GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR ( GIST )

PADA USUS HALUS

Dibacakan pada
Bandung Biomolecular Medicine Conference 2010
Oleh : Bethy S. Hernowo, dr., Sp.PA(K)., Ph.D

I. PENDAHULUAN
Gastrointestinal stromal tumor ( GIST ) adalah tumor yang paling sering
ditemukan pada saluran pencernaan dan berasal dari unsur mesenkimal. Tumor ini dapat
berkembang di esofagus, lambung, usus halus, kolon dan rektum. Lokasi yang paling
sering ditemukan adalah di lambung (60%) dan berikutnya di usus halus (30% ) dari
seluruh GIST pada saluran pencernaan.1,2,3

GIST pada usus halus sering ditemukan pada orang dewasa usia lebih dari 50
tahun. Gambaran klinis GIST pada usus halus sama dengan gambaran klinis pada
lambung, yaituadanya massa dan nyeri pada bagian perut, mual, muntah, hematemesis
dan melena.1,2,3,8

Diagnosa GIST ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan

pemeriksaan penunjang seperti pemeriksaan radiologi, endoskopi dan CT Scan serta
diagnosa pasti dengan pemeriksaan histopatologi1,2,3.

Terapi standar pada GIST adalah dengan operasi. Prognosis GIST pada usus
halus tergantung ukuran tumor dan jumlah mitosis yang ditemukan1,2,3,.

Pada referat ini akan dibahas tentang klasifikasi, etiologi, patogenesis, diagnosis
banding dan terapi dari GIST pada usus halus.

1
 II. TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Histologi

Usus halus terbentang dari pilorus sampai ke katup ileosekal sepanjang 4-

5 meter. Usus halus dibagi menjadi 3 bagian, yaitu duodenum, yeyunum dan ileum.
Duodenum merupakan bagian yang terpendek dengan panjang sekitar 25cm, terletak di
dalam rongga retroperitoneal dan melekat pada dinding abdomen. Yeyunum dan ileum
tidak terfiksasi terletak di dalam rongga peritoneal dan menempel pada dinding
posterior abdomen. Panjang yeyunum sekitar 40% dari seluruh panjang usus halus
sedangkan ileum sekitar 60%. Pada daerah perbatasan antara duodenum dan yeyunum
(duodenojejunal junction) disebut ligamentum Treitz, pada daerah ini usus halus tidak
terfiksasi dan terbungkus dalam mesenterium.1,6

Secara histologi usus halus dibagi 4 lapisan, yaitu mukosa, submukosa,

muskularis propria dan serosa. Lapisan mukosa terdiri dari 3 komponen, yaitu epitel,
lamina propria dan muskularis mukosa. Mukosa dilapisi oleh vili, pada duodenum
ukuran vili lebih lebar dan tinggi. Yeyunum memiliki vili yang lebih sempit dan pendek
dan semakin pendek pada ileum. Rongga antara vili disebut kripta Lieberkuhn yang
terbentang dari lamina propria sampai ke muskularis mukosa.1,5

Vili dan kripta terdiri dari 5 tipe sel epitel, yaitu sel absorptif, sel goblet, sel
enteroendokrin, sel paneth (sitoplasma asidofil bergranul mengandung enzim
pencernaan dan lisozim) dan sel mitotik / sel tidak berdifferensiasi berfungsi sebagai sel
induk, menggantikan sel absorptif, sel goblet dan sel kelenjar intestinal yang rusak. Sel
enteroendokrin disebut juga sebagai sel APUD (Amine precursor uptake and
decarboxylation).5,6

Lamina propria terdiri dari jaringan ikat longgar dengan banyak vaskularisasi
disertai infiltrasi sel radang limfosit, sel plasma dan makrofag. Pada bagian basal lamina
propria banyak terdapat limfosit yang menyusun folikel, dominan pada ileum dan
disebut plak peyeri. Muskularis mukosa terdiri dari otot polos sirkuler pada bagian
dalam dan longitudinal pada bagian luar yang menyatu dengan jaringan ikat longgar
submukosa.5,6,9

2
 Lapisan submukosa berupa jaringan ikat longgar yang mengandung pembuluh
darah dan limfe, serabut syaraf dan ganglion (pleksus Meissner). Pada daerah
duodenum lapisan mukosa mengandung kelenjar yang menghasilkan musin disebut juga
kelenjar Brunner.5,6

Muskularis propria merupakan lapisan yang paling tebal, terdiri dari otot polos
sirkuler pada bagian dalam dan otot polos longitudinal pada bagian luar, diantaranya
terdapat pleksus mienterikus Auerbach yang terdiri dari sel ganglion, sel satelit, dan
fibroblas perineural, diantaranya ditemukan pula interstitial cell of Cajal yang berfungsi
sebagai pacemaker.5,6,9

Beberapa fungsi usus halus antara lain : mencampurkan makanan dengan enzim-
enzim yang dihasilkan oleh saluran pencernaan, mendorong makanan ke bagian distal,
mensekresi enzim-enzim esensial untuk pencernaan, mensekresi hormon regulator
(gastris inhibitory peptide, sekretin dan kolesitokinin) dan absorpsi nutrisi seperti
karbohidrat, protein, lemak, mineral dan nutrisi esensial lain.2,8

2.2 Klasifikasi
Klasifikasi tumor pada usus halus menurut WHO ( 2010 ) adalah :1
Epithelial tumours
Premalignant lesions
Adenoma
Tubular
Villous
Tubulovillous
Dysplasia ( intraepithelial neoplasia), low grade
Dysplasia ( intraepithelial neoplasia), high grade

Hamartomas
Juvenile polyp
Peutz- Jeghers polyp

3
 Carcinoma
Adenocarcinoma
Mucinous adenocarcinoma
Signet ring cell carcinoma
Adenosquamous carcinoma
Medullary carcinoma
Squamous cell carcinoma
Undifferentiated carcinoma

Mesenchymal tumours
Leiomyoma
Lipoma
Angiosarcoma
Gastrointestinal stromal tumour ( GIST )
Kaposi sarcoma
Leiomyosarcoma

2.3 Epidemiologi

GIST pada usus halus sering terjadi pada orang dewasa, usia lebih dari 50 tahun
(rata-rata usia 60-65 tahun), namun dapat juga ditemukan pada usia muda atau anak-
anak walaupun kasusnya sangat jarang. Tidak ada perbedaan jenis kelamin dalam
insidensi GIST pada usus halus. Lokasi tersering ditemukan di ileum sebanyak 53%,
kemudian jejunum sebanyak 37% dan duodenum sebanyak 10%.1,2,6,8

2.4 Etiologi dan Patogenesis

GIST berasal dari deferensiasi intertitial cell of cajal ( ICC ). ICC

berfungsi sebagai “pace maker “ dan media perantara antara sistem saraf otonom
saluran pencernaan dan sel otot polos untuk meregulasi pergerakan gastrointestinal dan

4
mengkordinasikan peristaltik. ICC normal memiliki KIT yaitu suatu protoonkogen
sebagai regulator fisiologis yang mendorong pertumbuhan sel. GIST terjadi karena
mutasi gen KIT ( c-KIT ) yang berlokasi di kromosom 4q12 pada exon 11 dan mutasi
gen PDGFRA ( platelet derived growth factor receptor alpha)pada exon 12. Mutasi ini
menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkontrol.2,3,6,8

2.5 Patologi
2.5.1 Gambaran makroskopis

Gambaran makroskopisGIST pada usus halus dapat berupa nodul yang

bervariasi,dari minimal nodul sampai multinodul. Massa tumor yang besar sering
berbentuk kistik danterdapat perdarahan.1,6

2.5.2 Gambaran mikroskopis

Gambaran mikroskopis GIST pada usus halus menyerupai gambaran

GIST pada lambung, namunpada usus halus umumnya berbentuk sel spindel dengan
gambaran storiform yang samar. Tumor sering mengandung ekstraseluler kolagen
globul (“ skeinoid fibres”).

Gambaran benign GIST pada usus halus yaitu sel spindel dengan sitoplasma lebih
eosinofilik, “low degree of cellularity “ , jumlah mitosis sedikit ( < 5/ 50 HPF) dan
ditemukan “skeinoid fibres”.

Gambaran malignant GIST padausus halus yaitu tampak sel spindelyang hiperseluller,
jumlah mitosis banyak ( > 5/ 50 HPF )dan “skeinoid fibres” sedikit bahkan tidak
ditemukan. Sebagian besar malignant GIST menunjukkan gambaran nekrosis dan invasi
pada mukosa.1,2,6

5
 2.6 Imunohistokimia

GIST pada usus halus memberikan gambaran positif dengan pemeriksaan

imunohistokimia CD 117. Selain itu dapat memberikan hasil positif sebanyak 50 %
pada pemeriksaan imunohistokimia SMA ( smooth muscle actin) dan S100 serta
sebanyak kurang dari 50% pada pemeriksaan imunohistokimia dengan CD34 dibanding
GIST pada lambung. Dan dapat pula dilakukan pemeriksaan imunohistokimia dengan
DOG1.1,2,3,6

2.7 Gejala klinis

Apabila ukuran tumor masih kecil, penderita jarang merasakan keluhan

(asimptomatik). Sedangkan pada tumor yang berukuran besar, penderita merasakan rasa
tidak enak pada perut (“abdominal discomfort”) bahkan nyeri, mual muntah bahkan
hematemesis dan melena.1,2,3,6

2.8 Diagnosa

Diagnosa GIST ditegakkan berdasarkan anamnesa, pemeriksaan

klinis,pemeriksaan penunjang seperti radiologi, endoskopi dan CT scan, sedangkan
untuk diagnosa pasti dengan pemeriksaan histopatologi.2,3,6

2.9 Diagnosa banding

GIST pada usus halus dapat didiagnosa banding dengan leiomyoma, leiomyosarcoma
dan schwannoma.2,6

6
 2.10 Metastasis

GIST pada usus halus dapat bermetastasis ke berbagai organ, dan

organ-organ yang sering terkena adalah peritoneum, ovarium, paru-paru dan hepar.

2.11 Terapi

Terapi GIST pada usus halus dapat dilakukan dengan pembedahan,

yang merupakan terapi utama untuk GIST pada usus halus.Sedangkanterapi lainnya
yang dapat diberikan adalah Tyrosine kinase inhibitor imatinib.2,6

2.12 Prognosis
Prognosis GIST pada usus halus secara umum tergantung dari ukuran
tumor dan jumlah dari mitosis serta adanya metastasis. Tidak ada grading khusus untuk
GIST pada usus halus.1,2

7
 III. PEMBAHASAN

GIST ( Gastrointestinal stromal tumor) merupakan tumor yang berasal

dari unsur mesenkimalyang paling sering ditemukan pada gastrointestinal. Lokasi
terutama ditemukan pada lambung ( 60%), jejunum dan ileum ( 30%), duodenum (5%)
serta colorectum ( < 5%). GIST ditemukan paling banyak pada usia dewasa, namun
dapat pula ditemukan pada usia muda atau anak-anak walaupun kasusnya sangat jarang.
GIST pada usus halus hampir seluruh kasus ditemukan pada usia dewasa atau diatas 50
tahun. 1

GIST secara umum memberikan gambaran histopatologi dengan diferensiasi

yang bervariasi. Menurut Ackerman (2011), ada 4 kategori gambaran fenotif dari GIST
yaitu :

1.Tumor memberikan gambaran diferensiasi otot polos.Pemeriksaan imunohistokimia

akan berekspresi terhadap SMA ( smooth muscle actin), desmin (jarang), calponin,
heavy caldesmon dan myosin.

2.Tumor memberikan gambaran diferensiasi “neural-type” . Pemeriksaan

imunohistokimia positif pada NSE (neuron-specific enolase), Leu7 dan S100.

3.Tumor memberikan gambaran kedua diferensiasi yaitu elemen otot polos dan sel
saraf.

4.Tumor yang tidak memberikan gambaran kedua diferensiasi diatas dan pada
pemeriksaan imunohistokimia berekspresi pada CD34.2

Shilpa Grover, Stanley W. Ashley dalam jurnal “small intestine

gastrointestinal stromal tumors” ( 2012) melaporkan bahwa terjadi peningkatan kasus
GIST pada usus halus terutama di negara maju seperti Amerika serikat, Jerman dan
Jepang. Di Amerika serikat dilaporkan kasus baru GIST sekitar 4500 – 6000 pertahun (
15 – 20 kasus per satu juta penduduk) dan usia saat di diagnosa GIST diatas 50 tahun (
usia rata-rata 63 – 65 tahun).12

8
 GIST pada usus halus sebagian besar penyebabnya tidak diketahui,
namun ada beberapa faktor resiko seperti :

- usia, GIST biasanya ditemukan pada pasien usia diatas 50 tahun..

-Jenis kelamin, walaupun tidak ada perbedaan antara laki-laki dan perempuan namun
beberapa kasus menunjukkan insidensi pada laki-laki lebih sering.

-Riwayat keluarga, akan meningkatkan resiko GIST pada Neurofibromatosis tipe 1 dan
Carney – Stratakis Dyad

-Genetik , adanya mutasi gen KIT ( c-KIT ) yang berlokasi di kromosom 4q12 pada
exon 11 dan mutasi gen PDGFRA ( platelet derived growth factor receptor alpha)pada
exon 12. Mutasi ini menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkontrol. .

Grading GIST pada usus halus tidak ada standar atau sistem khusus, namun
grading dapat ditentukan berdasarkan ukuran tumor dan aktivitas mitosis.1
GIST pada usus halus dapat bersifat jinak dan ganas. Gambaran GIST yang
jinak pada usus halus yaitu ukuran tumor kecil ( < 5 cm ), ditemukan sel-sel spindel
dengan selularitas yang rendah, jumlah mitosis sedikit ( < 5 /50 HPF ) serta tampak
“skeinoid fibres” yang banyak, tidak tampak nekrosis dan invasi ke mukosa.Sedangkan
gambaran GIST yang ganas pada usus halus yaitu ukuran tumor biasa besar dan tampak
multinoduler, tampak sel-sel spindel yang hiperseluler dengan inti yang besar dan
hiperkromatis, jumlah mitosis meningkat ( > 5/ 50 HPF ), ditemukan komponen
epithelioid, nekrosis dan invasi ke mukosa.6
GIST dapat didiagnosa banding dengan leiomyoma dan leiomyosarcoma karena
memiliki gambaran histopatologi yang mirip di lokasi yang sama. Leiomyoma adalah
tumor mesenkimal yang berdiferensiasi sel otot polos, terdiri dari sel-sel bentuk spindel
yang halus dengan selularitas rendah sampai moderat serta sitoplasma eosinofilik.
Sedangkan leiomyosarcoma memberikan gambaran yang sama dengan tipikal “high
grade malignant”. Klasifikasi “high grade” bila ditemukan aktivitas mitosis > 10/ 10
HPF. Pada pemeriksaan imunohistokimia, leiomyoma dan leiomyosarcoma memberikan
hasil positif pada desmin dan actin. Sedangkan dengan CD34 dan CD117 memberikan
hasil yang negatif.1,2

9
 GIST didiagnosa banding dengan schwannoma karena gambaran makroskopis
dan mikroskopis mirip dengan GIST. Ukuran tumor bervariasi antara 0,5-7 cm (rata-rata
3 cm), massa bentuk bulat atau oval serta multinodular. Gambaran mikroskopis tampak
sel-sel spindel seperti sel-sel schwannoma yang membentuk inti palisading. Pada
pemeriksaan imunohistokimia dengan S100 memberikan hasil positif dan pemeriksaan
dengan desmin, actin dan KIT memberikan hasil negatif.1,2

Terapi utama GIST pada usus halus adalah dengan pembedahan. Terapi lainnya
dengan pemberian Imatinib yaitu suatu “tyrosine kinase inhibitor” yang sering diberikan
sebagai terapi awal pada GIST. Pemberiaan Imatinib dapat dilakukan tunggal atau
dikombinasikan dengan pembedahan. Berdasarkan beberapa penelitian didapatkan data
bahwa pemberiaan Imatinib diikuti pembedahan menunjukkan penurunan resiko
rekuren pada GIST.Pasien yang resisten ataupun menunjukkan efek samping yang berat
dengan terapi Imatinib dapat diberikan terapi “tyrosine kinase inhibitor” lainnya yaitu
Sunitinib(Sutent) yang berfungsi sebagai anti angiogenic. Sunitinib akan menghambat
perkembangan dan metastasis dari tumor karena tidak adanya pembentukan pembuluh
darah baru yang diperlukan oleh sel tumor untuk berkembang.Apabila terapi Imatinib
dan Sunitinib tidak memberikan respon yang baik, dapat diberikan terapi “tyrosine
kinase inhibitor” jenis lainnya yaitu Regorafenib( Stivarga, BAY 73-4506) . Sampai
saat ini tetap dilakukan penelitian untuk mencari obat-obatan atau terapi terbaru untuk
GIST. Beberapa jenis obat-obatan yang sedang diteliti sampai saat ini adalah
Olaratumab (IMC-3G3), Crenolanib ( ARO-002 or CP-868,596), Linsitinib (OSI-906)
dan protein 90 (HSP90) inhibitors.8

Dalam menentukan prognosis GIST digunakan standar penilaian dari ukuran

tumor dan aktivitas atau jumlah mitosis. Walaupun ukuran tumor ganas biasanya lebih
besar dibanding tumor yang jinak, tetapi tidak dapat menjadi patokan untuk
membedakan ganas dengan jinak. Beberapa penelitian mencoba untuk menghubungkan
antara jumlah aktivitas mitosis yang tinggi dengan angka survival pasien, didapatkan
bahwa jumlah aktivitas mitosis yang tinggi menggambarkan suatu keganasan. 6

10
 IV. KESIMPULAN

GIST ( gastrointestinal stromal tumor ) adalah suatu tumor dari unsur

mesenkimal yang paling sering ditemukan pada traktus gastrointestinal. Kasus GIST
pada usus halus sekitar 30%.Diagnosa GIST pada usus halus ditegakkan berdasarkan
anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang dan diagnosa pasti dengan
pemeriksaan histopatologi. Pemeriksaan imunohistokimia diperlukan untuk
mengkonfirmasi suatu diagnosa GIST.Terapi utama GIST pada usus halus adalah
dengan pembedahan dan prognosis tergantung dari ukuran tumor serta jumlah mitosis
yang ditemukan.

11
 DAFTAR PUSTAKA

1. Mesenchymal tumours of the small intestine. Dalam : WHO Classification of

Tumours of the Digestive System. Edisi 4. 2010. Hal : 115 – 1116.
2. Rosai J. and Ackerman. Stomach and Small bowel. Dalam :Ackerman's
Surgical Pathology. Edisi 11, Elseiver New York,2011. Hal : 638 – 644 dan
673,693.
3. Kumar, Abbas, Fausto, Aster, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease.
Edisi 8, W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2010. Hal : 776-778.
4. Damjanov I, Linder J. Anderson's Pathology. Edisi 10, Mosby-Year Book Inc, St
Louis, Missouri, 1996. Hal : 1669-1677.
5. Janqueira Luiz C, Carniero Jose. Basic Histology, text & atlas. Edisi 11, McGraw-
Hill Company, USA, 2005. Hal : 288 – 298.
6. Otze RD, Goldblum JR.Surgical pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract
and Pancreas. Dalam : Odze surgical pathology of the GI Tract. Edisi 2. 2009. Hal
:682 – 699.
7. Boudabous H, Nouira R. Stromal gastrointestinal tumors. 2013. pubmed-indexed
for Medline.
8. Gastrointestinal stromal tumor – GIST. 2014. Cancer.net
9. Christopher Fletcher,MD. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumor : A
consesus approach.2012. Tersedia dari :http://www.heinich-
corless.net/consensus.pdf
10.Eric C.H, Stephani H.Y. Current management of gastrointestinal stromal
tumors.2012. tersedia dari : http://www.journal-surgery.net/article
11.Gastrointestinal stromal tumor is a disease in which abnormal cells form in the
tissues of the gastrointestinal tract. National cancer institute. Tersedia dari :
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/gist

12
12.Shilpa Grover, Stanley W. Ashley . Small intestine gastrointestinal stromal
tumors. ( 2012).

13