih lambat.

1.2 Tujuan
Penulisan Journal Reading ini bertujuan untuk meningkatkan pengetahuan
pembaca pada umumnya dan penulis pada khususnya. Tujuan lainnya ialah
untuk mempelajari suatu penyakit seperti Parkinson, sehingga dapat bermanfaat
sebagai bahan yang informatif di lingkungan masyarakat.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

KEPENTINGAN
Parkinson disease adalah bentuk paling umum dari parkinsonisme, sekelompok
gangguan neurologis dengan masalah Parkinson disease–like movement seperti
rigiditas, kelambatan, dan tremor. Lebih dari 6 juta orang di seluruh dunia menderita
Parkinson disease.

OBSERVASI
Diagnosis Parkinson disease didasarkan pada anamnesis dan pemeriksaan.
Anamnesis dapat mencakup fitur prodromal (misalnya, gangguan perilaku tidur
gerakan mata cepat, hiposmia, konstipasi), kesulitan gerakan karakteristik (misalnya,
tremor, rigiditas, kelambatan), dan masalah psikologis atau kognitif (misalnya,
penurunan kognitif, depresi, kecemasan). Pemeriksaan biasanya menunjukkan
bradikinesia dengan tremor, rigiditas, atau keduanya. Dopamine transporter single-
photon emission computed tomography dapat meningkatkan akurasi diagnosis ketika
keberadaan parkinsonisme tidak pasti. Parkinson disease memiliki beberapa varian
penyakit dengan prognosis yang berbeda-beda. Individu dengan subtipe ganas difus
(9% -16% dari individu dengan Parkinson disease) memiliki gejala motorik dan
nonmotorik awal yang menonjol, respons yang buruk terhadap pengobatan, dan
perkembangan penyakit yang lebih cepat. Individu dengan Parkinson disease
dominan motorik ringan (49%-53% individu dengan Parkinson disease) memiliki
gejala ringan, respon yang baik terhadap obat dopaminergik (misalnya, carbidopa-
levodopa, agonis dopamin), dan perkembangan penyakit yang lebih lambat. Individu
lain memiliki subtipe perantara. Untuk semua pasien dengan Parkinson disease,
pengobatan bersifat simtomatik, difokuskan pada perbaikan tanda dan gejala motorik
(misalnya, tremor, kekakuan, bradikinesia) dan nonmotorik (misalnya, konstipasi,
kognisi, mood, tidur). Tidak ada tatalaksana farmakologis pengubah penyakit yang
tersedia. Terapi berbasis dopamin biasanya membantu gejala motorik awal. Gejala
nonmotorik memerlukan pendekatan nondopaminergik (misalnya, inhibitor reuptake
serotonin selektif untuk gejala kejiwaan, inhibitor kolinesterase untuk kognisi).

3
Terapi rehabilitatif dan exercise melengkapi perawatan farmakologis. Individu yang
mengalami komplikasi, seperti gejala yang memburuk dan gangguan fungsional
ketika dosis obat habis (“periode tidak aktif”), tremor yang resistan terhadap obat,
dan diskinesia, manfaat dari perawatan lanjutan seperti terapi dengan suspensi enteral
levodopa-carbidopa atau stimulasi otak dalam. Perawatan paliatif adalah bagian dari
manajemen Parkinson disease.

Kondisi neurologis adalah sumber utama kecacatan di seluruh dunia, dan

prevalensi Parkinson disease meningkat lebih cepat daripada penyakit neurologis
lainnya. Parkinson disease adalah jenis parkinsonisme yang paling umum, istilah
yang mencerminkan sekelompok gangguan neurologis dengan Parkinson disease–
like movement problems seperti rigiditas, kelambatan, dan tremor. Parkinsonisme
yang kurang umum termasuk penyakit neurodegeneratif lainnya (misalnya, atrofi
sistem multipel, kelumpuhan supranuklear progresif), parkinsonisme yang diinduksi
obat, dan parkinsonisme vaskular. Diperkirakan 6,1 juta orang secara global
memiliki diagnosis Parkinson disease pada tahun 2016, 2,4 kali lebih tinggi dari
pada tahun 1990. Peningkatan prevalensi ini dikaitkan dengan peningkatan metode
yang digunakan untuk mendeteksi dan mendiagnosis Parkinson disease, kesadaran
yang lebih besar akan penyakit ini, populasi yang menua, harapan hidup yang lebih
lama, dan kemungkinan peningkatan paparan lingkungan (misalnya, pestisida,
pelarut, logam) yang terkait dengan industrialisasi. Diperkirakan sekitar 930.000
orang akan hidup dengan diagnosis Parkinson disease di Amerika Serikat pada tahun
2020. Parkinson disease jarang terjadi pada individu yang lebih muda dari 50 tahun
dan peningkatan prevalensi dengan usia, memuncak antara usia 85 dan 89 tahun.
Parkinson disease lebih sering terjadi pada pria (rasio 1,4:1,0 pria-wanita). Sebagian
besar kasus Parkinson disease adalah idiopatik, tetapi ada kontribusi genetik dan
lingkungan yang diketahui. Paparan pestisida, herbisida, dan logam berat terkait
dengan peningkatan risiko Parkinson disease dalam beberapa studi epidemiologi,
sedangkan merokok dan penggunaan kafein dikaitkan dengan penurunan risiko.
Ulasan ini memberikan informasi terkini tentang diagnosis dan pengobatan
Parkinson disease (Box).

4
Box. Pertanyaan Umum Tentang Parkinson disease
Apakah Ada Tes Diagnostik untuk Parkinson disease?
Diagnosis Parkinson disease didasarkan pada anamnesis dan pemeriksaan fisik.
Dopamine transporter single-photon emission computed tomography scans
disetujui oleh US Food and Drug Administration untuk digunakan ketika
diagnosis tidak jelas dan diagnosis banding mencakup tremor esensial dan
Parkinson disease. Dopamine transporter single-photon emission computed
tomography scans menunjukkan penurunan serapan pelacak putaminal pada
Parkinson disease dan sindrom parkinsonian lainnya, tetapi mereka menunjukkan
serapan normal pada tremor esensial. Magnetic resonance imaging (MRI) dapat
membantu membedakan Parkinson disease dari parkinsonisme lainnya,
Obat Apa yang Harus Dimulai Pertama untuk Parkinson disease?
Ada banyak pilihan terapi untuk mengobati Parkinson disease, termasuk terapi
dengan carbidopa-levodopa, inhibitor monoamine oksidase-B, dan agonis
dopamin. Jika individu melaporkan kecacatan dari gejala Parkinson disease
seperti mengalami kesulitan mengetik, yang mempengaruhi pekerjaan mereka,
terapi dengan carbidopa-levodopa biasanya memberikan manfaat terbesar.
Seberapa Cepat Terapi Rehabilitatif Harus Diresepkan Setelah Pasien
Didiagnosis Dengan Parkinson disease?
Pada saat diagnosis, rejimen exercise yang tepat dapat ditentukan berdasarkan
gejala pasien. Terapi rehabilitatif harus dilanjutkan sepanjang perjalanan penyakit.
Seberapa Cepat Perkembangan Parkinson disease?
Perkembangan Parkinson disease bervariasi. Ada bentuk Parkinson disease yang
berkembang lebih lambat dan lebih cepat. Gejala pasien, laju perkembangan
gejala, dan respons pengobatan semuanya terkait dengan laju perkembangan
penyakit. Misalnya, individu dengan gangguan kognitif dini, hipotensi ortostatik
saat presentasi, dan respons yang buruk terhadap levodopa cenderung memiliki
perkembangan Parkinson disease yang lebih cepat. Metode Pencarian literatur
untuk tinjauan sistematis dan pedoman berbahasa Inggris mengenai diagnosis dan
pengobatan Parkinson disease dilakukan di PubMed, Database Cochrane dari
Tinjauan Sistematis, dan publikasi kedokteran berbasis bukti International
Parkinson and Movement Disorder Society pada 25 Juli 2019 (diperbarui pada 14
November 2019). Istilah pencarian dan hasil dilaporkan dalam eAppendix
diSuplemen. PubMed dicari menggunakan diagnosis sempit dan kueri klinis terapi
dan filter tinjauan sistematis. Seorang penulis (MJA) meninjau dan memilih
abstrak yang relevan dengan diagnosis dan pengobatan Parkinson disease, Penulis
kedua (MSO) meninjau abstrak yang dipilih. Ketika ada ketidaksepakatan antara
abstrak yang dipilih, penulis mencapai konsensus melalui diskusi. Tinjauan
sistematis dimasukkan jika mereka melaporkan pengobatan atau diagnosis
Parkinson disease (bukan diagnosis komponen Parkinson disease [misalnya,
depresi]). Tinjauan yang dilakukan dalam 5 tahun terakhir dianggap sebagai
prioritas yang lebih tinggi untuk dimasukkan. Ketika beberapa ulasan membahas
topik yang sama, penulis membahas dan mencapai konsensus tentang ulasan
mana yang akan disertakan, berdasarkan relevansi dan kemutakhiran data. Hanya
pendekatan diagnosis dan pengobatan yang saat ini tersedia dalam praktik klinis
yang disertakan. Ketika ulasan yang diidentifikasi tidak mencakup topik yang
relevan,

5
Kapan Stimulasi Otak Dalam atau Pendekatan Bedah Lainnya Dianggap sebagai
Terapi?
Stimulasi otak dalam dan pendekatan bedah lainnya biasanya dipertimbangkan ketika
individu dengan Parkinson disease mengalami fenomena "menghilang" atau diskinesia,
dan pengalaman ini tidak merespons penyesuaian pengobatan. Wearing off didefinisikan
oleh kekambuhan gejala Parkinson disease dan kecacatan fungsional yang terjadi
selama periode waktu segera sebelum dosis obat berikutnya jatuh tempo. Diskinesia
adalah gerakan tak sadar yang sering terjadi pada konsentrasi puncak obat.

Apakah Orang Meninggal Karena Parkinson disease?

Kebanyakan orang dengan Parkinson disease meninggal karena penyebab yang sama
dengan orang-orang dengan usia yang sama tanpa Parkinson disease. Namun, jika
seseorang hidup dengan Parkinson disease selama bertahun-tahun, mereka mungkin
meninggal karena penyebab terkait Parkinson disease, seperti pneumonia aspirasi atau
komplikasi akibat jatuh.

Metode
Pencarian literatur untuk tinjauan sistematis dan pedoman berbahasa Inggris
mengenai diagnosis dan pengobatan Parkinson disease dilakukan di PubMed, Database
Cochrane dari Tinjauan Sistematis, dan publikasi kedokteran berbasis bukti
International Parkinson and Movement Disorder Society pada 25 Juli 2019 (diperbarui
pada 14 November 2019). Istilah pencarian dan hasil dilaporkan dalam eAppendix d
iSuplemen. PubMed dicari menggunakan diagnosis sempit dan kueri klinis terapi dan
filter tinjauan sistematis. Seorang penulis (MJA) meninjau dan memilih abstrak yang
relevan dengan diagnosis dan pengobatan Parkinson disease. Penulis kedua (MSO)
meninjau abstrak yang dipilih. Ketika ada ketidaksepakatan antara abstrak yang dipilih,
penulis mencapai konsensus melalui diskusi. Tinjauan sistematis dimasukkan jika
mereka melaporkan pengobatan atau diagnosis Parkinson disease (bukan diagnosis
komponen Parkinson disease [misalnya, depresi]). Tinjauan yang dilakukan dalam 5
tahun terakhir dianggap sebagai prioritas yang lebih tinggi untuk dimasukkan. Ketika
beberapa ulasan membahas topik yang sama, penulis membahas dan mencapai
konsensus tentang ulasan mana yang akan disertakan, berdasarkan relevansi dan
kemutakhiran data. Hanya pendekatan diagnosis dan pengobatan yang saat ini tersedia
dalam praktik klinis yang disertakan. Ketika ulasan yang diidentifikasi tidak mencakup
topik yang relevan, artikel dipilih bersarkan consensus informal dari relevansi dan
ketelitian.

6
Diskusi dan Observasi
Sebanyak 147 ulasan yang diterbitkan diidentifikasi dari pencarian PubMed (n =
75) dan database Cochrane (n = 72), 26 di antaranya diidentifikasi sebagai berpotensi
relevan untuk dimasukkan. Dua ulasan tambahan dari publikasi obat berbasis bukti
International Parkinson and Movement Disorder Society disertakan.

Patofisiologi
Parkinson disease ditandai dengan kematian neuron dopaminergik di substansia
nigra. Ciri patologis Parkinson disease adalah badan Lewy, inklusi neuronal yang
sebagian besar terdiri dari agregasi protein -synuclein. Model yang paling banyak
dikutip untuk menjelaskan perkembangan neuropatologis Parkinson disease adalah
hipotesis Braak. Model ini menunjukkan bahwa Parkinson disease dimulai (stadium 1
dan 2) di medula dan bulbus olfaktorius. Patologi awal ini dikaitkan dengan gejala yang
terjadi sebelum onset gangguan gerakan, seperti gangguan perilaku tidur gerakan mata
cepat (di mana individu kehilangan sleep paralysis gerakan mata cepat yang normal dan
secara fisik mewujudkan mimpi mereka saat tidur) dan penurunan penciuman. Pada
stadium 3 dan 4, patologi berkembang ke substantia nigra pars compacta dan struktur
otak tengah dan otak depan basal lainnya. Patologi di area ini dikaitkan dengan gejala
motorik Parkinson disease klasik. Parkinson disease biasanya didiagnosis pada stadium
ini. Pada Parkinson disease lanjut, patologi berkembang ke korteks serebral dengan
timbulnya gangguan kognitif dan halusinasi.
Agregasi protein Parkinson disease dikaitkan dengan kematian sel penghasil
dopamin. Tatalaksna suplementasi dopamin adalah andalan pengobatan Parkinson
disease. Namun, sistem neurotransmitter lain juga tidak berfungsi pada Parkinson
disease, termasuk serotonin, asetilkolin, dan sistem norepinefrin (Tabel 1). Ini
menjelaskan mengapa beberapa gejala Parkinson disease refrakter terhadap obat
berbasis dopamin. Beberapa pendekatan terapi baru menargetkan sistem
neurotransmitter alternatif ini.

7
Presentasi klinis
Parkinson disease menyebabkan gejala motorik dan nonmotorik (Tabel 2).
Gejala motorik terdiri dari gerakan dan tugas fisik: tremor, rigiditas, kelambatan, dan
ketidakseimbangan. Gejala nonmotorik (bukan gerakan) mempengaruhi banyak sistem
organ, seperti sistem gastrointestinal dan genitourinari, dan bersifat heterogen. Pasien
mungkin tidak secara proaktif menunjukkan gejala nonmotorik karena mereka malu,
waktu janji temu difokuskan pada gejala motorik, atau mereka tidak menyadari bahwa
gejala tersebut mungkin terkait dengan Parkinson disease.

8
 Individu yang didiagnosis dengan Parkinson disease biasanya mengalami
perkembangan gejala nonmotorik secara bertahap selama bertahun-tahun sebelum gejala
gerakan dimulai, tetapi seringkali mereka tidak akan menyebutkan gejala ini kecuali jika
ditanyakan secara spesifik. Ciri-ciri fitur prodromal nonmotorik termasuk gangguan
perilaku tidur gerakan mata cepat, kehilangan penciuman, konstipasi, disfungsi urin,
hipotensi ortostatik, kantuk di siang hari yang berlebihan, dan depresi. Gejala-gejala ini
tidak spesifik Parkinson disease, tetapi ketika terjadi bersamaan, risiko diagnosis
Parkinson disease berikutnya lebih besar. Gangguan perilaku tidur gerakan mata cepat,
terutama jika diidentifikasi pada polisomnografi, sangat terkait dengan peningkatan
risiko diagnosis Parkinson disease berikutnya. Lebih dari 90% individu dengan
gangguan perilaku tidur gerakan mata cepat idiopatik akhirnya mengembangkan
penyakit neurodegeneratif terkait synuclein, biasanya Parkinson disease atau kondisi
terkait (demensia dengan badan Lewy, atrofi sistem multipel). Diperkirakan 30% hingga
50% individu dengan Parkinson disease memiliki gangguan perilaku tidur gerakan mata
cepat.
Gejala prodromal berhubungan dengan patologi batang otak Parkinson disease
dini. Setelah perkembangan neuropatologis mengakibatkan hilangnya sekitar setengah
sel di substantia nigra caudal, tanda dan gejala motorik Parkinson disease muncul, dan
individu yang datang dengan kekhawatiran pribadi atau keluarga mengenai onset
bertahap dari resting tremor, kelambatan, dan/atau rigiditas umum (bukan khusus
sendi). Sekitar 20% individu dengan Parkinson disease tidak mengalami tremor saat
istirahat.

Penilaian dan Diagnosis

Diagnosis Parkinson disease terutama didasarkan pada anamnesis dan
pemeriksaan fisik (Gambar 1). Anamnesis harus menilai gejala motorik dan nonmotorik
(Tabel 2). Riwayat keluarga kerabat tingkat pertama dengan Parkinson disease
meningkatkan kemungkinan diagnosis Parkinson disease.

9
 Kriteria diagnostik klinis untuk Parkinson disease mengharuskan seseorang
untuk memiliki parkinsonisme, didefinisikan sebagai bradikinesia dengan tremor
istirahat, rigiditas, atau keduanya. (Tabel 2). Untuk Parkinson disease yang ditegakkan
secara klinis (yaitu, kepastian berdasarkan presentasi klinis tetapi bukan konfirmasi
patologis), individu juga harus memenuhi setidaknya 2 dari 4 kriteria pendukung: (1)
tremor istirahat, (2) peningkatan dramatis dengan terapi dopaminergik (mis.
carbidopalevodopa), (3) adanya diskinesia yang diinduksi levodopa, atau (4) adanya
hilangnya penciuman atau denervasi simpatis jantung pada skintigrafi miokardium
yodium-123-meta-iodobenzylguanidine (tes pencitraan yang menilai serapan
norepinefrin jantung, yang bergantung pada pada fungsi neuron simpatis postganglionik
yang utuh [menurun pada Parkinson disease]). Diskinesia adalah gerakan koreoatetoid
seperti tarian yang tidak disengaja yang terjadi dengan terapi dopaminergik. Diskinesia
biasanya terjadi bertahun-tahun setelah pengobatan Parkinson disease dimulai dan
memiliki manfaat yang terbatas untuk diagnosis pada awal gejala. Dalam beberapa
pengaturan, Parkinson disease tidak dapat dikonfirmasi jika obat mungkin bertanggung

10
jawab atas tanda dan gejala pasien atau jika temuan tambahan menyarankan diagnosis
alternatif (Tabel 3).

Dopamin transporter single-photon emission computed tomography (DaT

SPECT) mengidentifikasi disfungsi saraf dopamin presinaptik yang ada pada Parkinson
disease dan parkinsonisme neurodegeneratif lainnya dengan menunjukkan penurunan
penyerapan pelacak radioaktif yang berikatan dengan transporter dopamin di ganglia
basal. DaT SPECT sangat akurat (98%-100% sensitivitas dan spesifisitas) dalam
mendeteksi hilangnya sel nigrostriatal pada individu dengan parkinsonisme. Pada tahun
2011, US Food and Drug Administration (FDA) menyetujui pencitraan DaT SPECT
untuk membedakan Parkinson disease dari tremor esensial, tetapi pemindaian ini tidak
diperlukan secara rutin. DaTs scan umumnya berguna hanya ketika adanya
parkinsonisme tidak pasti pada pemeriksaan. Jika pasien memiliki parkinsonisme
unequivocal, scan biasanya positif dan sedikit menambah penilaian diagnostik. Mereka
tidak dapat membedakan antara Parkinson disease dan parkinsonisme lainnya
(misalnya, atrofi sistem multipel, kelumpuhan supranuklear progresif) yang juga
melibatkan disfungsi transporter dopamin.
Magnetic resonance imaging (MRI) biasanya tidak membantu untuk
mendiagnosis Parkinson disease. Temuan MRI spesifik (misalnya, indeks magnetic
resonance parkinsonism, yang abnormal pada kelumpuhan supranuklear progresif)
dapat membantu membedakan Parkinson disease dari parkinsonisme lain; teknik
canggih memiliki potensi diagnostik dan prognostik di masa depan. Temuan MRI dari
penyakit serebrovaskular yang luas atau lacuna ganglia basal dapat menunjukkan
kontribusi vaskular potensial. Banyak digunakan di luar Amerika Serikat, yodium-123-
meta-iodobenzylguanidine scintigraphy membantu dalam mengevaluasi disfungsi saraf
simpatik, yang biasanya terjadi sebagai bagian dari parkinsonisme.

Subtipe Parkinson disease

11
 Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa Parkinson disease terdiri dari
subtipe yang heterogen. Subtipe memiliki implikasi untuk diagnosis, prognosis, dan
respons pengobatan yang diharapkan. Subtipe awal berfokus pada fitur motorik, tetapi
kategorisasi terbaru menggunakan pendekatan pengelompokan berbasis data.
Pendekatan ini menunjukkan bahwa subtipe ditentukan oleh fitur motorik dan
nonmotorik. Salah satu pendekatan untuk subtyping terdiri dari 3 kelompok:
Predominan motorik ringan: usia yang lebih muda saat onset, gejala motorik dan
nonmotorik ringan, perkembangan yang lambat, respon pengobatan yang baik.
Intermediate: usia menengah saat onset dan gejala, respons sedang hingga baik terhadap
obat.
Keganasan difus: gejala motorik awal disertai dengan gangguan perilaku tidur gerakan
mata cepat, gangguan kognitif ringan, hipotensi ortostatik, respons levodopa yang lebih
buruk, disfungsi dopaminergik yang lebih menonjol pada DaT SPECT, lebih banyak
atrofi pada voxel MRI spesifik, amiloid-β dan low amyloid-β and amyloid-β/t-tau ratio
dalam cairan serebrospinal, dan perkembangan yang cepat.
Ketika individu dikategorikan dengan cara ini, bentuk dominan motorik ringan
adalah yang paling umum (49% -53%), diikuti oleh bentuk intermediate (35%-39%).
Bentuk ganas difus paling tidak umum (9%-16%). Apakah subtipe ini adalah
pendekatan terbaik masih belum jelas, dan individu dengan Parkinson disease tidak
secara rutin dikategorikan dalam praktik klinis. Namun, dokter harus mengenali bahwa
ada beragam presentasi Parkinson disease, dan kategori ini mungkin berguna untuk
konseling individu dengan Parkinson disease mengenai variabilitas gejala, respon
pengobatan, dan perkembangan.(Gambar 2).

12
Prognosis
Parkinson disease melibatkan degenerasi saraf progresif dan peningkatan beban
gejala. Sebuah meta-analisis studi postmortem menemukan bahwa orang biasanya hidup
6,9 hingga 14,3 tahun setelah diagnosis Parkinson disease, namun, ada heterogenitas
yang substansial. Dalam studi multicenter Sydney, 36 dari 136 peserta (26%)
didiagnosis dengan Parkinson disease pada 1984-1987 hidup setidaknya selama 20
tahun. Kematian terkait Parkinson disease meningkat seiring bertambahnya usia.
Penyebab kematian pada sertifikat kematian individu dengan Parkinson disease serupa
dengan penyebab pada kelompok non-Parkinson disease, dengan kematian sering terjadi
sebelum stadium penyakit lanjut. Ketika individu meninggal karena gejala terkait
Parkinson disease, pneumonia aspirasi adalah penyebab paling umum.
Perkembangan yang diharapkan bervariasi. Dalam penilaian klinis patologis
dari 3 subtipe yang diusulkan, kelompok ganas difus memiliki waktu rata-rata (SD) dari
diagnosis hingga tonggak pertama (jatuh biasa, ketergantungan kursi roda, demensia,
atau penempatan residensial / panti jompo) 3,5 (3,2) tahun , dibandingkan dengan 8,2
(5,3) tahun untuk bentuk menengah dan 14,3 (5,7) tahun untuk bentuk dominan motorik
ringan. Kelangsungan hidup rata-rata (SD) setelah diagnosis adalah 8,1 (5,4) tahun
untuk kelompok ganas difus, 13,2 (6,7) tahun untuk subtipe menengah, dan 20,2 (7,8)
tahun untuk bentuk dominan motorik ringan.

13
 Individu dengan Parkinson disease ganas memiliki gejala awal dan lebih parah,
respon yang buruk terhadap obat-obatan, dan perkembangan yang cepat. Namun,
sebagian besar individu dengan Parkinson disease memiliki respons obat dopaminergik
sedang hingga baik tetapi mengalami peningkatan gejala Parkinson disease ketika dosis
obat habis (periode "off") dan diskinesia dari waktu ke waktu. Periode istirahat
membaik dengan dosis obat berikutnya (Gambar 3) dan dapat terjadi dalam waktu 2
tahun setelah memulai levodopa, tetapi prevalensinya meningkat seiring waktu. Periode
off dikaitkan dengan kecacatan fungsional dan dapat mencakup gejala motorik dan
nonmotorik. Diperkirakan 40% individu dengan Parkinson disease mengalami
diskinesia setelah 4 sampai 6 tahun pengobatan levodopa, biasanya pada saat
konsentrasi levodopa tinggi (Gambar 3). Onset diskinesia dikaitkan dengan durasi
Parkinson disease yang lebih lama dan dosis levodopa yang lebih tinggi daripada
lamanya waktu pasien menggunakan levodopa. Meskipun diskinesia parah hanya pada
3% individu dengan Parkinson disease yang diobati dengan levodopa (11% individu
dengan diskinesia), adanya diskinesia mendorong perubahan pengobatan pada lebih dari
60% individu dengan ciri ini,40 mungkin sekunder untuk rasa malu atau gangguan
dengan kegiatan.

Gejala nonmotorik tertentu (hiposmia, gangguan perilaku tidur gerakan mata

cepat, depresi, konstipasi) dimulai pada Parkinson disease prodromal, tetapi beban

14
gejala nonmotorik meningkat seiring dengan perkembangan Parkinson disease. Gejala
sensorik termasuk hiposmia (terjadi pada >90% individu dengan Parkinson disease),
gangguan penglihatan (22%-78%), dan disfungsi somatosensori dan nyeri (30%-85%).
Gejala otonom termasuk konstipasi, hipotensi ortostatik, dan disfungsi urin (misalnya,
nokturia, urgensi, frekuensi), semuanya meningkat frekuensinya seiring dengan
perkembangan penyakit. Gejala neuropsikiatri meliputi kecemasan (60%), apatis (60%),
dan depresi (35%). Psikosis terjadi pada sekitar 40% individu dengan Parkinson
disease, biasanya pada stadium lanjut. Gangguan kognitif ringan dapat hadir pada
diagnosis Parkinson disease atau berkembang dari waktu ke waktu. Probabilitas
kumulatif demensia pada Parkinson disease adalah 46% pada 10 tahun; di antara pasien
Parkinson disease dengan kelangsungan hidup 20 tahun, 83% menderita demensia.
Demensia Parkinson disease adalah salah satu bentuk demensia Lewy bodies, istilah
yang juga termasuk demensia dengan Lewy bodies.
Parkinson disease lanjut ditandai dengan periode off yang parah, diskinesia,
gangguan kognitif, apatis, halusinasi, kantuk di siang hari yang berlebihan, disfungsi
otonom, disfagia sedang hingga berat, disartria sedang hingga berat, gangguan postural
dan keseimbangan, freezing of gait (episode singkat mendadak di mana seseorang tidak
dapat menggerakkan kakinya ke depan meskipun mencoba berjalan), jatuh berulang,
dan kecacatan yang membutuhkan bantuan untuk aktivitas hidup sehari-hari (ADLs).
Gejala lanjut umumnya memiliki sedikit atau tidak ada manfaat dari terapi Parkinson
disease karena perubahan yang menyebabkan disfungsi berada di luar jalur
dopaminergik.

15
Tatalaksana
Tatalaksana untuk Gejala Motorik
Tatalaksana farmakologis untuk gejala motorik Parkinson disease terutama
berbasis dopamin (Tabel 1). Preparat levodopa, agonis dopamin, dan inhibitor
monoamine oksidase-B (MAO-B) adalah terapi awal yang berguna. (Gambar 4, Gambar
5). Untuk individu muda dengan tremor yang menonjol, agen antikolinergik (misalnya,
trihexyphenidyl) berguna, tetapi kehati-hatian diperlukan karena potensi efek samping,
terutama yang berkaitan dengan kognisi.

16
 Meskipun sebelumnya banyak dokter menghindari levodopa untuk pengobatan
awal Parkinson disease, penelitian terbaru tidak mendukung pendekatan ini. Satu
percobaan (PD MED) menemukan bahwa individu yang secara acak ditugaskan untuk
memulai pengobatan dengan levodopa (n = 528) memiliki manfaat mobilitas yang kecil
tetapi persisten 7 tahun kemudian (peningkatan 1,8 poin [95% CI, 0,5-3,0; P = .005]
dalam skor rata-rata pada subskala mobilitas Kuisioner Parkinson disease-39 [10-item;
Rentang 0 hingga 40 poin]) dibandingkan dengan individu yang awalnya diobati dengan
agonis dopamin (n = 632) atau inhibitor MAO-B (n = 460). Kinerja ADL juga lebih
baik pada kelompok inisiasi levodopa selama 7 tahun (peningkatan 1,9 poin [95% CI,
0,7-3,0; P = .002] dalam skor rata-rata pada subskala ADL Parkinson Disease
Questionnaire-39 [6 item, rentang 0 hingga 24 poin]). Peserta yang levodopa dimulai
pertama kali lebih mungkin untuk mengembangkan diskinesia (hazard ratio, 1,52 [95%
CI, 1,16-2,00]; P = .003), tetapi tidak ada perbedaan dalam fluktuasi motorik antar
kelompok (hazard ratio, 1,11 [95% CI, 0,90-1,37]; P = .3). Ada kemungkinan yang
lebih besar untuk menghentikan studi pengobatan di antara peserta yang diacak untuk

17
memulai inhibitor MAO-B (72%) atau agonis dopamin (50%) dibandingkan di antara
peserta yang diacak untuk menerima levodopa (7%; P<0.001), biasanya karena efek
samping.
Lebih dari 40% individu yang diobati dengan agonis dopamin oral (ropinirole,
pramipexole) mengalami gangguan kontrol impuls (misalnya, gambling, pengeluaran
kompulsif, perilaku seksual dan makan yang abnormal, penggunaan obat kompulsif,
hobi). Individu yang menghentikan penggunaan agonis dopamin, sering karena
gangguan kontrol impuls, mengalami gejala withdrawl (misalnya, kecemasan, serangan
panik, lekas marah, diaforesis, nyeri, mengidam obat) 15% sampai 20% dari waktu.
Karena itu, terkadang agonis dopamin tidak dapat dihentikan meskipun efek samping
serius yang terkait seperti gangguan kontrol impuls.
Memilih strategi optimal untuk memulai pengobatan Parkinson disease
membutuhkan pengambilan keputusan bersama dengan pasien untuk
mempertimbangkan manfaat dan risiko. Penggunaan Levodopa menghasilkan perbaikan
yang lebih fungsional tetapi telah meningkatkan risiko diskinesia, terutama dengan
dosis yang lebih tinggi. Diskinesia berat jarang terjadi. Inhibitor MAO-B dan agonis
dopamin dikaitkan dengan pengurangan gejala yang kuat tetapi risiko diskinesia lebih
rendah; agonis dopamin dikaitkan dengan risiko efek samping yang lebih tinggi secara
keseluruhan. Pada akhirnya, sebagian besar individu dengan Parkinson disease
menggunakan obat-obatan dari berbagai kelas untuk mendapatkan manfaat
komplementer sambil membatasi dosis obat yang tinggi dan efek samping terkait dosis.
Seiring waktu, individu dengan Parkinson disease biasanya membutuhkan dosis
levodopa yang lebih sering (misalnya, setiap 2-3 jam) selain dosis yang lebih tinggi
(Gambar 3). Fenomena ini bukan karena toleransi obat atau hilangnya kemanjuran
levodopa. Seiring berkembangnya Parkinson disease, individu kehilangan respons
jangka panjangnya terhadap pengobatan dopaminergik, dan respons jangka pendeknya
menurun karena perubahan patofisiologis terkait penyakit di otak. Otak juga kehilangan
kemampuan untuk menyimpan dopamin ekstra (apakah diproduksi secara internal atau
disediakan melalui pengobatan) untuk digunakan nanti.
Berbagai ion obat merupakan tambahan yang berguna untuk levodopa (Gambar
4). Inhibitor MAO-B dan agonis dopamin diberikan 1 sampai 3 kali sehari (tergantung
pada obat, formulasi) selama perjalanan penyakit, tidak seperti levodopa, yang

18
membutuhkan dosis lebih sering dari waktu ke waktu. Catechol-HAI-methyltransferase
inhibitor dan MAO-B inhibitor memblokir enzim yang menurunkan dopamin,
memperpanjang manfaat levodopa. Untuk individu dengan periode off yang parah dan
onset yang tertunda dengan dosis berikutnya, injeksi apomorphine subkutan dan
levodopa inhalasi dapat digunakan untuk mencapai respon pengobatan yang lebih cepat.
Apomorphine subkutan diberikan sendiri melalui pena injeksi, dan levodopa inhalasi
terdiri dari bubuk enkapsulasi yang diberikan secara oral melalui inhaler. Masing-
masing terapi ini dapat digunakan hingga 5 kali sehari. Infus apomorphine intermiten
dan terus menerus tersedia di luar Amerika Serikat. Diskinesia diobati dengan
mengurangi obat dopaminergik atau menambahkan amantadine. Amantadine
immediate-release digunakan di luar label untuk diskinesia, dengan 2 extended-release
preparations yang disetujui oleh FDA.
Intervensi exercise yang efektif untuk Parkinson disease termasuk latihan gaya
berjalan dan keseimbangan, latihan resistensi progresif latihan treadmill, Latihan
kekuatan, latihan aerobik, pendekatan berbasis musik dan tari, dan tai chi. Pendekatan
latihan yang beragam dapat bermanfaat bagi aspek motorik yang berbeda dari
Parkinson disease. Selain itu, fisioterapi, terapi okupasi, dan terapi wicara (untuk
berbicara dan menelan) berguna. Intervensi terapi dapat membantu mempertahankan
atau memperbaiki gejala motorik, keseimbangan, gaya berjalan, dan fungsi serta
memberikan strategi untuk mengatasi hipofonia dan disfagia. Rujukan untuk konsultasi
terapi interdisipliner merupakan komponen penting dari perawatan berkualitas pada
Parkinson disease.
Terapi Lanjutan untuk Gejala Motorik
Stimulasi otak dalam, MRI-guided focused ultrasound, dan terapi dengan
suspensi enteral levodopa-carbidopa memerlukan penilaian pusat khusus untuk
menentukan kelayakan pasien, melakukan prosedur, dan mengelola pengobatan yang
sedang berlangsung dan optimalisasi perangkat (misalnya, parameter stimulasi
pemrograman dalam stimulasi otak dalam atau titrasi dosis suspensi enteral).
Pendekatan ini berguna untuk individu dengan Parkinson disease yang memiliki gejala
motorik yang responsif terhadap obat tetapi yang memiliki komplikasi seperti periode
tidak aktif atau diskinesia yang tidak responsif terhadap penyesuaian obat. Stimulasi

19
otak dalam dan ultrasound terfokus yang menargetkan thalamus dapat mengurangi
tremor refrakter obat.
Stimulasi otak dalam melibatkan penempatan bedah unilateral atau bilateral lead
(kabel) transkranial di nukleus subthalamic atau globus pallidus interna. Kabel ini
dipasang pada baterai di bagian dada, mirip dengan baterai alat pacu jantung. Setelah
pemulihan bedah, individu dengan stimulasi otak dalam menghadiri kunjungan
pemrograman untuk mengoptimalkan parameter stimulasi dan obat-obatan. Stimulasi
otak dalam digunakan untuk mengobati efek wearing-off yang melibatkan gejala
motorik, tremor, dan dyskinesia. Metaanalisis menunjukkan bahwa stimulasi otak dalam
meningkatkan skor motorik obat pada Unified Parkinson Disease Rating Scale (kisaran,
0-108 poin; perbedaan penting secara klinis minimal, 2,3-2,7 poin) sebesar 4,56 poin
(95% CI, 3,11-6,00) vs terapi medis terbaik dan skor di luar pengobatan sebesar 15,50
poin (95% CI, 12,60-18,39).
Pada Parkinson disease yang didominasi tremor, beberapa dokter menggunakan
stimulasi otak dalam ventralis intermedius nucleus (thalamic), MRI-guided focused
ultrasound, atau kurang umum, talamotomi tradisional. Target thalamic hanya untuk
tremor bukan gejala Parkinson disease lainnya. Ultrasonografi terfokus menggunakan
sinar ultrasonografi yang sangat terfokus untuk membakar target (thalamus) saat
menggunakan MRI untuk menargetkan dan memantau luasnya lesi. Lesi yang
dihasilkan meningkatkan skor tremor pada pengobatan sebesar 62% (kisaran
interkuartil, 22%-79%) tetapi hanya dapat dilakukan secara sepihak karena risiko efek
samping seperti gangguan bicara dan keseimbangan.
Karakteristik yang terkait dengan hasil stimulasi otak dalam yang lebih buruk
termasuk usia yang lebih tua (≥75 tahun), gangguan kognitif (terutama demensia), dan
adanya gejala levodopa yang tidak responsif (misalnya, gaya berjalan, gangguan
keseimbangan). Alat skrining berbasis kuesioner dan online dapat membantu
mengidentifikasi dan memilah kandidat yang tepat untuk stimulasi otak dalam. Teknik
skrining yang paling efektif adalah evaluasi dan diskusi tim multidisiplin yang
berpengalaman tentang potensi risiko dan manfaat, pendekatan bedah, pemilihan target
otak, dan optimalisasi obat dan stimulasi.
Suspensi enteral Levodopa-carbidopa juga mengobati fluktuasi motorik dan
diskinesia. Suspensi enteral levodopa-carbidopa adalah gel levodopa yang diberikan

20
terus menerus melalui pompa melalui jejunostomi transgastrik endoskopik perkutan,
menghasilkan kadar levodopa plasma yang lebih kontinu daripada dosis oral.
Pemrograman pompa terjadi di pusat-pusat terlatih. Pengobatan dengan suspensi enteral
levodopa-carbidopa mengurangi waktu istirahat (−1,19 jam per hari [95% CI, 2,25
hingga 0,12]) dan meningkatkan waktu ketika gejala terkontrol dengan baik tanpa
diskinesia yang mengganggu (0,55 jam per hari [95% CI, 0,20-0,90]). Efek samping
yang berkaitan dengan jejunostomi transgastrik endoskopik perkutan sering terjadi dan
termasuk komplikasi penyisipan perangkat, sakit perut, dislokasi tabung, dan knotting.

Tatalaksana Farmakologis untuk Gejala Nonmotorik

Kebanyakan obat yang digunakan untuk mengobati gejala nonmotorik bekerja
melalui neurotransmiter selain dopamin (Tabel 1). Tatalaksana simtomatik untuk gejala
nonmotorik mirip dengan tatalaksana untuk gejala ini pada populasi umum (non-
Parkinson disease). Bukti untuk tatalaksana ini khususnya pada orang dengan
Parkinson disease bervariasi.
Untuk demensia pada Parkinson disease, International Parkinson and
Movement Disorder Society, menunjuk rivastigmin berguna secara klinis, berdasarkan
double-blind clinical trial randomizing 362 orang dengan demensia Parkinson disease
untuk rivastigmine (3-12 mg setiap hari) dan 172 individu untuk plasebo. Peserta
menerima rivastigmine memiliki peningkatan rata-rata 2,1 poin pada Skala Penilaian
Penyakit Alzheimer 70 poin vs 0,7- penurunan poin pada kelompok plasebo (P <.001).
Donepezil dan galantamine mungkin berguna karena keterbatasan bukti untuk
mendukung efikasi mereka dalam Parkinson disease. Di sana tidak ada bukti yang
mendukung memantine atau pengobatan gangguan kognitif ringan.
Inhibitor reuptake serotonin selektif, inhibitor reuptake norepinefrin serotonin
selektif, dan antidepresan trisiklik semuanya berguna untuk mengobati depresi pada
Parkinson disease. Pramipexole, agonis dopamin, berguna untuk depresi pada beberapa
individu. Pendekatan nonfarmakologis seperti: terapi kognitif-perilaku dan stimulasi
repetitive transcranial magnetic mungkin berguna untuk mengobati depresi di
Parkinson disease. Tidak ada uji klinis acak untuk mengobati kecemasan pada penyakit
Parkinson. Pendekatan biasanya meniru yang ada di populasi umum. Tidak ada

21
farmakologi yang memadai pengobatan untuk apatis pada individu dengan Parkinson
disease.
Mengobati psikosis pada Parkinson disease harus dimulai dengan menyapih
obat-obatan yang berpotensi berkontribusi, seperti antikolinergik, amantadine, agonis
dopamin, inhibitor MAO-B, dan kadang-kadang levodopa. Kadang-kadang penyapihan
dibatasi oleh munculnya kembali gejala Parkinson disease yang sebelumnya terkontrol.
Jika psikosis berlanjut dan memerlukan pengobatan, ada 3 pilihan utama: pimavanserin,
clozapine, dan quetiapine. Obat antipsikotik lainnya harus dihindari mengingat risiko
efek samping termasuk memburuknya parkinsonisme dan kematian. Pimavanserin,
selective inverse serotonin 5-HT2A receptor agonist, adalah satu-satunya obat yang
disetujui FDA untuk psikosis Parkinson disease, tetapi data keamanan lebih dari 6
minggu masih kurang, dan pengiriman memerlukan apotek khusus. Clozapine bekerja
melalui jalur serotonergik dan dopaminergik. Beberapa uji klinis acak menunjukkan
bahwa clozapine meningkatkan psikosis Parkinson disease. Namun, pemberi resep dan
pasien harus mendaftar dalam program Risk Evaluation and Mitigation Strategy, dan
pemantauan rutin (awal, mingguan) untuk neutropenia diperlukan. Beberapa penelitian
gagal menunjukkan manfaat quetiapine pada psikosis Parkinson disease, tetapi banyak
yang memiliki ukuran sampel kecil. Quetiapine adalah obat antipsikotik yang paling
nyaman untuk diresepkan, sehingga umumnya digunakan dalam praktik klinis meskipun
tidak ada manfaat yang diamati dalam uji klinis. Semua obat antipsikotik, termasuk
yang paling aman pada Parkinson disease, memiliki peringatan kotak hitam mengenai
penggunaan pada individu dengan demensia.
Insomnia, kelelahan, dan kantuk di siang hari umum terjadi dan mungkin
melumpuhkan pada Parkinson disease, tetapi tidak ada pengobatan farmakologis untuk
gejala-gejala ini yang berhasil. Pendekatan insomnia adalah yang digunakan untuk
populasi geriatri umum. Gangguan perilaku tidur gerakan mata cepat diobati dengan
melatonin (6-15 mg) sebagai agen lini pertama dan clonazepam (0,5-1,0 mg) jika
diperlukan, tetapi bukti berkualitas tinggi masih kurang.
Perawatan untuk fitur otonom mirip dengan terapi pada kondisi lain.
Fludrocortisone, midodrine, dan droxidopa semuanya mungkin berguna untuk hipotensi
ortostatik. Probiotik dan serat prebiotik, makrogol, dan lubiprostone memiliki bukti
terbatas untuk mengobati konstipasi pada Parkinson disease. Berbagai prokinetik dan

22
pencahar biasanya digunakan. Ada beberapa studi khusus Parkinson disease untuk
mengobati gejala kencing. Sildenafil berguna untuk mengobati disfungsi seksual.
Injeksi toksin botulinum memiliki bukti paling banyak untuk mengobati sialorrhea pada
Parkinson disease, tetapi glikopirolat dan atropin sublingual juga diresepkan.
Pemilihan perawatan medis yang optimal untuk gejala nonmotorik didasarkan
pada kemungkinan efikasi dan profil efek samping. Agen dengan sifat antikolinergik
dapat memperbaiki disfungsi kemih atau sialorrhea tetapi berkontribusi pada
kebingungan dan halusinasi, terutama pada individu dengan gangguan kognitif.
Demikian pula, benzodiazepin dapat membantu tidur atau kecemasan tetapi dapat
memperburuk fungsi kognitif. Ada sedikit data tentang penggunaan cannabinoids, tetapi
beberapa uji klinis sedang berlangsung.

Tatalaksana paliatif
Tatalaksana paliatif pada Parkinson disease meliputi pengobatan gejala motorik
dan nonmotorik yang mengganggu, perencanaan perawatan lanjutan, penilaian
pengasuh, dan rujukan rumah sakit. Waktu rujukan rumah sakit didasarkan pada
penilaian klinis penurunan fungsional (misalnya, membutuhkan bantuan dengan semua
ADL), kehilangan ambulasi, inkontinensia, infeksi berulang, dan asupan oral yang tidak
mencukupi.

Terapi Modifikasi Penyakit

Saat ini, tidak ada terapi farmakologis yang mencegah atau menunda
perkembangan Parkinson disease. Sebuah uji klinis acak fase 2 baru-baru ini dari
latihan treadmill intensitas tinggi pada individu dengan Parkinson disease onset baru
menemukan secara signifikan lebih sedikit perburukan fungsi motorik pada kelompok
latihan intensitas tinggi daripada pada kelompok perawatan biasa. Studi lebih lanjut
diperlukan untuk menyelidiki apakah olahraga memodifikasi perkembangan Parkinson
disease.

Keterbatasan
Pertama, tinjauan ini dikembangkan dari tinjauan sistematis dan meta-analisis
yang diterbitkan. Pencarian literatur menggunakan filter PubMed yang divalidasi, tetapi

23
penggunaan filter ini mungkin melewatkan beberapa publikasi yang relevan. Kedua,
tidak semua aspek Parkinson disease diagnosis dan pengobatan dibahas (misalnya,
pendekatan untuk mendiagnosis aspek Parkinson disease seperti depresi, gangguan
kognitif). Ketiga, ada heterogenitas substansial dalam pendekatan individu untuk
mengobati Parkinson disease. Keempat, bukti spesifik Parkinson disease berkualitas
tinggi untuk mengobati sebagian besar gejala nonmotorik masih kurang.

24
 BAB III
PENUTUP

Parkinson disease adalah penyakit heterogen dengan bentuk progresif cepat dan
lambat. Tatalaksana melibatkan pendekatan farmakologis (biasanya dengan persiapan
levodopa yang diresepkan dengan atau tanpa obat lain) dan pendekatan
nonfarmakologis (seperti olahraga dan terapi fisik, pekerjaan, dan bicara). Pendekatan
seperti stimulasi otak dalam dan pengobatan dengan suspensi enteral levodopa-
carbidopa dapat membantu individu dengan tremor yang resistan terhadap obat, gejala
yang memburuk saat obat habis, dan diskinesia.

25