Diterjemahkan dari bahasa "?" ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

The New Eng l and Jour na l of Medic ine

Tinjau Artikel

Mekanisme Penyakit dalam peningkatan transportasi glukosa, metabolisme, dan

penyimpanan oleh otot dan adiposit. Selain itu, insulin
menghambat sekresi glukagon dan menurunkan
FPERINGKATDIAPS TE IN, MD ,Editor konsentrasi asam lemak bebas serum, berkontribusi pada
penurunan tajam dalam produksi glukosa hepatik.
Karena lapisan ganda lipid yang membentuk membran
GLUKOSATRANSPORTER
sel tidak dapat ditembus oleh karbohidrat, sistem
DANSayaNSULINSEBUAHCTION
transportasi karbohidrat diperlukan. Dalam beberapa
tahun terakhir, dua keluarga molekuler yang berbeda dari
Implikasi untuk Resistensi Insulin transporter seluler glukosa (dan heksosa lainnya, termasuk
dan Diabetes Mellitus fruktosa dan laktosa) telah dikloning. Transporter glukosa
terkait natrium sebagian besar terbatas pada usus dan
PETERR. SGANTI, PH.D.,DANBARBARAB. KAHN, MD ginjal, di mana mereka secara aktif mengangkut glukosa
melawan gradien konsentrasi glukosa dengan
menggunakan natrium cotransport sebagai sumber energi.
1Kelompok transporter lain membawa glukosa melalui

Saya
NSULIN ditemukan lebih dari 75 tahun yang lalu,
tetapi hanya baru-baru ini kita mulai memahami
mekanisme insulin yang mendorong pengambilan
glukosa ke dalam sel. Tinjauan ini membahas kemajuan
terbaru, kontribusinya terhadap pemahaman kita
tentang patogenesis diabetes mellitus, dan implikasinya
terhadap desain terapi baru untuk mencegah dan
mengobati diabetes dan komplikasinya.
PERAN TRANSPORTER GLUKOSA DALAM
MEMPERTAHANKAN HOMEOSTASIS GLUKOSA
Karbohidrat, dan glukosa khususnya, merupakan sumber
energi yang penting bagi sebagian besar organisme hidup.
Jaringan seperti otak membutuhkan glukosa secara konstan,
dan konsentrasi glukosa darah yang rendah dapat
menyebabkan kejang, kehilangan kesadaran, dan kematian.
Namun, peningkatan konsentrasi glukosa darah yang
berkepanjangan, seperti pada diabetes yang tidak terkontrol
dengan baik, dapat menyebabkan kebutaan, gagal ginjal,
penyakit jantung dan pembuluh darah perifer, dan neuropati.
Oleh karena itu, konsentrasi glukosa darah perlu
dipertahankan dalam batas yang sempit. Hal ini dicapai
dengan pengaturan hormonal yang diatur dengan baik dari
ambilan glukosa perifer dan produksi glukosa hepatik. Selama
puasa, sebagian besar glukosa dalam darah disuplai oleh hati
dan digunakan oleh otak, terlepas dari insulin. Setelah makan,
kenaikan kadar glukosa darah dengan cepat merangsang
sekresi insulin,
Dari Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler, University College
London, London (PRS); dan Unit Diabetes, Departemen Kedokteran, Beth
Israel Deaconess Medical Center dan Harvard Medical School, Boston
(BBK). Alamat permintaan cetak ulang ke Dr. Kahn di Unit Diabetes, Beth
Israel Deaconess Medical Center, 99 Brookline Ave., Boston, MA 02215.
© 1999, Masyarakat Medis Massachusetts.
difusi terfasilitasi menuruni gradien konsentrasi glukosa.
Kelompok ini terdiri dari lima protein transmembran
homolog, GLUT-1, 2, 3, 4, dan 5, yang dikodekan oleh gen
yang berbeda. Protein GLUT memiliki kekhususan substrat
yang berbeda, sifat kinetik, dan distribusi jaringan yang
menentukan peran fungsionalnya (Tabel 1). Studi yang
telah meneliti regulasi ekspresi gen transporter glukosa
serta karakteristik selbiologis dari protein GLUT telah
menghasilkan pemahaman yang lebih baik tentang
mekanisme pengaturan metabolisme karbohidrat.
Otot adalah tempat utama pembuangan glukosa yang
dirangsang insulin in vivo; lebih sedikit glukosa yang diangkut
ke jaringan adiposa.2Studi sebelumnya telah menunjukkan
bahwa di otot, transportasi glukosa melintasi membran plasma
adalah langkah pembatas laju untuk metabolisme glukosa
pada subjek normal3-5dan pada mereka yang menderita
diabetes.6-8Dalam edisi iniJurnal,Klin dkk.9laporkan penggunaan
novel mereka13C-31Pendekatan resonansi magnetik nuklir P
untuk menunjukkan bahwa transpor glukosa adalah langkah
pengontrol laju dalam metabolisme glukosa otot rangka pada
subjek normal dan mereka yang menderita diabetes tipe 2.
Resistensi terhadap efek stimulasi insulin pada pemanfaatan
glukosa adalah fitur patogen utama obesitas, sindrom X (juga
dikenal sebagai sindrom resistensi insulin dan ditandai dengan
resistensi insulin, dislipidemia, hipertensi, dan peningkatan
risiko penyakit kardiovaskular), dan sebagian besar bentuk
diabetes tipe 2 (tidak tergantung insulin). Pada tingkat yang
lebih rendah, resistensi insulin berkontribusi pada morbiditas
yang terkait dengan diabetes tipe 1 (autoimun). Fakta bahwa
kerabat nondiabetes dari subjek dengan diabetes tipe 2 juga
memiliki resistensi insulin adalah bukti dasar genetiknya.10Studi
pada subjek dengan diabetes tipe 1 atau tipe 2 menunjukkan
bahwa defek terletak pada tingkat transpor glukosa atau
fosforilasi glukosa.6,8,11Sekarang Klein dkk. menunjukkan bahwa
im-

248·Juli dan 22, 1999

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org oleh Waode Maharani pada 13 Februari 2022. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 1999 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 MEKANISME PENYAKIT

Pasangan transpor glukosa yang dirangsang insulin, bukan

TSANGGUP1.CKARAKTERISTIKNYAFsayaFDIPERLUKAN-DIFFUSION gangguan dari langkah fosforilasi, bertanggung jawab untuk
GLUKOSATRANSPORTER.*
resistensi terhadap sintesis glikogen yang dirangsang insulin di
otot pada subjek dengan diabetes tipe 2.9
SEBUAHPERKIRAAN Oleh karena itu, gangguan transportasi glukosa memiliki peran
TRANS- Km UNTUK
PORTER GLUKOSATMASALAHDISTRIBUSI CHARAKTERISTIK
utama dalam patogenesis diabetes tipe 2.

mmol/liter Mekanisme Molekuler dari Serapan Glukosa yang

Dirangsang oleh Insulin
GLUT-1 20 Diekspresikan secara luas; tinggi Glukosa konstitutif
konsentrasi dalam pengangkut GLUT-4 adalah transporter glukosa responsif insulin
otak, eritrosit,
dan sel endotel utama dan terletak terutama di sel otot dan adiposit.
GLUT-2 42 Ginjal, usus kecil Glukosa afinitas rendah Konstanta Michaelis-Menten untuk glukosa adalah 36
epitel, hati, pan- pengangkut; memiliki peran hingga 179 mg per desiliter (2 hingga 10 mmol per
sel beta kreatif dalam merasakan konsentrasi
glukosa di pulau-pulau
liter), yang berada dalam kisaran konsentrasi glukosa
GLUT-3 10 Neuron, plasenta Glukosa afinitas tinggi darah fisiologis, sehingga dapat dijenuhkan dalam
pengangkut kondisi sekitar. Pentingnya GLUT-4 dalam homeostasis
GLUT-4 2–10 Otot rangka, jantung Glukosa yang responsif terhadap insulin glukosa paling baik ditunjukkan oleh penelitian pada
otot, sel adiposa pengangkut
tikus di mana satu alel dariGLUT-4gen telah terganggu.
GLUT-5 tidak Usus halus, sperma, Pengangkut fruktosa; sangat
ginjal, otak, adi- afinitas rendah untuk glukosa
Tikus-tikus ini memiliki sekitar 50 persen pengurangan
sel pose, otot konsentrasi GLUT-4 di otot rangka, jantung, dan
* KMmenunjukkan konstanta Michaelis-Menten, dan NA tidak berlaku.
adiposit; mereka sudah parah

Transportasi glukosa
Sintaksin-4
(t-SNARE) Fusi Sel
selaput
Perkaitan

Perkaitan
kompleks

Clathrin
Rab-4
Klatrin-
vesikel berlapis

internalisasi
Dini
endosom
Translokasi
ke membran sel
Penyortiran ulang
Responsif terhadap insulin
aminopeptidase sitoplasma
GLUT-4
Synaptobrevin
(v-SNARE)

Gambar 1.Mekanisme yang Terlibat dalam Translokasi Transporter Glukosa GLUT-4 di Sel Otot dan Adiposit.
Dengan tidak adanya insulin, sekitar 90 persen GLUT-4 diasingkan secara intraseluler dalam vesikel berbeda yang juga mengandung protein
seperti aminopeptidase yang responsif terhadap insulin, sinaptobrevin (juga dikenal sebagai protein-2 membran terkait vesikel, atau v-
SNARE), dan protein pengikat guanosin trifosfat kecil Rab-4. Menanggapi insulin, latihan, atau kontraksi, vesikel yang mengandung GLUT-4
pindah ke membran plasma, di mana mereka berlabuh, membentuk kompleks yang melibatkan sintaksin-4 (juga dikenal sebagai reseptor
protein terkait sinaptosom target, atau t-SNARE) dan sinaptobrevin. Vesikel menyatu dengan membran plasma, meningkatkan jumlah
molekul GLUT-4 dalam membran dan dengan demikian kecepatan transpor glukosa ke dalam sel. Rab-4 meninggalkan vesikel dan bergerak
ke sitosol sebagai respons terhadap stimulasi insulin. Pada penghapusan stimulasi insulin, GLUT-4 diinternalisasi oleh tunas vesikel berlapis
klatrin dari membran plasma. GLUT-4 memasuki endosom awal, dari mana ia disortir ulang menjadi vesikel yang mengandung GLUT-4
intraseluler.

Jilid 341 Nomor 4·249

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org oleh Waode Maharani pada 13 Februari 2022. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 1999 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 The New Eng l and Jour na l of Medic ine

Stimulasi dari
transportasi glukosa GLUT-4 Sel Insulin
Olahraga selaput Insulin
reseptor

ATP
5'-AMP–diaktifkan
kinase protein
? kinase B
Fosforilasi tirosin
(Akt)
?
Translokasi
ke sel Fosfoinositida-
selaput
hal 110 hal 85 IRS
Olahraga- bergantung
responsif kinase
GLUT-4– Fosfoinositida-3
mengandung
kinase SH2
?
Tidak khas
gelembung protein domain
kinase C

Insulin- sitoplasma
responsif
GLUT-4–
mengandung
gelembung

Gambar 2.Jalur Sinyal Insulin Yang Mengatur Metabolisme Glukosa di Sel Otot dan Adiposit.
GLUT-4 disimpan dalam vesikel intraseluler. Insulin berikatan dengan reseptornya di membran plasma, menghasilkan fosforilasi reseptor
dan substrat reseptor insulin seperti molekul IRS. Substrat ini membentuk kompleks dengan protein docking seperti phosphoinositide-3
kinase pada subunit 85-kd (p85) melalui domain SH2 (Scr homology region 2). Kemudian p85 secara konstitutif terikat pada subunit katalitik
(p110). Aktivasi fosfoinositida-3 kinase adalah jalur utama dalam mediasi transpor dan metabolisme glukosa yang distimulasi insulin. Ini
mengaktifkan kinase yang bergantung pada fosfoinositida yang berpartisipasi dalam aktivasi protein kinase B (juga dikenal sebagai Akt) dan
bentuk atipikal protein kinase C (PKC). Latihan merangsang transpor glukosa melalui jalur yang tidak bergantung pada fosfoinositida-3
kinase dan yang mungkin melibatkan 5'

resistensi insulin12; dan setidaknya setengah dari laki-laki, IRS-2, IRS-3, dan IRS-4), Gab-1 (Grb2 [protein terikat
diabetes jujur berkembang dengan usia.13 reseptor faktor pertumbuhan 2]-terkait pengikat 1),
Dalam sel otot dan adiposit normal, GLUT-4 didaur ulang dan SHC (Src dan protein kolagen-homolog).16,17
antara membran plasma dan kolam penyimpanan Pada adiposit dan otot rangka, aktivasi selanjutnya
intraseluler. GLUT-4 berbeda dari transporter glukosa lain dari phosphoinositide-3 kinase diperlukan untuk
karena sekitar 90 persennya diasingkan secara intraseluler stimulasi transpor glukosa oleh insulin.16,17
tanpa adanya insulin atau rangsangan lain seperti olahraga dan cukup untuk menginduksi setidaknya sebagian
(Gbr. 1).14,15Dengan adanya insulin atau stimulus lain, translokasi GLUT-4 ke membran plasma.18-20Aktivasi
keseimbangan proses daur ulang ini diubah untuk protein serin-treonin kinase hilir juga mungkin terlibat.
mendukung translokasi (gerakan yang diatur) dari GLUT-4 21Phosphoinositide-3 kinase juga mengaktifkan kinase

dari vesikel penyimpanan intraseluler ke membran plasma lain ini dengan menghasilkan produk lipid
dan, dalam kasus otot, ke tubulus transversal sebagai phosphatidylinositol dalam lipid bilayer membran sel.
dengan baik. Efek bersihnya adalah peningkatan kecepatan Lipid ini, pada gilirannya, menjadi dekat dan dengan
maksimal transpor glukosa ke dalam sel.14,15 demikian mengaktifkan molekul pensinyalan kunci.
Dengan cara ini, serin-treonin kinase yang disebut
Gerakan intraselular GLUT-4 yang dirangsang protein kinase B (atau Akt) dan kinase 1 yang
insulin diprakarsai oleh pengikatan insulin ke bagian bergantung pada fosfoinositida disatukan,22
ekstraselular dari reseptor insulin transmembran memungkinkan yang terakhir untuk memfosforilasi dan
(Gbr. 2). Pengikatannya mengaktifkan fosforilasi mengaktifkan protein kinase B. Beberapa isoform protein
tirosin kinase pada bagian intraseluler reseptor. kinase C juga diaktifkan oleh insulin, dan protein kinase 1
Substrat utama untuk tirosin kinase ini termasuk yang bergantung pada fosfoinositida dapat berkontribusi
molekul substrat-reseptor insulin (IRS-1, pada aktivasi protein kinase C karena memfosforilasi

250·Juli dan 22, 1999

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org oleh Waode Maharani pada 13 Februari 2022. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 1999 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 MEKANISME PENYAKIT

memforilasi situs dalam loop aktivasi protein

kinase C.23 TSANGGUP2.RPERATURANGLUT-4 MPENTINGRNA
DANPROTEINCONSENTRASI DISEBUAHNIMALS
Translokasi GLUT-4 intraseluler ke membran plasma
DENGANSEBUAHLTEREDSSENSITIFITAS UNTUKSayaNSULIN.*
dirangsang oleh ekspresi bentuk aktif protein kinase B
atau isoform atipikal protein kinase C dalam sel yang
dikultur.24-26Hal ini menunjukkan bahwa salah satu atau FASTING FASTING
SADALAH SADALAH GLUT-4
kedua kinase ini mungkin merupakan mediator in vivo SEBUAHNIMALMODELkan SayaNSULIN GLUKOSA CONSENTRASI
dari proses di mana insulin memberi sinyal translokasi OTOT GEMUK

GLUT-4. Isoform protein kinase C atipikal adalah

Zucker gemuk (lalu / lalu) tikus
kandidat yang baik: telah ditemukan bahwa Muda ↑. ↔. ↔. ↑↑.
penghambatan aksinya melemahkan gerakan GLUT-4 Tua ↑↑. ↔. ↔. ↓↓
yang dirangsang insulin,25,26sedangkan penelitian di Lemak diabetes Zucker (ZDF/drt) ↑. ↑↑. ↓↓ ↓↓
tikus
mana aktivasi protein kinase B diblokir memiliki hasil
Tikus dengan tioglukosa emas– ↑↑. ↑. ↔. ↓↓
yang bertentangan sehubungan dengan translokasi obesitas yang diinduksi

GLUT-4.27,28Selanjutnya, pada otot dari subyek diabetes, penderita diabetes (KK / Akamu) tikus ↑↑. ↑. ↓↓ ↓↓
stimulasi transpor glukosa terganggu pada konsentrasi Viable kuning (SEBUAHAnda/sebuah) ↑↑. ↑. ↓↓ ↓↓
insulin fisiologis, sedangkan aktivasi protein kinase B tikus Tikus lemak-cokelat-ablasi ↑↑. ↑. ↔. ND
normal.29 diabetes obesitas (db/db) tikus tikus ↑. ↑. ↔. ↔.
Target fungsional penting lebih jauh di hilir dalam kaskade yang disuntik neuropeptida ↑. ↔. ↔. ↑.
Tikus dengan lesi VMH– ↑. ↔. ↔. ,
pensinyalan phosphoinositide-3-kinase belum diidentifikasi, obesitas yang diinduksi kemudian↔.

tetapi mereka mungkin protein yang mengatur docking vesikel Tikus yang diberi makan tinggi lemak ↑. ↔. ↔. ↓↓
yang mengandung GLUT-4 pada membran plasma dan fusinya Tikus yang diberi deksametason ↑. ↑. ↔. ND
dengannya. Beberapa protein telah diidentifikasi dalam vesikel Tikus dan tikus dengan strepto- ↓ ↑↑. ↔. ↓↓
yang mengandung GLUT-4 (Gbr. 1), yang sebagian besar juga diabetes yang diinduksi zocin

terdapat dalam vesikel eksositosis lain seperti vesikel sinaptik Tikus yang mengalami hipertensi ↑. ↔. ↔. ND
spontan Tikus tua ↑. ↔. ↓↓ ↓↓
di neuron. Salah satu protein tersebut, aminopeptidase yang
Tikus hipertiroid ↓ ↔. ↑. ↑.
responsif terhadap insulin, sangat menarik karena juga
Tikus hipotiroid ↔. ↔. ↓ ND
terlokalisasi dalam vesikel yang mengandung GLUT-4 di Tikus diabetes yang diobati dengan ↓ ↓ ↔. ND
adiposit dan sel otot, meskipun fungsi fisiologisnya tidak metformin
diketahui.30Model docking vesikel GLUT-4 dan fusinya dengan Tikus dan mencit yang diberi leptin ↓ ↓ ND ND
membran plasma telah dikembangkan berdasarkan Tikus yang diberi thiazolidinediones ↓ ↓ ↔. ↑.
mekanisme yang digunakan oleh vesikel sinaptik. Model ini
* Data diadaptasi dari Abel et al.36ND menunjukkan tidak ditentukan,
mengusulkan bahwa protein yang mirip dengan yang terlibat dan hipotalamus ventromedial VMH. Simbol↑.menunjukkan peningkatan
dalam fusi sinaptosom membentuk kompleks spesifik yang sedang,↑↑.meningkat tajam,↔.tidak berubah,↓agak menurun, dan↓ ↓
menurun secara nyata.
menghubungkan vesikel GLUT-4 dengan membran plasma.30
†Itulalu / lalutikus mengalami obesitas karena mutasi pada reseptor leptin. ItuKK /
Akamutikus adalah persilangan antara penderita diabetesKKtikus dan orang gemuk
SEBUAHkamu(kuning mematikan) tikus, yang memiliki mutasi padaagoutigen. Itu
Protein seperti Rab-4, protein pengikat guanosin SEBUAHAnda/sebuahtikus memiliki obesitas dan resistensi insulin serta mutasi pada
agoutigen. Itudb/dbtikus mengalami obesitas dan diabetes karena mutasi pada
trifosfat kecil, dapat memodifikasi retensi atau reseptor leptin.
pergerakan vesikel yang mengandung GLUT-4.

KEMUNGKINAN PENYEBAB RESISTENSI TERHADAP

Perubahan Spesifik Jaringan dalam Produksi GLUT-4
EFEK Stimulasi INSULIN
PADA TRANSPORTASI GLUKOSA Di berbagai keadaan resisten insulin, ekspresi GLUT-4
gen diatur secara berbeda dalam otot dan jaringan adiposa
Mutasi pada Transporter Glukosa
seperti yang ditunjukkan oleh penelitian pada hewan
Mutasi diGLUT-1berhubungan dengan kejang keras (Tabel 2) dan manusia (Tabel 3).36,37Konsentrasi GLUT-4
yang dihasilkan dari pengurangan transportasi glukosa berkurang pada adiposit dari subjek obesitas dan mereka
melintasi sawar darah-otak.31GLUT-2 mutasi yang memiliki gangguan toleransi glukosa atau diabetes
menyebabkan sindrom Fanconi-Bickel, yang merupakan tipe 2, tetapi konsentrasi GLUT-4 tidak berkurang pada otot
gangguan metabolisme resesif autosomal yang langka rangka pada subjek obesitas, subjek dengan diabetes tipe
yang ditandai dengan akumulasi glikogen hati dan 1 atau tipe 2 atau gestasional, atau insulin -Kerabat subjek
ginjal, nefropati, dan gangguan pemanfaatan glukosa yang resisten dengan diabetes tipe 2.36,37Karena otot
dan galaktosa.32Mutasi diGLUT-4secara teoritis dapat adalah tempat utama pembuangan glukosa yang
menyebabkan resistensi insulin. Namun, polimorfisme dirangsang insulin, penurunan sensitivitas insulin seluruh
diGLUT-4gen sangat jarang pada subjek dengan tubuh pada keadaan ini tidak dapat dijelaskan dengan
diabetes tipe 2 dan memiliki prevalensi yang sama di penurunan produksi GLUT-4. Sebaliknya, penurunan
antara subjek nondiabetes.33-35 produksi GLUT-4

Jilid 341 Nomor 4·251

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org oleh Waode Maharani pada 13 Februari 2022. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 1999 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 The New Eng l and Jour na l of Medic ine

bukti dari setidaknya dua kumpulan intraseluler yang

TSANGGUP3.CGANTUNG DIGLUT-4 MPENTINGRNADANPROTEIN berbeda dari GLUT-4 yang dapat direkrut di otot, dan
CONSENTRASI DI BAWAHVSERIUSCTAMBAHAN DALAMHUMAN.*
GLUT-4 di setidaknya satu kumpulan dapat merespons
rangsangan selain insulin pada subjek dengan resistensi
CTAMBAHAN GLUT-4 insulin. Rangsangan seperti kontraksi otot dan hipoksia
OTOT JARINGAN ADIPOSA mengaktifkan kumpulan yang berbeda dari yang diaktifkan
diabetes tipe 1 ↔. ND oleh insulin, dan respons pengambilan glukosa terhadap
Transplantasi pankreas pada subjek ↓ ND olahraga dan hipoksia adalah normal pada otot dari subjek
dengan diabetes tipe 1 obesitas dan mereka yang menderita diabetes.43Vesikel
Diabetes tipe 2 ↔. ↓ yang mengandung GLUT-4 juga tampak normal: transpor
Resistensi insulin pada kerabat subjek ↔. ND glukosa pada otot yang resisten terhadap insulin diaktifkan
dengan diabetes tipe 1
Kegemukan ↔.kan ↓ secara normal oleh inhibitor kedua serin-treonin fosfatase
diabetes gestasional ↔. ↔. atau↓ (misalnya asam okadaat21) dan tirosin fosfatase (misalnya,
penuaan ↓ ND vanadat21). Kedua kelas inhibitor fosfatase diperkirakan
Uremia ↔. ND memperpanjang aktivasi komponen distal kaskade
Sindrom ovarium polikistik ND ↓ pensinyalan insulin.
Pseudoakromegali ↔. ND
Olahraga ↑. ND Cacat pada Jalur Sinyal
Terapi Sulfonilurea ↔. ND Perhatian telah difokuskan pada fosfoinositida-3
↔. ND
kinase karena peran sentralnya dalam translokasi
Penurunan berat badan

* Data diadaptasi dari Abel et al.36ND menunjukkan tidak ditentukan. GLUT-4 intraseluler yang distimulasi insulin. Aktivasi
Simbol dijelaskan dalam catatan kaki Tabel 2.
oleh insulin phosphoinositide-3 kinase di otot
Penurunan terjadi pada subjek yang sangat gemuk.
berkurang pada subjek yang sangat gemuk dengan
resistensi insulin46dan mereka yang menderita diabetes,
47dan ekspresi subunit regulator dari

phosphoinositide-3 kinase berkurang pada mereka

yang mengalami obesitas tidak sehat.46Namun, defek
pada otot dengan penuaan pada subjek normal mungkin utama dalam pensinyalan mungkin proksimal dalam
berperan dalam penurunan sensitivitas insulin terkait usia.36,37 urutan aktivasi fosfoinositida-3 kinase, karena
Meskipun penurunan produksi GLUT-4 bukan penyebab konsentrasi reseptor insulin terfosforilasi dan IRS-1 juga
resistensi insulin pada obesitas dan diabetes, mungkin ada menurun di otot dari subjek yang sangat gemuk.46dan
keuntungan terapeutik untuk meningkatkan konsentrasi mereka yang menderita diabetes.47
GLUT-4 dalam kondisi ini. Toleransi glukosa dan sensitivitas Penurunan ambilan glukosa yang dirangsang insulin juga
insulin meningkat oleh kelebihan produksi GLUT-4 di otot dapat terjadi akibat peningkatan regulasi protein yang
atau jaringan adiposa, atau keduanya, normal.38-41ataudb/ menghambat jalur pensinyalan. Ekspresi dan aktivitas
dbobesitas, diabetes42 beberapa protein tirosin fosfatase meningkat pada otot rangka
tikus. Selanjutnya, peningkatan GLUT-4 mengurangi dan lemak pada subjek obesitas tetapi tidak pada mereka
hiperglikemia dan meningkatkan sensitivitas insulin pada dengan diabetes tipe 2.48Knockout dari gen untuk salah satu
tikus dengan diabetes yang diinduksi streptozocin.40,43 fosfatase ini pada tikus transgenik meningkatkan sinyal insulin
Latihan olahraga meningkatkan konsentrasi GLUT-4 dan dan mencegah resistensi insulin dan obesitas yang biasanya
sensitivitas insulin di otot dari subjek paruh baya yang terjadi dengan diet tinggi lemak.49Kandidat lain mungkin
tidak banyak bergerak, subjek yang lebih tua dengan substrat 15-kd protein kinase C, digambarkan sebagai
resistensi insulin, dan subjek dengan diabetes tipe 2.44 "fosfoprotein yang diperkaya pada diabetes," yang
diekspresikan secara berlebihan dalam jaringan target insulin
Cacat pada Translokasi Intraseluler GLUT-4
pada subjek obesitas dan mereka yang menderita diabetes.50
Penurunan ambilan glukosa yang distimulasi insulin Ekspresi berlebih dari protein ini dalam sel yang dikultur
di otot rangka pada subjek obesitas dan mereka yang melemahkan translokasi GLUT-4 yang distimulasi insulin dan
menderita diabetes dikaitkan dengan gangguan dengan demikian melemahkan transpor glukosa yang
pergerakan GLUT-4 yang distimulasi insulin dari vesikel distimulasi insulin. Ekspresi berlebih dari Rad, protein pengikat
intraseluler ke membran plasma.45Karena konsentrasi guanosin trifosfat kecil, juga menghambat translokasi GLUT-4
GLUT-4 normal pada otot rangka pada subjek ini, dalam sel yang dikultur,51
penjelasan yang paling mungkin untuk resistensi meskipun ada kontroversi mengenai apakah ekspresi
insulin adalah defek pada jalur pensinyalan insulin yang Rad meningkat pada otot pada diabetes tipe 2.52,53
mengatur translokasi GLUT-4 (Gbr. 2) atau pada mesin Temuan ini menunjukkan bahwa resistensi insulin
molekuler secara langsung. terlibat dalam perekrutan dapat diatasi dengan meningkatkan pensinyalan insulin
vesikel yang mengandung GLUT-4 ke membran plasma, - misalnya, dengan mengurangi aktivitas molekul yang
docking mereka, dan fusi mereka dengan membran biasanya melemahkan aksi insulin, seperti tirosin
(Gbr. 1).30Ada fosfatase. Vanadat, yang menghambat tyro-

252·Juli dan 22, 1999

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org oleh Waode Maharani pada 13 Februari 2022. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 1999 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 MEKANISME PENYAKIT
fosfatase sinus, merangsang transpor glukosa dengan
meningkatkan translokasi GLUT-1 dan GLUT-4 dalam sel
otot dan lemak. Beberapa senyawa organo-vanadium telah
ditemukan untuk meningkatkan sensitivitas insulin pada
otot dan hati pada subjek dengan diabetes tipe 2 dan
untuk mengurangi kebutuhan insulin pada mereka dengan
diabetes tipe 1.54
Gangguan Transportasi Glukosa yang Dirangsang oleh Insulin
oleh Faktor Sirkulasi atau Parakrin
Asam Lemak Bebas
Peningkatan kronis konsentrasi asam lemak bebas
serum pada banyak subjek dengan obesitas atau diabetes
dapat berkontribusi pada penurunan penyerapan glukosa
ke jaringan perifer.55-58Pada manusia, infus lipid selama
empat jam menurunkan ambilan glukosa yang dirangsang
insulin ke dalam otot sehubungan dengan hilangnya
kemampuan insulin untuk merangsang aktivitas
fosfoinositida-3 kinase.59Yang terakhir dapat menyebabkan
translokasi GLUT-4 yang rusak. Pada hewan pengerat, diet
tinggi lemak dapat menginduksi resistensi insulin melalui
kombinasi penurunan ekspresi GLUT-4 dalam adiposit36dan
gangguan translokasi insulin-stimulated GLUT-4 di otot
rangka, sebagai akibat dari sinyal insulin yang rusak oleh
phosphoinositide-3 kinase.60Defek dalam pensinyalan
mungkin disebabkan oleh pengalihan glukosa yang
diinduksi asam lemak bebas ke dalam jalur heksosamin
(lihat di bawah).61Meskipun aksi insulin terganggu pada
hewan yang diberi diet tinggi lemak, transpor glukosa di
otot diaktifkan secara normal oleh hipoksia dan oleh agen
yang merangsang pelepasan kalsium dari retikulum
sarkoplasma.60
Toksisitas Glukosa dan Jalur Heksosamin
Hiperglikemia sendiri memiliki efek merugikan pada
sekresi insulin dan kerja insulin di jaringan perifer.62
Inkubasi in vitro strip otot dengan konsentrasi glukosa
yang tinggi menyebabkan penurunan ambilan glukosa
yang dirangsang insulin.63Namun, gangguan kerja
insulin yang diinduksi glukosa dapat dibalik dengan
mengembalikan konsentrasi glukosa normal,
menunjukkan bahwa kontrol ketat konsentrasi glukosa
darah pada subjek dengan diabetes mungkin dapat
meningkatkan resistensi insulin di otot.
Mekanisme toksisitas glukosa pada otot mungkin
melibatkan jalur heksosamin,64di mana enzim
glutamin:fruktosa-6-fosfat amidotransferase
mengalihkan glukosa dari jalur glikolitik pada tingkat
fruktosa-6-fosfat, menghasilkan produksi
glukosamin-6-fosfat dan, selanjutnya, produk
heksosamin lainnya.64Paparan glukosamin otot
mengurangi stimulasi oleh insulin transpor glukosa
dan translokasi GLUT-4.65,66
Tikus transgenik yang mengekspres glutamin: fruktosa-6-
fosfat amidotransferase secara berlebihan resisten
terhadap efek insulin pada pengambilan glukosa di otot.67
Relevansi potensial dari model ini untuk pemahaman kita
tentang resistensi insulin pada manusia ditunjukkan oleh:
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org oleh Waode Maharani pada 13 Februari 2022. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 1999 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
temuan bahwa aktivitas glutamin:fruktosa-6-fosfat
amidotransferase juga meningkat pada otot rangka
pada subjek dengan diabetes.68
Faktor Nekrosis Tumorsebuah
Faktor nekrosis tumor sitokinsebuah(TNF-sebuah)
memiliki efek penghambatan yang kuat pada pensinyalan
insulin di otot dan jaringan adiposa yang terisolasi.69Serum
TNF-sebuah konsentrasi pada subjek kurus dan obesitas
sangat rendah, menunjukkan bahwa TNF-sebuah
disekresikan oleh sel otot70dan adiposit69bertindak secara
parakrin. Penemuan bahwa TNF-sebuahekspresi tinggi
otot dan lemak pada obesitas dan diabetes menyebabkan
hipotesis bahwa hal itu dapat menyebabkan resistensi
insulin in vivo. Dukungan untuk kemungkinan ini berasal
dari studi Zucker yang obesitas secara genetik (lalu / lalu)
tikus di mana pemberian sistemik antibodi monoklonal
yang menetralkan TNF-sebuahresistensi insulin terbalik.69
Namun, pemberian antibodi serupa untuk subjek dengan
diabetes tipe 2 tidak menghasilkan peningkatan resistensi
insulin.71
STIMULASI NON-INSULIN-MEDIEDIASI
PENYERAPAN GLUKOSA DALAM OTOT
DAN GEMUK
Meskipun insulin adalah stimulus fisiologis akut utama
pembuangan glukosa, rangsangan lain juga dapat
mengaktifkan pengambilan glukosa dan translokasi
intraseluler GLUT-4 ke membran sel.
Olahraga
Latihan fisik merangsang translokasi GLUT-4 ke
membran plasma dan meningkatkan transpor glukosa di
otot rangka.44Sinyal yang memediasi perekrutan GLUT-4
yang diinduksi olahraga berbeda dari sinyal yang
memediasi perekrutan yang diinduksi insulin, dalam
aktivitas phosphoinositide-3-kinase tidak diperlukan untuk
efek olahraga.72Sebaliknya, aktivasi dari 5'-AMP-activated
kinase mungkin memiliki peran (Gbr. 2).73
Stimulasi translokasi GLUT-4 yang diinduksi oleh olahraga
adalah normal pada subjek yang resisten terhadap insulin.
Dengan demikian, olahraga memiliki efek terapeutik pada
kontrol glikemia pada subjek dengan diabetes.44Selanjutnya,
aktivitas fisik secara teratur menurunkan risiko diabetes tipe 2
pada subjek yang berisiko tinggi terkena penyakit ini.44
Nitric Oxide dan Bradykinin
Produksi oksida nitrat yang diinduksi oleh latihan dan
produksi selanjutnya dari siklik guanosin monofosfat mungkin
terlibat dalam regulasi transportasi glukosa di otot, terlepas
dari efek oksida nitrat pada vasodilatasi.74Bradykinin juga
dapat berperan dalam transportasi glukosa yang diinduksi oleh
olahraga, karena dilepaskan dari otot selama latihan dan,
dalam sel yang mengekspresikan reseptor bradikinin, ia
merangsang translokasi GLUT-4.75Otot memiliki tingkat
reseptor bradikinin yang tinggi, dan seperti halnya
pengambilan glukosa yang dirangsang oleh olahraga,
dirangsang oleh bradikinin.
Jilid 341 Nomor 4·253
 The New Eng l and Jour na l of Medic ine

penyerapan glukosa tidak diblokir oleh inhibitor langsung melalui otak dan sistem saraf simpatik
phosphoinositide-3 kinase.75 masih kontroversial.85,90Pemberian leptin juga dapat
meningkatkan sensitivitas insulin sebagai akibat dari
Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin
perubahan aktivitas fisik, termogenesis, konsentrasi
Baik faktor pertumbuhan seperti insulin I dan faktor serum substrat seperti asam lemak,83dan fluks
pertumbuhan seperti insulin II (IGF-I dan IGF-II) memiliki glukosa di hati.90
tingkat homologi urutan yang tinggi dengan insulin.
Hormon Tiroid
Selanjutnya, reseptor IGF-I sangat homolog dengan
reseptor insulin, dan jalur sinyal intraseluler yang Tingkat transportasi glukosa ke otot dan lemak
diaktifkan oleh reseptor ini sangat mirip. Baik IGF-I dan juga dipengaruhi oleh kadar hormon tiroid.
IGF-II memiliki efek seperti insulin pada transportasi Pemberian hormon tiroid pada hewan normal
glukosa di otot dan adiposit in vitro.76-78IGF-I menyebabkan selama beberapa hari meningkatkan ambilan
translokasi GLUT-4 ke permukaan sel otot secara in vitro,76 glukosa basal dan insulin yang distimulasi ke dalam
dan pemberiannya secara in vivo memiliki efek otot dan adiposit, setidaknya sebagian sebagai
hipoglikemik yang kuat.79Konsentrasi serum IGF-I dan IGF- akibat dari peningkatan ekspresi GLUT-4.36,37Pada
II bebas biasanya sangat rendah, karena mereka tikus Zucker obesitas, pemberian hormon tiroid
diasingkan oleh protein pengikat spesifik. Bukti terbaru dikaitkan dengan perbaikan total hiperinsulinemia.37
menunjukkan bahwa perubahan konsentrasi serum protein
EFEK TERAPI OBAT DIABETES
ini, seperti pada diabetes tipe 1 yang tidak terkontrol,
PADA TRANSPORTASI GLUKOSA
dapat mempengaruhi homeostasis glukosa.79IGF-I
melewati defek pada tingkat reseptor insulin dan secara Sulfonilurea
efektif menurunkan konsentrasi glukosa darah pada Efek terapeutik utama sulfonilurea adalah
beberapa subjek dengan sindrom resistensi insulin yang potensiasi sekresi insulin dengan meningkatkan
parah dengan berbagai penyebab, termasuk mutasi pada aktivitas saluran kalium di sel pulau pankreas.91
reseptor insulin, dan pada subjek dengan diabetes tipe 1 Dengan memfasilitasi translokasi GLUT-4 dan GLUT-1
atau tipe 2.79 ke permukaan sel,92obat ini juga dapat meningkatkan
transpor glukosa dalam adiposit yang telah menjadi
C Peptida
resisten insulin secara in vitro.92Studi in vivo belum
Peptida C, yang dilepaskan oleh pemrosesan proinsulin membedakan potensi efek langsung dari sulfonilurea
menjadi insulin matur dalam sel beta pankreas, juga pada jaringan perifer dari efek tidak langsung yang
meningkatkan ambilan glukosa ke dalam otot rangka pada dihasilkan oleh pembalikan toksisitas glukosa sebagai
subjek normal dan subjek dengan diabetes tipe 1.80Ini tidak akibat dari peningkatan sekresi insulin.
bekerja melalui reseptor insulin.80Namun, peptida C
mungkin tidak memiliki peran dalam pengobatan resistensi Biguanida
insulin, karena konsentrasi serum tinggi pada banyak Meskipun hati adalah tempat kerja utama obat
subjek yang resistan terhadap insulin, namun nilai yang biguanide seperti metformin, studi in vivo
tinggi ini tidak cukup untuk menormalkan pembuangan menunjukkan bahwa metformin juga meningkatkan
glukosa. pengambilan glukosa ke jaringan perifer.93Metformin
juga ditemukan memiliki efek jangka pendek seperti
leptin
insulin pada transpor glukosa dan translokasi GLUT-4
Leptin, produk protein dariobgen,81adalah hormon yang pada adiposit.94dan otot secara in vitro.95,96Namun,
disekresikan oleh adiposit. Ini berfungsi sebagai "adipostat," konsentrasi obat yang diperlukan untuk efek in vitro ini
memberi sinyal pada otak sebagai respons terhadap setidaknya lebih besar daripada yang dibutuhkan untuk
perubahan simpanan energi.82Tempat utama kerja leptin efek klinis. Oleh karena itu, tidak mungkin bahwa
adalah di hipotalamus, tetapi juga memiliki fungsi di jaringan stimulasi akut translokasi GLUT-4 merupakan
perifer. Pemberian leptin pada tikus normal, obesitas genetik, mekanisme penting dimana metformin meningkatkan
atau diabetes meningkatkan sensitivitas terhadap insulin dan hiperglikemia pada diabetes.
mengurangi hiperinsulinemia sebelum terjadi perubahan
asupan makanan atau berat badan.83-85Meskipun peningkatan Thiazolidinediones
sensitivitas insulin yang cepat ini mungkin disebabkan oleh Thiazolidinediones adalah kelas baru obat sensitisasi insulin
peningkatan pembuangan glukosa di otot rangka dan jaringan yang meningkatkan pembuangan glukosa di jaringan perifer
adiposa coklat, efeknya tidak langsung, karena leptin tidak pada hewan dan manusia dengan resistensi insulin, termasuk
secara langsung meningkatkan transportasi glukosa di otot subjek dengan diabetes tipe 2 dan wanita dengan sindrom
atau adiposit.82,85-89Namun, secara tidak langsung, peningkatan ovarium polikistik.97-99Pengobatan tikus resisten insulin dengan
oksidasi asam lemak yang diinduksi leptin87dapat thiazolidinediones mengembalikan ekspresi dan translokasi
meningkatkan penyerapan glukosa. Apakah efek pada GLUT-4 dalam adiposit.97,98,100,101Thiazolidinediones juga
metabolisme glukosa di jaringan sensitif insulin dimediasi mengatasi TNF-sebuah-penghambatan yang diinduksi
secara

254·Juli dan 22, 1999

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org oleh Waode Maharani pada 13 Februari 2022. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 1999 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 MEKANISME PENYAKIT
transpor glukosa yang dirangsang oleh insulin dalam adiposit.102
Pada tikus resisten insulin yang diberi diet tinggi lemak dan
tikus yang kekurangan insulin dengan diabetes yang diinduksi
streptozocin, pengobatan thiazolidinedione meningkatkan
penyerapan glukosa yang dirangsang insulin di otot.97,98,100
Thiazolidinediones tidak meningkatkan ekspresi GLUT-4 pada
otot hewan pengerat atau sel otot manusia, meskipun mereka
menginduksi ekspresi GLUT-1.98.100.101Selanjutnya,
thiazolidinediones tidak mengembalikan translokasi GLUT-4
yang distimulasi insulin yang rusak pada otot pada tikus Zucker
yang resistan terhadap insulin.103Dengan demikian, mekanisme
seluler di mana thiazolidinediones meningkatkan pengambilan
glukosa di otot in vivo tidak pasti.
KESIMPULAN
Resistensi insulin merupakan faktor utama dalam
patogenesis obesitas, diabetes, dan sindrom resistensi
insulin dan dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit
kardiovaskular. Pada otot rangka, resistensi insulin dapat
disebabkan oleh defek pada transport glukosa, yang
diakibatkan oleh gangguan pada translokasi, fusi, atau
paparan dan aktivasi transporter glukosa GLUT-4.
Abnormalitas pada translokasi GLUT-4 di otot ini
tampaknya diakibatkan oleh defek pada sinyal intraseluler.
Cacat ini mungkin melekat pada jaringan atau mungkin
karena faktor sirkulasi atau parakrin seperti hiperglikemia
itu sendiri (toksisitas glukosa) atau peningkatan
konsentrasi serum asam lemak bebas atau TNF-.sebuah.
Pengambilan glukosa yang dirangsang insulin di adiposit
juga rusak, sebagian besar sebagai akibat dari down-
regulationGLUT-4ekspresi. Studi pada tikus transgenik
menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi intraseluler
GLUT-4 dapat memperbaiki diabetes.
Obat-obatan yang meningkatkan sensitivitas insulin, seperti
metformin dan thiazolidinediones, dapat meningkatkan kontrol
glikemik pada subjek dengan diabetes tipe 2, dan obat-obatan
yang meningkatkan sensitivitas insulin dengan berbagai
mekanisme aksi memiliki efek aditif. Karena gangguan dalam
transpor glukosa yang dirangsang insulin pada subjek dengan
diabetes tipe 2 dapat dilewati oleh rangsangan lain, seperti
olahraga dan hipoksia, pemahaman yang lebih besar tentang
jalur sinyal intraseluler di mana rangsangan ini meningkatkan
translokasi GLUT-4 dapat mengarah pada pendekatan baru.
untuk pengobatan resistensi insulin. Terapi yang
meningkatkan perekrutan transporter glukosa ke permukaan
sel cenderung mengurangi morbiditas yang terkait dengan
diabetes tipe 2 dan obesitas dan dapat mencegah
perkembangan diabetes nyata pada orang yang berisiko tinggi.
Didukung sebagian oleh hibah dari British Diabetic Association,
National Institutes of Health (DK43051), dan American Diabetes
Association.
REFERENSI
1.Wright EM, Turk E, Zabel B, Mundlos S, Dyer J. Genetika molekuler
transportasi glukosa usus. J Clin Invest 1991;88:1435-40.
2.DeFronzo RA. Patogenesis diabetes tipe 2: implikasi metabolik dan molekuler
untuk mengidentifikasi gen diabetes. Diabetes Wahyu 1997;5:177-269.
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org oleh Waode Maharani pada 13 Februari 2022. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 1999 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
3.Fink RI, Wallace P, Brechtel G, Olefsky JM. Bukti bahwa transpor glukosa
membatasi kecepatan ambilan glukosa in vivo. Metabolisme 1992;41:897-902.
4.Katz A, Nyomba BL, Bogardus C. Tidak ada akumulasi glukosa pada
otot rangka manusia selama hiperinsulinemia euglikemik. Am J Physiol
1988;255:E942-E945.
5.Yki-Jarvinen H, Young AA, Lamkin C, Foley JE. Kinetika pembuangan glukosa di
seluruh tubuh dan di seluruh lengan bawah pada manusia. J Clin Invest 1987;
79:1713-9.
6.Yki-Jarvinen H, Sahlin K, Ren JM, Koivisto VA. Lokalisasi defek ratelimiting
untuk pembuangan glukosa di otot rangka pasien diabetes tipe 1 yang
resistan terhadap insulin. Diabetes 1990;39:157-67.
7.Rothman DL, Shulman RG, Shulman GI. Pengukuran resonansi magnetik
nuklir 31-P glukosa-6-fosfat otot: bukti penurunan transportasi glukosa otot
yang bergantung insulin atau aktivitas fosforilasi pada diabetes mellitus yang
tidak bergantung pada insulin. J Clin Invest 1992;89:1069-75.
8.Butler PC, Kryshak EJ, Marsh M, Rizza RA. Pengaruh insulin pada oksidasi
glukosa yang diturunkan secara intraseluler dan ekstraseluler pada pasien
dengan NIDDM: bukti adanya defek primer pada transpor glukosa dan/atau
fosforilasi tetapi bukan oksidasi. Diabetes 1990;39:1373-80.
9.Cline GW, Petersen KF, Krssak M, dkk. Gangguan transportasi glukosa
sebagai penyebab penurunan sintesis glikogen otot yang distimulasi insulin
pada diabetes tipe 2. N Engl J Med 1999;341:240-6.
10.Beck-Nielsen H, Vaag A, Damsbo P, dkk. Resistensi insulin pada otot rangka
pada pasien dengan NIDDM. Perawatan Diabetes 1992;15:418-29.
11.Rothman DL, Magnusson I, Cline G, dkk. Penurunan transport/fosforilasi
glukosa otot merupakan cacat awal dalam patogenesis diabetes mellitus yang
tidak tergantung insulin. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:983-7.
12.Rossetti L, Stenbit AE, Chen W, dkk. Resistensi insulin perifer tetapi tidak
hepatik pada tikus dengan satu alel yang terganggu dari gen transporter tipe
4 (GLUT4) glukosa. J Clin Invest 1997;100:1831-9.
13.Stenbit AE, Tsao TS, Li J, dkk. Tikus knockout heterozigot GLUT4 mengembangkan
resistensi insulin otot dan diabetes. Nat Med 1997;3:1096-101.
14.Kandor KV, Pilch PF. Kompartemenisasi lalu lintas protein dalam sel yang
sensitif terhadap insulin. Am J Physiol 1996;271:E1-E14.
15.Gould GW, Holman GD. Keluarga transporter glukosa: struktur,
fungsi, dan ekspresi spesifik jaringan. Biochem J 1993;295:329-41.
16.Holman GD, Kasuga M. Dari reseptor ke transporter: pensinyalan insulin ke
transportasi glukosa. Diabetologia 1997;40:991-1003.
17.Gembala PR, Withers DJ, Siddle K. Phosphoinositide 3-kinase: mekanisme
sakelar kunci dalam pensinyalan insulin. Biochem J 1998;333:471-90.
18.Frevert EU, Kahn BB. Efek diferensial dari phosphatidylinositol 3-kinase yang
aktif secara konstitutif pada transpor glukosa, aktivitas glikogen sintase dan
sintesis DNA dalam adiposit 3T3-L1. Sel Mol Biol 1997;17:190-8.
19.Katagiri H, Asano T, Ishihara H, dkk. Ekspresi berlebih dari p110alpha
katalitik dari fosfatidilinositol 3-kinase meningkatkan aktivitas transpor glukosa
dengan translokasi pengangkut glukosa dalam adiposit 3T3-L1.
J Biol Chem 1996;271:16987-190.
20.Tanti J, Gremeaux T, Grillo S, dkk. Ekspresi berlebih dari bentuk
phosphatidylinositol 3-kinase yang aktif secara konstitutif cukup untuk
mendorong translokasi Glut 4 di adiposit. J Biol Chem 1996;271:25227-32.
21.Carey JO, Azevedo JL, Morris PG, Pories WJ, Dohm GL. Asam okadaat,
vanadat, dan fenilarsin oksida merangsang transpor 2-deoksiglukosa pada
otot rangka manusia yang resisten terhadap insulin. Diabetes 1995;44:682-8.
22.Alessi DR, James SR, Downes CP, dkk. Karakterisasi protein kinase yang
bergantung pada 3-fosfoinositida yang memfosforilasi dan mengaktifkan
protein kinase B alfa. Curr Biol 1997;7:261-9.
23.Le Good JA, Ziegler WH, Parekh DB, Alessi DR, Cohen P, Parker PJ.
Isotipe protein kinase C dikendalikan oleh phosphoinositide 3-kinase
melalui protein kinase PDK1. Sains 1998;281:2042-5.
24.Kohn AD, Barthel A, Kovacina KS, dkk. Konstruksi dan karakterisasi
versi aktif bersyarat dari serin/treonin kinase Akt. J Biol Chem
1998;273:11937-43.
25.Standaert ML, Galloway L, Karnam P, Bandyopadhyay G, Moscat J, Farese RV.
Protein kinase C-zeta sebagai efektor hilir phosphatidylinositol 3-kinase selama
stimulasi insulin pada adiposit tikus: peran potensial dalam transportasi
glukosa. J Biol Chem 1997;272:30075-82.
26.Kotani K, Ogawa W, Matsumoto M, dkk. Persyaratan protein kinase C
lambda atipikal untuk stimulasi insulin pengambilan glukosa tetapi tidak
untuk aktivasi Akt di adiposit 3T3-L1. Sel Mol Biol 1998;18:6971- 82.
27.Kitamura T, Ogawa W, Sakaue H, dkk. Persyaratan untuk aktivasi
serin-treonin kinase Akt (protein kinase B) dalam stimulasi insulin
sintesis protein tetapi tidak pada transpor glukosa. Sel Mol Biol 1998;18:
3708-17.
28.Wang Q, Somwar R, Bilan PJ, dkk. Protein kinase B/Akt berpartisipasi
dalam translokasi GLUT4 oleh insulin di mioblas L6. Sel Mol Biol 1999;
19:4008-18.
29.Krook A, Roth RA, Jiang XJ, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H. Aktivitas
Akt kinase yang dirangsang insulin berkurang pada otot rangka dari
subjek NIDDM. Diabetes 1998;47:1281-6.
Jilid 341 Nomor 4·255
 The New Eng l and Jour na l of Medic ine
30.Rea S, James DE. Memindahkan GLUT4: biogenesis dan perdagangan
vesikel penyimpanan GLUT4. Diabetes 1997;46:1667-77.
31.Seidner G, Alvarez MG, Yeh JI, dkk. Sindrom defisiensi GLUT-1 yang
disebabkan oleh haploinsufisiensi pembawa heksosa sawar darah otak. Nat
Genet 1998;18:188-91.
32.Santer R, Schneppenheim R, Dombrowski A, Gotze H, Steinmann B,
Schaub J. Mutasi di GLUT2, gen untuk pengangkut glukosa tipe hati, pada
pasien dengan sindrom Fanconi-Bickel. Nat Genet 1997;17:324- 6.
[Erratum, Nat Genet 1998;18:298.]
33.O'Rahilly S, Krook A, Morgan R, Rees A, Flier JS, Moller DE. Reseptor
insulin dan insulin-responsive glucose transporter (GLUT4) mutasi dan
polimorfisme pada populasi diabetes tipe 2 (tidak tergantung insulin)
Welsh. Diabetologia 1992;35:486-9.
34.Bjorbaek C, Echwald SM, Hubricht P, dkk. Varian genetik dalam
promotor dan daerah pengkodean glikogen sintase otot dan gen GLUT4
responsif insulin di NIDDM. Diabetes 1994;43:976-83.
35.Buse JB, Yasuda K, Lay TP, dkk. Gen pengangkut glukosa GLUT4/lemak
otot manusia: karakterisasi dan variasi genetik. Diabetes 1992;41:
1436-46.
36.Abel ED, Gembala PR, Kahn BB. Transporter glukosa dan keadaan
patofisiologi. Dalam: Le Roith D, Taylor SI, Olefsky JM, eds. Diabetes
mellitus: teks fundamental dan klinis. Philadelphia: Lippincott-Raven,
1996:530-43.
37.Kahn BB. Pengangkut glukosa fasilitatif: mekanisme pengaturan dan
disregulasi pada diabetes. J Clin Invest 1992;89:1367-74.
38.Liu ML, Olson AL, Moye-Rowley WS, Buse JB, Bell GI, Pessin JE. Ekspresi
dan regulasi gen transporter glukosa fasilitatif GLUT4 / lemak otot
manusia pada tikus transgenik. J Biol Chem 1992;267:11673-6.
39.Ren JM, Marshall BA, Mueckler MM, McCaleb M, Amatruda JM, Shulman GI.
Ekspresi berlebih dari protein Glut4 di otot meningkatkan pembuangan glukosa
seluruh tubuh yang distimulasi insulin dan basal pada tikus yang sadar. J Clin Invest
1995;95:429-32.
40.Leturque A, Loizeau M, Vaulont S, Salminen M, Girard J. Peningkatan aksi
insulin pada tikus transgenik diabetes secara selektif mengekspresikan GLUT4
di otot rangka. Diabetes 1996;45:23-7.
41.Gembala PR, Gnudi L, Tozzo E, Yang H, Leach F, Kahn BB. Hiperplasia sel adiposa dan
peningkatan pembuangan glukosa pada tikus transgenik yang mengekspresikan GLUT4
secara berlebihan secara selektif dalam jaringan adiposa. J Biol Chem 1993;268: 22243-6.
42.Gibbs EM, Stock JL, McCoid SC, dkk. Peningkatan glikemik pada tikus
diabetes db/db dengan ekspresi berlebih dari transporter glukosa yang dapat
diatur insulin manusia (GLUT4). J Clin Invest 1995;95:1512-8.
43.Tozzo E, Gnudi L, Kahn BB. Perbaikan resistensi insulin pada tikus
diabetes streptozotocin oleh overekspresi transgenik GLUT4 didorong
oleh promotor khusus adiposa. Endokrinologi 1997;138:1604-11.
44.Goodyear LJ, Kahn BB. Latihan, transportasi glukosa dan sensitivitas
insulin. Annu Rev Med 1998;49:235-61.
45.Zierath JR, He L, Guma A, Wahlstrom EO, Klip A, Wallberg-Henriksson
H. Tindakan insulin pada transpor glukosa dan konten GLUT4 membran
plasma di otot rangka dari pasien dengan NIDDM. Diabetologia
1996;39:1180-9.
46.Goodyear LJ, Giorgino F, Sherman LA, Carey J, Smith RJ, Dohm GL.
Fosforilasi reseptor insulin, fosforilasi substrat-1 reseptor insulin, dan
aktivitas phosphatidylinositol 3-kinase menurun pada strip otot rangka
utuh dari subyek obesitas. J Clin Invest 1995;95:2195-204.
47.Bjornholm M, Kawano Y, Lehtihet M, Zierath JR. Fosforilasi substrat-1
reseptor insulin dan aktivitas fosfatidilinositol 3-kinase pada otot rangka
dari subjek NIDDM setelah stimulasi insulin in vivo. Diabetes
1997;46:524-7.
48.Ahmad F, Azevedo JL, Cortright R, Dohm GL, Goldstein BJ. Perubahan
aktivitas protein-tirosin fosfatase otot rangka dan ekspresi pada obesitas dan
diabetes manusia yang resisten terhadap insulin. J Clin Invest 1997;
100:449-58.
49.Elchebly M, Payette P, Michaliszyn E, dkk. Peningkatan sensitivitas insulin
dan resistensi obesitas pada tikus yang kekurangan gen protein tirosin
fosfatase-1B. Sains 1999;283:1544-8.
50.Condonelli G, Vigliotta G, Iavorone C, dkk. Gen PED/PEA-15 mengontrol transpor
glukosa dan diekspresikan secara berlebihan pada diabetes mellitus tipe 2. EMBO J
1997;17:3858-66.
51.Moyers JS, Bilan PJ, Reynet C, Kahn CR. Ekspresi berlebih dari Rad menghambat
pengambilan glukosa dalam sel otot dan lemak yang dikultur. J Biol Chem 1996;
271:23111-6.
52.Reynet C, Kahn CR. Rad: anggota keluarga Ras yang diekspresikan secara
berlebihan pada otot manusia diabetes tipe II. Sains 1993;262:1441-4.
53.Garvey WT, Maianu L, Kennedy A, dkk. Ekspresi Rad Otot dan metabolisme
manusia: peran potensial dari GTPase terkait Ras baru dalam pengeluaran
energi dan komposisi tubuh. Diabetes 1997;46:444-50.
54.Brichard SM, Henquin JC. Peran vanadium dalam pengelolaan
diabetes. Tren Pharmacol Sci 1995;16:265-70.
256·Juli dan 22, 1999
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org oleh Waode Maharani pada 13 Februari 2022. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 1999 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
55.Storlien LH, Baur LA, Kriketos AD, dkk. Lemak makanan dan kerja
insulin. Diabetologia 1996;39:621-31.
56.Boden G. Peran asam lemak dalam patogenesis resistensi insulin dan
NIDDM. Diabetes 1997;46:3-10.
57.Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA. Siklus asam lemak
glukosa: perannya dalam sensitivitas insulin dan gangguan metabolisme
diabetes mellitus. Lancet 1963; 1:785-9.
58.Roden M, Harga TB, Perseghin G, dkk. Mekanisme resistensi insulin yang
diinduksi asam lemak bebas pada manusia. J Clin Invest 1996;97:2859-65.
59.Dresner A, Laurent D, Marcucci M, dkk. Efek asam lemak bebas pada
transportasi glukosa dan aktivitas phosphatidylinositol 3-kinase terkait IRS-1. J
Clin Invest 1999;103:253-9.
60.Zierath JR, Housenecht KL, Gnudi L, Kahn BB. Pemberian makanan berlemak tinggi
merusak perekrutan GLUT4 yang dirangsang insulin melalui defek pensinyalan insulin
awal. Diabetes 1997;46:215-23.
61.Hawkins M, Barzilai N, Liu R, Hu MZ, Chen W, Rossetti L. Peran jalur
glukosamin dalam resistensi insulin yang diinduksi lemak. J Clin Invest
1997;99:2173-82.
62.Yki-Jarvinen H. Toksisitas glukosa. Endocr Rev 1992; 13:415-31.
63.Zierath JR, Galuska D, Nolte LA, Thorne A, Smedgaard-Kristensen
J, Wallberg-Henriksson H. Pengaruh glikemia pada transportasi glukosa di
otot rangka terisolasi dari pasien dengan NIDDM: pembalikan in vitro
resistensi insulin otot. Diabetologia 1994;37:270-7.
64.McClain DA, Crook ED. Heksosamin dan resistensi insulin. Diabetes
1996;45:103-9.
65.Baron AD, Zhu JS, Weldon H, Maianu L, Garvey WT. Glukosamin
menginduksi resistensi insulin in vivo dengan mempengaruhi translokasi GLUT
4 di otot rangka: implikasi untuk toksisitas glukosa. J Clin Invest
1995;96:2792-801.
66.Robinson KA, Sens DA, Buse MG. Pra-pajanan glukosamin menginduksi resistensi
insulin dari transportasi glukosa dan sintesis glikogen pada otot rangka tikus yang
terisolasi: studi mekanisme pada otot dan fibroblas tikus-1 yang mengekspresikan
reseptor insulin manusia secara berlebihan. Diabetes 1993;42: 1333-46.
67.Hebert LF, Daniels MC, Zhou JX, dkk. Overekspresi glutamin:
fruktosa-6-fosfat amidotransferase pada tikus transgenik menyebabkan
resistensi insulin. J Clin Invest 1996;98:930-6.
68.Yki-Jarvinen H, Daniels MC, Virkamaki A, Makimattila S, DeFronzo RA,
McLain D. Peningkatan aktivitas glutamin:fruktosa-6-fosfat
amidotransferase di otot rangka pasien dengan NIDDM. Diabetes 1996;
45:302-7.
69.Hotamisligil GS, Spiegelman BM. Faktor nekrosis tumor alfa: komponen
kunci dari hubungan obesitas-diabetes. Diabetes 1994;43:1271-8.
70.Saghizadeh M, Ong JM, Garvey WT, Henry RR, Kern PA. Ekspresi alfa
TNF oleh otot manusia: hubungan dengan resistensi insulin. J Clin Invest
1996;97:1111-6.
71.Ofei F, Hurel S, Newkirk J, Sopwith M, Taylor R. Efek dari antibodi anti-TNF-
alfa manusia yang direkayasa (CDP571) pada sensitivitas insulin dan kontrol
glikemik pada pasien dengan NIDDM. Diabetes 1996;45:881-5.
72.Lund S, Holman GD, Schmitz O, Pedersen O. Kontraksi merangsang
translokasi transporter glukosa GLUT4 di otot rangka melalui
mekanisme yang berbeda dari insulin. Proc Natl Acad Sci USA 1995;
92:5817-21.
73.Hayashi T, Hirshman MR, Kurth EJ, Winder WW, Goodyear LJ. Bukti
untuk mediasi protein kinase 5 'AMP yang diaktifkan dari efek kontraksi
otot pada transportasi glukosa. Diabetes 1998;47:1369-73.
74.Muda ME, Radda GK, Leighton B. Oksida nitrat merangsang transportasi
glukosa dan metabolisme pada otot rangka tikus in vitro. Biokimia J 1997;
322:223-8.
75.Kishi K, Muromoto N, Nakaya Y, dkk. Bradykinin langsung memicu
translokasi GLUT4 melalui jalur insulin-independen. Diabetes 1998;
47:550-8.
76.Lund S, Flyvbjerg A, Holman GD, Larsen FS, Pedersen O, Schmitz
O. Efek komparatif IGF-1 dan insulin pada sistem transporter glukosa
pada otot tikus. Am J Physiol 1994;267:E461-E466.
77.Zierath JR, Bang P, Galuska D, Hall K, Wallberg-Henriksson H. Faktor
pertumbuhan seperti insulin II merangsang transportasi glukosa di otot
rangka manusia. FEBS Lett 1992;307:379-82.
78.Sinha MK, Buchanan C, Raineri-Maldonado C, dkk. Reseptor IGF-II dan
transpor glukosa yang distimulasi IGF-II dalam sel lemak manusia. Am J
Physiol 1990;258:E534-E542.
79.Le Roith D. Faktor pertumbuhan seperti insulin. N Engl J Med 1997;336:633-
40.
80.Zierath JR, Handberg A, Tally M, Wallberg-Henriksson H. C-peptida
merangsang transportasi glukosa di otot rangka manusia terisolasi
independen dari reseptor insulin dan aktivasi tirosin kinase. Diabetologia
1996;39: 306-13.
81.Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM.
Kloning posisi gen obesitas tikus dan homolog manusianya. Alam
1994;372:425-32. [Erratum, Alam 1995;374:479.]
 MEKANISME PENYAKIT
82.Berti L, Kellerer M, Capp E, Haring HU. Leptin merangsang transpor glukosa
dan sintesis glikogen dalam myotube C2C12: bukti untuk efek yang dimediasi
P3-kinase. Diabetologia 1997;40:606-9.
83.Bray GA, York DA. Tinjauan klinis 90: leptin dan pengobatan klinis:
potongan baru dalam teka-teki obesitas. J Clin Endokrinol Metab 1997;82:
2771-6. [Erratum, J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3878.]
84.Sivitz WI, Walsh SA, Morgan DA, Thomas MJ, Haynes WG. Efek leptin
pada sensitivitas insulin pada tikus normal. Endokrinologi 1997;138:
3395-401.
85.Kamohara S, Burcelin R, Halaas JL, Friedman JM, Charron MJ. Stimulasi akut
metabolisme glukosa pada tikus dengan pengobatan leptin. Alam
1997;389:374-7.
86.Muller G, Ertl J, Gerl M, Preibisch G. Leptin merusak tindakan metabolisme
insulin pada adiposit tikus yang terisolasi. J Biol Chem 1997;272:10585- 93.
87.Muoio DM, Dohm GL, Fiedorek FT Jr, Tapscott EB, Coleman RA. Leptin
secara langsung mengubah partisi lipid di otot rangka. Diabetes 1997;
46:1360-3. [Erratum, Diabetes 1997; 46:1663.]
88.Ranganathan S, Ciaraldi TP, Henry RR, Mudaliar S, Kern PA.
Kurangnya efek leptin pada transpor glukosa, lipoprotein lipase, dan
kerja insulin di sel adiposa dan otot. Endokrinologi 1998;139:2509-13.
89.Zierath JR, Frevert EU, Ryder JW, Berggren PO, Kahn BB. Bukti
terhadap efek langsung leptin pada transportasi glukosa di otot rangka
dan adiposit. Diabetes 1998;47:1-4.
90.Liu L, Karkanias GB, Morales JC, dkk. Leptin intracerebroventrikular
mengatur aliran glukosa hepatik tetapi tidak perifer. J Biol Chem 1998;273:
31160-7.
91.Dukes ID, Philipson LH. Kanal K+: membangkitkan eksitasi pada sel
beta pankreas. Diabetes 1996;45:845-53.
92.Muller G, Wied S. Obat sulfonilurea, glimepiride, merangsang transpor
glukosa, translokasi pengangkut glukosa, dan defosforilasi pada adiposit tikus
yang resisten terhadap insulin secara in vitro. Diabetes 1993;42:1852-67.
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org oleh Waode Maharani pada 13 Februari 2022. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 1999 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
93.Bailey CJ. Metformin dan perannya dalam pengelolaan diabetes tipe-2. Curr
Opin Endocrinol Metab 1997;4:40-7.
94.Matthaei S, Hamann A, Klein HH, dkk. Asosiasi efek metformin untuk
meningkatkan transpor glukosa yang dirangsang insulin dengan potensiasi
translokasi pengangkut glukosa yang diinduksi insulin dari kolam intraseluler
ke membran plasma pada adiposit tikus. Diabetes 1991;40:850-7.
95.Fischer Y, Thomas J, Rosen P, Kammermeier H. Aksi metformin pada
transportasi glukosa dan transporter glukosa GLUT1 dan GLUT4 dalam sel otot
jantung dari tikus sehat dan diabetes. Endokrinologi 1995;136:412-20.
96.Galuska D, Nolte LA, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H. Pengaruh metformin pada
transportasi glukosa yang distimulasi insulin di otot rangka terisolasi yang diperoleh
dari pasien dengan NIDDM. Diabetologia 1994;37:826-32.
97.Hulin B, McCarthy PA, Gibbs EM. Keluarga glitazone dari agen
antidiabetes. Curr Pharm Des 1996;2:85-102.
98.Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazolidinediones dalam pengobatan
resistensi insulin dan diabetes tipe II. Diabetes 1996;45:1661-9.
99.Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, dkk. Khasiat dan efek metabolik
metformin dan troglitazon pada diabetes mellitus tipe II. N Engl J Med
1998;338:867-72.
100.Hofmann C, Lorenz K, Colca JR. Kekurangan transpor glukosa pada hewan
diabetes dikoreksi dengan pengobatan dengan pioglitazone agen
antihiperglikemik oral. Endokrinologi 1991;129:1915-25.
101.Ciaraldi T, Henry RR. Thiazolidinediones dan efeknya pada
transporter glukosa. Eur J Endokrinol 1997;137:610-2.
102.Szalkowski D, White-Carrington S, Berger J, Zhang B. Antidiabetik
thiazolidinediones memblokir efek penghambatan tumor necrosis factor-
alpha pada diferensiasi, insulin-stimulated glukosa serapan, dan ekspresi gen
dalam sel 3T3-L1. Endokrinologi 1995;136:1474-81.
103.Hirshman MF, Fagnant PM, Horton ED, King PA, Horton ES. Pengobatan
pioglitazone selama 7 hari gagal untuk memperbaiki defek pada transport glukosa
dan translokasi transporter glukosa pada membran plasma otot rangka tikus Zucker
(fa/fa) obesitas. Biochem Biophys Res Commun 1995;208:835-45.
Jilid 341 Nomor 4·257