Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Indonesia. J. Chem., 2021, 21 (5), 1263 - 1270 1263

Kelarutan dan Koefisien Partisi Salicylamide dalam Berbagai Larutan Penyangga pH

Dewi Isadiartuti*, Noorma Rosita, Esti Hendradi, Firdausiah Fania Dwi Putri, and Frida Magdalena

Departemen Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Airlangga Kampus

C Mulyorejo Surabaya 60115 Indonesia

* Penulis yang sesuai: Abstrak:Kelarutan dan koefisien partisi adalah parameter fisikokimia penting dalam
mengembangkan bentuk sediaan farmasi obat. Selain itu, parameter ini membantu
tel: +62-31-5933150
memprediksi penyerapan senyawa aktif dalam bentuk sediaan oral atau topikal.
email: dewi-i@ff.unair.ac.id
Salicylamide, bahan aktif yang tersedia dalam bentuk sediaan oral dan topikal, adalah
Diterima: 7 Juni 2021 asam lemah (pKsebuah8.2) dan sedikit larut dalam air. Sedangkan kelarutan dan koefisien
Diterima: 21 Agustus 2021 partisinya dipengaruhi oleh pH lingkungan. Persamaan Henderson-Hasselbalch

DOI:10.22146/ijc.66411
digunakan untuk memprediksi profil kelarutan-pH dan partisi-pH pada berbagai
larutan pH. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kelarutan dan koefisien partisi
salisilamid pada berbagai pH (2–11). Kedua pengujian dilakukan pada berbagai larutan
buffer pH (pada konsentrasi 0,02 M dan kekuatan ionik 0,2) dalam waterbath shaker
pada suhu 37 ± 0,5 °C. Selain itu, kandungan salisilamid ditentukan dengan metode
spektrofotometer UV pada panjang gelombang maksimum pada setiap pH. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa kelarutan meningkat pada pH 2–10, sedangkan nilai
koefisien partisi menurun. Sebaliknya, pada pH 11 terjadi peningkatan jumlah spesi
terionisasi,

Kata kunci:salisilamid; kelarutan; koefisien partisi; Henderson-Hasselbalch; obat-

obatan

■ PENGANTAR
Salisilamida adalah suatu amida yang diperoleh dari
modifikasi gugus karboksil asam salisilat dengan mensubstitusi
senyawa amina. Modifikasi ini bertujuan untuk meminimalkan efek
samping. Selain itu, memodifikasi struktur molekul senyawa
dengan aktivitas biologis yang telah diketahui merupakan salah
satu strategi dalam pengembangan obat yang bertujuan untuk
mendapatkan senyawa baru dengan aktivitas lebih tinggi, waktu
paruh lebih rendah, tingkat kenyamanan lebih tinggi, toksisitas
atau efek samping lebih rendah, dan selektivitas lebih tinggi.
stabilitas [1-2].
Salisilamida adalah senyawa asam lemah (pKsebuah8.2)
diperoleh dari turunan salisilat tetapi tidak dihidrolisis menjadi
salisilat. Struktur molekul salisilamid dapat dilihat pada Gambar
1. Ia memiliki efek analgesik dan antipiretik yang mirip dengan
asam asetil salisilat tetapi efeknya lebih lemah dibandingkan
dengan asam salisilat. Salicylamide mengalami firstpass
metabolisme pada mukosa usus untuk menghindari terjadinya
inflamasi dan perdarahan pada lambung [3-4].
HAI
6
5 NH2
1
2
4 OH
3
Gambar 1.Struktur molekul salisilamid
Salicylamide aman digunakan secara oral dan topikal,
sendiri atau dalam kombinasi dengan bahan obat lainnya.
Saat digunakan secara oral, ia mentransmisikan berbagai
saluran enteral, mulai dari rongga mulut, kerongkongan,
lambung, duodenum, jejunum, ileum, usus besar, dan
rektum. Bagian yang berbeda dari saluran pencernaan
masing-masing memiliki keasaman tertentu (pH), yaitu
rongga mulut memiliki pH sekitar 7, kerongkongan antara
5-6, dan perut sekitar 2-6 selama puasa dan antara 1,5-2
dengan makanan. . Saluran gastrointestinal bagian bawah
memiliki nilai pH mendekati netral atau basa dengan
duodenum berkisar antara 6–6,5, ileum sekitar 7, usus besar
antara 5,5–7, sedangkan rektum memiliki nilai pH sekitar 7.
Dalam hal penggunaan topikal, kulit memiliki pH 4-6.

Dewi Isadiartuti dkk.

1264 Indonesia. J. Chem., 2021, 21 (5), 1263 - 1270
Oleh karena itu, keasaman lingkungan (pH) mempengaruhi
kelarutan dan koefisien partisi suatu obat [5].
Data kelarutan dan koefisien partisi suatu
senyawa obat berguna untuk sediaan farmasi
[1,6-7]. Kelarutan adalah jumlah zat terlarut suatu
senyawa dalam keadaan jenuh pada suhu tertentu.
Sebaliknya, koefisien partisi menyatakan
lipofilisitas suatu senyawa pada suhu tertentu dan
dinyatakan sebagai log P. Suatu senyawa harus
larut dan diserap melintasi membran biologis
untuk memiliki efek farmakologis [5,8-9].
Kelarutan suatu senyawa ditentukan dari
konsentrasi senyawa dalam kesetimbangan dengan fase
padat. Nilai koefisien partisi diukur dengan menentukan
konsentrasi kesetimbangan senyawa obat dalam fase air
dan minyak dan diformulasikan dalam Persamaan. (1).
(1)
[C minyak]
P=
[C air]
dimana P adalah koefisien partisi, [C minyak] adalah
konsentrasi senyawa obat dalam fase minyak, dan [C air]
adalah konsentrasi senyawa obat dalam fase air.
Senyawa obat dengan nilai koefisien partisi yang tinggi
akan lebih mudah larut dalam fase minyak, sedangkan
senyawa obat dengan nilai koefisien partisi yang rendah
akan lebih mudah larut dalam air. Lipofilisitas suatu
senyawa akan mempengaruhi penyerapan senyawa
tersebut melalui lipid bilayer membran sel [5,9].
Untuk senyawa yang bersifat asam lemah atau basa,
kelarutan dan koefisien partisinya dipengaruhi oleh pH
lingkungan [10-11]. Oleh karena itu, berdasarkan pKsebuah
nilai senyawa dan pH medium, kelarutan senyawa
asam atau basa lemah dapat diprediksi
menggunakan persamaan Henderson-Hasselbalch.
Persamaan Henderson-Hasselbalch untuk senyawa
asam lemah adalah sebagai berikut:
-S0−S-
pH − pKsebuah= log- - (2)
- S0 - disimpan dalam lemak,
Sedangkan untuk senyawa basa lemah adalah sebagai berikut:
-S0-
pH − pKsebuah= log- - (3)
-S0−S-
dimana0adalah kelarutan saturasi total senyawa (bentuk terionisasi
dan tidak terionisasi), dan S adalah kelarutannya dalam
Dewi Isadiartuti dkk.
bentuk serikat. Dari rumus ini, persentase bentuk senyawa
yang terionisasi dan tidak terionisasi dapat diprediksi. Bentuk
terionisasi berkaitan dengan kemampuan untuk berinteraksi
dengan molekul air, sehingga semakin besar jumlah molekul
terionisasi maka semakin larut dalam air. Dari Persamaan. (2)
dan (3), diketahui bahwa senyawa yang bersifat asam lemah
akan mudah larut pada pH basa, sedangkan senyawa yang
bersifat basa lemah akan lebih mudah larut pada pH asam
[5,8].
Ketersediaan hayati obat dipengaruhi oleh kelarutan
dan permeabilitas membran. Kelarutan yang tinggi
menghasilkan gradien konsentrasi obat difus yang lebih
tinggi [5,8,13], sehingga mempercepat proses
pembubaran matriks atau pelepasan obat. Selain itu,
keasaman (pH) lingkungan juga mempengaruhi penetrasi
obat melalui membran biologis, terutama untuk obat
asam dan basa lemah. Sebuah studi sebelumnya
melaporkan bahwa hanya fraksi obat serikat transit
membran biologis [5,9]. Sebaliknya, senyawa dengan nilai
koefisien partisi log (log P) yang dekat dengan membran
biologis cenderung mudah melakukan penetrasi [14-16].
Nilai log P yang diperlukan untuk sediaan injeksi,
oral, dan transdermal masing-masing adalah ≤ 0, 0–3,
dan 1–3 [5]. Identifikasi koefisien partisi obat sangat
penting untuk memprediksi konsentrasi senyawa yang
masuk ke dalam tubuh dan menimbulkan efek
farmakologis. Selanjutnya, penyerapan obat pada
masing-masing organ berbeda, dipengaruhi oleh log P-
value [17]. Misalnya, penyerapan optimal di usus besar
membutuhkan nilai log P 1,32, 1,35 di usus, 2,6 untuk
penyerapan perkutan, dan sublingual membutuhkan
nilai log P 1,6 hingga 3,3. Selain itu, penyerapan obat
yang diberikan secara oral berpotensi dioptimalkan
ketika nilai log P mendekati 1,8. Sedangkan nilai sekitar
2 ± 0,7 dibutuhkan untuk menembus sistem saraf
pusat. Nilai log P yang lebih tinggi (4-7) cenderung
menyebabkan efek toksik karena senyawa obat
Beberapa peneliti telah meneliti kelarutan dan
koefisien partisi salisilamid. Blake dkk. [18] meneliti
korelasi kelarutan salisilamid dalam berbagai
pelarut organik dengan parameter Abraham. Laube
dkk. [19] membandingkan koefisien partisi dari
 Indonesia. J. Chem., 2021, 21 (5), 1263 - 1270 1265

salicylamide pada 2 temperatur yang berbeda (293.15 pipet, labu ukur, gelas kimia, corong gelas, dan
dan 323.15°K) dan 2 nilai pH yang berbeda (pH 5,2 dan pengaduk.
10,3) dalam berbagai sistem pelarut. Hasil penelitian
Prosedur
menunjukkan bahwa nilai koefisien partisi salisilamid
padan- oktanol/penyangga sangat tergantung pada Penentuan panjang gelombang maksimum dan
persamaan kurva standar salisilamid pada berbagai
suhu dan pH lingkungan. Mornar dan Jasprica [20]
pH
menentukan korelasi nilai log P salisilamid dalam
Panjang gelombang maksimum larutan
berbagainkadar buffer -oktanol/fosfat pada pH 7,4
salisilamid ditentukan dengan menggunakan
dengan sembilan program komputer. Hasil penelitian
metode spektrofotometri UV dalam larutan standar
menunjukkan hanya satu program yang mendekati
kerja 10,0 dan 20,0 µg/mL dan pH yang berbeda (2,0
kondisi sebenarnya yaitu program CSlogP. Program lain
hingga 11,0) dan diukur dengan pH meter.
menunjukkan kesalahan hingga 25%. Hasil percobaan
Pemindaian panjang gelombang maksimum
nilai koefisien partisi salisilamid pada berbagai tarafn
dilakukan antara 200–400 nm, dan puncak
-oktanol/buffer fosfat (1:20; 1:30; 1:70: 1:80) pada pH 7,4
ditentukan dari nilai absorbansi tertinggi yang
dan suhu 25 °C menunjukkan nilai koefisien partisi rata-
diperoleh pada setiap pH. Selanjutnya ditentukan
rata (log P) sebesar 1,38 ± 0,19.
kurva standar larutan pada taraf 10,0; 16.0; 20.0;
Kebaruan dalam penelitian ini adalah tersedianya
30,0; dan 40,0 µg/mL. Konsentrasi larutan salisilamid
data salisilamid mengenai kelarutan-pH dan partisi-pH
ditentukan pada panjang gelombang maksimum
yang belum dipelajari oleh peneliti lain. Oleh karena itu,
setiap pH, dan persamaan regresi kurva standar
penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kelarutan dan
dibuat bersama dengan koefisien korelasi (rmenghitung).
koefisien partisi salisilamid pada rentang pH 2–11 terkait
dengan prediksi persamaan Henderson-Hasselbalch. Penentuan kelarutan salisilamid dalam berbagai
Penelitian dilakukan secara eksperimental dengan larutan buffer pH 0,02 M dengan kekuatan ion 0,2
mengatur konsentrasi buffer 0,02 M dan kekuatan ionik
pada suhu 37 ± 0,5 °C
Salisilamida dalam jumlah berlebih ditempatkan ke
0,2, dimana kedua faktor tersebut dapat mempengaruhi
dalam vial yang berisi 5 mL larutan buffer 0,02 M dengan
parameter yang diamati [11]. Keuntungan pengujian
kekuatan ionik 0,2. Setelah itu, wadah dimasukkan ke dalam
dalam kondisi eksperimen adalah hasil yang diperoleh
shaker penangas air pada suhu 37 ± 0,5 °C dan dikocok
sesuai dengan kondisi sebenarnya [19-20].
dengan kecepatan 150 kali/menit hingga terbentuk kelarutan
■ BAGIAN EKSPERIMENTAL jenuh. Setelah itu, campuran diamati selama 10 menit.

Bahan Setelah itu sampel diambil sebanyak 2 mL dengan spuit

Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan
salisilamid grade farmasi (dari PT Riasima Abadi Farma
batch XSLS2013P), air suling, dan bahan pro analisis,
termasukn-oktanol, KCl, HCl, asam sitrat, natrium sitrat,
NaH2PO4·2H2Pada suatu2HPO4·7H2Pada suatu2B4HAI7·10H2
O, dan NaOH.
Peralatan
Alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah
spektrofotometer ultravioletvisible (UV-Vis Cary 50 Conc), pH meter
(GmbH Lab 850), waterbath shaker (Memmertz), seperangkat alat
gelas laboratorium seperti tabung reaksi, volume
injeksi sedangkan larutan disaring dengan kertas saring
Whatman 0,45 µm. Filtrat hasil ekstraksi diencerkan
menggunakan larutan buffer sesuai pH masing-masing, dan
kadar salisilamida ditentukan menggunakan
spektrofotometer UV pada panjang gelombang maksimum.
Sedangkan untuk masing-masing pH dilakukan uji kelarutan
sebanyak 3 kali ulangan.
Penentuan koefisien partisi salisilamid dalam
berbagai larutan buffer pH 0,02 M dengan kekuatan
ion 0,2 pada suhu 37 ± 0,5 °C
Jenuhn-larutan penyangga oktanol yang
mengandung 200 µg/mL salicylamide dann-oktanol jenuh

Dewi Isadiartuti dkk.

1266 Indonesia. J. Chem., 2021, 21 (5), 1263 - 1270

buffer dalam proporsi yang sama dicampur dalam wadah
vial 5 mL. Wadah ditempatkan ke dalam water bath shaker
pada suhu 37 ± 0,5 °C dan dikocok dengan kecepatan 150
kali/menit sampai tercapai kesetimbangan antara
konsentrasi salisilamid dalam air dan fase minyak. Setelah
itu, fase air dari larutan dipisahkan dari n- fase minyak
oktanol Kandungan salisilamid dalam larutan penyangga
ditentukan dengan metode spektrofotometer UV pada
panjang gelombang maksimum masing-masing pH (2,0
sampai 10,0). Sedangkan uji koefisien partisi dilakukan 3
kali ulangan untuk masing-masing pH.
Kelarutan rata-rata dan nilai log koefisien partisi
salisilamid dari tiga pengukuran pada masing-masing
pH dianalisis dengan statistik ANOVA satu arah (α
0,05) dilanjutkan dengan uji Post-Hoc Least Significant
Difference (LSD).
■ HASIL DAN DISKUSI
Panjang Gelombang Maksimum dan Persamaan Kurva
Standar Salisilamida pada Berbagai pH
Penentuan pengaruh pH terhadap kelarutan
salisilamid dan koefisien partisi dimulai dengan
menentukan panjang gelombang maksimum dan
menyusun persamaan regresi dari kurva standar. Hasil
yang diperoleh disajikan pada Tabel 1.
Panjang gelombang maksimum larutan salisilamid dari
pH asam ke basa menunjukkan pergeseran ke panjang
gelombang yang lebih panjang. Pergeseran ini dipengaruhi
oleh adanya gugus kromofor yang terkonjugasi menjadi ikatan
rangkap. Pada pH basa, salisilamid mengalami ionisasi dan
menghasilkan kromofor terkonjugasi. Oleh karena itu, energi
yang dibutuhkan untuk transisi dari tingkat energi elektronik
dalam ke eksternal berkurang, dan panjang gelombang
maksimum menjadi lebih panjang [21].
Persamaan regresi kurva standar (Tabel 1)
digunakan untuk menentukan kandungan salisilamid
dalam fase air, kelarutan, dan koefisien partisi dalam
larutan buffer 0,02 M dengan pH berkisar antara 2,0
hingga 11,0. Berdasarkan nilai koefisien partisi (r
menghitung ) diperoleh dan Vx0nilai kurang dari 5%, ada
hubungan linier antara konsentrasi salisilamid pada
setiap pH dalam kisaran 10-40 µg/mL dan absorbansi.
Kelarutan Salisilamida dalam Berbagai Larutan
Penyangga pH
Kelarutan salisilamida dalam berbagai larutan pH
dapat ditentukan sampai kesetimbangan antara fase
padat dan cair tercapai, setelah 7 jam pengocokan
dalam penangas air pada suhu 37 ± 0,5 °C, tanpa
meningkatkan konsentrasi. Selanjutnya hasil uji
kelarutan ditunjukkan pada Gambar 2.
Berdasarkan konsep Bronsted-Lowry yang diajukan
pada tahun 1923, senyawa asam menghasilkan proton atau H
, sedangkan senyawa basa menerima proton atau H+[22].
+
Salisilamida adalah senyawa asam lemah dengan pKasebuahnilai
8.2. Secara struktural, salisilamid memiliki–Gugus OH mampu
melepaskan proton atau H+. Oleh karena itu, ini
diklasifikasikan sebagai senyawa asam. Selanjutnya, dalam
larutan berair, salisilamid mengalami disosiasi tergantung
pada nilai pH lingkungan. Persentase terionisasi

Tabel 1.Persamaan regresi panjang gelombang maksimum dan kurva standar larutan salisilamid pada berbagai pH
Larutan salisilamid λmaks
Solusi penyangga persamaan regresi Vx0
(nm)
rmenghitung
dalam buffer pH
KCl 2.0 298 Y = 0,025 X + 0,021 0,9987 0,17%
garam sitrat 3.0 299 Y = 0,026 X + 0,011 0,9994 0,10%
garam sitrat 4.0 299 Y = 0,025 X + 0,014 0,9996 0,12%
garam sitrat 5.0 299 Y = 0,026 X + 0,006 0,9996 0,06%
garam sitrat 6.0 299 Y = 0,025 X + 0,016 0,9992 0,14%
fosfat 7.0 300 Y = 0,025 X + 0,018 0,9991 0,15%
fosfat 8.0 305 Y = 0,022 X + 0,024 0,9985 0,21%
borik 9.0 310 Y = 0,024 X + 0,017 0,9994 0,15%
borik 10.0 327 0,035 X + 0,025 Y = 0,9997 0,22%
fosfat 11.0 327 0,044 X + 0,015 0,9997 0,13%

Dewi Isadiartuti dkk.

 Indonesia. J. Chem., 2021, 21 (5), 1263 - 1270 1267

persamaan Henderson-Hasselbalch pada pH satu satuan

di bawah pKsebuahdan pH di bawah atau pada 7,0 hingga
2,0, menunjukkan bahwa persentase bentuk salisilamid
yang tidak terionisasi lebih signifikan daripada bentuk
terionisasi. Sebaliknya, pada pH satu unit di atas pKasebuah
dan pH di atas atau pada 9,0 hingga 11,0, menunjukkan
bahwa persentase bentuk terionisasi lebih signifikan
daripada bentuk tidak terionisasi. Selanjutnya, salisilamid
terionisasi dengan mudah berinteraksi dengan media air,
meningkatkan kelarutan dengan meningkatnya ionisasi.
Bentuk terionisasi mudah larut dalam fase air karena air
merupakan senyawa polar. Ion positif (kation) menarik
ujung negatif parsial molekul air, sedangkan ion negatif
Gambar 2.Profil kelarutan-pH salisilamid dalam
(anion) menarik ujung positif molekul air [23]. Pada pH
berbagai larutan buffer pH pada suhu 37 ± 0,5 °C (n = 3)
11,0, dimana persentase ionik adalah 99,84%, kelarutan
salisilamid menurun karena gugus amida dalam
Meja 2.Persentase molekul salisilamid terionisasi dan tidak
strukturnya. Senyawa dengan gugus amida umumnya
terionisasi dalam berbagai larutan buffer pH berdasarkan
rentan terhadap hidrolisis yang dikatalisis oleh basa
perhitungan persamaan Henderson-Hasselbalch
tertentu (–OH). Selain itu, pada pH 11,0, salisilamid
Persentase dari Persentase serikat pekerja
pH berpotensi mengalami hidrolisis dengan katalis basa
molekul terionisasi molekul
spesifik sehingga menurunkan kadarnya [24].
2.0 0,01 99,99
3.0 0,01 99,99 Berdasarkan uji statistik one way ANOVA pada α =
4.0 0,01 99,99 0,05 diperoleh nilai signifikansi sebesar 0,000. Uji statistik
5.0 0,06 99,94 dilanjutkan dengan uji Post-Hoc LSD yang menunjukkan
6.0 0,63 99.37 bahwa kelarutan salisilamid pada berbagai nilai pH
7.0 5.94 94.06 berbeda nyata kecuali pada pH 4,0 dan 5,0. Peningkatan
8.0 38.69 61.31 kelarutan saat pH mendekati 10,0 terkait dengan disosiasi
9.0 86.32 13.68
salisilamid pada setiap pH larutan untuk membentuk
10.0 98.44 1.56
molekul terionisasi dan tidak terionisasi.
11.0 99,84 0,16
Koefisien Partisi Salisilamida dalam Berbagai
dan bentuk molekul salisilamid yang tidak terionisasi dalam Larutan Penyangga pH
berbagai larutan buffer pH yang dihitung menggunakan Koefisien partisi ditentukan dengan menggunakan fase
persamaan Henderson-Hasselbalch disajikan pada Tabel 2. air dari larutan buffer pada pH yang berbeda dan n-oktanol
Berdasarkan perhitungan persamaan Henderson- sebagai fase minyak. Yang terakhir digunakan karena
Hasselbalch pada nilai pH sama dengan pKsebuah, senyawa beberapa alasan, termasuk adanya rantai hidrokarbon non-
obat memiliki persentase bentuk terionisasi dan tidak polar yang panjang dan gugus hidroksil polar. Oleh karena
terionisasi yang sama. Untuk asam lemah, pH larutan itu, lebih dekat ke membran biologis bilayer lipid. Sebagai
adalah 2 unit di bawah pKasebuah, 0,01% senyawa dalam tambahan,n-octanol inert dan kurang beracun. Selain itu,n
bentuk terionisasi. Sedangkan pada saat pH 2 unit diatas pK -octanol tidak memberikan penyerapan yang signifikan pada
sebuah, 99,99% dalam bentuk terionisasi [8]. panjang gelombang ultraviolet [5,13]. Nilai log koefisien
Perhitungan teoretis dari molekul salisilamid partisi yang diperoleh pada pH larutan buffer ditunjukkan
yang terionisasi dan tidak terionisasi menggunakan pada Gambar 3.

Dewi Isadiartuti dkk.

1268 Indonesia. J. Chem., 2021, 21 (5), 1263 - 1270
Gambar 3.Profil partisi-pH salicylamide dalam berbagai
larutan buffer pH pada suhu 37 ± 0,5 °C (n = 3)
Nilai koefisien partisi pada masing-masing pH
dipengaruhi oleh jumlah bentuk molekul terionisasi dan
tidak terionisasi. Pada pH 2.0–6.0, jumlah salisilamid dalam
bentuk tidak terionisasi hampir sama. Oleh karena itu,
kelarutan dalam fase air dan minyak hampir sama. Selain
itu, nilai log koefisien partisi pada pH 2,0 hingga 6,0 tidak
memiliki perbedaan yang signifikan. Pada pH 7,0, jumlah
molekul yang tidak terionisasi turun menjadi 94,06%,
sedangkan pada pH 8,0, ketika nilai pH larutan mendekati
pKa.sebuahnilai salisilamid, molekul yang tidak terionisasi
hampir sama dengan jumlah molekul terionisasi.
Selanjutnya, karena pH larutan menjadi lebih basa pada pH
9 dan 10, jumlah bentuk yang tidak terionisasi menurun
masing-masing menjadi 13,68% dan 1,56%. Ketika jumlah
molekul yang tidak terionisasi berkurang dibandingkan
dengan molekul terionisasi, senyawa salisilamid terionisasi
sepenuhnya (pada 2 unit di atas pKasebuahnilai, yaitu, pH
10,0), koefisien partisi secara bertahap berkurang karena
penurunan kelarutan dalam fase minyak.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan
one way ANOVA dengan α = 0,05 memberikan nilai
signifikansi 0,000. Uji lanjut dilakukan dengan uji Post-
Hoc Least Significant Difference (LSD) dan menunjukkan
nilai koefisien partisi pada pH antara 2,0 sampai 6,0
tidak berbeda nyata. Sementara itu, pada pH 7,0–10,0,
perbedaan yang signifikan tercatat pada nilai log P dari
koefisien partisi.
Dewi Isadiartuti dkk.
Hasil percobaan kelarutan dan koefisien partisi
salisilamid dalam larutan buffer pH 2-10 berkorelasi
dengan persamaan Henderson-Hasselbalch. Salisilamida
adalah senyawa asam lemah dengan pKasebuahnilai 8,2
yang menunjukkan peningkatan kelarutan pada pH di atas
8, sedangkan koefisien partisi (nilai log P) menurun karena
bentuk ion salisilamid yang dominan pada kondisi
tersebut. Hasil penelitian ini sejalan dengan temuan Laube
et al. [19], yang meneliti koefisien partisi salisilamid pada
pH 5,2 dan 10,3. Dilaporkan bahwa peningkatan pH
menyebabkan penurunan nilai koefisien partisi.
Penurunan tersebut dapat dijelaskan dengan mengamati
jumlah salisilamid terionisasi pada pH 10,3, yang lebih
tinggi dibandingkan pada pH 5,2. Dengan demikian,
bentuk ionik yang meningkat menyebabkan kelarutan
salisilamida dalam air meningkat. Sebaliknya, hal itu
menyebabkan penurunan nilai koefisien partisi. Akibatnya
nilai koefisien partisi pada pH 10,3 lebih kecil dari 1, hal ini
menunjukkan lebih banyak senyawa yang berada dalam
fasa air.
Ketika senyawa salisilamid dikonsumsi secara oral, ia
melewati saluran pencernaan dalam kisaran pH sekitar 1
hingga 6. Sementara ketika digunakan secara topikal, ia
terlokalisasi di kulit dengan kisaran pH sekitar 4–6 [8,17].
Berdasarkan hasil penelitian, senyawa salisilamid pada pH
6 memiliki kelarutan 4721,33 ± 63,45 µg/mL dan nilai log P
sebesar 1,04 ± 0,02. Salisilamida yang dilarutkan dalam
bentuk terionisasi dan tidak terionisasi dalam jumlah yang
cukup di tempat absorpsi merupakan kekuatan
pendorong untuk absorpsi melintasi membran biologis
melalui difusi pasif. Bentuk yang tidak terionisasi adalah
bentuk molekul yang dapat menembus membran. Pada
pH 6, salisilamid akan berada dalam bentuk molekul
sekitar 99,37%. Dalam proses penyerapan senyawa obat
melalui membran biologis dan kelarutan senyawa obat
juga dipengaruhi nilai koefisien partisi. Mukosa dalam
tubuh bersifat lipofilik, memiliki nilai koefisien partisi log
sekitar ± 2. Oleh karena itu, salicylamide dengan nilai
koefisien partisi yang mendekati nilai koefisien partisi log
pada tempat penyerapan akan terserap dengan baik. Oleh
karena itu diperkirakan pada pH tersebut senyawa
salisilamid cukup terserap dalam
 Indonesia. J. Chem., 2021, 21 (5), 1263 - 1270
saluran pencernaan bila digunakan secara oral atau menembus
membran kulit bila digunakan secara topikal.
■ KESIMPULAN
Salisilamida adalah senyawa asam lemah dengan pKasebuah
nilai 8,2, sehingga kelarutannya dipengaruhi oleh pH
lingkungan. Berdasarkan prediksi menggunakan
persamaan Henderson-Hasselbalch, pada 2 satuan pH di
atas pKsebuahnilai salisilamid, lebih dari 98% salisilamid
berbentuk terionisasi, dan persentase salisilamid
terionisasi meningkat. Bentuk terionisasi berkorelasi
dengan kemudahan kelarutan dalam air. Di sisi lain,
dengan meningkatnya persentase salisilamid terionisasi,
kelarutan salisilamid dalam fase minyak menurun.
Penelitian menunjukkan bahwa peningkatan pH dari pH
2 ke pH 10 meningkatkan kelarutan salisilamid dalam
air, tetapi pada pH 11 kelarutannya menurun.
Sebaliknya, peningkatan pH akan menurunkan nilai log
koefisien partisi. Dari penelitian ini, diperoleh data profil
kelarutan-pH dan partisi-pH salisilamid, yang akan
membantu dalam pengembangan sediaan salisilamid
dan dalam memprediksi bioavailabilitasnya.
■ UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Fakultas
Farmasi yang telah menyediakan sarana dan prasarana
dalam penelitian ini. Presentasi lisan disampaikan pada
USIM International Health Conference 2020, 16-17
Desember 2020.
■ KONTRIBUSI PENULIS
DI, NR, EH, FFDP, dan FM melakukan
percobaan. DI, NR, EH, FFDP, dan FM melakukan
perhitungan DFT. DI, NR, dan EH menulis dan
merevisi naskah. Semua penulis menyetujui versi
final naskah ini.
■ REFERENSI
[1] Hughes, JP, Rees, S., Kalindjian, SB, dan Philpott,
KL, 2011, Prinsip penemuan obat dini,Sdr. J.
Pharmacol., 162 (6), 1239–1249.
[2] Pusat Informasi Bioteknologi Nasional, 2020,
Ringkasan Senyawa PubChem untuk CID 5147,
Salicyl amide, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
Dewi Isadiartuti dkk.
1269
senyawa/Salicylamide, diakses pada 15 Desember
2020.
[3] Rizk, M., dan Abdel-Rahman, MS, 1994, Salicylamide
membalikkan efek aspirin-antagonistik asam
salisilat pada siklooksigenase trombosit tikus,
Prostaglandin, Leukotriene Essent. Asam lemak, 51
(5), 363–367.
[4] Brayfield, A., 2014,Martindale: Referensi Obat
Lengkap,38thEd., Pharmaceutical Press (PhP),
London, UK.
[5] Shargel, L., dan Yu, ABC, 2016,Biofarmasi dan
Farmakokinetik Terapan,7thEd., Mc Graw-Hill
Education, New York, 263–264, 425–437.
[6] Xiao, C., Zhu, L., Li, R., Pang, L., Zhu, S., Ma, J., Du,
L., dan Jin, Y., 2020, Pengiriman obat transdermal
yang ditingkatkan elektroporasi: Efek log P, pKsebuah,
kelarutan, dan waktu penetrasi,eur. J. Farmasi. Sains.,
151, 105410.
[7] Zhang, Q., Wang, Z., Xue, H., Huang, B., Lin, Z.,
and Cai, Z., 2021, Penentuan dan
perbandingan kelarutan, koefisien partisi
minyak-air, usus penyerapan, dan ekskresi
bilier dari enansiomer carvedilol,AAPS
PharmSciTech, 22 (1), 43.
[8] Plöger, GF, Hofsäss, MA, dan Dressman, JB,
2018, Penentuan kelarutan bahan farmasi
aktif yang baru-baru ini ditambahkan ke
daftar obat esensial dalam konteks sistem
klasifikasi biofarmasi-biowaiver,J. Farmasi.
Sains., 107 (6), 1478–1488.
[9] Isadiartuti, D., Budiati, T., dan Martodihardjo, S.,
2015, Kajian bioavailabilitas campuran fisik
karbamazepin dan asam amino,Asian J.Pharm.
Klinik. Res., 8 (3), 92–95.
[10] Pobudkowska, A., dan Domańska, U., 2014,
Studi kelarutan obat tergantung pH dalam air,
kimia Ind. Eng., 20 (1), 115–126.
[11] Hamed, R., Awadallah, A., Sunoqrot, S., Tarawneh,
O., Nazzal, S., AlBaraghthi, T., Al Sayyad, J., dan
Abbas, A., 2016, Kelarutan tergantung pH dan
perilaku disolusi dari carvedilol- Contoh kasus
obat BCS kelas II basa lemah,AAPS
PharmSciTech, 17 (2), 418–426.
1270 Indonesia. J. Chem., 2021, 21 (5), 1263 - 1270
[12] Loh, ZH, Samanta, AK, dan Heng, PWS, 2015,
Tinjauan teknik penggilingan untuk meningkatkan
kelarutan obat yang larut dalam air buruk,Asian
J.Pharm. Sains., 10 (4), 255–274.
[13] Sharma, T., dan Jana, S., 2020, Investigasi sifat
molekuler yang memengaruhi permeabilitas dan
bioavailabilitas oral asam β-boswellic utama, eur.
J. Obat Metab. Farmakokinet., 45 (2), 243–255.
[14] Nugrahaeni, F., Hariyadi, DM, dan Rosita, N., 2018,
Koefisien partisi dan penetrasi glutathione
antiaging topikal: Preformulation study,Int. J. Obat.
Teknologi Pengiriman., 8 (2), 39–43.
[15] Rosita, N, Meitasari, VA, Rianti, MC, Hariyadi,
DM, dan Miatmoko, A., 2019, Meningkatkan penetrasi
kulit epigallocatechin gallate dengan memodifikasi
koefisien partisi menggunakan metode reverse misel,
Ada. Pengiriman, 10 (7), 409–417.
[16] Czyrski, A., 2019, Penentuan lipofilisitas
ibuprofen, naproxen, ketoprofen, dan
flurbiprofen dengan kromatografi lapis tipis,
J.Chem., 2019, 3407091.
[17] Li, W., Quan, P., Zhang, Y., Cheng, J., Liu, J., Cun,
D., Xiang, R., dan Fang, L., 2014, Pengaruh
fisikokimia obat sifat pada penyerapan
nanosuspensi obat yang tidak larut air,Int. J.
Farmasi.,460 (1-2), 13–23.
Dewi Isadiartuti dkk.
[18] Blake-Taylor, BH, Deleon, VH, Acree, W., dan
Abraham, MH, 2007, Korelasi matematis
kelarutan salisilamid dalam pelarut organik
dengan model parameter solvasi Abraham,
Fisika. kimia Liq., 45 (4), 389–398.
[19] Laube, F., Klein, T., dan Sadowski, G., 2015,
Koefisien partisi obat-obatan sebagai fungsi
suhu dan pH,Ind.Eng. kimia Res., 54 (15),
3968–3975 .
[20] Medić-Sarić, M., Mornar, A., dan Jasprica, X., 2004,
Studi lipofilisitas salisilamid,Akta Farmasi., 54 (2),
91–101.
[21] Pavia, DL, Lampman, GM, Kriz, GS, dan
Vyvyan, JR, 2015,Pengantar Spektroskopi, 5th
Ed., Cengage Learning, Washington, 29–30.
[22] Helmenstine, AM, 2019,Teori Asam dan Basa
Bronsted Lowry, https://thinkco.com/
bronstedlowry-theory-of-acids-and-bases-4127201,
diakses pada 27 Agustus 2020.
[23] Vepuri, SB, Anbazhagan, S., Divya, D., dan Padmini,
D., 2013, Tinjauan tentang kimia supramolekul
dalam penelitian desain dan formulasi obat,
Indonesia. J. Farmasi., 24 (3), 131–150.
[24] Hibbert, F., dan Sellens, RJ, 1988, Partisipasi
intramolekul oleh gugus amida dalam hidrolisis ester,
J.Chem. Soc. Perkin Trans., 2 (3), 399–402.