MAKALAH KIMIA MEDISINAL I

DIURETIK
FARMASI S1 REGULER 2006
DEPARTEMEN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN
ALAM
UNIVERSITAS INDONESIA
DEPOK
2008
2
Diuretik
Diuretik didefinisikan sebagai suatu bahan kimia yang meningkatkan
kecepatan pembentukan urin. Kerja utama dari kebanyakan diuretik adalah
penghambatan langsung transport Na
+
pada satu atau lebih dari empat daerah
anatomi utama sepanjang saraf di mana terjadinya reabsorbsi Na
+
. Karena sistem
transportasi Na
+
pada setiap daerah unik, ada sebuah perbedaan keistimewaan
struktur relatif yang kaku yang harus dimiliki oleh diuretik untuk menghambat
reabsorbsi pada masing-masing daerah. ambahan penting adalah peristiwa yang
lain atau tidak langsung yang dicetuskan sebagai hasil dari kerja utama diuretik.
!ifat dan besar dari banyak pengamatan efek yang kedua tergantung tempat kerja
diuretik dan respon dari daerah saraf "downstream# untuk mempertinggi
penghantaran cairan, Na
+
, atau $at terlarut lainnya. %eristiwa lainnya cukup khas
untuk tiap kelas dari diuretik dan sering dapat diprediksi jika pembaca telah
mengetahui proses fisiologi normal dari ginjal. !ecara bersama, efek utama dan
efek kedua disebabkan pola sekresi elektrolit yang ditentukan oleh diuretik.
Diuretik biasanya memiliki beberapa kombinasi dari natriuretik, kloruretik,
saluretik, kaliuretik, bikarbonaturetik atau kalsiuretik, tergantung apakah diuretik
yang mempertinggi ekskresi ginjal terhadap Na
+
, &l
-
, Na
+
'&l
-
, K
+
, (&)
*
-
, atau
&a
2+
.
%ada bagian ini, fungsi normal dari saraf dihadirkan, termasuk empat
daerah reabsorbsi Na
+
dan $at terlarut lainnya dan peristiwa fisiologis ginjal yang
terjadi ketika Na
+
dan air direabsorpsi diubah oleh kondisi pasien baik hidrasi,
penyakit, atau ambilan diuretik. +ni diikuti oleh diskusi dari masing-masing kelas
diuretik yang sekarang digunakan. %engetahuan dari keistimewaan dan daerah
kerja dari tiap-tiap kelas diuretik harus memberikan pembaca pengertian yang
lebih baik dari faktor yang mengatur sifat dan besar dari antisipasi diuresis dan
penggabungan efek kedua.
ANATOMI DAN FISIOLOGI DARI NEFRON
,agian yang berfungsi dari ginjal adalah nefron dengan dibantu
glomerulus -.ambar /0-/1. 2da sekitar jutaan nefron di masing-masing ginjal.
Darah -atau, lebih tepatnya plasma1, dari yang mana semua urin dibentuk, dibawa
ke setiap nefron melalui jaringan kapiler glomerular -.ambar /0-21. ,anyak
komponen plasma disaring ke dalam ruang ,owman. !elama proses pembentukan
urin, hasil dari filtrat glomerular mengalir melalui bagian lurus dan berliku-liku
dari tubulus proksimal, menuruni cabang lengkung (enle, bagian yang tipis dan
tebal dari cabang yang menaik dari lengkung (enle, daerah dari sel makula densa,
tubulus distal yang berliku -juga biasa disebut tubulus distal pertama1,
menghubungkan tubulus -juga biasa disebut tubulus distal terakhir1, dan
kumpulan tubulus kortikal dan medular. !etiap bagian nefron terdiri dari tipe-tipe
sel yang mempunyai fungsi dan struktur yang khas. %eranan fisiologi dari
glomerulus dan setiap bagian nefron bekerja sama berkaitan untuk menangani
pelarut penting dan air dalam hidrat normal -normo3olemik1 dan dehidrat
-hipo3olemik1 orang-orang dan pasien yang mengidap bermacam-macam
penyakit edema -contoh4 gagal jantung kongestif, sirosis hati dengan asites, dan
sindrom nefrotik 1
FUNGSI
1. Fu!"i #$ri Ne%r& ketik$ V&'u(e P'$"($ N&r($' )N&r(&*&'e(i$ $t$u
Eu*&'e(i$+
Ketika darah dihantarkan ke setiap glomerulus, banyak -tetapi tidak
semua1 dari komponen disaring ke dalam ruang ,owman melalui pori-pori dalam
lingkaran kapiler glomerular. ,eberapa ciri fisika-kimia dari setiap komponen
darah adalah mengatur banyaknya bagian yang dihilangkan dari darah oleh
saringan glomerular. (al ini mencakup massa relatif molekul -5r1, seluruh bentuk
-termasuk paling sederhana sampai molekul besar1, dan kadar dan kealamian
pengikatan ke protein plasma. !ebagai contoh, protein plasma dengan 5r lebih
dari 67,777 Da dan sel darah merah tidak dapat disaring, sedangkan 5r rendah,
komponen terikat non protein -contoh 4 Na
+
, K
+
, &l
-
, (&)
*
-
, glukosa dan asam
amino1 dapat tersaring.
8aju penyaringan komponen plasma yang memiliki 5r kurang dari 67,777
Da dan tidak terikat dalam protein plasma
9 ergantung secara langsung pada tekanan hidrolik -hidrostatik1 di renal
3askulatur -dibuat oleh pompa jantung1, yang cenderung mengatur air
dan $at terlarut keluar dari kapiler glomerular ke dalam ruang ,owman
9 Kebalikan dari atas yaitu tekanan onkotik plasma -tekanan osmotik
dibuat oleh protein plasma di dalam 3askulatur1, yang cenderung untuk
mengadakan atau mencegah penyaringan air dan $at terlarut melintasi
kapiler glomerular ke dalam ruang ,owman
9 5engikuti sinyal intrarenal yang memungkinkan setiap nefron untuk
menyesuaikan laju filtrasi melalui jaringan kapiler glomerular dirinya
-disebut sebagai umpan balik tubuloglomerular1
:elasnya, status fungsional kardio3askular dan renal dari setiap indi3idu
juga akan mempengaruhi laju filtrasi komponen plasma melalui glomeruli.
!ebagai tambahan, neonatus dan orang lanjut usia biasanya mengalami penurunan
laju filtrasi glomerular -.;<1, meskipun untuk alasan yang berbeda.
;raksi dari total aliran plasma renal yang difiltrasi secara kolektif oleh
glomeruli per unit waktu -disebut fraksi filtrasi1 yaitu sekitar seperlima. (al ini
berarti bahwa hanya seperlima -atau 27=1 dari plasma yang masuk ke ginjal
dalam periode yang diberikan mengalami fltrasi pada glomeruli -sekitar >67 m8
aliran plasma melalui ginjal setiap menit, rata-rata /26 m8'menit yang difiltrasi
melalui kapiler glomerulus1. !isa empat per lima-nya -atau 07=1 dari aliran
plasma renal langsung menuju kapiler peritubular. (anya / m8 urin terbentuk dari
/26 m8 filtrat glomerulus untuk setiap menitnya. !ebagai hasilnya, ??= filtrat
glomerulus direabsorpsi secara normal.
:umlah mutlak -absolute quantity1 dari masing-masing komponen plasma
yang dapat difiltrasi yang mencapai kapsula ,owman@massa terfiltrasi dari $at@
bergantung langsung pada .;< dan konsentrasi dalam plasma dari porsi $at yang
dapat terfiltrasi yang tidak terikat pada protein plasma. )leh karena itu, massa
terfiltrasi dari suatu $at sebanding dengan .;< -dalam milliliter per menit1
dikalikan konsentrasi $at dalam plasma yang dapat terfiltrasi yang tidak terikat
-dalam jumlah per mililiter1. ;iltrat glomerulus yang mengandung massa terfiltrasi
dari suatu $at terlarut yang diberikan disebut sebagai cairan luminal -luminal
fluid1, karena ia masuk ke lumen dari setiap nefron pada saat meninggalkan
kapsula ,owman. %ada diskusi selanjutnya, perhatian difokuskan pada persentase
massa terfiltrasi dari Na
+
dan $at terlarut lainnya yang direabsorpsi -diangkut dari
cairan luminal ke sel-sel tubulus renal, dengan jalur berikutnya menuju
interstitium dan akhirnya menuju sistem 3askular renal pada berbagai tempat di
nefron.
erdapat empat site anatomi utama di sepanjang nefron yang bertanggung
jawab penting untuk reabsorpsi Na
+
-.ambar /0-/14 site /,bagian yang lengkung
dan lurus dari tubulus proksimalA site 2, cabang ascending yang tebal dari
lengkung ansa henleA site *, lengkung tubulus distalA dan site B, yang
menghubungkan tubulus dan tubulus kortikal pengumpul. %roses pengangkutan
sebenarnya berbelit-belit dalam reabsorpsi Na
+
pada tiap-tiap dari tempat pokok
dalam .ambar /0-* terus /0-> dan dibicarakan dalam urutan.
SITE 1
,agian yang lengkung dan lurus dari tubulus proksimal yang bertanggung
jawab untuk reabsorpsi dari
9 (ampir >6= dari penyaring memuat Na
+
, &l
-
, &a
2+
dan air.
9 07-?7= dari penyaring memuat (&)
*
-
,
fosfat dan urat
9 %ada dasarnya /77= dari penyaring memuat glukosa, asam amino, dan
protein rendah C5r
Demikian, di bawah keadaan normal, tubulus proksimal mempunyai
kemampuan reabsorpsi yang hebat sekali. Di mana terutama dua kekuatan
menggerak untuk meningkatkan akti3itas reabsorpsi. %ertama, karena plasma
dalam kapiler peritubular -.ambar /0-/1 dapat menurunkan tekanan hidrolik dan
meningkatkan tekanan onkotik dari pada cairan luminal atau pengantar plasma ke
glomerulus -karena pemindahan air tetapi bukan protein dari plasma selama
filtrasi glomerulus1, yaitu dimana gerakan jaring dari isi cairan luminal dalam arah
reabsorpsi. Kedua, Na
+
'K
+
-2%ase, terletak sangat strategis dalam membran
antiluminal -kadang memisah sebagai basolateral, peritubular, atau membran
contraluminal1 dari sel tubulus proksimal. Katalisis kootransport dari Na
+
intraselluler ke dalam interstisium dan K
+
ekstraselluler ke dalam sel tubulus
proksimal -.ambar /0-*1. %erbandingan dari kootransport ini yaitu * Na
+
4 2 K
+
.
2kti3itas ini menimbulkan kekurangan dari Na
+
intraselluler, dari pada dari K
+
intraselluler. Dan tegangan mengarah negatif dalam sel tubulus proksimal.
!ebagai respon aksi dari Na
+
'K
+
-2%ase, Na
+
di cairan luminal bergerak
menuruni gradien konsentrasi ke sel-sel tubulus proksimal melalui kombinasi dari
setidaknya tiga proses yang berbeda. 5ekanisme pertama dari reabsorpsi pada
situs / melibatkan karbonik anhidrase -&21, yang terletak di sitoplasma dan di
brush border sel-sel tubulus proksimal. (
+
, yang dihasilkan dari kerja &2
intrasel, diubah -yaitu dikontertransport1 untuk Na
+
yang terfiltrasi di cairan
luminal. Na
+
yang memasuki sel-sel tubulus proksimal selama perubahan (
+
kemudian dipompa ke dalam interstisium oleh Na
+
'K
+
-2%ase pada membran anti
luminal. (
+
disekresi -yaitu ditransport melawan gradiennya1 ke dalam cairan
luminal bereaksi dengan (&)
*
-
yang terfiltrasi menghasilkan asam karbonat.
2sam karbonat ini mengalami dekomposisi, baik secara spontan maupun dengan
bantuan &2 terikat brush border, menjadi karbondioksida dan air.
Karbondioksida berdifusi ke dalam sel-sel tubulus proksimal dan diubah kembali
pada (&)
*
-
, yang kemudian melewati sel-sel tubulus proksimal, menyeberangi
membran anti luminal, dan ke dalam interstisium dengan jalan Na
+
'(&)
*
+
simporter pada membran anti luminal. &2 sangat berlimpah dalam bagian yang
kusut dari tubulus proksimal manusia namun tidak terdapat pada bagian yang
lurus. )leh karena itu, proses yang telah dijelaskan tadi terutama terjadi pada
bagian yang kusut dari tubulus proksimal dan memiliki nilai reabsorpsi 27-26=
muatan Na
+
terfiltrasi -atau sekitar sepertiga dari muatan Na
+
terfiltrasi yang
direabsorpsi pada situs /1 dan sekitar 07-?7= muatan (&)
*
-
yang terfiltrasi.
5ekanisme kedua Na
+
keluar dari cairan luminal pada situs / melibatkan
cotransportnya ke dalam sel-sel tubulus proksimal bersama dengan glukosa, asam
amino atau fosfat. iga larutan terakhir yang memasuki sel-sel tubulus proksimal
melawan gradien konsentrasinya. <eabsorpsi Na
+
yang memasuki sel-sel tubulus
proksimal dengan proses ini dilengkapi ketika Na
+
kemudian dipompa ke dalam
intertisium oleh Na
+
'K
+
-2%ase terikat membran antiluminal dan kemudian
melewati kapiler peritubular yang berbatasan. :umlah Na
+
yang direabsorpsi
dengan tipe cotransport ini ber3ariasi dan bergantung pada muatan tiga larutan
yang terfiltrasi. Namun demikian, beberapa cotransport merupakan mekanisme
dimana /77= glukosa dan asam amino yang terfiltrasi serta 07-?7= fosfat yang
terfiltrasi secara normal dipindahkan dari cairan luminal dan kemudian
direabsorpsi.
Ketiga, Na
+
direabsorpsi pada situs / bersama dengan &l
-
. Karena
reabsorpsi Na
+
yang terjadi di awal tubulus proksimal kusut disertai oleh
bikarbonat, glukosa, asam amino dan fosfat, konsentrasi &l
-
dalam cairan luminal
cenderung meningkat. 2kibatnya konsentrasi &l
-
di tengah dan akhir cairan
luminal tubulus proksimal melebihi konsentrasinya di interstisium, dan &l
-
bergerak secara paraselular -yaitu diantara sel-sel tubulus proksimal1 ke dalam
interstisium, dan Na
+
mengikuti. Na
+
'&l
-
tambahan direabsorpsi secara transeluler
-yaitu melewati sel-sel1 di tubulus proksimal dengan kombinasi antiporter Na
+
'(
+
dan satu atau lebih antiporter &l
-
'anion.
,agian menurun dari lengkung (enle bertanggung jawab terhadap
konsentrasi cairan luminal -contohnya penghilangan air dan penambahan Na
+
1,
sedangkan bagian yang menaik bertanggung jawab terhadap pengenceran cairan
luminal -contohnya adalah penghilangan $at-$at terlarut dari cairan luminal tanpa
penghilangan air1. )leh sebab itu, secara keseluruhan, kerja dari kedua bagian
nefron ini adalah pengurangan jumlah air dan kandungan $at terlarut. Dang
menarik, osmolaritas dari cairan luminal pada bagian terminal dari bagian menaik
lengkung (enle tidak jauh berbeda dengan cairan yang masuk pada bagian
menurun dari lengkung (enle -melalui perubahan drastis yang terjadi pada bagian
menurun dan menaik lengkung (enle1.
SITE 2
!etelah cairan luminal meninggalkan bagian menaik dari lengkung (enle,
kemudian cairan luminal mengadakan kontak dengan sel makula densa, kelompok
sel tubuli yang terspesialisasi yang berhubungan dengan sel granular dari arteriol
aferen. !el makula densa seperti sel pada bagian menaik dari lengkung (enle,
tempatnya adalah pada membran antiluminal-loncatan Na
+
'K
+
C 2%ase dan
sistem kotranspor membran luminal-loncatan /Na
+
'/ K
+
'2 &l
-
. Keunikannya
adalah dapat mendeteksi perubahan, baik pada rata-rata jumlah cairan luminal
yang mengalir atau komposisi $at terlarut dalam cairan luminal, jika dideteksi
adanya terlalu banyak $at terlarut, maka $at-$at tersebut akan dihilangkan dari
cairan luminal. !elanjutnya sinyal ditransmisikan melalui sel granular, lalu ke
arteriol aferen. Ketika cairan'$at terlarut yang melewati makula densa meningkat,
$at-$at turunan akan menyebabkan konstriksi pada arteriol aferen yang akan
mensuplai cairan'$at terlarut ke nefron dan mempengaruhi reduksi pada .;<.
!ebaliknya, ketika cairan'$at terlarut yang melalui sel makula densa menurun,
sinyal dikirimkan dari sel ini dan ke sel granular yang mengelilingi arteriol aferen,
yang pada akhirnya menghasilkan pembebasan renin.
SITE ,
,erikut adalah persinggahan terakhir setelah melalui makula densa, cairan
luminal mengadakan kontak dengan tempat ketiga dari reabsorpsi Na
+
, relatif
pendek, impermeable terhadap air, tubuli distal. Dang terjadi pada reabsorpsi Na
+
dari cairan luminal pada tempat ketiga ini melibatkan defisiensi dari Na
+
intraselular yang diproduksi karena kerja dari membran antiluminal-loncatan
Na
+
'K
+
C 2%ase. %ada kejadian ini, sistem membran luminal-loncatan Na
+
'&l
-
kotranspor memindahkan cairan luminal Na
+
dan cairan luminal &l
-
ke sel tubulus
distal. <eabsorpsi Na
+
menjadi lengkap ketika membran luminal terikat Na
+
'K
+
-
2%ase secara aktif memompanya ke dalam interstitium dengan jalur berikutnya
ke 3askulatur di sekitarnyaA &l
-
intraselular masuk ke interstitium melalui kanal-
kanal pada membran antiluminal. <ata-rata 6 hingga 0= dari muatan Na
+
yang
terfiltrasi direabsorpsi di site *.
SITE -
ubulus penghubung -misalnya tubulus distal akhir1 dan tubulus
pengumpul di korteks merupakan site keempat dan site akhir terbesar dari
reabsorpsi Na
+
dari cairan luminal.
!ejumlah nefron terdiri dari 2 tipe sel yang berbeda, sel utama -principal
cell1 dan sel antara (intercalated cell1. !el utama penting dalam reabsorpsi Na
+
dan sekresi K
+
, sementara sel antara -subtipe 21 berperan penting dalam
merangsang dan mensekresi (
+
. !el antara hanya memiliki sedikit Na
+
'K
+
-2%ase
pada membran luminalnya, namun meiliki banyak &2 intraselular, yang
mengkatalisis pembentukan asam karbonat dari &)
2
dan air. 2sam karbonat
kemudian terionisasi membentuk (
+
dan (&)
*
-
. +on (
+
kemudian dipompa secara
aktif ke cairan luminal oleh (
+
2%ase yang terikat di membran luminar.
ekanan yang mengendalikan reabsorpsi Na
+
di sel utama adalah karena
terjadinya defisit Na
+
intraselular karena Na
+
'K
+
-2%ase pada membran
antiluminal. %ompa ini mentranspor * Na
+
naik dari sel utama ke interstisium dan
2 K
+
naik dari interstisium ke sel utama. !ebagai respon atas defisit ion Na
+
di sel
utama, Na
+
di cairan luminal akan bergerak turun menuju sel utama melalui kanal
Na
+
pada membran luminal dan selanjutnya dipompa secara aktif menuju
interstisium oleh Na
+
'K
+
-2%ase yang terikat pada mebran anti luminal. Kejadian
ini mengakibatkan tegangan transepitelial negatif pada lumen. Dengan adanya
perbedaan tegangan ini, timbul kombinasi dari dari tiga proses berikut 4
o &l
-
bergerak paraselular dari lumen menuju interstisium
o K
+
di sel utama bergerak turun menuju cairan luminal melalui kanal K
+
pada
membran luminal.
o (
+
yang terbentuk di sel antara bergerak menuju cairan luminal
Karena 2 proses yang terakhir lebih mendominasi, salah satunya
kemungkinan menunjukkan akti3itas pada situs B sebagai pertukaran Na
+
cairan
luminal dengan K
+
sel utama dan (
+
sel antara. %ertukaran Na
+
cairan luminal
dengan (
+
atau K
+
intraselular biasanya dihubungkan dengan 2 C *= reabsorpsi
dari kapasitas filtrasi Na
+
, dan lokasi distal dalam sistem pertukaran ini
menentukan keasaman akhir dan jumlah K
+
di urin.
:umlah Na
+
yang direabsorpsi pada situs B dan jumlah (
+
serta K
+
yang terdapat
di urin diatur oleh
o Kadar mineralokortikoid dari plasma dan ginjal, misalnya aldosteron.
!emakin tinggi kadar aldosteron, semakin banyak jumlah Na
+
yang
direabsorpsi dan semakin banyak (
+
dan K
+
yang disekresi.
o 8aju alir cairan luminal dan persentase kapasitas filtrasi Na
+
pada situs
pertukaran. !emakin tinggi laju alir dan jumlah Na
+
, semakin banyak
jumlah pertukaran.
o !tatuas asam basa masing-masing indi3idu. Kemungkinan asidosis terjadi
pada pertukaran Na
+
dan (
+
, sementara alkalosis mungkin terjadi pada
pertukaran Na
+
dan K
+
.
.olongan-golongan diuretik yang menghambat reabsobsi Na
+
pada site /,
2, atau * -misalnya site proksimal untuk situs B1 akhirnya meningkatkan, pada
derajat yang berbeda-beda, laju alir cairan luminal dan persentase penyaringan
Na
+
yang dikirimkan ke site B. Dengan demikian, diuretik sangat meningkatkan
hilangnya K
+
dalam urin dan mungkin dapat dihubungkan dengan induksi
hipokalemia - misalnya penurunan abnormal le3el K
+
dalam sirkulasi darah1
G$(.$r 18/6. !ite B4 !istem transport Na
+
bertanggung jawab atas reabsorpsi
Na
+
pada tubulus yang terhubung dan berkumpul pada korteks. <eabsorpsi Na
+
dan sekresi K
+
terjadi pada sel utamaA pembentukan dan sekresi (
+
terjadi pada sel
interkalasi. !pironolakton menghambat reabsorpsi Na
+
dengan mengantagonis
secara kompetitif efek dari aldosteron pada sel utama. riamteren dan amilorid
#menutup# kanal Na
+
pada membran luminal sel utama, sehingga mencegah
reabsorpsi Na
+
serta sekresi K
+
dan (
+
. )leh karena itu, saat memproduksi
natriuresis sederhana, obat-obat ini mencegah kehilangan K
+
dan umumnya
disebut sebagai diuretik hemat K
+
.
2. Fu!"i Ne%r& Se'$($ Ter0$#i1$ Peuru$ V&'u(e P'$"($
)2i3&*&'e(i$+
Ketika 3olume darah pasien turun di bawah normal -hipo3olemia1 yang
dikarenakan berbagai sebab, seperti hemorrhage -perdarahan1, diare, muntah,
keringat yang berlebih, atau terlalu sering menggunakan diuretik, terjadi suatu
aliran sinyal intrarenal dan ekstrarenal yang menurunkan pengeluaran urin dan
elektrolit sebagai usaha untuk memulihkan 3olume plasma dan tekanan arteri rata-
rata.
!inyal-sinyal ini mengakibatkan 4
9 5enurunnya aliran darah di ginjal dan .;<
9 5eningkatnya reabsorbsi tubulus proksimal terhadap $at terlarut dan air
9 5eningkatnya sekresi renin dari sel granular ginjal, yang mengakibatkan
peningkatan sirkulasi angiotensin ++ -suatu 3asokonstriktor yang kuat1 dan
aldosteron
9 5eningkatnya sekresi antidiuretik hormon -2D(1, yang mana bertindak
dalam mengumpulkan tubulus untuk meningkatkan reabsorbsi air
Ketika terjadi hypo3olemia karena terlalu sering menggunakan diuretik,
terjadi reduksi pengganti pada produksi cairan urin dan elektrolit yang biasanya
dikenal sebagai "diuretic braking phenomenon#. %enggantian yang telah
disebutkan di atas adalah berdasarkan pengereman kerja diuretik dalam
menginduksi peningkatan eksresi air dan elektrolit. Dengan demikian, kemanjuran
dari diuretik secara signifikan menjadi berkurang. idak ada diuretik yang
menginduksi kehilangan urin yang memiliki komposisi yang sama dengan cairan
ekstraseluler. )leh karena itu, penggunaan $at ini secara berlebihan
mengakibatkan pasien-pasien hipo3olemia dengan gangguan elektrolit dan'atau
gangguan asam-basa.
,. Fu!"i Ne%r& Se'$($ Pe1$kit Di2u.u!k$ #e!$ Rete"i 4$ir$
Tu.u2 )E#e($t&"u" St$te"+
!ecara berkala, ginjal dari orang dengan gagal jantung kongestif, sirosis
hati dengan asites, atau sindrom nefrotik menerima sinyal yang diinterpretasikan
bahwa ginjal tersebut sedang mengalami hipoperfusi. (al ini dapat muncul baik
pada saat terjadi atau tidak terjadinya reduksi 3olume plasma aktual. .injal
berusaha menjaga cairan tubuh dan solut dengan mengombinasi proses-proses
yang telah didiskusikan pada paragraf sebelumnya. 2khirnya terjadilah edema.
PENGENALAN TERHADAP DIURETIK
!ebelum memasuki pembahasan mengenai berbagai kelas diuretik, satu
hal yang perlu dimengerti adalah perbedaan antara istilah potensi dan efikasi, dan
kelemahan dari studi hubungan akti3itas-struktur -!2<1 yang melibatkan diuretik.
%enggunaan istilah potensi dan efikasi harus dibedakan dengan jelas.
%otensi diuretik dihubungkan dengan jumlah nyata obat -contohnya mg atau
mg'kg1 yang diperlukan untuk menghasilkan suatu efek. %otensi relatif adalah
cara yang tepat untuk membandingkan dua diuretik dan dinyatakan sebagai rasio
dosis ekuiefektif. %otensi diuretik dipengaruhi oleh absorpsi, distribusi,
biotransformasi, ekskresi, dan kemampuan inheren dari diuretik tersebut untuk
bergabung dengan reseptornya. %otensi diuretik penting untuk menetapkan dosis
tetapi sebaliknya hal ini merupakan karakteristik yang relatif tidak penting.
Efikasi berhubungan dengan efek diuretik maksimal yang dapat dicapai -biasanya
diukur dengan 3olume urin per satuan waktu atau kehilangan Na'Na&l per satuan
waktu1. 2da banyak faktor yang mempengaruhi efikasi diuretik. %ertama situs
anatomik dari aksi dan kapasitas situs absorpsi Na
+
dihilir memegang peranan
penting dalam menentukan efikasi total. 2rtinya, efikasi diuretik ditentukan
sebagian oleh aksi diuretik tersebut pada situs /, 2, *, atau B. Diuretik yang
menghambat reabsorpsi Na
+
pada situs anatomik yang sama biasanya bersifat
ekuiefikasi -yaitu menimbulkan respon maksimal yang serupa1 tetapi ber3ariasi
dalam hal potensi -yaitu jumlah diuretik yang diperlukan untuk menghasilkan efek
serupa1. Diuretik yang bekerja pada situs / dengan cara menghambat &2 dapat
mengahambat reabsorpsi 27-67= muatan Na
+
yang tersaring namun tidak
semanjur yang dipikirkan, karena tiga situs utama reabsorpsi Na
+
dihilir -situs 2, *,
dan B1 dikompensasi dengan mereabsorpsi hampir semua kelebihan Na
+
yang
dipaparkan kepadanya. Diuretik yang menghambat reabsorpsi Na
+
pada situs 2
adalah yang paling manjur karena situs 2 secara normal bertanggung jawab
terhadap reabsorpsi hingga *7= dari muatan Na
+
yang tersaring, dan dua situs
reabsorptif Na
+
dihilir -situs * dan B1 merupakan situs dengan kapasitas yang
relatif rendah. Dang dimaksud diuretik yang bekerja secara berulang pada situs 2
adalah diuretik loop atau high-ceiling. Diuretik yang bekerja pada situs * atau B
kurang manjur karena dua situs ini hanya bertanggung jawab terhadap reabsorpsi
6-0= dan 2-*= muatan Na
+
yang terfiltrasi secara berturut-turut.
Kedua, keefisienan dari diuretik berdasarkan konsentrasinya pada tempat
dimana transport Na
+
dihambat. Dalam beberapa kasus, diuretik mengalami
gangguan pada proses yang bertanggung jawab dalam reabsorpsi Na
+
yang berada
pada membran luminal, dan karenanya, konsentrasi intraluminalnya juga menjadi
bagian yang sangat penting. Konsentrasi dari agen diuretik yang pada akhirnya
diperkenalkan pada bagian luminal ditentukan oleh bagaimana baiknya agen
tersebut di filtrasi pada glomerulus, apakah agen diuretik tersebut melalui sekresi
tubular aktif pada tubula proFimal, dan apakah agen tersebut juga melalui difusi
balik nonionik pada bagian distal nephron. !emua proses diuretik memasuki
cairan luminal melalui proses filtrasi glomerular tetapi dengan bermacam-macam
kadarnya. :umlah yang masuk dalam cairan luminal dengan proses filtrasi
berdasarkan pada .;<, konsentrasi plasma dari agen diuretik, dan secara luas
dimana diuretik diikat pada predominan plasma protein yang tidak difiltrasi,
albumin. Dalam hal ini, beberapa dari diuretik telah mencapai konsentrasi tinggi
secara relatif dalam cairan luminal pada tubula proFimal melalui 2 cara dalam
proses yang biasanya telah diketahui sebagai active tubular secretion. 5embran
antiluminal dari tubula proFimal terdapat sekumpulan bidirectional sistem
transport aktif yang juga berpartisipasi dalam langkah pertama dari sekresi aktif
tubular pada diuretik. The organic anion transport system -)2!1 mentransport
anion organik endogen dan eksogenA the organic cation transport system -)&!1
mengontrol kation organik endogen dan eksogen. Karena banyaknya diuretik yang
merupakan asam organik lemah -contoh4 asam karboksil atau sulfonamida1 atau
basa organik lemah -contoh4 amin1, yang berada dalam bentuk organik anion atau
kation, berturut-turut, dan kemungkinan dikontrol oleh )2! atau )&!.
Galaupun )2! dan )&! tergolong bidirectional, dapat mentransport terutama
diuretik dalam mensekresi signal -misalnya dari usus ke sel-sel tubula proFimal1.
,ahkan diuretik yang secara ekstensif berikatan dengan protein plasma dapat
disekresi dengan lancar.Dang terpenting adalah baik )2! maupun )&!
memiliki syarat struktural yang sukar selama anion organik atau kation masing-
masingnya di transport. &ara kedua adalah sekresi aktif tubular dari diuretik yang
merupakan bagian dari sel-sel tubula proFimal didalam cairan luminal,
kemungkinan dilakukan dengan kombinasi difusi pasif dan transport aktif.
%ada proses filtrasi dan sekresi, konsentrasi diuretik cairan luminal pada
beberapa segmen distal pada tubulus ditentukan oleh koefisien partisi lipid atau
air dan pKa yang sama seperti p( pada cairan luminal distal. ;aktor-faktor
tersebut mengatur konsentrasi diuretik pada site * dan B. Diuretik asam lemah,
yang memiliki bentuk tidak berdiasosiasi dapat menyeimbangkan kelarutan
antara lipid dan air, dapat pula melewati difusi yang bergantung p( -disebut pula
Difusi Kembali Nonionik1 dari cairan luminal tubulus distal kembali ke aliran
darah. !eringkali terjadi penurunan konsentrasi cairan luminal dan rata-rata
ekskresi ginjal pada diuretik tetapi dapat memperpanjang waktu paruh di dalam
plasma. Hat-$at diuretik yang bersifat basa lemah memiliki sifat sama jika p( urin
dalam keadaan basa, yang menyerupai jenis obat yang tidak bermuatan. 2sam
atau basa lemah organik yang bentuk tak bermuatannya memiliki koefisien partisi
lipid'air yang tidak cocok, tidak akan melalui difusi kembali ionik. Diuretik ini
akan disimpan pada cairan luminal dan akan disekresikan. Dengan demikian, agen
diuretik dapat mencapai konsentrasi tinggi di cairan luminal yang diikuti filtrasi
glomerulus, pengaktifan sekresi tubulus dengan sedikit atau tidak ada subsekuen
difusi kembali nonionik. Diuretik yang bekerja pada site 2 dan * sama seperti
beberapa yang bekerja pada site B penghambat transport Na
+
yang bekerja pada
membran luminal dan konsentrasi cairan luminal harus mencapai nilai relatif yang
tinggi. !edangkan, &2-&arbonic 2nhydrase1-penghambat diuretik yang bekerja
pada site / harus mencapai konsentrasi yang adekuat dalam cairan luminal sama
seperti intraselular, dan aldosteron yang berantagonis dengan spironolakton harus
mencapai konsentrasi intraseluler yang adekuat pada site B.
2khirnya, kemampuan dari diuretik juga ditentukan oleh 3olume plasma
pasien dan keadaan fungsi ginjal bersamaan administrasi obat yang menurunkan
.;< dan berikatan kompetitif pada )2! atau )&! serta menurunkan sekresi
tubulus aktif dan konsentrasi cairan luminal dari diuretik.
,anyak penelitian !2< sebelumnya mengenai diuretik dilakukan pada
semua hewan, dan hasilnya dapat disalahartikan kecuali jika penyebabnya
dipelajari. Imumnya, campuran macam-macam struktur kimia dilakukan pada
hewan dan diurutkan berdasarkan kemampuan mereka menghasilkan perubahan
3olume urin atau keluaran Na
+
selama periode yang ditentukan. Kesimpulan
kemudian diambil mengenai grup fungsional yang mana yang paling penting
untuk akti3itas diuretik yang optimal. %eneliti baru harus mengingat bahwa hasil
dari beberapa penelitian tidak perlu diartikan sebagai urutan akti3itas intrinsik dan
agen di bawah penelitian. %enelitian !2< diuretik yang dilakukan pada semua
hewan memberikan hasil berupa gabungan absorpsi, ikatan protein plasma,
distribusi, biotransformasi, ekskresi, sekresi tubular aktif, akti3asi intrinsik, dan
efek sekunder -misalnya peruahan dalam .;<1 dari bermacam-macam agen.
!ecara kebetulan, sebagian besar, jika tidak semuanya, dari 3ariabel-3ariabel
tersebut diabaikan selama prosedur skrining inisial diuretikA oleh karena itu dapat
disalah asumsikan bahwa perbedaan dalam akti3itas diuretik berkaitan dengan
perbedaan akti3itas intrinsik. :ika salah satu diperhatikan dari akti3itas intrinsik
anggota grup diuretik, perkiraan yang lebih dekat dapat dicapai dengan
mempelajari agen segmen nefron yang diisolasi yang prototipik diuretiknya atau
yang berkaitan diketahui beraksi. ,eberapa penelitian tersebut telah dilakukan.
idak seharusnya menjadi kejutan ketika hasil dari penelitian !2< in 3i3o dan in
3itro berbeda. +ni terjadi karena efek saling mempengaruhi antara sejumlah
parameter dalam penelitian in 3i3o -misalnya absorpsi, distribusi, dan lain
sebagainya1 yang dapat dieliminasi dalam desain penelitian in 3itro yang tepat.
(ampir semua dari keseluruhan struktur data akti3tas akan disebutkan dalam
bagian chapter ini yang akan datang dari in3estigasi hewan sampai manusia.
SITE 1 DIURETI4S 5 KAR6ONIK ANHIDRASE INHI6ITORS )4A/
INHI6ITORS+
5eskipun memiliki kemampuan diuretik, &2-inhibitor jarang digunakan,
&2-inhibitor tidak hanya memegang peranan penting dalam pengembangan
golongan utama diuretik lainnya yang penggunaannya tersebar luas tapi juga
membantu kita memahami fisiologi dasar ginjal. !ingkatnya setelah sulfanilamid
dikenal dapat mengobati infeksi bakteri, sulfanilamide juga diteliti berkemampuan
diuresis ringan dengan adanya diuresis Na
+
dan substansi yang mengandung
(&)
*
-
. Ditunjukkan juga bahwa sulfanilamide menginduksi efek ini hingga
menginhibisi &2 di ginjal. Namun demikian, efek ini relatif lemah dan
membutuhkan dosis yang cukup adekuat, hal ini nantinya berkaitan dengan
beberapa efek sampingnya. Intuk meningkatkan kemampuan &2-inhibitor dari
sulfanilamide, banyak komponen sulfamoyl --!)
2
N(
2
1 disintesis dan dibatasi
khusus untuk diuresis in 3i3o dan kemampuannya sebagai &2-inhibitor in 3itro.
Dua jenis &2-inhibitor yang timbul 4 heterosiklik sulfonilamid sederhana dan
turunan meta-disulfamoylben$en.
(I,IN.2N !<IKI< D2N 2K+;+2!
!2< mempelajari kemajuan dari heterosiklik sulfonilamid sederhana dari
prototipe &2-inhibitor, aseta$olamid. .ugus sulfamoylnya esensial untuk
akti3itas &2-inhibitor secara in 3itro dan produksi diuresis in 3i3o. 2tom
Nitrogen dari !ulfamoyl tidak boleh disubstitusi dengan tujuan untuk menahan
akti3itasnya secara in 3itro dan in 3i3o. (al ini dapat menjelaskan mengapa semua
antibakteri golongan sulfonamide kecuali sulfanilamide tidak dapat menghambat
&2 ataupun untuk mempercepat diuresis. ,erbeda dengan substitusi metil pada
cincin nitrogen aseta$olamid yang menghasilkan meta$olamid, sebuah produk
yang dapat menahan akti3itas &2-inhibitor. %ada gugus dimana gugus sulfamoyl
ditambahkan harus memiliki sifat aromatik. !ekarang, dalam pemberian seri
heterosiklik sulfonilamid, turunan dengan koefisien partisi lemak'air yang tinggi
dan nilai pK2 yang rendah memiliki akti3itas &2-inhibitor dan akti3itas diuresis
yang tinggi.
%enelitian !2< yang meliputi meta-disulfamoylben$en menyatakan bahwa
induk /,*-disulfonilben$en kurang mempunyai akti3itas diuretik, namun substitusi
kunci membiarkan persenyawaan dengan diuretik. 2nalog komersial utama,
diklorfenamid, mirip dengan akti3itas &2-inhibitor aseta$olamid namun
diklorfenamid juga merupakan agen kloruretik. Kloraminofenamid jika diberikan
secara +J memiliki akti3itas &2-inhibitor yang rendah, namun akti3itas kloruretik
lebih tinggi. <endahnya akti3itas diuresis mengikuti pemberian oral
kloraminofenamid menghalangi penyebarannya.
;2<52K)K+NE+K
Ketersediaan inhibitor &2 secara klinis diabsorbsi dengan baik dari
saluran cerna dan didistribusikan ke wilayah penghambatan &2 yang paling
penting, bekerja sedikit, dan jika ada beberapa biotranmasformasi, dan diekskresi
terutama di ginjal. !emua inhibitor &2 relatifnya mencapai konsentrasi yang
tinggi pada cairan renal luminal -dengan kombinasi filtrasi glomerular dan sekresi
aktif tubular1 dan pada sel-sel tubulus proFimal.
8)K2!+ D2N 5EK2N+!5E 2K!+
Karbonik anhidrase -&21 terletak pada intraselular -&2 tipe ++1 dan
permukaan bebas membran lumen -&2 tipe +J1 dari sel tubulus liku proksimal
-.ambar /0-*21. Kedua lokasi ini, yang termasuk dalam site /, merupakan
sasaran utama penghambat karbonik anhidrase. Kelompok diuretik ini juga
menghambat karbonik anhidrase intrasel pada sel antar sambungan dan tubulus
pengumpul kortikal -i.e., site BA .ambar /0->1.
!elama B hingga K hari pertama terapi berkelanjutan dengan penghambat
karbonik anhidrase, beberapa hal signifikan terjadi yang mengakibatkan
peningkatan ekskresi Na
+
dan (&)
*
-
4 -a1 penghambatan &2 intrasel pada sel
tubulus proksimal menurunkan ketersediaan (
+
yang normalnya bertukar dengan
Na
+
cairan lumen, sehingga menurunkan reabsorpsi Na
+
pada tubulus proksimalA
dan -b1 penghambatan &2 pada permukaan bebas membran lumen dari sel
tubulus proksimal menyebabkan penurunan produksi karbon dioksida di dalam
cairan lumen dan penurunan pengambilan karbon dioksida oleh tubulus
proksimal. (asil akhirnya adalah penurunan reabsorpsi (&)
*
-
. Dapat juga
diperkirakan bahwa diuresis berlebihan akan menjadi akibat dari penghambatan
reabsorpsi Na
+
oleh tubulus proksimal dibawah kontrol &2 -contoh 4 sepertiga
dari >6= Na
+
hasil filtrasi, normalnya direabsorpsi dari cairan lumen proksimal,
atau sekitar 22= dari Na
+
hasil filtrasi1. ,agaimanapun, aliran tempat reabsorpsi
Na
+
-khususnya site 21 menggantikan reabsorpsi Na
+
tambahan yang diberikan
pada mereka. !ebagian (&)
*
-
cairan lumen direabsorpsi pada alirannya oleh
sistem mediasi non-&2. )leh karena itu, aksi dari penghambat &2 pada akhirnya
berujung pada hilangnya Na
+
hasil filtrasi sebesar 2= hingga 6= dan hilangnya
hasil filtrasi (&)
*
-
hingga *7=.
Kedua, penghambat &2 meningkatkan ekskresi sejumlah K
+
pada urin.
Kehilangan K
+
pada urin meningkat karena aksi penghambat &2 tubulus
proksimal menjadikan presentase Na
+
hasil filtrasi yang lebih besar ke site B.
Ketiga perubahan meningkatkan pertukaran Na
+
cairan lumen dengan K
+
intrasel
pada site B. Konsentrasi &l
-
pada urin sebenarnya menurun setelah penggunaan
penghambat &2. )leh karena itu, penghambat &2 umumnya adalah agen
natriuretik, bikarbonaturetik, dan kaliuretik.
!aat akhir minggu pertama penggunaan atau terapi berkelanjutan dengan
penghambat &2, berkembang resistensi sebagai efek diuretiknya. (al ini
disebabkan oleh dua faktor utama. %ertama, adanya pengurangan pada (&)
*
-
hasil filtrasi karena inhibitor &2 menjadikan pengurangan .;< sebesar 27=
melalui mekanisme timbal balik tubuloglomerular, dan pengurangan konsentrasi
(&)
*
-
pada plasma. !aat (&)
*
-
cairan lumen lebih sedikit, maka lebih sedikit
pula reabsorpsi (&)
*
-
untuk dihambat. Kedua, asidosis metabolik yang
disebabkan oleh diuretik ini menghasilkan jumlah yang cukup dari (
+
intrasel
untuk bertukar dengan Na
+
cairan lumen yang bukan diinduksi oleh &2.
<eabsorpsi Na
+
pada site / secara bertahap kembali pada tingkatan normal dan
diuresis berkurang.
E;EK !25%+N.
Empat efek samping yang sangat mungkin terjadi yang berkaitan dengan
penghambat karbonik anhidrase adalah sebagai berikut,
/. erjadi asidosis metabolik karena lepasnya (&)
*
dari ginjal.
2. (ipokalemia karena hilangnya K
+
dari ginjal
*. %enurunan .lomerulus ;iltration <ate -.;<1 sebanyak 27= yang terjadi di
bagian juFtaglomerular karena peningkatan aliran cairan luminal yang
melewati sel makula densa atau peningkatan reabsorpsi cairan lain yang
berada pada sel makula densa.
B. <eaksi hipersensitif akibat sulfonilamida seperti urtikaria, demam, kelainan
pada darah dan radang pada interstitial sel nefron.
%enghambat karbonik anhidrase bisa juga mengakibatkan paresthesia
-sakit tertusuk-tusuk akibat tekanan atau kerusakan saraf perifer1, pusing, lelah
yang amat sangat -fatigue1, anoreksia, gangguan saluran pencernaan, dan urinary
calculi. Dang terakhir terjadi karena penurunan ekskresi sitrat, komponen normal
urin yang membantu garam &a
2+
tetap dalam bentuk terlarut.
%enghambat &2 dapat memperburuk gejala yang berhubungan dengan
sirosis hati. 2kibatnya, penggunaan penghambat &2 harus dihindari pada pasien
dengan gangguan hati. %enghambat &2 menyebabkan alkalinisasi dari
pengurangan urin cairan luminal normal menjebak ammoniak -N(
*
1 dalam bentuk
ion ammonium -N(
B
+
1. (al ini menimbulkan pengurangan kembali ekskresi ion
ammonium dalam urin. %ada keaadaan ini, ammonium dengan daya difusi yang
tinggi dialihkan dari cairan luminal ke sirkulasi sistemik, dimana hal ini bisa
mendorong berkembangnya hepatic encephalophathy.
KE.IN22N %EN.(25,2 &2
Kegunaan utama dari penghambat &2 adalah dalam pengobatan
glaukoma. &2 merupakan en$im fungsional yang penting pada mata, dimana
penghambat &2 mempunyai peranan penting dalam formasi agueous humor.
%enghambatan en$im untuk penglihatan mengakibatkan penurunan tingkat
formasi dari aqueous humor, sehingga menurunkan tekanan intraokular yang
berhubungan dengan glaukoma. 5enariknya, penurunan tekanan intraokular
biasanya berlangsung pada saat perlawanan telah dilakukan ginjal sebagai efek
terhadap penghambat &2. %enghambat &2 telah digunakan secara
prophylactically untuk menyembuhkan'menetralkan puncak terjadinya penyakit
akut, bertindak sebagai adju3ant untuk pengobatan epilepsi, dan digunakan untuk
menghasilkan urin yang basa dalam usaha untuk mempercepat ekskresi asam-
asam lemah tertentu yang berbahaya melalui ginjal atau untuk mempertahankan
kelarutan urin terhadap $at-$at yang sukar larut, asam lemah endogen -misalnya
asam urat1.
%<)DIK
Asetazolamida, USP. 2seta$olamida, N-L6--aminosulfonil1/,*,B-tiadia$ol-
2-ilM asetamida -DiamoF1, diperkenalkan tahun /?6* sebagai sediaan oral pertama
yang efektif, diuretik non-merkuri tersedia pada dokter. !aat ini, penggunaannya
dilarang karena khasiatnya yang terbatas dan kerusakan yang berkembang pada
aksi diuretiknya dalam minggu pertama terapi yang berkelanjutan. ,agaimanapun
juga, obat ini menjadi penghambat &2 paling penting yang tersedia dan bekerja
sebagai agen dasar (prototype) pada kelasnya. 2seta$olamida diserap dengan baik
pada saluran gastrointestinal, diikat secara ekstensif pada protein plasma, dan
tidak dibiotransformasikan. 8e3el plasma puncak dicapai dalam 2 hingga B jam.
)nset dicapai sekitar satu jam dan durasinya dicapai dalam rentang > hingga /2
jam. 2seta$olamida dihilangkan secara total dari plasma oleh ginjal dalam 2B
jam. %enanganan ginjal terhadap aseta$olamida meliputi, filtrasi pada glomerulus,
sekresi tubular aktif secara eksklusif pada tubulus proksimal, dan difusi kembali
nonionik p( dependen pada berbagai derajat dalam segmen distal pada nefron.
Metazolamida, USP. Galaupun penelitian in 3itro telah menunjukkan
bahwa 5eta$olamida, N-L6--aminosulfonil1-*-metil-/,*,B-tiadia$ol-2-*(1-
ylideneM asetamida -Nepta$ene1 adalah penghambat &2 yang lebih potensial
dibanding dengan bentuk dasar (prototype) 2seta$olamida, obat ini jarang dipakai
sebagai diuretik -karena alasan yang sama seperti 2seta$olamida1. 5eta$olamida
menunjukkan penetrasi yang membaik ke dalam mata, khasiat yang berkontribusi
pada kegunaannya dalam pengobatan glaukoma.
Dichlorphenamide, USP. !eperti inhibitor &2 lainnya, dichlorphenamide,
B,6-dchloro-/,*-ben$enedisulfonamide -Daranide1-gambar /0.01, jarang
digunakan sebagai diuretik. !edikit keterangan mengenai farmakokinetiknya.
!eperti inhibitor &2 lainnya. diklorofenamida dapat menurunkan tekanan
intraokular dan dapat digunakan pada pengobatan glaukoma. (al penting dari
diklorofenamida dan kloraminofenamida adalah pada akhirnya mereka digunakan
sebagai batu loncatan dari &2-inhibiting diuretik NmurniO kearah pembentukan
thia$ida dan thia$ida-seperti diuretik, yang merupakan agen natriuretik dan
klorouretik efektif dengan aktifitas penghambat &2 minimum
SITE , DIURETIK5 THIA7ID DAN DIURETIK MIRIP THIA7ID
&hloraminophenamid menjadi kunci logis pada pengembangan dari
kekurangan diuretic dalam hal sifat yang tidak menyenangkan bagi &2 inhibitor.
Ketika &hloraminophenamid ditambah dengan acylating reagen dihasilkan siklik
pada bentuk dari /,2,B- ben$othiadia$in- /,/ C dioksida. %enggunaan aldehid atau
keton pada acylating reagen menghasilkan turunan dihidro yang sesuai. %roduk
dari reaksi ini dikenal sebagai hia$id dan (idrothia$id. hia$id yang pertama
kali efektif pada penggunaan oral adalah agen saluretic yang aktifitas diuretiknya
tidak berpengaruh pada status asam-basa pasien.
(I,IN.2N !<IKI< D2N 2K+;+2!
%enyelidikan yang mendalam tentang !2< dengan diuretik hia$id telah
dilakukan. !ingkatnya, posisi no.2 dapat tahan terhadap adanya grup alkil pendek
seperti &(
*
-. %osisi no.* adalah yang paling penting dari modifikasi struktur ini.
!ubstituen pada posisi no.* mempunyai peran dominan dalam menentukan
potensi dan durasi aksi dan diuretik hia$id. !ehingga, substituen pada posisi no.*
menghasilkan senyawa inhibitor spesifik terhadap aksi diuretik pada hia$id.
Kehilangan ikatan rangkap antara posisi no.* dan no.B dari ben$othiadia$in -/,/-
dioksida meningkatkan potensi diuretiknya sekitar *-/7 kali lipat. !ubstitusi
langsung dari posisi no.B, 6, atau 0 dengan grup alkil selalu akan mengurangi
aktifitas diuretik. !ubstitusi pada posisi no.> dengan grup #aktifasi# sangat
diperlukan bagi aktifitas diuretik. !ubstituen yang terbaik meliputi &l-, ,r-, &;*-,
dan grup N)2-. .rup !ulfamoyl pada posisi no.K adalah prasyarat bagi aktifitas
diuretik. abel /0-/ menggambarkan ketersediaan diuretik turunan dari banyak
pengubahan dari inti ben$othiadia$in -/,/- dioksida.
Ketika ditemukan bahwa grup !ulfamoyl pada letak para dan grup aktifasi pada
letak meta dari disulfamoylben$en dapat digantikan dengan beberapa grup
elektronegatif lain mengingat tentang aktifitas diuretiknya -gambar /0.01,
kelompok ini kemudian dikenal sebagai diuretik mirip hia$id. Diuretik yang
ditampilkan pada gambar /0-/7 menghadirkan kelompok yang paling aktif dari
kelompok tersebut. Diuretik tersebut bukan ben$othiadia$in, tapi mempunyai
tempat aksi, efek letak ekskresi elektrolit dan efek yang tidak diinginkan
menyerupai hia$id. Karena alasan tersebut, hia$id dan diuretik mirip hia$id
dibahas dalam satu kelompok.
;2<52K)K+NE+K
!ebagian besar thia$id dan senyawa diuretik seperti thia$id diserap baik
setelah pemberian oral, kecuali klorothia$id -hanya sekitar /7= yang diserap1.
)nset dari obat ini biasanya terjadi dalam /-2 jam, dan efek puncak diuretic
terjadi dalam *-> jam. !ebagian besar diuretic dalam golongan ini banyak terikat
pada protein plasma -atau pada sel darah merah &2 untuk klorthia$id dan
metola$on1, mengalami sedikit biotransformasi -kecuali mefrusid dan metola$on1,
dan diekresikan terutama melalui ginjal. Konsentrasi cairan luminal yang relatif
tinggi dapat tercapai, biasanya dengan kombinasi filtrasi glomerulus dan sekresi
tubular aktif oleh )2! di tubulus proFimal. Konsentrasi cairan luminal dari obat
ini berpengaruh pada diuresis.
)bat-obat diuretik pada golongan ini dibedakan berdasarkan potensi dan
durasi. %erbedaan pada potensi -dapat dilihat dari dosisnya1 ditentukan
berdasarkan sifat kimia yang terletak pada posisi * dari inti ben$othia$id, yang
mengatur lipofilik dari obat tersebut. %erbedaan pada durasi ditentukan
berdasarkan tingkatan ikatan protein plasma -atau ikatan sel darah merah1 dan
koefisien partisi lipid'air. Nilai akhir pKa dan p( cairan luminal menentukan
tingkatan reabsorpsi obat pada tubulus distal dengan difusi balik nonionik.
,anyak diuretik dalam golongan ini mempunyai waktu paruh yang panjang,
akibat dari difusi balik nonionik. Data farmakologi dari thia$id dan senyawa
diuretic mirip thia$id dapat dilihat pada table /0-2 dan /0-*.
E5%2 KE<:2 D2N 5EK2N+!5E 2K!+
empat kerja tia$id dan diuretik mirip tia$id sedikit berbeda antara satu
spesies dengan yang lainnya. %ada manusia tidak masalah untuk menyimpulkan
bahwa semua diuretik ini memblok reabsorbsi Na+ -dan oleh karena itu,
reabsorbsi &l-1 pada tubulus distal dengan menghambat sistem kotranspor ikatan
membran Na+'&l- pada luminal. )leh karena itu, semua diuretik dalam kelas ini
bertanggung jawab terhadap hilangnya urin sekitar 6-0= dari muatan Na+ yang
terfiltrasi. 5eskipun mereka berbeda dalam potensi masing-masing -contohnya
sejumlah obat dibutuhkan untuk menghasilkan pemberian respon diuretic1,
mereka sama efikasinya -contohnya mereka dapat mendesak respon diuretic
maksimal yang serupa1.
!ebagai hasil dari kerja mereka pada "site *#, tia$id dan diuretic mirip
tia$id secara sekunder mengubah kecepatan ekskresi ion-ion penting ginjal seperti
Na+ dan &l-. %enghambatan reabsorbsi Na+ dan &l- pada "site *# pada akhirnya
mengakibatkan penghantaran sejumlah hasil filtrasi Na+ ke "site B#. !ebagai
hasilnya, terdapat pertukaran yang tinggi dari cairan luminal Na+ untuk sel
penting K+, yang hasilnya adalah peningkatan ekskresi K+ pada urin.
Kebanyakan dari tia$id dan diuretic mirip tia$id memiliki akti3itas residual &2-
inhibitory yang dapat dikaitkan dengan peningkatan yang kecil dari kecepatan
ekskresi ginjal terhadap (&)*-. idak seperti &2-inhibitory aslinya, tia$id dan
diuretic mirip tia$id tidak selalu menimbulkan pengembangan resisten terhadap
obat terinduksi yang mengacaukan keseimbangan asam-basa. Karena itu, diuretic
kelas ini ditujukan sebagai natriuretic, cloruretic, saluretic, kaliuratic, dan
bicarbonaturetic agent sangat lemah. Dang penting, terapi jangka pendek dengan
tia$id atau diuretic mirip tia$id menghasilkan sedikit atau tidak ada perubahan
dalam ekskresi &a2+, bagaimanapun, terapi jangka panjang dengan agen ini dapat
memperlihatkan penurunan ekskresi &a2+.
E;EK !25%+N.
Empat efek samping berkaitan dengan diuretik tia$id dan seperti tia$id
sangat dapat diprediksi karena karakteristik kimia atau tempat kerja mereka di
sepanjang nefron.
/. !emua diuretik ini memiliki sulfamoyl moiety, yang berkaitan dengan
reaksi hipersensiti3itas serperti urtikaria, demam obat, diserasias darah,
dan nefritis interstitial. )rang yang hipersensitif terhadap / dari agen-agen
dalam kelas ini kemungkinan besar akan menjadi hipersensitif terhadap
semua agen. Cross hypersensitivity juga dapat terjadi antara diuretik
tia$ida dan turunannya, inhibitor &2, dan diuretik yang mengandung
lingkaran sulfamoyl seperti furosemid dan bumetanid.
2. (ipokalemia adalah hasil dari peningkatan induser diuretik pada ekskresi
kalium dalam ginjal.
*. %ada awalnya, diuretik ini menyebabkan sedikit penurunan curah jantung.
!edikit penurunan 3olume plasma dan tekanan darah terjadi pada
penggunaan secara terus menerus. %erubahan ini sering berkaitan dengan
peningkatan reabsorpsi air, larutan, pelepasan renin, formasi angiotensin ++
dan sekresi aldosteron. Kombinasi peristiwa-peristiwa itu dikenal sebagai
diuretic braking phenomenon. %erubahan-perubahan ini biasanya
membantu mengurangi efek diureti, tapi penurunan tekanan darah tetap
berlangsung.
B. Kadang-kadang, seorang pasien dapat mengalami hiperkalsemia atau
hiperurisemia setelah penggunaan jangka panjang diuretik tia$id atau
seperti tia$id. +ni merupakan hasil dari penurunan induser diuretik pada
3olume plasma pasien bersamaan dengan peningkatan pada reabsorsi
cairan luminal dan larutan dalam tubulus proksimal. Dalam beberapa
keadaan, kelebihan &a
2+
dan asam urat dari biasanya akan diabsorpsi
secara proksimal. Keseriusan dari 2 efek samping ini bergantung pada
durasi dan tingkat penurunan 3olume plasma.
5ekanisme dari beberapa efek yang tidak diinginkan dari tia$id dan
diuretik mirip tia$id tidak diketahui secara pasti. Efek tersebut meliputi penurunan
akut pada .;< -terutama setelah pemakaian i.31 dan hiperglikemia. %enurunan
.;< tidak terkait dengan mekanisme feedback tubuloglomerular karena tempat
kerja dari diuretik ini pada bagian distal hingga sel makula densa. ,eberapa
peneliti menyarankan bahwa tia$id dan diuretik mirip tia$id bekerja langsung
pada pembuluh darah di ginjal untuk menurunkan .;<. !emua diuretik yang
termasuk dalam golongan ini dapat menurunkan .;<, kecuali metola$one dan
indapamide. (al ini amat penting untuk indi3idu dengan kelainan fungsi ginjal
yang memerlukan terapi diuretik. +ndi3idu dengan .;< di bawah /6-26 ml'menit
tidak efektif jika diberikan tia$id atau diuretik mirip tia$id. Dalam kasus tersebut,
metola$one dan indapamide dapat memberikan hasil yang lebih baik.
ia$id dan diuretik mirip tia$id dapat berinteraksi dengan beberapa obat
menyebabkan efek yang berpotensi membahayakan. !alah satunya adalah
pemberian 8i
+
dengan dosis yang tidak disesuaikan terlebih dahulu pada pasien
yang sedang diterapi jangka panjang dengan diuretik golongan ini. ubulus
proksimal mereabsorpsi 8i
+
dan Na
+
dengan porsi yang sama. %ada terapi jangka
panjang dengan tia$id dan diuretik mirip tia$id, penurunan 3olume plasma
memicu kompensasi dengan meningkatkan reabsorpsi tubulus proksimal terhadap
cairan dan $at terlarut. (al ini menyebabkan 8i
+
akan direabsorpsi lebih banyak
daripada jumlah normal. :umlah 8i
+
yang meningkat pada plasma darah dapat
menimbulkan keracunan 8i
+
. Kombinasi tia$id dan diuretik mirip tia$id dengan
senyawa yang mengandung &a
2+
dalam dosis besar dapat menyebabkan
hiperkalsemia karena efek diuretik yang menahan ekskresi &a
2+
. %enggunaan
tia$id dan diuretik mirip tia$id dengan dengan obat anti-inflamasi nonsteroid
-2+N!1, yang menghambat sintesis prostaglandin, dapat mengantagonis efek
diuresis. !elain itu, 2+N! dapat meningkatkan resiko gagal ginjal pada pasien
yang fungsi marjinal ginjalnya diatur oleh prostaglandin yang dilepaskan
intrarenal. ia$id dan diuretik mirip tia$id dengan glikosida jantung -misalnya
digoFin atau digitoFin1 pada penderita gagal jantung kongestif dapat
mengakibatkan keracunan jika terjadi hipokalemia.
KE.IN22N
hia$ide dan diuretic mirip thia$ide sangat berguna dalam pengobatan
edema yang menyertai gagal jantung kongestif, sirosis hati, atau sindrom nefrotik.
Karena edema adalah gejala yang mendasari suatu penyakit dan bukan merupakan
penyakit tunggal, maka penyakit dasar tersebut harus diatasi pertama kali jika
memungkinkan. :ika pengobatan awal tidak menghilangkan cairan edema, terapi
dengan diuretic dianjurkan. %erhatian diperlukan ketika thia$ide atau diuretic
mirip thia$ide diberikan bersama glikosida jantung untuk pengobatan edema yang
menyertai gagal jantung kongestif. Diuretic ini cenderung mengakibatkan
hypokalemia, suatu kondisi yang dapat meningkatkan toksisitas dari glikosida
jatung. erapi kombinasi diuretic -seperti thia$id atau diuretic mirip thia$ide
ditambah diuretic hemat kalium1 dapat mencegah kehilangan K
+
pada keadaan ini.
:ika terapi kombinasi diuretic diberikan, resep disarankan tidak memberi
suplemen K
+
untuk mencegah hyperkalemia yang serius.
hia$ide dan diuretic mirip thia$ide juga berguns dalam pengobatan
kelainan nonedema tertentu, meliputi hipertensi, diabetes insipidus -nefogenik
atau neurohypophyseal1, renal tubuli asidosis tipe ++, dan hipercalciuria. Diuretic
ini sebagai agen utama pengobatan hipertensi, tunggal atau kombinasi dengan
obat lain, bergantung pada parahnya kondisi. hia$ide biasanya dapat
menurunkan tekanan darah /7-/6 mm(g dalam *-B hari pertama pengobatan
kontinyu. !etelah kira-kira seminggu pengobatan -ketika terjadi reduksi plama
3olume secara bersamaan1, ginjal kembali mengatasi efek awal diuretic, dan efek
tersebut menurun sementara penurunan tekanan darah dinormalkan. (al ini terjadi
karena persediaan intake natrium tidak meningkat.
,eberapa indi3idu dengan hipercalciuria -tingginya konsentrasi kalsium
dalam urin1 cenderung membentuk batu kalsium dalam saluran kemihnya. Karena
penggunaan thia$ide dan diuretic mirip thia$ide jangka panjang dapat
menurunkan eksresi &a
2+
, maka dapat membantu mencegah pembentukan batu
kalsium.
SITE 2 DIURETIK 5 HIGH 4EILING OR LOOP DIURETI4S
Diuretik pada kelas ini mempunyai bermacam-macam struktur kimia.
Galaupun telah dijelaskan terbuat dari organomerkurial diuretik, tetapi lebih
difokuskan pada agen yang kegunaannya untuk klinis, contohnya furosemide
-asam 6-sulfamoyl-2-aminoben$oic atau turunan asam antranilik1, bumetanide
-asam 6-sulfamoyl-*-aminoben$oik atau turunan asam metanilik1, torsemide -B-
amino-*-piridinsulfonilurea1, dan asam etakrinik -turunan asam fenoksiasetat1.
)<.2N)5E<&I<+28!
)rganomerkuri adalah senyawa utama dari terapi diuretik dari /?27
sampai awal /?67. Diuresis diobati dengan menghambat reabsorpsi Na
+
pada site
2 dan mengganti sekuens Na
+
dengan K
+
pada site B. :adi bisa meminimalkan
natriuretik, kloruretik, dan kaliuretik. )rganomerkuri mempunyai beberapa
keterbatasan 4
/. idak bisa mengobati diuresis ketika diberikan oral karena absorpsi yang
tidak bagus.
2. Ketika diberikan secara parenteral, hanya / sampai 2 jam dalam onset
untuk mengobati diuresis.
*. Kemampuan dari organomerkuri untuk menyebabkan respon diuretik
tergantung dari status asam-basa tiap indi3idu.
B. )rganomerkuri bersifat kardiotoksik dan nefrotoksik.
5aka dari itu, organomerkuri tidak lagi diproduksi dengan munculnya
thia$id, dan diuretik mirip thia$id, furosemide, bumetanide, dan asam etakrinik.
8ima agen di atas efektif bila diberikan oral, sama efektifnya bila diberikan dalam
keadaan asidosis atau alkalosis, mampu menginduksi diuresis ketika diberikan
secara parenteral, dan relatif nontoksik.
A"$( 8/"u'%$(&i'/2/$(i&.e9&$t #$ #ei*$t $"$( 8/"u'%$(&i'/,/$(i&
.e9&$te
,umetanide, I!%. !truktur bumetanide, asam *--butilamino1-B-phenoFy-
6-sulfamoilben$oat.
;urosemide, I!%. !truktur furisemide, B-chloro-N-furfuril-6-
sulfamoilanthranilic acid -lasiF1.
(I,IN.2N !<IKI< D2N 2K+J+2!
%erkembangan dari loop diuretic adalah hasil dari penelitian yang meliputi
thia$ide dan turunannya. erdapat syarat penting dalam struktur yang sama
dengan 2sam 6-sulfamoil-2-aminoben$oat dan deri3ate 2sam 6-sulfamoil-2-
aminoben$oat -gambar /1. %ertama, substituent pada posisi / marus asam, tetapi
gugus lain seperti tetra$ole dapat memberikan aktifitas diuretic yang cukup baik.
Kedua, gugus sulfamoil pada posisi 6 adalah prasyarat untuk akti3itas high-ceiling
diuretic yang optimal. Ketiga, gugus --P1 yang "aktif# pada posisi B dapat berupa
&lQ atau &;*Q, seperti pada tia$id dan deri3atnya, atau seperti gugus fenoksi,
alkoksi, aniline, ben$yl dan ben$oate. Dang menarik adalah penggantian satu dari
6 gugus fungsi yang disebutkan terakhir untuk gugus &lQ atau &;*Q pada tia$id
dan deri3atnya dapat mengurangi akti3itas diuretiknya.
Dua macam asam 6-sulfamoilben$oat ini sangat berbeda pada gugus
fungsi yang dapat disubstitusi pada posisi 2 dan * dengan akti3itas penyimpanan
diuretic yang maksimal -gambar /1. !ubstituent yang dapat ditoleransi pada gugus
2-amino dari asam 6-sulfamoil-2-aminoben$oat sangat terbatas dan tidak boleh
ada penyimpangan. !ubsituen yang diperbolehkan pada gugus *-amino pada asam
6-sulfamoil-*-aminoben$oat dapat berbeda-beda tanpa mengancam akti3itas
diuretic yang optimal. (igh-ceiling diuretics yang timbul dari jenis asam 6-
sulfamoil-2-aminoben$oat termasuk furosemide dan a$osemide, yang tibul dari
jenis asam 6-sulfamoil-*-aminoben$oat seperti bumetanide dan piretanide. (anya
furosemide dan bumetanide yang secara komersial tersedia di I!2.
;2<52K)K+NE+K
;urosemide dan bumetanide berbeda secara farmakologi terutama dari
potensi dan bioa3alaibilitas. ,umetanide lebih poten dari furosemide. Dia
menghasilkan efek diuretic pada /'B7 dosis. ,ioa3ailabilitas dari furosemide
ketika diberikan secara oral sekitar >7->?= pada pasien normal tetapi hanya B*-
B>= pada pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir. ,ioa3ailabilitas bumetadine
pada orang normal sekitar 07-?7=.
!etelah pemberian parenteral, furosemide dan bumetanide mempunyai
onset yang sangat cepat -2 sampai * menit1. Durasi dari terapi parenteral tersebut
2 jam untuk furosemide dan *.6 sampai B jam untuk bumetanide. Keuanya
mempunyai onset sekitar *7 sampai >7 menit setelah diberikan per oral tetapi
furosemide mempunyai durasi sedikit lebih panjanhdari bumetanide -> sampai 0
jam 3ersus B sampai > jam1 ketika $at aktif mencapai saluran darah, mereka
berikatan dengan protein plasma -?*-?6=1. Kadar plasma yang terikat membatasi
jumlah obat yang dapat dilepas dari plasma oleh filtrasi glomerulus, tetapi tidak
dapat mencegah obat mencapai konsentrasi cairan luminal ginjal yang tinggi
karena sekresi tubular yang aktif. Kedua obat tersebut adalah asam organic lemah
dan disekresi ke dalam cairan luminal di tubulus proksimal. (al itu penting untuk
2 alasan. %ertama, bertanggung jawab terhadap sekresi ginjal yang relati3e tinggi
-karena durasi yang cepat1 dari kedua obat tersebutA dan kedua, menyediakan
penghantaran sejumlah obat tersebut ke dalam situs luminalnya.
;aktor-faktor yang didiskusikan diatas menentukan konsentrasi luminal
diuretic yang pernting ketika obat tersbut digunakan oleh pasien dengan uremia.
%asien dengan uremia mempunyai .;< yang rendah dengan le3el sirkulasi yang
tinggi dari asam organic endogen yang lemah, keduanya menurunkan konsentrasi
cairan luminal pada metabolism diuretic. 2sam endogen endogen yang lemah
pada sekresi tubular aktif ke dalam cairan luminal tubulus proksimal. !eringkali
efek dari asam endogen yang lemah ini dapat dihilangkan dengan meningkatkan
dosis obat diuretic. %eringatan harus diperhatikan karena terjadi peningkatanefek
samping sejalan dengan peningkatan dosis.
!edikit furosemide diubah menjadi glukoronide dan 00= dari obat yang
terdistribusi di ekskresi oleh ginjal. ,umetanide mengalami biotransformasi yang
lebih luas pada manusia dan 0/= diekskresi dalam urin -B6= sebagai bentuk
utuh1.
Gambar1. (asil dari studi hubungan antara struktur dengan akti3itas untuk
mengembangkan furosemide dan bumetanide.
G+82D2( D2N 5EK2N+!5E 2K!+
Kejadian yang berkontribusi terhadap efektifitas furosemide dan
bumetanide adalah bermacam-macam. %ertama, diuretik ini menghambat system
kotranspor /Na
+
'/K
+
'2&l
-
yang berlokasi pada membran luminal sel pada bagian
asending lengkung henle. (al yang terpenting adalah gugus karboksilat dari
furosemide dan bumetanide dimaksudkan untuk berkompetisi dengan &l
-
untuk
menduduki sisi &l
-
pada system kotransport /Na
+
'/K
+
'2&l
-
. Karena site 2 adalah
merupakan sisi reabsorpsi Na
+
dalam kapasitas yang besar, mencapai *7 = Na
+
yang difiltrasi secara normal dan yang direabsorpsi pada segmen nefron ini
mungkin diekskresikan ke dalam urin. !ebagai tambahan, reabsorpsi *7 = Na
+
yang difiltrasi -termasuk &l
-
1 diperlukan untuk mempertahankan hipertonisitas
dari interstisium medullar. Kondisi hipertonik interstisium medular menyebabkan
kita dapat memproduksi urin pekat dengan cara membuang air keluar dari bagian
descending lengkung henle melalui mekanisme osmosis dan juga keluar dari
duktus pengumpul jika terdapat 2D(. :adi, ketika diuretik ini menghambat
reabsorpsi Na
+
sampai *7= pada site 2, dalam hitungan menit mereka pun
merusak hipertonisitas interstisium medular. (asilnya adalah ketika Na
+
dan &l
-
tidak direabsorpsi pada site, maka air tidak dipindahkan melalui mekanisme
osmosis dari bagian menurun lengkung henle atau dari duktus pengumpul.
!ejumlah besar air, Na
+
, dan &l
-
diekskresikan. Kedua, konsentrasi furosemide
dan butenamide yang tinggi dicapai di cairan luminal proksimal dengan jalan
)2! dan dikirim ke system kotranspor /Na
+
'/K
+
'2&l
-
pada site 2. Ketiga,
walaupun diuretik ini mempercepat aliran cairan luminal melewati sel macula
densa, perkiraan penurunan .;< -yang secara normal mengurangi diuresis1
ternyata tidak terjadi. (al ini disebabkan karena kemampuan diuretik
menghambat system kotransport /Na
+
'/K
+
'2&l
-
pada membran luminal dari sel
makula densa dan juga menurunkan pengambilan solut, yang pada akhirnya
menghambat mekanisme umpan balik negatif tubuloglomerular untuk
menurunkan .;<. Keempat, diuretik ini meningkatkan total aliran darah ke ginjal
dengan mempertinggi pelepasan prostaglandin 3asodilator intrarenal. Kelima,
mereka menginduksi redistribusi aliran darah intrarenal yang berpengaruh positif
pada besarnya diuresis.
!emua diuretik yang beraksi pada site 2 adalah sama efektifnya dan lebih
efektif daripada diuretik yang bekerja pada site /,* dan B. !eperti yang disebutkan
diatas, karena sisi aktifnya dan kemanjurannya, agen ini umumnya menunjuk
kepada loop dan diuretik kuat-high-ceiling diuretic1.
Diuretik kuat dapat pula mempertinggi kehilangan K
+
dan (
+
dala proses
urinasi. %ertama, dengan menghambat kompleks kotransport /Na
+
'/K
+
'2&l
-
pada
site 2, sehingga diuretik mencegah pembentukan 3oltase dari trasepithelial lumen-
positif dan oleh sebab itu menghambat reabsorpsi paraselular dar K
+
dan kation
lain. Kedua, penghambatan dari reabsorpsi Na
+
pada site 2 pada akhirnya
mengirimkan lebih banyak ion Na+ yang difilter pada kecepatan yang lebih tinggi
ke site B. (al ini menyebabkan peningkatan pertukaran ion Na
+
pada cairan
luminal untuk K
+
dan sel prinsipal dan ion (
+
dalam sel interkalasi.
Ketika diuretik digunakan dalam dosis submaksimal untuk mengobati
hipertensi, mereka diharapkan mampu menciptakan efek diuresis yang sama
besarnya dengan efek yan dihasilkan oleh thia$ide atau diuretik mirip thia$ide.
Dalam kondisi ini diuretik biasanya diasosiasikan dengan rendahnya potensi
hipokalemia daripada thia$ide dan diuretik mirip thia$ide karena durasinya yang
pendek dan ginjal memiliki lebih banyak waktu untuk menyesuaikna ulang.
Ketika diuretik digunakan untuk mengobati edema akut , biarpun sering
digunakan dalam dosis tinggi kehilangan Na+ dan K+ berlebihan tetap lebih besar
pada terapi dengan menggunakan thia$ide. Ketika diuretik menghambat sistem
kotransport /Na
+
'/K
+
'2&l
-
pada membran luminal pada sel dibagian asending,
mereka menurunkan 3oltase transepithelial lumen positif yang menyebabkan
pergerakan paraselular dari kation cairan luminal misalnya &a
2+
ke dalam
interstisium -.ambar /0-B1. !ebab itu diuretik mungkin menginduksi ekskresi
&a
2+
yang telah difiltrasi sampai 27-*7= sehingga 3olume plasma tidak menurun.
:ika 3olume plasma menurun sebagai akibat dari diuresis, maka ada mekanisme
kompensasi yang meningkatkan reabsorpsi caian dan $at terlarut pada tubulus
proksimal. >7 = &a2+ yang difiltrasi, direabsorpsi pada tubulus proksimal selama
normo3olemia dan persentasi &a2+ yang direabsorpsi proksimal akan meningkat
pada kondisi 3olume plasma menurun. )leh karena itu, selama diuretik
menginduksi hipo3olemia, sedikit &a2+ dikirim ke bagian asending oleh diuretik
untuk dihambat, sehingga akan memperlemah efek kalsiuretik dari diuretik.
E;EK 2K D++N.+NK2N
Empat efek tak diinginkan yang paling memungkinkan yang diasosiasikan
dengan furosemid dan bumetanid 4
/. 2lkalosis hipokalemia dihasilkan dari peningkatan pertukaran ion Na
+
dengan K
+
atau (
+
dari cairan luminal ke intraselular pada situs B.
%eringatan digunakan ketika terapi bersamaan dengan lengkung
diuretik dan glikosida jantung diterapkan karena hipokalemia
meningkatkan toksisitas dari glikosida jantung.
2. Dalam jangka pendek, kehilangan cairan dan elektrolit bisa saja tidak
diikuti dengan perubahan .;< karena efek agen-agen tersebut pada
mekanisme umpan balik negatif tubuloglomerular.
*. Karena pengurangan 3olume plasma yang diinduksi oleh diuretic
menyebabkan peningkatan reabsopsi $at yang secara normal di atur
oleh tubulus proksimal -misalnya asam urat1, beberapa hiperurisemia
yang berbeda pada tiap indi3idu dapat meningkatkan gejala rematik
pada penggunaan lengkung diuretic jangka panjang. Dengan alasan
serupa, penggunaan secara bersamaan dengan lengkung diuretic dan
pemberian dosis 8i
+
yang tidak disesuaikan dapat menyebabakan
keracunan 8i
+
.
B. ;urosemid dan ,umetanid serupa dengan inhibitor &2, thia$ide, dan
diuretik serupa thia$id, yakni sama-sama memiliki gugus sulfamoyl.
.ugus fugsi ini telah dihubungkan oleh reaksi hipersensitifitas seperti
urtikaria, demam, dyscrasia darah, dan nefritis interstitial.
,eberapa efek samping tak terduga dihubungkan dengan lengkung
diuretic. !ebagai contoh, ada keunikan di antara diuretic dalam menghasilkan
autotoksisitas. ,iasanya, gangguan pendengaran sementara, namun dapat menjadi
permanent. )totoksisitas dapat dihubungkan secara langsung dengan peningkatan
konsentrasi plasma pada lengkung diuretik. )leh karena itu, indi3idu dengan
dengan gangguan ginjal meningkatkan resiko karena penurunan kemampuan
untuk mengeksresi obat diuretik. 5eskipun dosis milligram bumetanid /'B7 kali
furosemid, agen ini mempunyai potensi ototoksisitas yang serupa. %eringatan
dibutuhkan jika lengkung diuretik digunakan bersama dengan antibiotic
aminoglikosida. )totoksisitas dari dua kelas obat ini dapat menyebabkan
ketergantungan. Efek samping lain dari furosemid dan bumetanid termasuk
hiperglikemia, mual, muntah, dan mialgia.
2+N!, yang menghambat sintesis prostaglandin, dapat mengurangi
natriuresis yang disebabkan oleh lengkung diuretik. %ada pasien dengan gangguan
fungsi ginjal awal yang sedang dalam terapi lengkung diuretik, 2+N! dapat
meningkatkan resiko kerusakan ginjal dengan memblok sintesis intrarenal
prostaglandin 3asodilator, satu-satunya yang dapat menahan aliran darah ginjal
pada pasien tersebut.
%EN..IN22N
Diuretik tingkat tinggi efektif untuk edema yang menyertai gagal jantung
kongestif, sirrosis hati, dan sindrom nefrotik. %enggunaan penting furosemid dan
bumetanid adalah untuk perawatan edema pulmonary yang dihubungkan dengan
gagal jantung kongestif. idak ada grup diuretik yang lebih efektif dari lengkung
diuretik pada kondisi ini, tapi mereka harus digunakan dengan perhatian yang
besar. %enggunaan secara berlebihan dapat mengurangi 3olume plasma secara
besar yang menghasilkan pengurangan pengembalian 3ena dan cardiac output dan
menyebabkan gagal jantung.
8engkung diuretik dapat digunakan untuk perawatan kelainan nonedema.
.ejala hiperkalsemia dapat dihilangkan dengan lengkung plasma, menyebabkan
tidak adanya pengurangan 3olume plasma dan cairan bebas kalsium yang
digunakan untuk penggantian kehilangan pada urin. !ebagai tambahan, furosemid
digunakan pada perawatan hipertensi. ,eberapa peneliti percaya, meskipun
furosemid mempunyai durasi yang pendek, masih kurang efektif dibandingkan
diuretik thia$id atau diuretik serupa thia$id. elah dianjurkan bahwa furosemid
lebih cocok digunakan untuk pasien hipertensi dengan retensi cairan yang sukar
disembuhkan daripada thia$id atau pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
!ecara umum, furosemid atau bumetanid lebih dipilih dibandingkan asam
ethacrinat -diuretik situs 2 lain1 karena mereka mempunyai kur3a dosis yang lebih
luas, kurang ototoksisitas, dan kurang toksik terhadap gastrointestinal.
-/A(i&/,/P1ri#ie"u'%&1'ure$

Gambar. !truktur dari orsemide,/-isopropyl-*-/B--*-methylphenylamino1pyridineR-*-
sufonylSurea -DemadeF1.
(I,IN.2N !<IKI< DEN.2N 2K+J+2!
%ermulaan dari penemuan senyawa-senyawa B-amino-*-
pyridinesulfonilurea menampakkan bahwa akti3itas diuretic maksimum telah
dicapai oleh orsemide. orsemide secara struktur kimia memiliki hubungan
dengan riflocin., $at diuretic yang telah dipelajari secara luas pada akhir /?>7an
dan permulaan /?K7an tetapi pada akhirnya ditinggalkan karena $at ini
menghasilkan karsinoma sel transisi pada lebih dari 67= kandung kemih tikus
yang diberikan dalam dosis tinggi.
;2<52K)K+NE+K
orsemide diperkirakan memiliki bioa3ailabilitas sebesar 07= setelah
pemberian secara oral. orsemide dapat terikat dengan protein plasma -?0-??=1,
sama seperti diuretic lain pada umumnya.Konsentrasi serum tertinggi umumnya
dicapai dalam / jam, dengan waktu paruh *-B jam. +ni lebih lama daripada
;urosemide -2 jam1 dan ,umetanide -/-/,6 jam1. orsemide dimetabolisme oleh
en$im sitokrom %B67 di hati. %roduk utamanya dihasilkan dari reaksi oksidasi
kelompok metil aromatic ke turunan hidroksi dan karboksil serta hidroksilasi pada
posisi para dari metilfenilamino. Diperkirakan 27= dari dosis yang diberikan
diekskresikan melalui urin tanpa mengalami perubahan.
E5%2 KE<:2 D2N 5EK2N+!5E 2K!+
!eperti pada ;urosemide dan bumetanide, orsemide merangsang diuresis
dengan menghambat system Kotranspor /Na+'/K+'2&l- pada membrane luminal
ascending. Dengan demikian torsemide memiliki le3el jangkauan yang cukup
pada cairan luminal. %ada dosis yang lebih tinggi, seperti yang telah dipelajari
pada segmen nefron yang diisolasi, juga dapat menghambat effluF dari &l- dari
ascending oleh &hannel &l- pada membran basolateral.
E;EK 2K D++N.+NK2N
orsemide dapat menyebabkan kelelahan -fatigue1, pening, kram otot,
nausea -mual1, dan hipotensi ortostatik. Dari data terakhir, tidak ada bukti yang
menguatkan adanya toksisitas $at ini pada manusia, tetapi secara in-3itro pada
kucing telah memperlihatkan bahwa torsemide sejenis'sama dengan ;urosemide
dalam hal potensinya untuk menyebabkan toksisitas.
%EN..IN22N
orsemide diunakan pada pengobatan hipertensi ringan hingga sedang
dalam dosis 2,6-6 mg diberikan sekali sehari. %ada dosis ini tekanan darah akan
menurun, sama baiknya dengan 26 mg hidroklortia$ide tetapi tanpa menyebabkan
diuresis. %ada dosis yang lebih tinggi -/7-27 mg1 dapat menyebaban diuresis yang
penting dalam mengobati edema yang diikuti dengan gagal jantung congesti3e
dan sirrosis hati.
A"$( Fe&k"i$"et$t
Kelompok asam fenoksiasetat denagn batas tertinggi penggunaan sebagai
diuretic telah dikembangkan dan dikenalkan untuk terapi klinis seperti dengan
;urosemide.
Ethacrynic 2cid. Nama lain dari asam Etakrinat adalah 2sam 2,*-dikloro-
B--2-metilen-/-oksobutil1 fenoksi asetat.
Gambar3. 2sam Ethacrynic adalah diuretic tertinggi yang bereaksi cepat dengan
banyak nukleofil yang mengandung sulfhydril -2tas1. +ndacrinone, adalah struktur yang
berhubungan dengan diuretic tertinggi, kehilangan reakti3itas sulfhydril -bawah1.
(I,IN.2N !<IKI< DEN.2N 2K+J+2!
!eperti disebutkan di atas, organomercurials tertentu dapat memperoleh
respon diuretic, tetapi karena $at ini mengandung logam berat, asam etakrinat
terlalu toksik untuk penggunaan yang lebih luas. 2kibatnya, penemuan
diusahakan untuk $at tanpa kandungan merkuri sweperti pada organomercurials
yang akan bereaksi dengan sulfihidril pada reseptor di kelenjar renal tetapi tanpa
loam berat yang bersifat toksik. Karena salah satu dari produk komersial
organomercurials yang cocok -mersalyl, salygran1 mempengaruhi sumber reaksi
kimia untuk pengembangan diuretic baru tanpa merkuuri. <atusan asam
;enoksiasetat masih dalam tahap pemerikasaan.
2kti3itas diuretik yang maksimal dapat dicapai ketika4
a. %ergantian posisi no./ oleh cincin ben$ene
b. 2kriloil sulfidril ditempatkan di posisi para pada kelompok asam
oksiasetat.
c. mengakti3asi &l- maupun &(*- untuk mengubah posisi * atau posisi 2 dan
*
d. !ubstitusi alkyl dari 2 hingga B atom karbon pada posisi alpha dengan
karbonil dan acryloil
e. 2tom (idrogen menempati posisi terminal dariikatan rangkap antara 2
atooom karbon pada separuh acryloil
;2<52K)K+NE+K
Disamping struktur kimianya yang unik dan kereaktifannya terhadap
bermacam-macam nukleofil, asam ethacrynic memiliki kesamaan farmakologis
dengan loop diuretics yang mengandung sulfamoyl. !etelah pemakaian oral,
onsetnya keranya adalah sekitar *7 menit, dan durasinya adalah > sampai 0 jam.
!etelah pemakaian parenteral, onset kerjanya adalah * sampai 6 menit dan
durasinya adalah 2 sampai * jam.
2sam ethacrynic terikat kuat pada protein plasma -T?6=1. 2sam
ethacrynic dimetabolisme dan diekskresikan terutama di ginjal. !angat sedikit dari
obat ini dikeluarkan dari plasma melalui filtrasi glomerulus karena ikatannya yang
kuat dengan protein plasma yang tak terfiltrasi seperti albumin. ,agaimanapun,
obat ini disekresi ke dalam cairan luminal dari tubulus proksimal dengan bantuan
dari )2!. Konsentrasi cairan luminal yang tinggi akan asam ethacrynic penting
untuk kerja diuretic dan ekskresi utamanya.
2sam ethacrynic dibiotransformasi melalui jalan yang sama sekali
berbeda dengan furosemid dan bumetanid. 2sam ethacrynic mengalkilasi
kelompok thiol dari glutation in 3i3o, dan konjugat hasilnya diubah menjadi
konjugat asam ethacrynicUsistein dan asam ethacrynicUN-asetilsistein -asam
merkapturat1. 2sam ethacrynicUsistein agak tidak stabil pada in 3i3o dan in 3itro,
melepaskan sistein dan asam ethacrynic. 2sam ethacrynic, asam
ethacrynicUglutation, dan asam ethacrynicUsistein merupakan duiretik-diuretik
yang memiliki efikasi yang sama karena interkon3ersi yang telah disebutkan
sebelumnya. !ekitar dua per tiga dari asam ethacrynic terdapat di urin dalam
bentuk beragam, sepertiga sisanya ditemukan di empedu.
E5%2 D2N 5EK2N+!5E KE<:2
!eperti furosemid dan bumetanid, asam ethacrynic4
5enghalangi reabsorbsi hingga *7= dari muatan Na
+
yang terfiltrasi pada
situs2 melalui inhibisi sistem kotransport /Na
+
'/K
+
'2&l
-
yang terletak di
membran luminal dari sel-sel pada bagian ascending !enle"s loop dan sel-
sel macula densa.
5encapai le3el tinggi di cairan luminal karena sekresi tubularnya yang
aktif oleh )2+! pada sel-sel tubulus proksimal.
5enghalangi mekanisme feedback tubuloglomerular yang normalnya akan
menghasilkan reduksi akut dari .;< saat aliran cairan luminal meningkat
melalui segmen nefron yang berhubungan dengan sel-sel makula densa.
5eningkatkan jumlah aliran darah renal secara cepat dengan cara
meningkatkan pelepasan intrarenal dari prostaglandin 3asodilator.
5ereduksi redistribusi cepat dari aliran darah intrarenal, yang berperan
positif terhadap kepentingan diuresis.
Karena asam ethacrynic menginduksi peningkatan jangka pendek dari laju
ekskresi Na
+
, &l
-
, K
+
, dan &a
+
renal, maka asam ethacrynic merupakan agen
natriuretik, kloruretik, saluretik, kaluretik, dan kalsiuretik.
E;EK D2N. 2K D++N.+NK2N
2sam etakrinik dapat menghasilkan semua efek tak diinginkan yang telah
diketahui ada pada furosemid dan bumetanid, kecuali yang berkaitan dengan
adanya golongan sulfomoyl. %enggunaan asam ethacrynic telah menurun karena
lebih ototoksik daripada furosemid dan bumetanid dan juga menyebabkan efek
gastrointestinal yang lebih serius -gastrointestinal homorrhage1 daripada loop
diuretic yang mengandung sulfamoyl. !eperti dengan furosemid dan bumetanid,
interaksi obat yang serius bisa muncul saat asam ethacrynic digunakan bersamaan
dengan 8i
+
, glikosida-glikosida jantung, antibiotik aminoglikosida, atau N!2+D.
%EN..IN22N
2sam ethacrynic memiliki indikasi sama seperti yang ditetapkan pada
furosemid dan bumetanid. api saat diuretik high-ceiling diindikasikan pada
pengobatan indi3idu yang memiliki hipersensiti3itas terhadap obat-obat yang
mengandung sulfamoyl, asam ethacrynic dapat menjadi pengganti yang
diperlukan.
M$:$(/($:$( Diuretik Site 2
iga agen nondiuretik dibiotransformasi menjadi diuretik yang kuat secara
in 3i3o dengan sulfasi gugus -)( mereka. 5etabolit tersulfatasi memberikan
memberikan efek diuresis dengan penghambatan sistem kotranspor
/Na+'/K+'2&l- membran luminal pada sel-sel tebal bagian cabang. 2gen-agen ini
termasuk 2--p-fluorofenoFi1,/--o-hidroksifenil1etana, 2--aminomethyl1-B--/,/-
dimetiletil1-B-iodofenol, dan >-kloro-2,*-dihidro-/--/-oksopropil1-B-(1-
Vuinolinon B-oksim.
Di tiap kasus, metabolit tersulfatasi mengalirkan sekresi tubulus aktif
dengan )2! di sel tubulus proksima, dan dengan demikian, meningkatkan
cairan luminal. .ugus sulfat bermuatan negatif mungkin berikatan dengan sisi
ikatan &l- pada ikatan membran luminal-sistem kotranspor /Na+'/K+'2&l- pada
sel-sel makula densa dan bagian cabang ke atas yang tebal.
!ebagai tambahan, eto$olin -hanya setelah terhidrolisis in 3i3o menjadi
o$olinon, sebuah asam karboksilat1 dan mu$olimin memiliki akti3itas diuretik
dengan aksi secara tidak langsung pada transport yang diproses dalam sel-sel tebal
bagian cabang ke atas pada lengkung (enle. )$olinon disekresi secara aktif ke
cairan luminal tubulus proksimal oleh )2!. )$olinon konsentrasi tinggi dikirim
ke sel-sel bagian cabang ke atas yang tebal pada 8engkung (enle, menghambat
ikatan membran luminal-sistem kotranspor /Na+'/K+'2&l-. 5ekanisme pasti dari
akti3itas diuretik mu$olimin masih harus dicari. Namun, disugestikan bahwa
mu$olimin menghambat sistem kotranspor K+'&l- pada membran basolateral sel
bagian cabang yang tebal yang pada akhirnya menghambat sistem kotranspor
/Na+'/K+'2&l-.
Gambar#. ,anyak nampaknya senyawa yang tidak berhubungan yang dapat memblok
reabsorpsi Na+ pada lengan tebal yang naik pada lengkung (enle. 5ekanisme aksi
yang tepat dari mu$olimine belum diketahui. !emua senyawa lain yang inaktif harus
dibiotransformasi menjadi metabolit aktif sebelum akti3itas diuretiknya dikirim dengan
cepat.Di beberapa kasus, seperti furosemide, bumetanide, torsemide, dan asam
ethacrinic, metabolit aktifnya memiliki molekul anionic yang mengikat tempat
pengikatan &l- pada system kotransport /Na+'/K+'2&l- di sel lengan tebal yang naik.
SITE - DIURETI4S 5 POTASSIUM/SPARING DIURETI4S
Karakteristik negatif dari diuretik yang sekarang ini digunakan adalah
menaikkan tingkat ekskresi K
+
pada ginjal yang selanjutnya dapat menginduksi
hipokalemia. !etelah beberapa tahun, tiga senyawa kimia diuretic yang berbeda
ditemukan dapat meningkatkan ekskresi Na
+
dan &l
-
tanpa menyebabkan
kenaikkan ekskresi K
+
pada urin. 2gen-agen ini dikenal dengan nama potassium-
sparing diuretics atau antikaliuretic. Galaupun potassium-sparing diuretics adalah
turunan senyawa kimia yang berbeda, mereka bekerja pada site B, mempunyai
efikasi dan pola ekskresi elektrolit yang sama, dan mempunyai kesamaan dalam
beberapa efek yang tidak diinginkan. Dang termasuk potassium-sparing diuretics
adalah spironolakton, triamterene, dan amiloride.
S3ir&'$kt&; A'#&"ter& At$!&i"
!pironolakton, I!%. !truktur dari spironolaktone adalah K--acetylthio1-
/K-hydroksy-*-oFopregn-B-ene-2/-carboFylic acid -lactone -aldactone1.
(I,IN.2N !IKI<W2K+J+2!
%ada pertengahan /?67, progesterone ditemukan menghambat efek
antinatriuretik dan kaliuretik dari aldosteron -mineralkortikoid utama dalam
manusia1. 5aka dicari cara untuk mengembangkan turunan steroidal yang hanya
mempunyai akti3itas antimineralkortikoid dari progesterone. !pironolakton yang
mempunyai banyak turunan ini dipilih untuk diteliti lebih jauh.
;2<52K)K+NE+K
!pironolakton diabsopsi dengan baik setelah pemberian oral
-bioa3aibilitas, T?7=1, di biotransformasi dengan cepat dan luas oleh hati -X07=1
menjadi kanrenon, metabolit aktifnya -gambar /0-/B1, berikatan secara luas
dengan protein plasma -mayoritas sebagai kanrenon1, dan juga dieksresi terutama
dalam bentuk metabolitnya. )nsetnya sangat lambat -/2-K2 jam1, dan durasinya
cukup panjang -2-* hari1.
G+82D2( D2N 5EK2N+!5E 2K!+
!pironolakton menghambat reabsorpsi 2-*= dari beban saringan
aldosteron -gambar /0-/B1. Dalam kondisi normal, aldosteron memasuki principal
cells dari tubula penghubung. -misalnya ujung tubulus distal1 dan tubulus
pengumpul kortikal, dimana aldosteron akan berkombinasi dengan reseptor
sitosolik. !enyawa kompleks tersebut masuk ke dalam nukleus, yang akan
mengawali sintesis dari penambahan jumlah dari Na
+
'K
+
2%ase dan channel
membran luminal yang berkaitan dengan penukaran ion Na
+
dengan K
+
.
+ntercalated cells (
+
-2%ase yang aktif memompa ion (
+
ke dalam cairan luminal
pada situs B juga dipengaruhi. :adi, jalur dari cairan luminal Na
+
yang masuk,
serta K
+
dan (
+
yang keluar, sel tubula penghubung dan sel tubula pengumpul
kortikal ditingkatkan. %eningkatan le3el Na
+
intraselular diperoleh dari aksi
aldosteron merangsang ikatan membran basolateral Na
+
'K
+
2%ase. Karena
spironolakton inhibitor kompetitif dengan aldosteron, maka spironolakton akan
meningkatkan ekskresi air, Na
+
, &l
-
. )leh karena itu, sipronolakton disebut juga
sebagai agen natriuretik, kloruretik, dan antikaliuretik. idak seperti diuretik
hemat K
+
lainnya, spironolakton memerlukan endogen aldosteron untuk
mengeluarkan aksi diuretiknya. Karena spironolakton menghambat reabsorpsi
hanya 2-*= dari hasil saringan Na
+
, spironolakton -dan situs B diuretik hemat K
+
1
memiliki efek yang relatif rendah.
E;EK !25%+N.
(arapan untuk menginhibisi pertukaran cairan luminal Na
+
ke intraselular
K
+
dan (
+
akan menyebabkan retensi dua ion terakhir pada indi3idu tertentu. Efek
samping utama spironolactone meliputi hiperkalemia dan asidosis metabolic,
secara khusus bagi penderita kelainan fungsi ginjal. )leh karena itu, pasien yang
menggunakan spironolactone sebaiknya diperingatkan untuk tetap mengkonsumsi
suplemen K
+
. %eringatan harus diperhatikan saat administrasi spironolactone
dengan obat lain, seperti angiotensin-mengubah en$im 2&E inhibitor, antagonis
reseptor angiotensin ++, dan adrenergic Y blocker, menyebabkan timbulnya
peningkatan LK
+
M plasma. !pironolactone juga menyebabkan gynecomastia pada
laki-laki dan nyeri pada payudara serta gangguan menstruasi pada wanita karena
adanya residu akti3itas hormone. .ynecomastia terjadi pada >-/7= laki-laki yang
diberikan 67mg'hari atau lebih rendah, meningkat sampai 62= pada dosis di atas
/67mg'hari. Efek samping lainnya berupa gejala minor gastrointestinal dan ruam.
.ambar /0-/B
2ldosteron meningkatkan jalur ion Na
+
dari cairan luminal ke dalam sel tubular
dan jalur ion K
+
intraselular ke dalam cairan luminal pada situs B. %rogesteron
menghambat aksi dari aldosteron tapi memiliki efek hormon yang tidak
diinginkan. !pironolakton dan kanrenon juga inhibitor kompetitif dari aksi
aldosteron pada situs B dan dihubungkan dengan frekuensi rendah dari efek
samping hormonal.
KE.IN22N
!pyronolactone dapat digunakan tunggal sebagai obat diuretic dengan
menghentikan edema pada indi3idu penderita gagal jantung kongestif, sirosis hati
dengan ascites, atau sindrom nefrotik. !pyronolactone dapat juga sebagai obat
antihipertensi. %enggunaan utama pada kombinasi dengan diuretic menyebabkan
pada site 2 atau * untuk mengurangi ekskresi ion K
+
melalui urine.
2;-;</Tri$(i&/6/$r1'3teri#ie"
!truktur dari triamterene, 2,B,K-triamino->-phenylpteridine -Dyrenium1,
ditunjukkan pada gambar dibawah ini.
(I,IN.2N !<IKI< DEN.2N 2K+J+2!
riamterene merupakan senyawa utama yang dipilih dari analog pteridine
sintetik. 5eskipun memiliki struktur yang menyerupai asam folat dan inhibitor
dihirofolat reduktase tertentu, triamterene mempunyai sedikit aktifitas dari kedua
senyawa tersebut.
;2<52K)K+NE+K
riamterene diabsorbsi dengan cepat tetapi tidak sempurna -*7-K7=1dari
saluran gastrointestinal, terikat pada protein plasma untuk kira-kira >7=,
biotransformasi secara cepat di dalam hati, dan terutama diekskresi dengan jalur
saluran empedu dan jalur ginjal sebagai obat utuh -27=1 dan metabolit -07=1.
riamterene memasuki cairan luminal dari nefron melalui filtrasi glomerulus dan
sekresi aktif tubulus dalm tuulus proksimal. Karena triamterene lemah terhadap
$at organic, triamterene diasumsikan dapat diatasi melalui )&! tubulus
proksimal. )nset triamterene diikuti dengan pemakaian oral dosis tunggal adalah
2-B jam, dan durasinya adalah K-? jam.
5EK2N+!5E KE<:2
riamterene menyumbat saluran Na+ pada membran luminal dari sel
utama pada sisi B, dengan demikian menghambat pemasukan dari Na+ ke dalam
sel tersebut sebanyak 2-*=. Karena triamterene menurunkan konsentrasi dari Na+
pada sel utama, akti3itas membran antiluminal yang mengelilingi Na+'K+-
2%ase juga menurun. (al tersebut menyebabkan penurunan kadar Na+ dalam
sel dan penurunan akti3itas seluler untuk mengambil kembali ion K+. Karena
sekresi dari K+ dan (+ pada sisi B berhubungan dengan reabsorpsi Na+, maka
terjadi pengurangan laju ekskresi dari K+ dan (+ secara bersamaan.
idak seperti spironolakton, sifat diuretik triamterene tidak bergantung
pada ada atau tidaknya aldosteron. riamterene, seperti diuretik hemat K+
lainnya, mempunyai khasiat yang rendah dan merupakan agen natriuretic,
chloruretic, saluretic dan antikaliuretic yang ringan.
Keterangan 4
Natriuretic 4 peningkatan jumlah ekskresi Na+ dalam urin
&hloruretic 4 peningkatan jumlah ekskresi &l- dalam urin
!aluretic 4 peningkatan jumlah sekresi salin dalam urin. !alin merupakan
cairan hasil sekresi dari kelenjar parotid, sublingual, kelenjar ludah
submandibular dan kelenjar mukosa dari rongga mulut.
E;EK !25%+N.
!eperti diuretik hemat K+ lainnya yang mekanisme kerja utamanya
diperoleh pada sisi B, efek samping utama dari triamterene adalah hiperkalemia.
)leh karena itu, pasien yang mengonsumsi triamterene harus diperingatkan untuk
tidak mengonsumsi suplemen K+. %eringatan juga diperlukan ketika triamterene
dikonsumsi bersama dengan obat lain, seperti 2&E inhibitors, antagonis reseptor
2ngiotensin ++, dan Y-adrenergik blockers, yang juga dapat meningkatkan
konsentrasi K+ dalam plasma. !ebagai tambahan, terdapat hubungan yang unik
antara diuretik hemat K+ dengan pembentukan batu ginjal. Kira-kira / dari /677
pasien yang mengonsumsi triamterene mengalami nephrolithiasis. ,atu yang
terbentuk mengandung triamterene -dengan atau tanpa metabolitnya1 atau
triamterene bersama dengan kalsium oksalat atau asam urat. !elain itu juga dapat
terjadi nausea, muntah, kejang pada kaki, dan pusing.
Keterangan
Nephrolithiasis adalah suatu penyakit dengan gejala terdapatnya renal calculi
-batu dalam tubuh yang terdapat di ginjal1.
KE.IN22N
riamterene dapat digunakan secara tunggal pada pengobatan edema
ringan yang dikaitkan dengan gagal jantung kongestif pada sirosis hati dengan
asites, tetapi sebaiknya tidak diberikan kepada pasien yang memiliki gangguan
fungsi ginjal. riamterene tidak digunakan secara tunggal pada pengobatan
hipertensi. Kegunaan utamanya adalah dalam bentuk kombinasi dengan
hidroklorotia$id -atau diuretik lain yang bekerja pada site 2 dan *1 untuk
mencegah hipokalemia.
P1r$9i&1!u$i#ie"
$miloride !ydrochloride% &'(. !truktur dari 2miloride (ydrochloride,
*,6-diamino-N--aminoiminomethyl1->-chloropyra$inecarboFamide
monohydrochloride dehydrate -5idamor1, ditunjukkan oleh gambar di bawah ini 4
(I,IN.2N 2N2<2 !<IKI< DEN.2N 2K+J+2!
!ebuah prosedur skrining yang ekstensif yang memeriksa 26777 agen
dilakukan dalam usaha untuk menemukan agen antikaliuretik yang tidak memiliki
akti3itas hormonal yang tumpang-tindih seperti misalnya spironolakton. 2kti3itas
yang menjanjikan ditemukan pada pyra$inoyguanidines yang tersubstitusi dengan
tepat. 2kti3itas diuretik yang optimal pada seri ini diobser3asi ketika posisi >
disubstitusi dengan chlorine, kelompok amino pada posisi * dan 6 tidak
disubstitusi, dan nitrogen guanidine tidak disubstitusi ganda dengan kelompok
alkyl. 2miloride merupakan senyawa yang paling efektif dalam seri tersebut.
;2<52K)K+NE+K
2milorida mengandung basa guanidin dan memiliki pKa 0,K. Dengan
demikian, keberadaan amilorida yang utama adalah sebagai ion guanidium
bermuatan di dalam kisaran p( sebagian besar jaringan tubuh dan cairan tubuh.
(al ini tidak mengejutkan jika amilorida diserap dengan tidak sempurna dan tidak
menentu -/6 C 27=1 dari saluran pencernaan, terjadi melalui difusi pasif dari
sebagian besar obat yang tidak bermuatan. 2milorida berikatan dengan protein
plasma pada derajat menegah, tidak mengalami biotransformasi, dan diekskresi
melalui urin -27 C 67=1 dan melalui feses -B7=1. Di dalam feses ditemukan juga
obat yang tidak diabsorbsi. 2milorida dapat mencapai cairan luminal melalui
filtrasi glomerulus dan sekresi aktif tubular. )nset dapat tercapai setelah 2 jam
pemberian oral, dan durasinya dapat mencapai 2B jam.
E5%2 D2N 5EK2N+!5E KE<:2
!eperti triamterene, amilorida menghambat masuknya elektrogenik
sebanyak 2C*= dari angkutan Na
+
yang telah difiltrasi ke dalam sel yang
berhubungan dengan tubulus, dengan "membunuh# kanal natrium dalam
membran luminal. !ebaliknya, pengendalian secara paksa untuk sekresi K
+
dikurangi atau dihilangkan. !eperti triamterene, amilorida tidak membutuhkan
adanya aldosteron untuk menghasilkan diuresis. +a menyebabkan hilangnya Na
+
,
&l
-
, dan air saat urinasi, karena itu merupakan natriuretik, kloruretik, saluretic,
dan agen antialkaliuretik, meskipun dengan kemampuan yang lemah.
E;EK ),2 D2N. +D2K D++N.+NK2N
Efek obat yang paling tidak diinginkan dari amiloride adalah hiperkalemia,
yang juga dapat diamati pada diuretik hemat K
+
lainnya yang bekerja pada site B.
maka pasien yang mengkonsumsi amiloride tidak boleh mengkonsumsi suplemen
K
+
. %eringatan juaga diperlukan ketika menggunakan amiloride bersamaan dengan
obat lain, misalnya 2&E inhibitor, antagonis reseptor angiotensin ++, dan
penghambat Z-adrenergik, yang juga dapat meningkatkan kadar K
+
dalam plasma.
Efek obat yang tidak diinginkan lainnya adalah nausea, diare, dan sakit kepala.
%EN..IN22N
2miloride dapat digunakan secara tunggal untuk pengobatan edema ringan
terkait dengan gagal jantung kongestif, sirosis hati, sindrom nefrotik, atau pada
pengobatan hipertensi. 2miloride biasanya digunakan secara kombinasi dengan
obat yang bekerja pada site 2 atau *. untuk menghindari kehilangan ion K
+
di
ginjal, biasanya dikombinasikan dengan )atter agents.
Diuretik '$i/'$i
M$it&'; USP. D-manitol merupakan diuretik osmotik yang larut dalam
air, tidak larut dalam lemak, dan berupa alkohol heksahidroksi. Karena tidak larut
dalam lemak, anitol tidak bisa berdifusi melewati epitel gastrointestinal sehingga
harus diberikan secara intra3ena untukmemberikan efek yang sistemik. !aat
mencapai peredaran darah, sedikit manitol akan terikat dengan albumin plasmaA
terdistribusi ke cairan ekstrasel, dan tidak mengalami biotransformasi. 5anitol
masuk ke dalam cairan luminal ginjal melalui filtrasi glomeolus, dan tidak
mengalami baik sekresi maupun reabsorbsi. Ekskresi primer dari manitol terjadi
melalui ginjalA dalam waktu * jam 07= dari /77 g dosis intra3ena sudah berada
dalam urin. Konsentrasi manitol yang tinggi dalam cairan luminal ginjal akan
memberikan efek osmotik, dan jumlah air yang sangat banyak dalam cairan
luminal tersebut akan tertahan dalam lumen nefron. Efek dari osmotik ini akan
mencegah proses reabsorbsi air yang difiltrasi sampai 20=. 5anitol dapat
digunakan secara profilaktik di rumah sakit untuk mencegah gagal ginjal akut
dalam situasi tertentu dengan menjaga nefron agar tetap terbuka -mencegah
nefron kolaps1. 5anitol juga bisa berguna untuk menurunkan jumlah dan tekanan
cairan serebrosipal. Karena larutan intra3ena dari manitol dapat masuk ke cairan
ekstrasel, manitol tidak boleh digunakan pada pasien dengan penyakit ginjal yang
berat atau dekompensasi jantung yang tidak dapat mengekskresi kelebihan cairan
tersebut sehingga dapat menyebabkan edema paru. 8arutan manitol dalam air
untuk penggunaan intra3ena tersedia dalam berbagai konsentrasi. Dosis dewasa
untuk induksi diuretik kurang lebih 67-277 g'2B jam.
Te&%i'i
eofilin dapat menyebabkan diuresis yang lemah melalui stimulasi fungsi
jantung dan efek langsung pada nefron. eofilin jarang digunakan sebagai
diuretik, namun kemampuan diuresisnya muncul sebagai efek samping saat
digunakan sebagai bronkodilator.
PERKEM6ANGAN PENGGUNAAN DIURETIK UNTUK MENGO6ATI
HIPERTENSI DAN GAGAL =ANTUNG KONGESTIF
5eskipun mekanisme pasti senyawa thia$ida dan senyawa mirip thia$ida,
dan loop diuretic dalam menurunkan tekanan darah pada pasien dengan hipertensi
belum diketahui, ada ynag berpendapat bahwa hal ini melibatkan sedikit
pengurangan pada 3olume plasma dan kardiak output selama terjadinya relaksasi
pada pembuluh darah. !elama bertahun-tahun, efek samping akibat obat-obatan
golongan ini tergolong ringan. !aat ini, beberapa efek samping obat menarik
perhatian karena munculnya efek samping tersebut ternyata lebih rumit
dibandingkan apa yang telah diduga sebelumnya. %ertama, induksi-diuretik
ekskresi K
+
tidak hanya menyebabkan perubahan derajat hipokalemia tetapi juga
menurunkan kosentrasi K
+
jantung dan otot rangka. %erubahan pada konsentrasi
K
+
mengurangi kerja jantung dan merusak hati, otak dan pembuluh ginjal. Kedua,
pengurangan penginduksi diuretik di dalam 3olum plasma yang terjadi
meningkatkan tone simpatetik dan meningkatkan sekresi renin pada renal, dan,
akhirnya, meningkatkan angiotensin ++ pada le3el plasma. !ebagai 3asokonstriktor
yang berpengaruh yang sangat besar menstimulasi sekresi aldosteron. 5eskipun
mekanisme aksi dari aldosteron di situs B pada nefron telah diketahui sejak lama,
aksi pada ekstra renal telah lama tidak diberi perhatian.akhir-akhir ini telah
diketahui bahwa penginduksi diuretik meningkatkan le3el aldosteron tidak hanya
disebabkan oleh perubahan transpor electrolit pada situs B dengan kerusakan
hipokalemia yang besar namun juga memproduksi efek pada receptor alosteron
ekstrarenal pada 3askulatur yang menyebabkan penuaan 3askular dan pada
jantung menyebabkan kardiak fibrosis. %eneltian ini membantu untuk
menjelaskan mengapa penurunan penginduksi diuretik pada tekanan darah tidak
perlu untuk melindungi seseorang mempunyai tekanan darah tinggi dari masalah
kardio3askular lainnya
8aragh dan !ealey telah mengumpulkan bukti-bukti klinis bahwa
!pironolakton, sebuah antagonis aldosteron nonselektif, ketika digunakan sendiri
sama efektifnya dengan thia$id dalam perawatan hipertensi ringan tanpa
menginduksi hipokalemia atau meningkatkan sekresi aldosteron. 8ebih jauhnya,
ketika spironolakton dikombinasikan dengan thia$id, yang kerjanya seperti
thia$id, atau loop diuretic, dia melemahkan renal dan kerja eFtrarenal dalam
meningkatkan kadar aldosteron disebabkan oleh diuretik ini.
Di masa lalu, spironolakton tidak dapat dipakai secara luas karena ada
beberapa alasan. %ertama, efektifitas maksimalnya biasanya tidak terlihat dari *
hingga 6 minggu. Kedua efek sampingnya berupa hormon residual dapat
mengakibatkan ginekomastia pada lak-laki dan menstruasi yang tidak teratur pada
wanita, khususnya ketika dosis dilebihkan menjadi 67 hingga /77 mg per hari.
Efek samping hormonal ini dapat dicegah dengan memberikan spironolakton pada
dosis berkisar antara /2,6 hingga 26 mg'hari.
Eplerenone, antagonis losterone spesifik yang baru diakui oleh the ;ood
and Drug 2dministration -;D21memperlihatkan suatu afinitas yang lebih rendah
terhadap reseptor androgen dan progesterone dibandingkan dengan spironolakton
dan pengurangan insiden dari gangguan seksual. :ika penemuan ini dikonfirmasi
dalam uji klinik tambahan, eplerenone atau obat-obat yang lain dengan spesifitas
dari eplerenone dapat muncul sebagai agen yang sangat bermanfaat dan
memperbaiki pengobatan dari hipertensi -juga gagal jantung kongestif1 ketika
digunakan tunggal atau dalam kombinasi dengan diuretik lain atau 2&E inhibitor.
RINGKASAN
!ebagai penggerak utama dari reabsorpsi Na
+
di empat situs
direabsorpsinya adalah kekurangannya Na
+
intraseluler yang dibuat oleh akti3itas
pengikatan membran basolateral dengan Na
+
'K
+
-2%ase. <esponnya, cairan
luminal Na
+
bergerak menuju sel yang kekurangan Na
+
oleh adanya ikatan
membran luminal dengan sistem transpor Na yang unik di empat situsnya.
Kebanyakan diuretik harus mendapat konsentrasi yang cukup dalam cairan
luminal untuk menghalangi ikatan antara membran luminal dengan sistem
transpor NaA hal ini seringkali dicapai oleh kombinasi antara filtrasi glomerolus
dan sekresi aktif tubular. !truktur kimia dari diuretik menentukan yang mana dari
empat situs transpor Na yang akan dihambat. !itus yang dihambat merupakan
salah satu faktor yang menentukan kemanjuran dari diuretik. %engembangan
historis dari banyak diuretik telah banyak terlibat modifikasi molekuler dari
struktur kimia senya yang mengandung senyawa sulfamoil. +ni telah
menghasilkan &2 inhibitor yang menghambat reabsorpsi Na
+
'(&)
-
*
pada situs /A
thia$ide dan diuretik mirip thia$ide yang menghambat reabsorpsi Na
+
'&l
-
pada
situs *A dan diuretik batas tinggi yang memblok reabsorpsi Na
+
'K
+
'&l
-
'&a
+
pada
situs 2. kemanjuran diuretik telah meningkat dengan perubahan yang sesuai pada
situs aksi dari setiap kelas diuretik. %rediksi efek sekunder yang bergantung
kepada situs aksi diuretik juga muncul ke permukaan.