Journal Reading

The Use of Tranexamic Acid to Reduce the Need for Nasal Packing in Epistaxis
(NoPAC): Randomized Controlled Trial

Diajukan Sebagai Salah Satu Tugas Dalam Menjalani

Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS-1) Divisi Rhinologi
Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan Leher
Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala Banda Aceh

Oleh:
dr. Yessy Ayudica dinda
NIM: 21076010004

Pembimbing:
dr. T.Husni T.R., M.Kes, Sp.T.H.T.K.L (K)
NIP. 000000697

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1

ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK
 BEDAH KEPALA DAN LEHER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SYIAH KUALA/
RSUD dr. ZAINOEL ABIDIN
BANDA ACEH
2022

LEMBAR PENGESAHAN

Journal Reading dengan judul

The Use of Tranexamic Acid to Reduce the Need for Nasal Packing in Epistaxis
(NoPAC): Randomized Controlled Trial

Telah memenuhi persyaratan dan telah disetujui

Pada tanggal 14 Januari 2022

Oleh :

Pembimbing

dr. T.Husni T.R., M.Kes, Sp.T.H.T.K.L (K)

NIP. 000000697

Mengetahui,
Koordinator Program Studi PPDS-1
Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher

dr. Benny Kurnia, Sp.T.H.T.K.L (K)

NIP: 19632411 199601 1 00

ii
 KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan
rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan journal reading
ini. Shalawat beserta salam kita haturkan kepada Nabi Muhammad SAW yang
telah membawa kita dari zaman kebodohan ke zaman yang penuh dengan ilmu
pengetahuan seperti saat ini.
Ucapan terima kasih yang tak terhingga penulis sampaikan kepada
dr. T.Husni T.R., M.Kes, Sp.T.H.T.K.L(K) yang telah bersedia meluangkan
waktunya untuk membimbing penulis dalam penyusunan journal reading yang
berjudul “The Use of Tranexamic Acid to Reduce the Need for Nasal Packing in
Epistaxis (NoPAC): Randomized Controlled Trial ”, serta guru-guru kami yaitu
seluruh dokter spesialis THT di bagian/KSM Ilmu Kesehatan THT-KL yang
telah memberikan arahan dan bimbingan hingga selesai.
Penulis menyadari journal reading ini masih sangat jauh dari kata sempurna dan
banyak kekurangan serta keterbatasan. Oleh karena itu, penulis sangat
mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun terhadap journal reading
ini demi perbaikan di masa yang akan datang.

Banda Aceh, Januari 2022

Penulis

iii
 Penggunaan Asam Traneksamat untuk Mengurangi Kebutuhan
Pemakaian Tampon Anterior Pada Epistaksis : Uji Acak Terkontrol
Adam Ruben, MB ChB*; Andrew Appelboam, MBBS; Kara N. Stevens, PhD;
Jane Vickery, PhD; Paul Ewings, PhD; Wendy Ingram, PhD; Alison N. Jeffery,
PhD; Richard Tubuh, PhD; Malcolm Hilton, BM BCh; Jason Coppell, MBBS;
Brian Wainman; Andy Barton, PhD

Tujuan: Epistaksis adalah suatu keadaan gawat darurat yang umum terjadi dan
jika tindakan pertolongan pertama yang sederhana gagal dilakukan maka dapat
menyebabkan kebutuhan untuk penggunaan tampon anterior pada hidung. Asam
traneksamat adalah agen yang berkontribusi terhadap stabilitas bekuan darah.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji efektivitas asam traneksamat
intranasal topikal pada pasien dewasa yang datang ke UGD dengan epistaksis
persisten, dan apakah itu akan mengurangi kebutuhan untuk pemakaian tampon
anterior pada hidung.
Metode: Dari 5 Mei 2017, hingga 31 Maret 2019, double-blind, placebo
terkontrol, multicenter, 1: 1, uji acak terkontrol, dilakukan di 26 UGD di Inggris.
partisipan dengan epistaksis spontan, bertahan setelah pertolongan pertama
sederhana dan penerapan vasokonstriktor topikal, secara acak dialokasikan untuk
menerima asam traneksamat topikal atau plasebo. Hasil utama adalah kebutuhan
untuk tampon hidung anterior apapun selama kehadiran indeks ED. Ukuran hasil
sekunder termasuk masuk rumah sakit, kebutuhan untuk transfusi darah,
epistaksis berulang, dan kejadian trombotik yang memerlukan perawatan ulang di
rumah sakit dalam waktu 1 minggu.
Hasil: Sampel penelitian terdiri dari 496 peserta dengan epistaksis spontan,
bertahan setelah pertolongan pertama sederhana dan penerapan vasokonstriktor
topikal. Secara total, 211 peserta (42,5%) menerima tampon hidung anterior
selama indeks kehadiran ED, termasuk 111 dari 254 (43,7%) pada kelompok
asam traneksamat versus 100 dari 242 (41,3%) pada kelompok plasebo.
Perbedaannya tidak signifikan secara statistik (rasio odds 1,107; interval
kepercayaan 95% 0,769 hingga 1,594;P.59). Selain itu, tidak ada perbedaan yang

1
signifikan secara statistik antara asam traneksamat dan plasebo untuk salah satu
ukuran hasil sekunder.
Kesimpulan: Pada pasien yang datang ke UGD dengan epistaksis atraumatik
yang tidak terkontrol dengan tindakan pertolongan pertama yang sederhana, asam
traneksamat topikal yang dioleskan pada lubang hidung yang berdarah pada
gulungan kapas tidak lebih efektif daripada plasebo dalam mengendalikan
perdarahan dan mengurangi kebutuhan tampon hidung anterior.
Kata Kunci : Asam Traneksamat, Tampon Anterior, Epistaksis

2
1. PENDAHULUAN
Epistaksis adalah kondisi medis yang sangat umum terjadi. Terhitung 1 dari
200 kasus yang terdapat di departemen gawat darurat di Amerika Serikat adalah
epistaksis. Sedangkan dalam salah satu IGD di Inggris, diperkirakan terdapat 100
per 100.000 presentasi kasus epistaksis per tahun. Pasien yang lebih sering
mencari pertolongan medis adalah pasien yang berusia lanjut dan laki-laki.
Sebagian besar pendarahan pada epistaksis akan berhenti dengan tindakan
pertolongan pertama yang sederhana (memencet bagian lunak hidung,
mengompres batang hidung dengan es, atau keduanya), tindakan tambahan seperti
penggunaan vasokonstriktor topikal mungkin diperlukan. Kauter kimia dengan
perak nitrat juga dapat digunakan, tetapi dengan kejadian perdarahan yang
banyak, mungkin akan sulit untuk mengidentifikasi lokasi perdarahan dan
melakukan kauter. Jika perdarahan tetap berlanjut, selanjutnya akan dilakukan
tindakan pemasangan tampon hidung anterior pada pasien.
Tampon hidung anterior adalah metode yang efektif untuk mengendalikan
perdarahan yang persisten dan bahkan dapat menghentikan perdarahan hingga
pada 85% kasus. Pemasangan dan pelepasan tampon dapat menyebabkan ketidak
nyamanan bagi pasien tergantung pada jenis tampon yang digunakan. Tampon
hidung biasanya dibiarkan kurang lebih selama 24 jam di dalam hidung, dimana
dapat menyebabkan rasa sakit yang berkelanjutan (dengan rata-rata skor nyeri 0,5
hingga 3,5/10) dan sensasi sumbatan hidung yang tidak nyaman. Setelah tampon
dimasukkan, rawat inap di rumah sakit rata-rata 3 hari untuk sebagian besar pasien
di Inggris. Hal ini mencerminkan usia rata-rata pasien dengan epistaksis, jumlah
komorbiditas terkait, dan tingginya proporsi penggunaan obat antikoagulan oral,
yang memerlukan periode pengamatan yang lebih lama.
Asam traneksamat adalah agen antifibrinolitik yang berkontribusi pada
stabilitas bekuan darah. Uji coba skala besar telah menunjukkan bahwa asam
traneksamat aman dan dapat mengurangi kehilangan darah pasca operasi ketika
dioleskan. Terdapat sejumlah penelitian untuk melihat efektifitas penggunaan
asam traneksamat intranasal topikal dalam epistaksis, dimana sebagian besar
menunjukkan kegunaannya, penelitian ini bervariasi dalam metodologinya,
dengan ukuran sampel yang kecil. Dalam sebuah meta-analisis menunjukkan

3
penggunaan asam traneksamat topikal tidak memberikan perbedaan yang
signifikan secara statistik dalam penghentian perdarahan dalam 30 menit, tetapi
menunjukkan tingkat penurunan yang lebih tinggi dalam waktu 2 jam dengan
episode perdarahan berulang yang lebih sedikit.
Jika asam traneksamat topikal dapat digunakan sebagai pengobatan yang
efektif untuk epistaksis yang gagal diatasi dengan tindakan sederhana, maka hal
ini dapat mengurangi penggunaan tampon hidung dan mengurangi hari rawatan di
rumah sakit.

2. TUJUAN PENELITIAN
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menguji efektivitas asam
traneksamat intranasal topikal dalam mengurangi penggunaan tampon hidung
anterior pada pasien dewasa yang datang ke UGD dengan epistaksis atraumatik
spontan di UGD Inggris. Tujuan sekunder menyelidiki kebutuhan untuk tampon
hidung anterior selama kunjungan indeks ED atau setelah 7 hari follow-up, masuk
rumah sakit dan lama tinggal di rumah sakit, kebutuhan untuk produk darah,
tingkat perdarahan ulang, dan efek samping, termasuk komplikasi trombotik.

3. BAHAN DAN METODE

3.1 Desain dan Pengaturan Studi
Pasien yang datang ke UGD dengan epistaksis yang menetap setelah
pertolongan pertama (memencet bagian lunak hidung, mengompres batang hidung
dengan es, atau keduanya) diskrining untuk kelayakan. Para pasien atau staf klinis
melakukan tindakan pertolongan pertama setidaknya 10 menit sebelum
kedatangan, selama transit, atau selama triase. Epistaksis persisten didefinisikan
sebagai adanya darah yang terus menerus pada bibir atas setelah dibersihkan, yang
berasal dari nares.
Setelah penilaian dan skrining awal, pasien yang memenuhi syarat dirawat
dengan vasokonstriktor topikal, yang dioleskan pada gulungan kapas di lubang
hidung yang terkena selama 10 menit, ditahan dengan klip hidung sekali pakai
yang dirancang khusus.
Pengobatan dilakukan dengan standar prosedur yang berlaku, dimana
vasokonstriktor yang diberikan diputuskan oleh dokter yang merawat sesuai

4
dengan pedoman dan ketersediaan. Selama terapi vasokonstriktor, peserta
memberikan persetujuan untuk berpartisipasi dalam percobaan. Konfirmasi
kelayakan akhir adalah perdarahan persisten setelah pencabutan gulungan kapas
dengan vasokonstriktor.
Pada konfirmasi kelayakan akhir, peserta diberi perawatan yang terkandung
dalam paket bernomor urut berikutnya. Paket berisi botol tertutup dari larutan
percobaan (asam traneksamat atau plasebo yang cocok), serta 2 gulungan kapas.
Memperlakukan Dokter dan peserta secara buta dengan alokasi pengobatan.
Penatalaksanaan lebih lanjut dari epistaksis yang berlanjut diberikan sesuai
dengan protokol departemen lokal atas kebijaksanaan dokter yang merawat.
Perawatan lebih lanjut termasuk kauter perak nitrat, tampon hidung anterior, atau
aplikasi topikal lainnya. Peserta yang perdarahannya terkendali dikelola sesuai
dengan kebutuhan masing-masing sesuai dengan protokol departemen. Tampon
hidung anterior dipasang sesuai dengan pedoman lokal dengan kemasan Merocel
(Medtronic Inc., Minneapolis, MN) atau Rapid Rhino (ArthroCare Corp., Austin,
TX).
Setiap respon yang tidak diinginkan atau tidak disengaja pada subjek yang
dilaporkan setelah pemberian intervensi percobaan selama kunjungan indeks ED
diklasifikasikan sebagai reaksi yang merugikan. Ini termasuk kejadian tidak pasti
yang disebabkan atau terkait dengan produk tersebut. Peserta secara rutin ditanya
tentang gejala tambahan selama waktu mereka di UGD. Efek samping yang serius
adalah yang mengakibatkan kematian atau yang mengancam jiwa, memerlukan
rawat inap atau memperpanjang rawat inap yang ada selama 7 hari setelah
kedatangan di UGD. Oleh karena itu, setiap reaksi merugikan yang dianggap
serius juga dihitung sebagai efek samping yang serius.
Kepala peneliti memeriksa semua efek samping yang serius dan menentukan
keseriusan dan keterkaitannya dengan pengobatan percobaan. Pasien
ditindaklanjuti pada 7 hari dengan panggilan telepon untuk menentukan apakah
perawatan tambahan untuk epistaksis diperlukan setelah kejadian epistaksis. Jika
peserta tidak dapat dihubungi, perawat peneliti meninjau catatan rumah sakit
untuk memastikan informasi yang relevan.

5
 Studi ini disetujui oleh Komite Etika Penelitian South West-Central Bristol,
sesuai dengan Deklarasi Helsinki. Uji coba tersebut dikelola oleh Unit Uji Klinis
Peninsula dan diawasi oleh komite pengarah uji coba dan komite pemantau data.
Untuk meminimalkan keterlambatan pengobatan yang dialokasikan peserta, paket
bernomor diacak ke kelompok yang dialokasikan, sehingga dokter yang merawat
hanya harus memilih paket bernomor berurutan berikutnya. Alokasi acak paket
dilakukan dengan algoritme berbasis komputer dengan ukuran kotak variabel 2
atau 4, yang dikelompokkan berdasarkan pusat. Tim peneliti lokasi, manajer uji
coba, dan grup manajemen uji coba secara ketat mengaudit penggunaan paket
secara berurutan.

3.2 Pemilihan Sampel

Pasien yang lebih tua dari 18 tahun dan datang ke UGD dengan epistaksis
persisten memenuhi syarat untuk penelitian ini. Pasien yang menunjukkan
ketidakstabilan hemodinamik, dengan epistaksis yang terjadi sebagai akibat
trauma, dengan tampon di luar rumah sakit, dengan riwayat alergi terhadap asam
traneksamat, atau "diharapkan" oleh tim pasien rawat inap telinga, hidung, dan
tenggorokan untuk perawatan spesialis dikeluarkan dari kriteria. Kriteria eksklusi
lainnya termasuk diketahui atau dicurigai keganasan nasofaring, inklusi
sebelumnya dalam penelitian ini, kehamilan, hemofilia, dan ketidakmampuan atau
keengganan untuk memberikan persetujuan. Karena peserta yang memenuhi
syarat yang datang ke UGD dengan epistaksis tidak dipilih secara acak untuk
penelitian ini, peserta yang disertakan adalah sampel kenyamanan.
Mengingat bahwa presentasi awal epistaksis anterior dan posterior secara klinis
tidak dapat dibedakan, tidak ada upaya yang dilakukan untuk membedakan antara
keduanya selama penilaian awal. Epistaksis posterior menyumbang minoritas (<
5%) mimisan dan manajemen ED pada contoh pertama sama dengan anterior.
Proses pengacakan dianggap cukup kuat sehingga kedua kelompok akan sama-
sama terpengaruh.

3.3 Intervensi
Intervensinya adalah asam traneksamat untuk penggunaan topikal (intranasal),
disiapkan sebagai larutan bening dan tidak berwarna pada 100 mg/mL.

6
Pembanding (plasebo) adalah air steril, yang tidak dapat dibedakan dari asam
traneksamat. Keduanya disediakan dalam botol kaca yang identik.
Pengobatan percobaan terdiri dari 4 mL asam traneksamat atau plasebo,
diberikan hingga 2 dosis terbagi 2 mL. Gulungan kapas 9-39-mm yang direndam
dalam kira-kira setengah dari larutan percobaan dimasukkan dengan lembut ke
dalam lubang hidung yang berdarah oleh dokter yang merawat yang bertanggung
jawab.
Gulungan kapas ditahan di tempatnya dengan klip hidung sekali pakai dan
dibiarkan selama 10 menit. Ketika epistaksis berlanjut, perawatan percobaan
kedua (sisa 2 mL larutan percobaan) diterapkan dengan cara yang sama, pada
gulungan kapas kedua yang ditahan dengan klip hidung. Gulungan kapas yang
digunakan dalam penelitian ini merupakan bagian dari mode standar penerapan
obat intranasal topikal dalam praktik darurat dan rinologi Inggris. Pekerjaan pra-
percobaan menunjukkan bahwa, setelah saturasi lengkap, rata-rata penyerapan
dari gulungan kapas yang direndam adalah sekitar 200 mg asam traneksamat
(setengah dari total dosis percobaan).
Durasi 10 menit per aplikasi mirip dengan yang digunakan dalam penelitian
sebelumnya dan mengizinkan penerapan 2 pengobatan percobaan tanpa
penundaan yang terlalu signifikan dari pengobatan definitif jika penerapannya
tidak berhasil. Oleh karena itu peserta menerima aplikasi topikal baik 200 atau
400 mg asam traneksamat, atau plasebo.

3.4 Ukuran Hasil

Hasil utama adalah penggunaan tampon hidung anterior (dari jenis apa pun)
setiap saat selama kehadiran indeks ED, terlepas dari perawatan tambahan yang
digunakan setelah penerapan perawatan percobaan. Penggunaan balutan adalah
atas kebijaksanaan dokter yang merawat, dengan pengobatan alternatif
dipertimbangkan ketika perdarahan kecil.
Ukuran hasil sekunder termasuk masuk rumah sakit untuk pengobatan lebih
lanjut dari epistaksis, kebutuhan untuk transfusi darah, epistaksis berulang, dan
setiap kejadian trombotik yang memerlukan rawat inap di rumah sakit dalam
waktu 1 minggu. Perawatan tambahan selama episode indeks ED untuk

7
perdarahan lanjutan, dan perawatan rumah sakit ED lebih lanjut yang diperlukan
untuk epistaksis selama periode tindak lanjut 7 hari, juga dicatat.
Perhitungan ukuran sampel mengasumsikan bahwa pasien dengan epistaksis
persisten, di mana tindakan sederhana dan vasokonstriktor telah gagal untuk
mengontrol perdarahan, biasanya akan dilanjutkan ke tampon hidung. Kami
mengantisipasi bahwa mayoritas pasien (95%) akan membutuhkan pemasangan
tampon. Penelitian ini bertujuan untuk mendeteksi 10% pengurangan absolut
dalam tingkat pengemasan, yang kami yakini sebagai peningkatan minimum yang
secara realistis menginformasikan praktik klinis. Perbedaan ini membutuhkan 207
pasien per kelompok, dengan asumsi koreksi C hasil pengujian berkekuatan 90%
dan dengan taraf signifikansi 5%. Total target perekrutan adalah 450 untuk
memungkinkan kerugian berikutnya untuk ditindaklanjuti.

3.5 Analisis Data Primer

Uji coba dilaporkan mengikuti pernyataan Uji Coba Standar Terkonsolidasi
dan ekstensi yang relevan. Analisis statistik mengikuti rencana analisis statistik
yang telah ditentukan sebelumnya yang disetujui oleh komite independen dalam
program statistik.
Karakteristik dasar peserta diringkas dengan mean dan SD jika berkelanjutan
atau frekuensi dan persentase jika dikategorikan berdasarkan kelompok yang
dialokasikan. Analisis utama dari semua hasil mengikuti prinsip niat untuk-
mengobati yang dimodifikasi, di mana peserta dianalisis menurut kelompok yang
dialokasikan dan dimasukkan jika mereka telah memberikan ukuran hasil.
Sebagian besar hasil (termasuk yang utama) adalah biner, yang diringkas sebagai
frekuensi dan persentase, dan perbandingan antara kelompok yang dialokasikan
adalah dengan model regresi logistik efek campuran. Inspeksi visual distribusi
lama tinggal di rumah sakit menunjukkan kecenderungan positif yang kuat. Oleh
karena itu, diringkas oleh rentang median dan interkuartil dan dimodelkan dengan
model regresi efek campuran binomial negatif. Pusat studi dimasukkan sebagai
efek acak di semua model.
Ada 2 analisis sensitivitas yang ditentukan sebelumnya dari hasil utama:
populasi per-protokol, yang mengecualikan setiap peserta yang tidak memiliki
dosis pengobatan kedua bila diindikasikan; dan hasil utama yang dimodifikasi,
8
untuk memasukkan penggunaan tampon hidung anterior dalam periode follow-up
7 hari. Komite pemantau data meminta analisis post hoc dari peserta yang
menerima 10 menit terapi vasokonstriktor topikal dan dosis pengobatan percobaan
yang diindikasikan.
Ada satu analisis subkelompok yang direncanakan sebelumnya, eksploratif,
dari hasil utama untuk menyelidiki penggunaan antikoagulan pada indeks
kehadiran ED. Model ini mencakup penggunaan antikoagulan dan interaksi antara
penggunaan antikoagulan dan kelompok perlakuan. Tidak ada analisis
subkelompok yang direncanakan untuk membedakan antara agen yang berbeda.
Meskipun penggunaan antikoagulan berpotensi penting, perbedaan akan seimbang
dengan pengacakan.
Analisis keamanan mencakup semua peserta yang memiliki setidaknya 1 dari 2
gulungan kapas yang direndam dalam larutan yang dialokasikan sepenuhnya
dimasukkan ke dalam hidung mereka (bahkan jika dilepas sebelum 10 menit yang
dimaksudkan).

4. HASIL
4.1 Karakteristik Subjek
Rincian jumlah peserta yang direkrut oleh situs ada di Tabel E2. Standar
Konsolidasi dalam angka menggambarkan aliran peserta melalui penelitian,
semua pasien awalnya memenuhi syarat yang memenuhi kriteria inklusi
penelitian. Alasan pengecualian diperoleh dari data ringkasan situs. Secara total,
496 peserta diacak, 254 (51,2%) menerima asam traneksamat dan 242 (48,8%)
menerima plasebo. Tabel 1 menyajikan karakteristik peserta berdasarkan
kelompok yang dialokasikan. Ada lebih banyak laki-laki daripada perempuan
yang dialokasikan untuk kelompok plasebo (58,7% plasebo versus 50,4% asam
traneksamat) dan lebih banyak peserta yang menerima obat antikoagulasi pada
kelompok plasebo (68,6% plasebo versus 61,0% asam traneksamat).

9
 4.2 Hasil utama
Selama indeks kehadiran di UGD, 211 peserta (42,5%) menerima tampon hidung
anterior untuk epistaksis. Dari peserta yang dialokasikan untuk menerima asam
traneksamat, 111 (43,7%) menjalani pemasangan tampon di UGD dibandingkan
dengan 100 (41,3%) pada kelompok plasebo. Tidak ada secara statistik perbedaan
yang signifikan dalam tingkat pemasangan tampon hidung anterior antara

10
kelompok yang dialokasikan, dengan rasio odds 1,11 (interval kepercayaan 95%
0,77 hingga 1,59) dari analisis primer. Semua analisis sensitivitas yang ditentukan
sebelumnya menemukan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
antara kelompok yang dialokasikan.

Tabel 1. Ringkasan karakteristik peserta dalam uji coba NoPAC berdasarkan

kelompok yang dialokasikan (plasebo atau asam traneksamat) dan untuk total
populasi penelitian.

Pada kelompok plasebo, 166 menerima antikoagulan (68,5%), seperti

halnya 155 (61,0%) pada kelompok asam traneksamat. Tidak ada bukti interaksi
yang signifikan, dengan rasio odds 1,28 (interval kepercayaan 95% 0,59 hingga
2,81).
Hasil analisis hasil sekunder disajikan dalam Tabel 3. Karena hanya satu
peserta dalam kelompok plasebo yang melaporkan kejadian trombotik, tidak ada
analisis komparatif yang dilakukan pada hasil ini. Dua peserta dalam kelompok
asam traneksamat memiliki data yang hilang untuk epistaksis berulang. Tidak ada
perbedaan yang signifikan secara statistik antara asam traneksamat dan plasebo
pada salah satu hasil sekunder. 12 peserta melaporkan 14 reaksi merugikan (yaitu,
peristiwa buruk yang dilaporkan dalam indeks kehadiran ED); ini termasuk
perasaan pingsan, sensasi di lubang hidung, sakit kepala, mual, dan muntah (Tabel

11
 E3) 4 dari reaksi merugikan ini dianggap serius dan termasuk sebagai efek
samping yang serius. 9 peserta dalam kelompok asam traneksamat (3,5%)
melaporkan setidaknya 1 reaksi merugikan dan 3 (1,2%) melakukannya pada
kelompok plasebo, tetapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik.
15 peserta melaporkan 16 efek samping yang serius, termasuk 4 efek
samping yang dianggap serius. Semua efek samping yang serius dianggap tidak
mungkin terkait atau tidak terkait dengan pengobatan percobaan. Efek samping
yang serius terdiri dari 11 rawat inap (yang tidak mengikuti indeks ED untuk
pengobatan epistaksis atau epistaksis berulang), 3 kematian, dan 2 kejadian medis
yang signifikan ( Tabel E4). 2 peristiwa medis yang signifikan adalah sepsis
sistemik dan sinkop. 11 efek samping serius terjadi pada 10 peserta (4,3%) yang
menerima asam traneksamat dan 5 efek samping serius terjadi pada 5 peserta
(2,1%) pada kelompok plasebo, tanpa bukti statistik perbedaan antara kelompok
dalam jumlah efek samping serius yang dilaporkan.

5. KETERBATASAN
Perhitungan ukuran sampel didasarkan pada tingkat pemasangan tampon
hidung yang diprediksi 95% untuk pasien yang pengobatan standarnya gagal
(yaitu, populasi pasien yang biasanya akan menjalani pemasangan tamon hidung
segera). Tingkat pemasangan tampon dalam studi Penggunaan Asam Traneksamat
untuk Mengurangi Kebutuhan Penggunaan Tampon Hidung pada Epistaksis
(NoPAC) tidak memenuhi persentase ini: 41,3% pasien menerima pemasangan
tampon pada kelompok plasebo dibandingkan dengan 43,7% pada kelompok asam
traneksamat. Oleh karena itu, penelitian ini mungkin kurang kuat. Penelitian ini
dirancang secara pragmatis sehingga perekrutan peserta dapat terjadi setiap saat di
UGD. Namun, itu terbukti dari Konsolidasi.

Tabel 2 Hasil analisis primer dan sensitivitas hasil primer.

plasebo TXA
Analisis Hasil Utama N (%) N (%) Selisih dalam % (95% CI)Rasio Peluang (95%
CI)
100 (41,3) 111 (43,7) 2.4 (-6.3 hingga 11.1) 1,11 (0,77 hingga
1,59)
12
Pengepakan dalam ED
Analisis primer (n ¼. 496)
Analisis Sensitivitas
90 (39.6) 106 (42,9) 3.3 (-5.6 hingga 12.1) 1,16 (0,79 hingga
Pengepakan dalam ED 1,68)
Analisis Per Protokol (n
¼. 474)
Pengepakan dan posting117 (48.3) 134 (52.8) 4.4 (-4.4 sampai 1.32) 1,20 (0,82 hingga
ED Analisis yang 1,75)
ditentukan sebelumnya (n
¼. 496)
89 (39.7) 106 (43,8) 4.1 (-4.9 hingga 13.0) 1,20 (0,84 hingga
Pengepakan dalam ED 1,73)
Analisis pasca hoc (n ¼.
466)

Tabel 3 Hasil analisis primer dan sensitivitas hasil sekunder

plasebo TXA
Hasil N (%) N (%) Selisih (95% CI) Rasio Peluang (95%
CI)
Pengobatan epistaksis ED (N147 (60.7) 157 (61,8) 1.1 (-7.5 sampai 9.6) 1,05 (0,73 hingga
¼. 496) 1,52)
Pengobatan epistaksis (N ¼.174 (69.0) 184 (72,4) 0,5 (-7,4 hingga 8,4) 1,04 (0,70 hingga
496) 1,56)
Masuk rumah sakit (N ¼. 496) 110 (45.5) 110 (43.3) - 2,1 (-10,9 hingga 6,6) 0,92 (0,64 hingga
1,32)
Lama tinggal di rumah sakit (N2.0 (2.0)kan 2.2 (3.2)kan 0,05* (-0,19 hinggaT/A
¼. 220) 0,28)
Transfusi Darah (N ¼. 496) 6 (2.5) 7 (2.8) 0,3 (-2,5 hingga 3,1) 1,11 (0,37 hingga
3,37)
Epistaksis berulang (N ¼. 494) 39 (16.1) 49 (19.4) 3.3 (-34.0 hingga 10.1) 1,26 (0,79 hingga
2,00)

13
 Diagram Standar Pelaporan Uji Coba (Angka), alasan utama peserta
dikeluarkan dari penelitian ini adalah tidak tersedianya perawat penelitian. Oleh
karena itu, karena sampel peserta tidak dipilih secara acak dan dibatasi pada
waktu perawat penelitian tersedia di UGD, peserta yang termasuk dalam
penelitian ini adalah sampel yang mudah digunakan dan dapat mengalami bias
seleksi.
Ada kemungkinan bahwa beberapa peserta yang termasuk dalam
penelitian ini memiliki epistaksis "posterior", pendarahan dari rongga hidung yang
tinggi, sehingga mereka tidak mungkin responsif terhadap tindakan standar untuk
menghentikan pendarahan. Tidak ada diagnosis formal epistaksis posterior atau
anterior yang tercatat selama kunjungan indeks ED atau follow-up 7 hari. Namun,
4 kasus pemasangan tampon posterior dilaporkan, 2 di setiap kelompok yang
dialokasikan, yang akan menunjukkan keseimbangan dalam proses pengacakan.
Namun, tanpa diagnosis formal, kami tidak dapat memverifikasi apakah ini
masalahnya, dan kehadiran mereka mungkin bermanifestasi sebagai kegagalan
pengobatan yang nyata.
Dosis asam traneksamat topikal yang dipilih (hingga 200 mg per aplikasi)
tampaknya lebih rendah daripada yang digunakan dalam beberapa penelitian
sebelumnya, di mana tampon atau gulungan kapas direndam dalam hingga 500
mg asam traneksamat, dan ini bisa memperhitungkan kurangnya manfaat yang
dirasakan. Dalam sejumlah penelitian ini, meskipun volume dan dosis asam
traneksamat yang lebih besar digunakan untuk merendam bahan kemasan, jumlah
sebenarnya yang diambil oleh kemasan sebelum penyisipan tidak dirinci. Ada
sedikit yang menunjukkan bahwa seluruh volume telah diserap. Gulungan kapas
yang digunakan dalam studi NoPAC benar- benar jenuh dengan setiap aplikasi
larutan percobaan, sehingga dosis asam traneksamat yang lebih besar tidak akan
mengakibatkan penyerapan lagi. Pekerjaan pretrial menunjukkan bahwa hanya
sebagian kecil dari volume yang diterapkan benar-benar diserap oleh mukosa
hidung. Oleh karena itu, penerapan dosis atau volume yang lebih besar tidak
mungkin menyebabkan penyerapan yang lebih besar.

14
 Meskipun prosedur operasi standar merekomendasikan penyisipan tampon
hidung anterior sebagai langkah berikutnya untuk pasien ketika epistaksis terjadi
tidak dapat dihentikan, jelas bahwa ini tidak selalu diperlukan. Penyelidikan lebih
lanjut dari data menemukan bahwa 25% pasien yang mengalami epistaksis
dikelola dengan kauter perak nitrat, setelah tindakan awal dan perawatan
percobaan (Tabel E5) bahwa meskipun tindakan sederhana seperti tekanan digital,
vasokonstriktor, dan tekanan lebih lanjut hingga 20 menit tidak selalu cukup
untuk menghentikan perdarahan aktif, mereka mungkin telah berkontribusi untuk
mengontrol sehingga tampon hidung tidak diperlukan dan tindakan lain dapat
dilakukan untuk mengontrol perdarahan.

6. DISKUSI
Uji coba terkontrol secara acak dari 496 peserta menyelidiki efektivitas
asam traneksamat intranasal topikal pada pasien yang datang ke UGD dengan
epistaksis spontan yang tidak terkontrol dengan tindakan pertolongan pertama
sederhana dan vasokonstriktor topikal. Meskipun penelitian sebelumnya telah
menyarankan bahwa penggunaan asam traneksamat memberikan kontrol
perdarahan yang lebih cepat dibandingkan dengan manajemen standar, 15 dan
berkurangnya kebutuhan untuk tampon hidung anterior, penelitian kami
menunjukkan tidak ada manfaat. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa tidak
ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok untuk salah satu
ukuran hasil primer atau sekunder.
Untuk pengetahuan kita, studi NoPAC adalah studi tunggal terbesar sampai
saat ini untuk menyelidiki peran asam traneksamat intranasal topikal sebagai
tambahan terapi standar untuk pasien dengan epistaksis spontan. Desain penelitian
kami pragmatis, dengan penyimpangan minimum dari praktik UK ED standar
untuk memaksimalkan rekrutmen dan mencerminkan praktik aktual dalam
lingkungan yang menantang ini.
Dari kontak langsung dengan pasien, pemeriksaan catatan rumah sakit, atau
keduanya, data tindak lanjut tersedia untuk semua 496 pasien yang direkrut.
Ketersediaan data tindak lanjut untuk 100% pasien yang direkrut dan ketelitian
metodologi meningkatkan kepercayaan tentang keakuratan hasil dunia nyata.
Meskipun metodologi NoPAC kuat dan pragmatis, desain ini didasarkan pada
15
praktik standar Inggris, yang dalam banyak hal berbeda dari praktik di negara lain,
sehingga beberapa hasil mungkin tidak dapat ditransfer secara langsung.
Meskipun strategi rawat jalan telah semakin diadopsi selama dekade
terakhir untuk pasien dengan epistaksis yang dikendalikan oleh penempatan
tampon hidung anterior, hampir setengah dari pasien dalam penelitian ini dirawat
di bangsal rumah sakit, dengan 50% tinggal di rumah sakit selama 2 hari atau
lebih. Meskipun teknik pengemasan telah berubah dalam beberapa tahun terakhir,
proporsi ini sesuai dengan data yang dipublikasikan sebelumnya dan
mencerminkan, untuk sebagian besar dari mereka yang direkrut, usia mereka,
komorbiditas terkait, dan keadaan sosial daripada kebutuhan untuk mengontrol
perdarahan yang sedang berlangsung.
Namun, meskipun tingkat pemasangan tampon pada kelompok kontrol
sangat berbeda dari yang diasumsikan dalam perhitungan ukuran sampel, hasilnya
menunjukkan bahwa sangat tidak mungkin bahwa asam traneksamat memiliki
manfaat penting secara klinis dalam konteks ini.
Sejumlah penelitian telah menyelidiki kemungkinan peran asam
traneksamat sebagai tambahan untuk pengobatan standar untuk pengelolaan
epistaksis spontan. Ada variasi internasional yang jelas dalam praktik, yang dapat
menjelaskan perbedaan hasil antara studi sebelumnya dan yang ditunjukkan dalam
studi NoPAC. Tidak ada studi berbasis di Inggris, sepengetahuan kami. Studi
NoPAC berbeda dari sebagian besar studi yang ada di bidang ini berdasarkan
pemilihan tampon hidung anterior sebagai ukuran hasil utama, di mana
penghentian perdarahan paling sering dipilih. Ini mungkin menjelaskan beberapa
perbedaan yang dirasakan dalam hasil.
Akkan dkk, melakukan studi prospektif pusat tunggal pada pasien dengan
epistaksis yang kemudian diacak menjadi 1 dari 3 kelompok perlakuan percobaan:
kompresi hidung dengan asam traneksamat, kompresi hidung dengan plasebo
yang sesuai, atau tampon hidung anterior. Dari 135 pasien yang terdaftar, mereka
menemukan asam traneksamat topikal sama efektifnya dengan tampon hidung
anterior dalam menghentikan perdarahan dalam 15 menit dan lebih unggul
daripada plasebo larutan garam.

16
 Pengobatan dengan asam traneksamat menyebabkan penurunan yang
signifikan pada perdarahan ulang berikutnya dibandingkan dengan tampon hidung
anterior dan plasebo larutan garam.
Meskipun ini tampaknya memberikan dukungan yang masuk akal untuk
penggunaan asam traneksamat topikal pada epistaksis, penelitian ini dilakukan
hanya di satu pusat dengan ukuran sampel yang kecil. Meskipun peserta dan
dokter tidak mengetahui asam traneksamat atau plasebo.
Zahed dkk, melakukan salah satu penyelidikan pertama asam traneksamat
topikal di UGD tunggal. Hasil utama adalah penghentian perdarahan dalam waktu
10 menit, dan penelitian merekrut 216 peserta yang diacak untuk menerima asam
traneksamat atau tampon hidung anterior dengan gulungan kapas yang direndam
dalam lidokain dan adrenalin, diikuti dengan salep tetrasiklin. Para penulis
melaporkan manfaat yang signifikan dengan asam traneksamat topikal
dibandingkan dengan tampon hidung anterior. Penelitian ini berbeda dengan
NoPAC karena pasien yang menerima terapi antikoagulan dikeluarkan dan tidak
mungkin dilakukan karena perbedaan antara bau, lapisan, dan jumlah gulungan
kapas yang digunakan.
Dalam studi berikutnya, Zahed dkk juga melaporkan hasil uji acak
terkontrol lainnya dari asam traneksamat intranasal topikal dibandingkan dengan
tampon hidung anterior yang direndam dalam epinefrin dan lidokain pada 124
pasien yang menerima obat antiplatelet. Penelitian dilakukan di 2 UGD, dengan
hasil utama penghentian perdarahan setelah 10 menit. Hasil penelitian ini juga
menyukai asam traneksamat, tetapi memiliki keterbatasan yang sama, dengan
ukuran sampel yang kecil dan ketidakmampuan untuk membutakan.
Studi NoPAC bukanlah yang pertama untuk memperdebatkan peran
penggunaan asam traneksamat pada epistaksis. Tibbelin dkk menerbitkan
penyelidikan mereka ke dalam penggunaan bentuk gel asam traneksamat pada 68
pasien dengan epistaksis dibandingkan dengan plasebo yang cocok. Mereka tidak
menemukan perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok,
meskipun mereka mengidentifikasi kecenderungan penurunan kejadian
perdarahan ulang pada kelompok asam traneksamat. Namun, ukuran sampelnya

17
kecil, dan mereka menyelidiki metode yang berbeda untuk memberikan asam
traneksamat.
Dalam tinjauan sistematis asam traneksamat pada epistaksis, Gottlieb et
dkk tidak menemukan perbedaan dalam penghentian perdarahan dalam waktu 30
menit, tetapi menunjukkan bahwa ada lebih banyak pasien yang dipulangkan
dalam waktu 2 jam setelah kedatangan dan tingkat perdarahan ulang yang lebih
rendah terkait dengan penggunaan asam traneksamat. Namun, tinjauan ini dibatasi
oleh masuknya hanya 3 studi dengan variasi dalam kelompok kontrol dan hasil
utama.
Apa yang terlihat dari penelitian sebelumnya adalah profil keamanan asam
traneksamat topikal, dengan sedikit jika ada efek samping yang dilaporkan. Yang
dilaporkan relatif kecil (mual, muntah, dan merasa pingsan). Profil keamanan
yang ditunjukkan dalam studi NoPAC memperkuat hal ini, dengan jumlah efek
samping yang sama rendahnya dan tidak ada yang dianggap signifikan.
Mengingat bukti yang bertentangan ini, beberapa evaluasi lebih lanjut
tentang peran asam traneksamat dalam epistaksis mungkin bermanfaat. Mungkin
ada nilai dalam menyelidiki dosis yang berbeda dari asam traneksamat topikal;
memeriksa dosis yang lebih tinggi yang digunakan dalam beberapa penelitian
sebelumnya; memeriksa metode alternatif administrasi yang mungkin lebih efektif
mengisi eksternal nares, membawa obat topikal ke dalam kontak dengan area
yang lebih luas dari mukosa hidung; dan menyelidiki periode aplikasi yang lebih
lama.
Singkatnya, pada pasien yang datang ke UGD dengan epistaksis
atraumatik yang tidak terkontrol dengan tindakan pertolongan pertama sederhana
dan vasokonstriktor topikal, asam traneksamat topikal yang dioleskan pada lubang
hidung yang berdarah pada gulungan kapas tidak lebih efektif daripada plasebo
dalam mengendalikan perdarahan dan mengurangi kebutuhan untuk tampon
hidung anterior.
Para penulis mengakui dukungan dari NIHR, melalui Clinical Research
Network, dan pusat-pusat yang berpartisipasi dan peneliti utama; tim data di Unit
Uji Klinis Peninsula, dan semua anggota komite pengarah dan komite pemantau
data; Ian Veitch, perwakilan pasien kami, atas bantuan dan nasihatnya dalam

18
penerapan etika, pandangan tentang protokol dan desain studi, dan untuk
pekerjaan dan nasihatnya tentang kelompok manajemen percobaan; dan NIHR
Research Design Service South West.

19