Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Penelitian Kardiovaskular 34Ž1997. 73–80

Tinjauan

Turunan sulfonilurea dalam penelitian kardiovaskular dan kardiovaskular

pasien
Carl E. Schotborghsebuah, Arthur AM Wildea, b,)
sebuahDepartemen Kardiologi Klinis dan Eksperimental, Pusat Medis Akademik, UniHAIersity Amsterdam, PO BOX 22700, 1100 DE Amsterdam,
Belanda
bInstitut Jantung-Paru, UniHAIersity of Utrecht, Utrecht, Belanda

Diterima 28 Oktober 1996; diterima 14 Januari 1997

Abstrak

Derivatif sulfonilurea adalah obat hipoglikemik yang sering digunakan dalam pengobatan diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin Ž
NIDDM.. Dalamb-sulfonilurea sel bertindak dengan memblokir saluran kalium yang sensitif terhadap ATPŽSaluran K.ATP.. Dalam beberapa

Diunduh dari tamu pada 22 Maret 2016

sistem organ, termasuk sistem kardiovaskular, reseptor sulfonilurea dan saluran K.ATP fungsional telah diidentifikasi. Di hati peran mereka
tidak jelas; efek kardioprotektif endogen telah disarankan. Tidak ada keraguan bahwa saluran K.ATP diblokir secara efektif oleh sulfonilurea.
Dalam dekade terakhir sulfonilurea telah banyak digunakan sebagai alat farmakologis dalam percobaanŽjantung. riset. Blokade saluran K.ATP
adalah mekanisme aksi seluler yang diusulkan untuk semua efek terkait sulfonilurea. Namun, arus membran lain juga terpengaruh. Selain itu,
metabolisme miokard dimodifikasi oleh pretreatment sulfonilurea. Oleh karena itu, perlu dipertanyakan secara serius apakah obat ini cocok
untuk menilai keterlibatan saluran K.ATP jantung, misalnya, pada kejadian yang berhubungan dengan iskemia. Efek merugikan dari
sulfonilurea dalam studi eksperimental pada iskemia miokard telah menimbulkan spekulasi apakah penggunaan obat ini secara luas pada
pasien dengan NIDDM, yang paling sering menderita penyakit jantung iskemik yang menyertai, harus dipertimbangkan kembali. Namun,
tinjauan literatur klinis mengungkapkan bahwa temuan yang paling konsisten adalah insiden yang lebih rendah dari aritmia ventrikel terkait
dengan penggunaan glibenklamid, sementara tidak ada kematian berlebih yang ditunjukkan untuk agen ini pada NIDDM dengan penyakit
jantung iskemik. Meskipun beberapa efek langsung pada pembuluh darah sistemik dan koroner, saat ini, tidak ada data klinis yang kuat atas
dasar yang turunan sulfonilurea harus ditahan dari pasien jantung.

Kata kunci:Sulfonilurea; Diabetes; Saluran kalium, peka terhadap ATP; Aritmia; Infark miokard; Iskemia miokard

1. Perkenalan reseptor fonylurea dan saluran K.ATP fungsional telah

Derivatif sulfonilurea adalah obat hipoglikemik yang
sering digunakan dalam pengobatan diabetes mellitus yang
tidak tergantung insulinŽNIDDM.. Cara kerja sulfonilurea
padab-sel telah dijelaskan dan melibatkan blokade saluran
kalium yang sensitif terhadap ATPŽSaluran K.ATP.. Theb-
reseptor sulfonilurea sel telah dimurnikan dan dikloningw1
x.Reseptor sulfonilurea itu sendiri Žbernama SUR1. tidak
memiliki sifat penghantar ion, tetapi bersama-sama dengan
K . penyearah ke dalamqsaluranŽdisebut Kir 6.2. itu
membentuk Kqsaluran dengan karakteristik yang sangat
mirip dengan saluran K.ATP pankreas fungsionalw2x.Sul-
diidentifikasi di beberapa sistem organ dan peran serta
fungsinya dalam keadaan fisiologis dan patofisiologis telah
dijelaskan di banyak dari mereka. Dalam membran mitokondria
berbagai jaringan, termasuk miokardium, saluran K.ATP juga
diekspresikanw3-5x.Pada tingkat molekuler jenis kedua dariŽ
sarkolema. reseptor sulfonilurea, yang ditunjuk SUR2, telah
diidentifikasi, dengan tingkat ekspresi tertinggi di otot jantung
dan rangkaw6,7x.Subdivisi lebih lanjut telah dijelaskan dengan
demonstrasi subtipe SUR2, yang ditunjuk SUR2A, secara
eksklusif diekspresikan di jantung dan otot rangka dan SUR2B,
diekspresikan di mana-mana dalam ini dan jaringan
ekstrapankreas lainnya.

)
Penulis yang sesuai. Telp.:q31 20 5663265; fax:q31 20 6975458. Waktu untuk peninjauan utama 29 hari.

0008-6363r97r$17.00 Hak Ciptaq1997 Elsevier Science BV Hak cipta dilindungi undang-undang. PII
S 0 0 0 8 - 6 3 6 3Ž 9 7 . 0 0 0 3 6 - 9
74 CE Schotborgh, AAM WilderKardioHAIPenelitian askular 34 (1997) 73–80
w7,8x.Hibridisasi in situ dari subtipe yang terakhir
menunjukkan pewarnaan spesifik pada struktur vaskular
jaringan ini dan misalnya pada lapisan muskularis usus.w7x.
Dalam analogi dengan SUR1, co-ekspresi SUR2A dan SUR2B
dengan Kir 6.2 menyusun kembali saluran K.ATP fungsional
dari masing-masing tipe jantung dan kerangkaw6xdan jenis
otot polosw8x.
Secara umum, saluran K.ATP menggabungkan keadaan
metabolisme sel dengan aktivitas listriknya. Dengan demikian,
dalamb-peran regulasi dalam menentukan sekresi insulin telah
ditetapkan. Dalam pembuluh darah sistemik dan koroner,
saluran K.ATP terlibat dalam pengaturan tonus pembuluh darah
w9x. Dalam neuron, saluran K.ATP dapat memodifikasi
pelepasan neurotransmitter. Namun, dalam jaringan miokard
perannya tidak jelas; peran protektif endogen telah disarankan.
Saluran K.ATP secara efektif diblokir oleh sulfony-
umpan. Properti ini telah mendorong banyak ilmuwan
dasar untuk menggunakan perwakilan dari kelompok ini,
paling sering glibenklamid, sebagai alat farmakologis dalam
penelitian eksperimental. Blokade saluran K.ATP adalah
mekanisme aksi seluler yang diusulkan untuk semua efek
terkait sulfonilurea. Efek lain dari turunan sulfonilurea telah
dijelaskan juga tetapi jarang dianggap berperan. Tinjauan
ini bertujuan, pertama-tama, untuk membahas apakah
semua efek sulfonilurea memang dijelaskan oleh blokade
saluran K.ATP.
Pembukaan saluran K.ATP miokard bersifat kardioprotektif,
seperti yang diekspresikan dalam variabel fungsional dan
metabolik yang berbedaw10x.Sulfonilurea secara konsisten
melawan efek menguntungkan dari pembuka saluran K.ATPŽ
lihat Ref.w10x untuk ditinjau.. Dengan tidak adanya pembuka
saluran K.ATP, sulfonilurea bahkan dapat memberikan efek
merusak pada jantung iskemik: misalnya, dalam hal
pengurangan waktu sebelum kontraktur iskemik berkembangw
11,12x,peningkatan ukuran infarkw13x,lebih menakjubkanw
11,14x,atau pencegahan pengkondisian sebelumnyaw15x.
Namun, aritmia terkait iskemia dapat dicegah dengan
pengobatan awal sulfonilureaw16x. Efek merusak dari
sulfonilurea telah menimbulkan spekulasi apakah penggunaan
obat ini secara luas pada pasien dengan NIDDM, yang paling
sering menderita penyakit jantung iskemik yang menyertai,
harus dipertimbangkan kembali. w15–17x.Selain penilaian kritis
mekanisme aksi mereka, data klinis yang relevan sehubungan
dengan efek merusak yang didalilkan ini akan dibahas.
2. Efek pada arus membran
Tidak ada keraguan bahwa turunan sulfonilurea secara
efektif memblokir saluran K.ATP miokard. Glibenklamid
perwakilan yang paling banyak digunakanŽgliburida. adalah
salah satu sulfonilurea yang paling kuatw18x.Secara klinis, pada
pasien yang menggunakan glibenklamid, ditemukan rentang
konsentrasi yang luasŽ0–1.5mMraku; berarti 0,5mMrl.w19x.
Eksperimen in vitro pada marmut terisolasi dan ventrikel tikus
miosit mengungkapkan bahwa kemanjuran penghambatan saluran
K.ATP miokard yang diinduksi glibenklamid, dibandingkan dengan
pankreasb-sel, relatif rendah dengan setengah max-
konsentrasi penghambatan hewanŽIC. 50dalam urutan 5-10
mMw20,21x.Meskipun nilai yang lebih rendah untuk saluran
K.ATP jantung telah dilaporkan jugaw22x,afinitas untuk
saluran K.ATP pankreas mungkin 3 kali lipat lebih tinggiw
15,18,23,24x.Sejalan dengan temuan ini adalah karakteristik
fungsional, termasuk afinitas yang lebih tinggi untuk
glibenklamid dalam urutan besarnya SUR1 yang sama
dengan SUR2w6x.Relevansi khusus untuk pertanyaan
apakah blok saluran K.ATP miokard terlibat dalam efek
merusak terkait sulfonilurea adalah pengamatan bahwa
kemanjurannya untuk memblokir saluran meningkat
dengan penurunan pHw25xdan berkurang setelah stres
metabolik yang berkepanjanganw20,26x.
Saluran K.ATP bukan satu-satunya saluran ionik jantung
dihambat oleh sulfonilurea. Baru-baru ini, glibenklamid telah
ditunjukkan untuk memblokir konduktansi klorida yang
. w27x.Koefisien Hill untuk
diaktifkan cAMPŽ SayaCl, cAMP
efek padaSayaCl, cAMPdan pada saluran K.ATP kira-kira serupa, tetapi
rentang konsentrasi efektif jauh lebih tinggiŽpenghambatan
setengah-maksimal dariSayaCl, cAMP"30mM w27xdibandingkan
dengan 5-10mM untuk penghambatan saluran K.ATP setengah
Diunduh dari tamu pada 22 Maret 2016
maksimal.Žlihat di atas.. Glibenclamide juga memblokir regulator
konduktansi transmembran cystic fibrosis, saluran klorida lain, yang
diekspresikan di jantung dengan fungsi yang tidak diketahui.
Tindakan pemblokiran tidak dapat diubah dengan penghambatan
setengah maksimal dalam rentang konsentrasi yang sebanding
w28x.Tidak diketahui apakah faktor
dengan pengaruhSayaCl, cAMP
berkaitan dengan iskemia memodifikasi sensitivitas
glibenklamid dari arus ini.
Dalam efek jaringan non-jantung pada saluran ion lainnyar
arus telah dijelaskan. Sedangkan pada pankreasb-sel
sulfonilurea tampaknya agak spesifik, tanpa efek pada dosis
yang relevan pada K . lainnyaqsaluranw29x,glibenklamid telah
terbukti menghambat tegangan-gated, Ca2q- dan K . bebas ATPq
saat ini dalam garis sel neuroblastoma manusia SH-SY5YŽsel
mengekspresikan beberapa sifat neuron noradrenergik.w30x.
Dalam sel otot polos pembuluh darah glibenklamidŽ10mM.
telah terbukti memodulasi Ca . tipe-L2qsaluran saat iniŽ
peningkatan dan penurunan telah dijelaskan, tergantung pada
keberadaan agonis BAY k-8644.w31xdan untuk menghilangkan,
pada tingkat saluran tunggal, peningkatan Ca . yang diinduksi
oleh pembuka saluran kalium2q-aktif Kqsaluranw32x.Sebaliknya,
pada sel otot polos yang diisolasi dari glibenklamid vena portal
kelinci tidak mempengaruhi Ca2q-aktif Kq
saluranw33x.Dalam persiapan yang sama, glibenclamide
menghambat blok yang diinduksi oleh pembuka saluran
kalium dari arus keluar osilasiw33x.Arus ini diyakini
ditimbulkan oleh Ca2qdilepaskan dari simpanan
intraseluler. Efek modulasi dari kedua pembuka saluran
kalium pinasidil dan glibenklamid menunjukkan efek
pada kinetika pelepasan kalsium dari simpanan ini, yang
diduga mewakili retikulum sarkoplasma.ŽSR.. Kon-
 CE Schotborgh, AAM WilderKardioHAIPenelitian askular 34 (1997) 73–80
kesimpulan telah dicapai oleh Chopra et al. yang
menggambarkan aksi langsung modulator saluran K.ATP
Žtermasuk glibenclamide dalam konsentrasi)mM. pada
simpanan kalsium intraseluler di otot polos saluran
napas kelinciw34x.Memang, di otot rangka Ca2qtranspor
melintasi membran SR dipengaruhi oleh keadaan Kq
saluran di membran SRw35x.Saluran K.ATP mungkin
terlibat dalam proses ini.
3. Efek pada metabolisme energi miokard
Sulfonilurea mempengaruhi metabolisme energi miokard. Di
jantung tikus aerobik tolbutamidŽdalam dosis yang relevan
secara klinis. glikogenolisis, pengambilan dan pemanfaatan
glukosa, dan pada saat yang sama menurunkan metabolisme
asam lemakw36,37x.Efek terakhir adalah karena
penghambatan langsung mitokondria carnitine
palmitoyltransferase, yang merupakan enzim pengatur utama
dalam oksidasi asam lemak. w38x.Sebagai alternatif, mungkin
berspekulasi bahwa blokade saluran K.ATP mitokondria,
dengan, dibandingkan dengan saluran K.ATP sarkolema,
afinitas yang kira-kira sama untuk sulfonilureaw4x,terlibat.
Sebagai hasil dari stimulasi produksi laktat glikolisis anaerobik
meningkat, sebelum tantangan metabolik apapunw39,40x,dan
dalam 30 menit kadar glikogen dapat menurun 30%w36,37x.
Karena efek ini, kontribusi metabolisme glukosa terhadap
sintesis ATP sangat ditingkatkan oleh tolbutamidw36,37x. Efek
ini, yang tidak bergantung pada insulin, bahkan lebih menonjol
pada jantung diabetesw37x.
Pengamatan bahwa produksi laktat dihambat selama
hipoksia miokardw20xdan iskemia miokardw41x mungkin
mencerminkan kandungan glikogen yang berkurang sebelum
acara eksperimental.
4. Dampak pada aksi sulfonilurea selama penghambatan metabolik-
gigitan
Efek sensitif glibenklamid selama penghambatan metabolik
termasuk pemendekan potensial aksi terkait hipoksia dan
iskemia, peningkatan konsentrasi kalium ekstraseluler.
. , penurunan insiden aritmia dan
tionŽwKqx Hai
terjadinya prekondisi. Pertanyaan yang harus dijawab sekarang
adalah apakah mungkin efek yang diinduksi sulfonilurea pada
arus membran selain saluran K.ATP atau pada glukosa miokard
dan metabolisme asam lemak bebas memiliki relevansi dengan
efek ini. Dapat dikatakan bahwa konsentrasi yang relatif tinggi
yang diperlukan untuk mempengaruhi arus lain menghalangi
efek yang dimediasi saluran non-K.ATP. Namun, seperti yang
disebutkan sebelumnya, sehubungan dengan kemanjuran
pemblokiran glibenklamid, telah ditunjukkan bahwa pH
intraseluler membuat saluran peka terhadap
75
glibenklamidw25x.Efek serupa mungkin ada untuk efek
yang dimediasi sulfonilurea lainnya.
Khususnya pemendekan potensial aksi dan peningkatan
Kqeflux secara luas diyakini hasil dari hipoksiaraktivasi
saluran K.ATP yang diinduksi iskemia. Keyakinan ini hampir
secara eksklusif didasarkan pada sensitivitas sulfonilurea
dari fenomena iniŽlihat Referensiw16xdanw42x.. Namun,
misalnya, sehubungan dengan potensi aksi yang diinduksi
hipoksia yang memperpendek berbagai arus lain mungkin
terlibat, termasukSayaCl, cAMPseperti yang telah disarankan
sebelumnyaw43x.Memang, modulasi konsentrasi klorida
ekstraseluler dan penambahan penghambat saluran klorida
Žyang tidak berpengaruh pada arus saluran K.ATP.
melemahkan pemendekan potensial aksi yang diinduksi
hipoksia awalw44x.Oleh karena itu, berpotensi blokade
yang diinduksi glibenklamid dariSayaCl, cAMPmungkin terlibat
dalam atenuasi pemendekan potensial aksi terkait hipoksia.
Pengamatan bahwa pemendekan potensial aksi yang
diinduksi forskolin dibalikkan oleh glibenclamidew27x
menguatkan saran ini. Perbedaan 3-6 kali lipat dalam
konsentrasi pemblokiran efektif akan menghalangi blokade
yang diinduksi glibenklamidSayaCl, cAMPterlibat, tetapi nilai-
nilai ini telah diperoleh dalam kondisi normoksik. Meskipun
pada tahap selanjutnya dari deprivasi metabolik, blok
Diunduh dari tamu pada 22 Maret 2016
saluran K.ATP glibenklamid menjadi kurang efisienw20,26x,
tidak ada informasi yang tersedia tentang kemanjuran
pemblokiran arus lain dalam kondisi serupa. Kami
sebelumnya telah mencatat bahwa penundaan waktu yang
diamati untuk saluran terbuka sebagai respons terhadap
hipoksiaw45x,iskemiaw46x atau penghambatan metabolikw
47xmemang sulit untuk didamaikan dengan keterlibatan
saluran K.ATP dalam pemendekan potensial aksi diniw42x.
Selain pertimbangan teoretis yang menghalangi peran kausatif
untuk setiap Kqsaluran dalam menentukan peningkatan Kqeflux,
argumen terakhir juga berlaku untuk peran potensial saluran K.ATP
dalam menjelaskan peningkatan Kqpenghabisanw42x.Selanjutnya,
pengamatan bahwa glibenklamid dapat mencegah K . yang
diinduksi hipoksiaqpenghabisan sebesar "50%, yang terjadi tanpa
adanya perubahan dalam durasi potensial aksi, juga menunjukkan
bahwa efek sulfonilurea pada Kq
penghabisan tidak terkait dengan saluran K.ATPw48x.Penting untuk
penjelasan alternatif untuk efek yang diinduksi sulfonilurea pada Kq
akumulasi mungkin penurunan kadar glikogen setelah
pretreatment dengan turunan sulfonilureaŽlihat di atas.. Efek
seperti itu akan mengurangi aktivitas glikolitik selama episode
iskemik berikutnya. Hal ini dapat mengakibatkan produksi laktat
yang lebih sedikit dan pengasaman intraseluler yang lebih sedikit.
Atenuasi pengasaman intraseluler telah terbukti terkait dengan
lebih sedikit Kqakumulasiw49x. Memang, iskemia-diinduksiw41xdan
penghabisan laktat yang diinduksi hipoksiaw20xtelah dilaporkan
dilemahkan setelah pra-perawatan glibenklamid dan kami telah
mengamati hubungan linier terbalik antara produksi laktat pra-
iskemik oleh glibenklamid dan efeknya pada kalium ekstraseluler.w
Wilde et al., pengamatan yang tidak dipublikasikanx.Sebagai
tambahan,3Spektroskopi resonansi magnetik nuklir-P selama
76 CE Schotborgh, AAM WilderKardioHAIPenelitian askular 34 (1997) 73–80
iskemia global pada jantung yang kekurangan glikogenŽ
dengan cara lain, termasuk prakondisi mana. mengungkapkan
lebih sedikit pengasaman intraseluler daripada di jantung
kontrolw50,51x.Pengasaman ekstraseluler tidak dipengaruhi
oleh glibenklamid dalam berbagai spesies yang melemahkan
peningkatan awal kalium ekstraseluler yang diinduksi oleh
iskemiaw40x,tapi ini mungkin ukuran yang terlalu kasar untukŽ
anaerobik. aktivitas glikolitik. Laktat telah terbukti mengurangi
durasi potensial aksiw52x,yang dengan sendirinya mungkin
melibatkan aktivasi saluran K.ATPw53x.Oleh karena itu,
penurunan efluks laktat yang diinduksi sulfonilurea dapat
berfungsi sebagai penjelasan alternatif untuk pelemahan
terkait pemendekan potensial aksi.
Efek menguntungkan dari sulfonilurea pada aritmia
selama iskemia akut mungkin berhubungan dengan
pemendekan potensial aksi dan redaman kenaikan.
diwKqx Hai. Terutama perlambatan konduksi, yaitu
berhubungan erat denganwKqx Hai, dianggap memainkan peran kunci dalam
aritmogenesis pada iskemia awal.
Berkenaan dengan pengkondisian awal, dua efek yang
diinduksi sulfonilurea dapat dianggap sebagai faktor pembaur
yang serius dalam menjelaskan efek modulasi dari
pengkondisian:Ž1. efek pada metabolisme yang dibahas di atas
dan Ž2. kemungkinan modulasi pelepasan adenosin, yang
tampaknya menjadi mediator penting dari prakondisi. Secara
umum, pengkondisian awal, yang juga menyebabkan
berkurangnya kandungan glikogen sebelum periode iskemik
indeks, dihilangkan oleh sulfonilurea.Žlihat Ref.w10x..
Pengurangan pra-iskemik dalam kandungan glikogen
melindungi jantung dari iskemia berkepanjangan berikutnya,
dalam hal cedera miokardŽyaitu, prakondisi.w54x.Namun,
potensi aksi berkepanjangan yang diinduksi sulfonilurea secara
bersamaan selama iskemia mungkin lebih besar daripada efek
ini dan oleh karena itu tidak menyebabkan atenuasi kerusakan
iskemik. Akhirnya, glibenklamid telah terbukti mempengaruhi
pelepasan adenosin. Hasil eksperimen kontroversial; Pelepasan
adenosin terkait iskemia pada kelinci tidak dipengaruhi oleh
glibenclamidew55x,tapi pada tikus 5XPelepasan adenosin yang
dimediasi nukleotidase dikurangi oleh glibenklamidŽdengan
cara yang bergantung pada konsentrasi; EC 0 510mM.w56x.Menjadi-
menyebabkan pelepasan adenosin selama iskemia
dipanggil dalam terjadinya prakondisi dimediasi oleh enzim
5X-nukleotidasew57x,setiap efek sulfonilurea pada jalur ini
akan berdampak pada pengkondisian awal.
Singkatnya, selain memblokir saluran K.ATP, ada banyak
efek sulfonilurea lainnya. Karena efek ini mungkin berdampak
pada, mungkin semua, kejadian terkait iskemia, kesesuaian
obat ini untuk penilaian keterlibatan saluran K.ATP jantung
telah dipertanyakan secara serius. Pemilihan konsentrasi yang
cermat dapat memberikan informasi yang berguna. Namun,
dengan tidak adanya data yang relevan, misalnya, kemanjuran
pemblokiran glibenklamid pada arus lain dalam kondisi
patofisiologis, pernyataan bahwa sulfonilurea tidak dapat
digunakan sama sekali untuk tujuan ini bahkan mungkin benar.
Demikian juga, penggunaan glibenklamid untuk membuktikan
keterlibatan K.ATP
saluran di otot polos pembuluh darah telah dipertanyakan w58
x.
5. NIDDM, turunan sulfonilurea dan penyakit jantung
Pasien NIDDM berada pada peningkatan risiko morbiditas
dan mortalitas kardiovaskularw59,60x.Pada pasien ini
sulfonilurea selalu menjadi landasan terapi oral w61x,terlepas
dari laporan awal Program Diabetes Grup Universitas yang
menyarankan hubungan antara terapi tolbutamid dan
peningkatan risiko kematian kardiovaskularw62x.Namun, tak
lama setelah kemunculannya, laporan ini menjadi banyak
dikritik karena alasan metodologis dan statistikw63–65x.Hasil
dari 7 studi epidemiologi lainnya yang dilakukan pada tahun
1970-an juga kontradiktif dan tidak konklusifw66x.Kemudian
Rytter dkk. membandingkan pasien dengan IDDM secara
retrospektif dengan pasien dengan NIDDM sehubungan
dengan prevalensi dan kematian infark miokard akutw60x.
Mereka menemukan angka kematian yang secara signifikan
lebih tinggi dari infark miokard akut pada pasien NIDDM yang
diobati dengan agen hipoglikemik oral dibandingkan pada
pasien NIDDM yang diobati dengan insulin.Ž50 vs 9,1%;
distribusi agen hipoglikemik tidak ditentukan. Perbedaan ini
Diunduh dari tamu pada 22 Maret 2016
tidak dapat dijelaskan dengan kontrol metabolik di rumah sakit
yang lebih baik pada pasien yang diobati dengan insulin.
Namun, keadaan metabolisme pra-rumah sakit, penentu hasil
dalam penelitian ini, tidak dilaporkan untuk kedua kelompokw
60x.Dalam analisis lain pasien diabetes dengan infark miokard,
pengobatan sulfonilurea tidak mempengaruhi hasil rumah sakit
dalam hal morbiditas.Žkegagalan pompa. dan kematianw67x.
Dalam penelitian ini, kontrol metabolik sebelumnya, yang dinilai
dengan glukosa glikosilasi, juga tidak memprediksi hasil.
Akhirnya, Ulvenstam et al. melaporkan tindak lanjut jangka
panjang pria diabetes yang selamat dari infark miokard
pertamaw68x.Hanya kecenderungan kematian yang lebih tinggi
di antara pasien yang diobati dengan sulfonilurea dibandingkan
dengan mereka yang menggunakan insulinŽIDDM dan NIDDM.
ditemukan w68x.Penafsiran hasil mengenai subkelompok yang
disebutkan di atas terhambat oleh sedikitnya jumlah pasien dan
kurangnya data yang memadai tentang variabel klinis, seperti
kontrol metabolik, ukuran infark, dan pengobatan bersamaan.
Penemuan cara kerja sulfonilurea Žblokade saluran K.ATP sel
B pankreas. dan keberadaan saluran K.ATP di jantung dan
jaringan pembuluh darah akhirnya memunculkan diskusi baru
tentang implikasi klinis dari penggunaan agen ini pada pasien
kardiovaskular.w15–17x.Diskusi ini sebagian besar didasarkan
pada data eksperimen yang menunjukkan interaksi signifikan
sulfonilurea dengan sistem kardiovaskular. Sebagian besar,
sebagian besar negatif, data telah ditinjau oleh Smits dan Thien
w17xdan oleh Leibowitz dan Cerasiw15xdan tidak akan terulang
disini. Kami akan fokus pada studi yang mengevaluasiŽ
langsung. efek kardiovaskular sulfonilurea pada manusia.
Dalam meninjau data ini kepentingan prinsip tidak
 CE Schotborgh, AAM WilderKardioHAIPenelitian askular 34 (1997) 73–80
apakah efek terkait sulfonilurea dimediasi oleh blok saluran
K.ATP atau tidak. Seperti yang dikemukakan oleh Smits dan
Thienw17x,konsentrasi sulfonilurea plasma pada pria pada
pengobatan kronis mungkin cukup untuk memblokir saluran
K.ATP vaskular dan jantung.
6. Efek kardiovaskular langsung dari sulfonilurea pada manusia
6.1. Nada vaskular
Sedangkan dalam model eksperimental yang berbeda
sulfonilurea telah terbukti mengganggu relaksasi otot polos
pembuluh darah koroner, tidak ada data seperti itu pada
manusia. Dalam sebuah studi oleh Nahser el al.w69x,
mengevaluasi cadangan aliran koroner maksimal dan
vasodilatasi koroner metabolik pada pasien diabetes dan non-
diabetes, tidak ada perbedaan yang ditemukan antara pasien
diabetes pada pengobatan insulin dan mereka pada turunan
sulfonilurea. Studi ini, bagaimanapun, tidak dirancang untuk
menyelidiki efek dari agen-agen ini pada karakteristik aliran
koroner. Selanjutnya, pada hari percobaan agen hipoglikemik
oral ditahan, mungkin mengakibatkan kadar serum terlalu
rendah untuk menimbulkan efek apapun.
Lebih banyak data tersedia tentang efek vaskular perifer dari
sulfonilurea pada manusia. Efek akut glibenklamid pada aliran
dasar dan respons hiperemik terhadap oklusi arteri pada betis
manusia dipelajari baru-baru ini. w70x.Setelah konsumsi oral
7,5 mg glibenclamide ada penurunan yang signifikan dalam
aliran awalŽ30 dan 42% dari nilai kontrol setelah 1 dan 2 jam.
dan dalam aliran reaktif puncak Ž22, 30 dan 28% dari nilai
kontrol setelah 1, 2 dan 3 jam, dan peningkatan durasi respon
hiperemik setelah 2 dan 3 jam. Volume hiperemik reaktif total
tidak dipengaruhi secara signifikan oleh glibenklamid. Plasebo
tidak menyebabkan perubahan signifikan pada salah satu
parameter iniw70x. Dalam penelitian lain ditunjukkan bahwa
efek vasodilator diazoksida berkurang secara signifikan dengan
infus glibenklamid secara bersamaan.w71x.Temuan penting
dalam dua penelitian ini adalah fakta bahwa glibenklamid
mampu menimbulkan efek vaskular yang terukur pada tingkat
serum terapeutik.Ž250 ngrmls0,5mM.w19,72x.
Mempertimbangkan tingkat pengikatan yang tinggi pada
albumin serum)99%.w73x, kadar serum glibenklamid bebas
dalam studi ini lebih rendah dari nilai ambang batas untuk
penghambatan efek pembuka saluran kalium pada aktivitas
vaskular Ž25 ngrmls0,05mM. dalam model eksperimenw74x.
Penemuan-penemuan iniw70,71xmungkin memiliki implikasi
klinis untuk pasien NIDDM dengan penyakit koroner yang
diobati dengan sulfonilurea. Namun, harus ditekankan bahwa
penelitian ini berhubungan dengan sukarelawan sehat dan
bahwa mungkin ada sensitivitas yang berbeda untuk
glibenklamid pada reseptor saluran K-ATP otot polos koroner
dan perifer. Selain itu, dengan desain hanya efek akut obat
yang diselidiki, tetapi telah ditunjukkan bahwa gliben-
77
clamid menginduksi peningkatan perubahan relatif dalam
indeks resistensi vaskular sistemik juga setelah 4 minggu
pengobatan sedangkan metformin, biguanide, tidak terkait
dengan sulfonilurea, tidak berpengaruhw75x.
6.2. Iskemia miokard dan pengkondisian sebelumnya
Meskipun efek sulfonilurea pada tingkat terapeutik pada
pembuluh darah koroner manusia masih harus ditentukan,
beberapa bukti bahwa miokardium manusia sensitif terhadap
tingkat glibenklamid seperti itu sudah ada. Pemberian oral 10
mg glibenklamid, sebelum prosedur, menghilangkan atenuasi
pergeseran segmen ST pada inflasi balon kedua selama
angioplasti koroner.w76x.Penghambatan rekrutmen sirkulasi
kolateral oleh glibenklamid sebagai penjelasan yang mungkin
untuk temuan ini sangat tidak mungkinŽberdasarkan penilaian
angiografi., menunjukkan efek miokard langsung dari
glibenklamid pada prakondisi iskemik. Juga dalam model in
vitro menggunakan trabekula atrium kanan glibenklamid
mencegah prakondisi 'iskemik'w77x.Karena prakondisi
dianggap melindungi miokardium terhadap kejadian iskemik
berikutnya, mengakibatkan infark miokard yang kurang luas
dan hasil klinis yang lebih baik.w78,79x,penggunaan
glibenklamid mungkin memiliki efek merusak pada pasien
dengan iskemia miokard berulang yang diobati dengan agen
Diunduh dari tamu pada 22 Maret 2016
ini.
6.3. Aritmia
Dalam berbagai model eksperimental pretreatment iskemia
akut dengan sulfonilurea terbukti antiaritmia selama iskemia
miokardw16x.Data klinis tampaknya menguatkan hasil ini.
Dalam studi crossover acak di NIDDMŽglibenklamid versus
metformin., glibenklamid secara signifikan mengurangi
kejadian kompleks prematur ventrikel dan takikardia ventrikel
selamaŽspontan. iskemia miokard sementaraw80x.
Glibenclamide tidak mengubah beban iskemik atau
mengganggu aritmia yang tidak terkait iskemiaw80x.Dalam
sebuah penelitian pada pasien NIDDM yang menderita infark
miokard akut, fibrilasi ventrikelŽVF. terjadi secara signifikan
lebih jarang pada kelompok yang diobati dengan glibenklamid
dibandingkan pada pasien NIDDM yang diobati dengan cara
lain dan dibandingkan pada non-diabetes.Ž1,7 vs 7,9 dan 9,9%,
masing-masing.w81x.Meskipun parameter demografi, klinis
dan pengobatan sebanding pada ketiga kelompok, ada tingkat
kematian yang jauh lebih tinggi pada pasien diabetes yang
diobati dengan non-glibenklamid, yang terkait dengan insiden
gagal jantung yang lebih tinggi pada kelompok ini.w81x.
Temuan ini menunjukkan adanya perancu yang tidak diketahui,
mendorong interpretasi yang hati-hati dari data dari penelitian
ini. Di sisi lain, baru-baru ini disajikan data dari studi
retrospektif besar pada pasien dengan infark miokard akut,
juga menunjukkan bahwa tingkat VF pada pasien pada
glibenclamide lebih rendah daripada penderita diabetes pada
gliclazide atau insulin.w82x.Dalam penelitian ini, berbeda
dengan penelitian sebelumnyaw81x,Tingkat VF sama dengan
non-diabetesw82x.
78 CE Schotborgh, AAM WilderKardioHAIPenelitian askular 34 (1997) 73–80
Studi yang melibatkan sulfonilurea generasi pertama pada
penderita diabetes dengan infark miokard akut memberikan hasil
yang bervariasi. Kecenderungan ke arah insiden yang lebih tinggi
dari VF awal ditunjukkan pada penderita diabetes pada pengobatan
oralŽterutama sulfonilurea., dibandingkan dengan mereka yang
diobati dengan insulin atau diet sajaŽ12 vs 3 dan 7%, masing-
masing.w83x.Dalam penelitian serupa yang membandingkan ketiga
kelompok ini, tidak ada perbedaan dalam kejadian VF primer yang
diamati sama sekaliw84x.Dalam kedua studi, waktu dari timbulnya
gejala hingga masuk rumah sakit, faktor penting dalam hal kejadian
VF primer, bagaimanapun tidak dilaporkan.
6.4. Efek lainnya
Beberapa peneliti melaporkan efek inotropik positif dari
sulfonilureaw85,86x,sedangkan yang lain gagal
mengkonfirmasi temuan iniw87,88x.Studi in vitro
menunjukkan bukti efek menguntungkan dari turunan
sulfonilurea tertentu pada faktor risiko kardiovaskular
seperti agregasi trombosit dan fibrinolisis.w15,66x.Namun,
relevansi klinis dari efek ini tidak jelas.
7. Ringkasan
Singkatnya, temuan yang paling konsisten mengenai
efek jantung dari turunan sulfonilurea pada NIDDM
dengan penyakit jantung iskemik adalah insiden yang
lebih rendah dari aritmia ventrikel yang terkait dengan
penggunaan glibenklamid, sementara tidak ada
kematian berlebih yang ditunjukkan untuk agen ini. Efek
blokade prekondisi miokard oleh agen ini masih harus
dievaluasi sehubungan dengan titik akhir klinis. Perlu
dicatat bahwa dalam penelitian yang lebih tua, kelebihan
kematian kardiovaskular pada penderita diabetes yang
menggunakan sulfonilurea adalah temuan yang tidak
konsisten dan bahwa dalam penelitian tersebut hampir
hanya agen generasi pertama yang digunakan.
Selanjutnya, temuan dari studi tersebut mungkin tidak
berlaku untuk praktik klinis saat ini. Berdasarkan efek
langsung yang dijelaskan di atas, saat ini,
ucapan terima kasih
Dr. AAM Wilde adalah peneliti klinis untuk Yayasan
Jantung BelandaŽhibah NHS D95r014..
Referensi
w1xAquilar-Bryan L, Nichols CG, Wechsler SW, dkk. Kloning darib
reseptor sulfonilurea afinitas tinggi sel: pengatur sekresi
insulin. Sains 1995;268:423–426.
w2xInagaki N, Gonoi T, Clement IV JP, dkk. Rekonstitusi dariSayaKATP:
subunit penyearah ke dalam ditambah reseptor sulfonilurea. Sains
1995;270:1166–1170.
w3xInoue I, Nagase H, Kishi K, Higuti T. ATP-sensitif Kqsaluran masuk
membran dalam mitokondria. Alam 1991;352:244–247.
w4xPaucek P, Miranova G, Mahdi F, Beavis AD, Woldegiorgis G,
Bawang putih KD. Rekonstitusi dan pemurnian parsial K . yang sensitif
terhadap glibenklamid, bergantung pada ATPqsaluran dari mitokondria
hati tikus dan jantung sapi. J Biol Chem 1992;267:26062–26069.
w5xGarlid KD, Paucek P, Yarov-Yarovoy V, Sun X, Schindler PA. Itu
mitokondria KATPsaluran sebagai reseptor untuk pembuka saluran
kalium. J Biol Chem 1996;271:8796–8799.
w6xInagaki N, Gonoi T, Clement IV JP, dkk. Keluarga sulfonilurea
reseptor menentukan sifat farmakologis ATP-sensitif Kqsaluran.
Neuron 1996; 16:1011–1017.
w7xChutkow WA, Simon C, Le Beau M, Burant CF. Kloning, tisu
ekspresi, dan lokalisasi kromosom SUR2, subunit pengikat obat
yang diduga dari saluran KATP jantung, otot rangka, dan
vaskular. Diabetes 1996;45:1439–1445.
w8xIsomoto S, Kondo C, Yamada M, dkk. Sulfonilurea baru
bentuk reseptor dengan BIRŽKir 6.2. K . sensitif ATP tipe otot
polosqsaluran. J Biol Chem 1996;271:24321–24324.
w9xQuayle JM, Standen NB. Saluran K.ATP di pembuluh darah halus
otot. Cardiovasc Res 1994;28:797–804.
w10xDJ mobil jenazah. Aktivasi saluran kalium sensitif ATP: sebuah novel
pendekatan farmakologis untuk perlindungan miokard? Cardiovasc Res
1995;30:1–17.
w11xCole WC, McPherson CD, Sontag D. ATP diatur Kqsaluran
melindungi miokardium terhadap iskemiarkerusakan reperfusi. Circ Res
1991;69:571–581.
w12xMitani A, Kinoshita K, Fukamachi K, dkk. Efek glibenklamid
dan nicorandil pada fungsi jantung selama iskemia dan reperfusi.
Diunduh dari tamu pada 22 Maret 2016
Am J Physiol 1991;261:H1864–H1871.
w13xAuchampach JA, Maruyama M, Cavero I, Gross GJ. K . yang baruq
pembuka saluran aprikalimŽRP 52891. mengurangi ukuran infark
eksperimental pada anjing tanpa adanya perubahan hemodinamik. J
Pharmacol Exp Ada 1991;259:961–967.
w14xAuchampach JA, Maruyama M, Cavero I, Gross GJ. Farmakologi-
bukti kal untuk peran saluran kalium yang bergantung pada ATP dalam
pemingsanan miokard. Sirkulasi 1992; 86:311–319.
w15xLeibowitz G, pengobatan Cerasi E. Sulphonylurea pada pasien NIDDM
dengan penyakit kardiovaskular: berkah campuran. Diabetologica
1996;39:503–514.
w16xWilde AAM, Janse MJ. Efek elektrofisiologis dari ATP-sensi-
modulasi saluran kalium aktif: implikasi untuk aritmogenesis.
Cardiovasc Res 1994;28:16–24.
w17xSmits P, Thien T. Efek kardiovaskular dari turunan sulfonilurea
tif. Implikasi untuk pengobatan NIDDM. Diabetologica
1995;38:116-121.
w18xZunckler BJ, Lenzen S, Cara K, dkk. Tergantung konsentrasi
efek tolbutamide, meglitinide, glipizide, glibenclamide, dan
diazoxide pada K yang diatur ATPqarus di pankreasb-sel.
Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1988;337:225–230.
w19xSartor G, Melander A, Scherstén B, Wåhlin-Boll E. Serum gliben-
klamid pada pasien diabetes, dan pengaruh makanan pada kinetika
dan efek glibenklamid. Diabetologia 1980;18:17–22.
w20xVenkatesh N, Lampu ST, Weiss JN. Sulfonilurea, peka terhadap ATP
Kqsaluran, dan K . selulerqkehilangan selama hipoksia, iskemia, dan
penghambatan metabolisme di ventrikel mamalia. Circ Res 1991;69:623–
637.
w21xRipoll C, Lederer J, Nichols CG. Pada mekanisme penghambatan
KATPsaluran oleh glibenklamid dalam miosit ventrikel tikus. J
Cardiovasc Electrophysiol 1993;438–447.
w22xFindlay I. Penghambatan ATP-sensitif Kqsaluran di jantung
otot oleh obat sulfonilurea glibenklamid. J Pharmacol Exp There
1992;261:540–545.
w23xSchmid-Antomarchi H, De Weille J, Fosset M, Lazdunski M. The
reseptor untuk sulfonilurea antidiabetes mengontrol aktivitas K .
termodulasi ATPqsaluran dalam sel yang mensekresi insulin. J Biol Chem
1987;262:15840-15844.
 CE Schotborgh, AAM WilderKardioHAIPenelitian askular 34 (1997) 73–80
w24xSturgess NC, Kozlowski RZ, Carrington CA, dkk. Efek dari
sulfonilurea dan diazoksida pada sekresi insulin dan saluran sensitif
nukleotida dalam garis sel yang mensekresi insulin. sdr J Pharmacol
1988;95:83–94.
w25xFindlay I. Efek pH pada penghambatan oleh obat sulfonilurea
K . yang peka terhadap ATPqsaluran di otot jantung. J Pharmacol Exp
There 1992;262:71–79.
w26xFindlay I. Obat sulfonilurea tidak lagi menghambat K . yang sensitif terhadap ATPq
saluran selama stres metabolik di otot jantung. J Pharmacol Exp
There 1993;266:456–467.
w27xTominaga M, Horie M, Sasayama S, Okada Y. Glibenclamide, dan
K . yang peka terhadap ATPqchannel blocker, menghambat Cl . yang diaktifkan cAMPkamu
konduktansi. Circ Res 1995;77:417–423.
w28xSheppard DN, Welsch MJ. Pengaruh K . yang peka terhadap ATPqsaluran
regulator pada cystic fibrosis transmembran konduktansi regulator
arus klorida. J Gen Physiol 1992;100:573–591.
w29xTrube G, Rorsman P, Ohno-Shosaku T. Efek berlawanan dari tolbu-
tamide dan diazoxide pada K . yang bergantung pada ATPqsaluran di
pankreas tikusb-sel. Pflügers Arch 1986;407:493–499.
w30xReeve HL, Vaughan PFT, Peers C. Glibenclamide menghambat a
K . gerbang teganganqsaat ini dalam garis sel neuroblastoma manusia
SH-SY5Y. Neurosci Lett 1992;135:37–40.
w31xBian K, tindakan Hermsmeyer K. Glyburide pada dihydropyridine-
Ca sensitif2q saluran di otot pembuluh darah tikus. J Vasc Res
1994;31:256–264.
w32xGelband CH, McCullough JR, van Breemen C. Modulasi dari
Ca vaskular2q-aktif Kqsaluran oleh cromakalim, pinacidil dan
glyburide. Biophys J 1990;57:509aŽAbstrak..
w33xXiong Z, Kajioka S, Sakai T, dkk. Pinasidil menghambat ryanodine-
arus keluar yang sensitif dan glibenklamid menentang aksinya
dalam sel dari vena portal kelinci. Br J Pharmacol 1991;102:788–790.
w34xChopra LC, Twort CHC, Ward JPT. Aksi langsung BRL 38227
dan glibenklamid pada simpanan kalsium intraseluler dalam kultur otot
polos saluran napas kelinci. Br J Pharmacol 1992;105:259–260.
w35xFink RHA, Stephenson DG. Ca2qgerakan dalam otot termodulasi
oleh negara bagian Kqsaluran dalam membran retikulum
sarkoplasma. Pflügers Arch 1987;409:374–380.
w36xKramer JH, Lampson WG, Schaffer SW. Efek tolbutamid pada
metabolisme energi miokard. Am J Physiol 1983;245:H313–H319. w
37xTan BH, Wilson GL, Schaffer SW. Pengaruh tolbutamid pada my-
metabolisme jantung dan kinerja mekanik tikus diabetes.
Diabetes 1984;33:1138-1143.
w38xMasak GA. Sulfonilurea hipoglikemik glyburide dan tolbu-
tamide menghambat oksidasi asam lemak dengan menghambat carnitine
palmitoyltransferase. J Biol Chem 1987;262:4968–4972.
w39xWeiss JN, Lampu ST. K . peka-ATP jantungqsaluran. Bukti
untuk regulasi preferensial oleh glikolisis. J Gen Physiol
1989;94:911–935.
w40xWilde AAM, Escande D, Schumacher CA, dkk. Akumulasi kalium-
lasi di jantung mamalia iskemik global: Sebuah peran untuk
saluran kalium ATP-sensitif. Circ Res 1990;67:835–843.
w41xGwlt M, Norton B, Henderson CG. Studi farmakologi Kq
kehilangan dari miokardium iskemik in vitro: peran K . yang bergantung pada ATPq
saluran dan penghabisan yang digabungkan dengan laktat. Eur J Pharmacol
1993;236:107-112.
w42xWilde AAM, Aksnes G. Kehilangan kalium miokard dan depolarisasi sel
pada iskemia dan hipoksia. Cardiovasc Res 1995;29:1–15. w43x
Harvey RD, Hume JR. Regulasi otonom dari arus klorida masuk
jantung. Sains 1989; 244:983–985.
w44xRuiz Petrich E, Zumino AP, Schanne OF. Potensial aksi awal
pemendekan di jantung hipoksia: peran arus kloridaŽs. diperantarai oleh
pelepasan katekolamin. Kardiol Sel J Mol 1996;28:279–290.
w45xBenndorf K, Friedrich M, Hirche Hj. Anoksia membuka K . yang diatur ATP
saluran dalam sel jantung terisolasi dari marmot. Pflügers Arch
1991;419:108–110.
w46xHenry P, Popescu A, Pucéat M, Hinescu ME, Escande D. Akut
79
iskemia simulasi menghasilkan penghambatan dan aktivasi Kq
arus dalam miosit ventrikel terisolasi. Cardiovasc Res
1996;32:930–939.
w47xVeldkamp MW, van Ginneken ACG, Opthof T, Wilde AAM,
Bouman LN. Penghambatan metabolik yang diinduksi pemendekan potensial
aksi bertepatan dengan peningkatan arus keluar seluruh sel, tetapi tidak
dengan pembukaan saluran K.ATP tunggal di membran patch. Dikirim tahun
1996.
w48xYan GX, Yamada KA, Kléber AG, McHowat J, Corr PB. Disosiasi-
tion antara K . selulerqkehilangan, pengurangan waktu repolarisasi, dan
tingkat ATP jaringan selama hipoksia miokard dan iskemia. Circ Res
1993;72:560–570.
w49xCascio WE, Yan G, Kleber AG. Perubahan awal ekstraseluler
kalium dalam miokardium kelinci iskemik. Peran akumulasi dan
difusi karbon dioksida ekstraseluler. Circ Res 1992;70:409– 422.
w50xSchaffer S, Carr LJ, Prussel E, Ramasamy R. Efek glikogen
penipisan pada cedera iskemik di hati tikus yang terisolasi: wawasan tentang
pengkondisian awal. Am J Physiol 1995;268:H935–H944.
w51xCross HR, Opie LH, Radda GK, Clarke K. Adalah glikogen tinggi
kandungan bermanfaat atau merugikan pada jantung tikus yang iskemik? Circ Res
1996;78:482–491.
w52xWisner SB. Efek kelebihan laktat pada rangsangan
serat Purkinje domba. J Elektrokardiol 1974; 7:17–26.
w53xKeung EC, Li Q. Laktat mengaktifkan saluran kalium yang sensitif terhadap ATP
nels di miosit ventrikel marmot. J Clin Invest 1991;88:1772–
1777.
w54xWolfe CL, Sievers RE, Visseren FJL, Donelly TJ. Kehilangan miokard-
perlindungan dial setelah pengkondisian awal berkorelasi dengan
Diunduh dari tamu pada 22 Maret 2016
perjalanan waktu pemulihan glikogen dalam segmen prakondisi.
Sirkulasi 1993;87:881–892.
w55xCohen MV, Snell KS, Tsuchida A, van Wylen DGL, Downey JM.
Efek anestesi dan KqBlokade saluran ATP pada akumulasi
adenosin interstisial di miokardium kelinci iskemik. Basic Res
Cardiol 1995;90:410–417.
w56xSato T, Obata T, Yamanaka Y, Arita M. Glibenclamide menurun
produksi adenosin di hati tikus dengan menghambat 5X-nukleotidase.
Sirkulasi 1996;94Žsuppl I.:I-364ŽAbstrak..
w57xKitakaze M, Hori M, Morioka T, dkk. Efek pembatasan ukuran infark dari
prakondisi iskemik ditumpulkan oleh penghambatan 5Xaktivitas
-nukleotidase dan pelemahan pelepasan adenosin. Sirkulasi
1994;89:1237–1246.
w58xSanquineti MC. Modulasi saluran kalium oleh antiaritmia
mik dan obat antihipertensi. Hipertensi 1992;19:228–236. w59x
Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannell WB. Morbiditas dan
kematian pada penderita diabetes di populasi Framingham. Enam belas tahun
studi tindak lanjut. Diabetes 1974;23:105–111.
w60xRytter L, Troelsen S, Beck-Nielsen H. Prevalensi dan mortalitas
infark miokard akut pada pasien diabetes. Perawatan Diabetes
1985;8:230-234.
w61xGrup LC. Sulfonilurea pada NIDDM. Perawatan Diabetes 1992;15:737–
754.
w62xAnonim. Sebuah studi tentang efek agen hipoglikemik pada
komplikasi vaskular pada pasien dengan diabetes onset dewasa. II. Hasil
kematian: Program Diabetes Kelompok Universitas. Diabetes 1970;19Ž
suppl 2.:747–830.
w63xSeltzer HS. Ringkasan kritik terhadap temuan dan kesimpulan
dari Program Diabetes Grup UniversitasŽUGDP.. Diabetes
1972;21:976-979.
w64xFeinstein AR. Biostatistik klinis. XXXV. klinis yang persisten
kegagalan dan kekeliruan studi UGPD. Clin Pharmacol There
1976;19:78–93.
w65xKilo C, Miller JP, Williamson JR. Tumit Achilles dari Universitas-
Program Diabetes Kelompok kota. J Am Med Assoc 1980;243:450–457. w
66xHuupponen R. Efek kardiovaskular yang merugikan dari sulfonilurea
narkoba. Signifikansi klinis. Med Toxicol 1987; 2: 190–209.
80 CE Schotborgh, AAM WilderKardioHAIPenelitian askular 34 (1997) 73–80
w67xYudkin JS, Oswald GA. Penentu masuk rumah sakit dan
kasus kematian pada pasien diabetes dengan infark miokard. Perawatan
Diabetes 1988; 11:351–358.
w68xUlvenstam G, berg A, Bergstrand R, dkk. Prognosis jangka panjang
setelah infark miokard pada pria dengan diabetes. Diabetes
1985;34:787-792.
w69xNahser PJ, Brown RE, Oskarsson H, Winniford MD, Rossen JD.
Cadangan aliran koroner maksimal dan vasodilatasi koroner metabolik
pada pasien dengan diabetes mellitus. Sirkulasi 1995;91:635–640.
w70xKosmas EN, Levy RD, Hussain SNA. Efek akut glyburide pada
pengaturan aliran darah perifer pada manusia normal. Eur J
Pharmacol 1995;274:193–199.
w71xBijlstra PJ, Lutterman JA, Russell FGM, Thien T, Smits P. Interac-
tion turunan sulfonilurea dengan saluran sensitif ATP vaskular pada
manusia. Diabetologia 1996; 39:1083–1090.
w72xGrup L, Grup PH, Stenman S, dkk. Perbandingan farmakoki-
efek metabolik, dan aksi glyburide dan glipizide selama pengobatan
jangka panjang. Perawatan Diabetes 1987; 10:671–678.
w73xCrooks MJ, Brown KF. Pengikatan sulfonilurea ke serum
albumin. J Pharm Pharmacol 1974;26:304–311.
w74xMeisheri KD, Khan SA, Martin JL. Farmakologi vaskular
vaskular Kqsaluran: interaksi antara glyburide dan pembuka
saluran kalium. J Vasc Res 1993;30:2–12.
w75xChan JCN, Tomlinson B, Critchley JAJH, Cockram CS, Walden RJ.
Efek metabolik dan hemodinamik metformin dan glibenklamid
pada pasien NIDDM normotensif. Perawatan Diabetes 1993;
16:1035–1038.
w76xTomai F, Crea F, Gaspardone A, dkk. Prakondisi iskemik
selama angioplasti koroner dicegah oleh glibenklamid, K .
sensitif-ATP selektifqpemblokir saluran. Sirkulasi 1994;90:700–
705.
w77xPidato-Dick ME, Grover GJ, Yellon DM. Apakah prakon-
Ditioning pada manusia melibatkan protein kinase C dan K . yang
bergantung pada ATPqsaluran? Studi fungsi kontraktil setelah iskemia
simulasi dalam model in vitro atrium. Circ Res 1995;77:1030–1035.
w78xKloner RA, Shook T, Przyklenk K, dkk. Perubahan angina sebelumnya
hasil di rumah sakit di TIMI 4. Klinis berkorelasi dengan
preconditioning? Sirkulasi 1995;91:37–47.
w79xOttani F, Galvani M, Ferrini D, dkk. Angina prodromal membatasi infark
ukuran. Peran untuk prakondisi iskemik. Sirkulasi 1995;91:291– 297.
w80xCacciapuoti F, Spiezia R, Bianchi U dkk. Efektivitas gliben-
clamid pada aritmia ventrikel iskemik miokard pada diabetes
mellitus yang tidak tergantung insulin. Am J Cardiol 1991;67:843–
847. w81xLomuscio A, Vergani D, Marano L, Castagnone M, Fiorentini C.
Efek glibenklamid pada fibrilasi ventrikel pada penderita diabetes yang
tidak tergantung insulin dengan infark miokard akut. Dis Arteri Koron
1994;5:767–771.
w82xDavis TME, Parsons RW, Broadhurst R, Hobbs M, Jamrozik K.
Aritmia dan kematian setelah infark miokard pada pasien
diabetes: hubungan dengan pengobatan diabetes. Diabetes
1996;39Žsuppl 1.:A51ŽAbstrak..
w83xSoler NG, Pentakosta BL, Bennett MA, dkk. Perawatan koroner untuk
infark miokard pada penderita diabetes. Lancet 1974; 1:475–477.
w84xLichstein E, Kuhn LA, Goldburg E, dkk. pengobatan diabetes dan
fibrilasi ventrikel primer pada infark miokard akut. Am J Cardiol
1976;38:100-102.
w85xRothschild MA, Rothschild AH, Pfeifer MA. Aksi inotropik dari
tolbutamid dan gliburida. Clin Pharmacol There 1989;45:642–649. w
86xHildner FJ, Yeh BK, Javier RP, Fester A, Samet P. Aksi inotropik
tolbutamide pada miokardium manusia. Cathet Cardiovasc Diagn
1975; 1:47–57.
w87xSykes CA, Wright AD, Malins JM, Pentakosta BL. Perubahan dalam
interval waktu sistolik selama pengobatan diabetes mellitus. Br
Diunduh dari tamu pada 22 Maret 2016
Heart J 1977;39:255–259.
w88xDubach UC, Burckhardt D, Raeder EA, dkk. Efek intravena
glibornuride dan tolbutamide pada kontraktilitas miokard. Kardiologi
1979;64:208–214.