Formulasi cair menawarkan banyak keuntungan, mulai dari kemudahan dalam dosis hingga

kemudahan dalam pemberian (mudah ditelan), dan banyak sekali kemungkinan system penghantaran obat
yang inovatif. Salah satu fitur yang paling diinginkan dari formulasi cair, khususnya bentuk larutan,
adalah pertimbangan bioavailabilitas yang relatif lebih rendah, karena molekul obat sudah dalam fase
terdispersi, menghilangkan banyak langkah pembatas laju dalam penyerapan obat. Untuk tujuan volume
ini, formulasi cair mencakup formulasi yang memiliki karakteristik cair, yang berarti mereka dapat
mengalir dan dengan demikian termasuk cairan bening, suspensi, dan suspensi bubuk tanpa waktu (yang
dapat dengan mudah diklasifikasikan sebagai padatan tidak terkompresi tetapi untuk pertimbangan
stabilitas pasca rekonstitusi , yang umum untuk sediaan cair). Namun, semua keunggulan bentuk sediaan
cair diimbangi dengan banyaknya masalah dalam formulasinya. Ini termasuk masalah stabilitas,
kebutuhan penyembunyian rasa, pemisahan fase, dan sebagainya, yang semuanya membutuhkan teknik
formulasi yang sangat khusus.

I. SOLUBILITAS

Jumlah obat aktif yang terlarut per unit pelarut atau basa cair merupakan parameter kritis yang
dipengaruhi oleh banyak faktor termasuk suhu, adanya elektrolit (efek salting-out), kompleksasi dengan
komponen lain, keadaan crys tallinity (seperti amorf), sifat kristal (inklusi atau ketidaksempurnaan),
hidrasi, atau keselamatan, dan sebagainya. Salah satu studi terpenting yang dilakukan pada entitas kimia
baru adalah karakteristik kelarutan, studi konversi fasa, dan batas saturasi pada kondisi yang berbeda.
Bila jumlah obat di atas kelarutan saturasi, kesetimbangan antara larutan (dispersi monomolekul)
ditetapkan dengan partikel tak larut (seringkali dispersi multimolekul), arah dan luasnya diatur oleh
banyak faktor fisikokimia. Karena penyerapan obat hanya terjadi dari dispersi monomolekul (kecuali
contoh pinositosis, dll.), Keseimbangan kedua keadaan sangat penting untuk penyerapan obat. Sejumlah
besar buffer pengatur pH digunakan dalam produk cair untuk memodifikasi kelarutan obat serta
memberikan pH yang paling optimal untuk penyerapan obat dan stabilitas obat. Konstanta dielektrik
pelarut (atau fase dispersi komposit) penting dalam menentukan kelarutan. Dengan nilai konstanta
dielektrik yang tersedia, baik untuk sistem murni maupun sistem biner, mudah untuk memproyeksikan
karakteristik kelarutan banyak obat baru. Faktor lain yang menentukan kelarutan obat adalah tingkat
kelarutan dalam fase disperse

Solubilisasi didefinisikan sebagai bagian spontan dari obat yang sukar larut dalam air ke dalam
larutan berair dari deterjen, mekanismenya adalah menjebak molekul obat dalam misel zat aktif
permukaan. Akibatnya, banyak sediaan cair mengandung surfaktan, tidak hanya untuk melarutkan tetapi
juga untuk "membasahi" bubuk untuk memungkinkan pencampuran yang lebih baik dengan fase cair.
Karena konsentrasi misel kritis dari surfaktan sangat bergantung pada keberadaan molekul polar atau
dielektrik lainnya, penggunaan surfaktan untuk melarutkan obat memerlukan studi kompatibilitas yang
ekstensif. Pelarut yang paling umum digunakan meliputi polioksietilena sorbital, ester asam lemak,
polioksietilen monoalkilil eter, monoester sukrosa, ester lanolin dan eter, dan sebagainya

Kompleksasi dengan komponen formulasi lainnya dapat meningkatkan atau mengurangi

kelarutan. Senyawa organik dalam larutan umumnya cenderung berasosiasi satu sama lain sampai batas
tertentu, tetapi ini adalah ikatan yang lemah, dan kompleksnya mudah terdisosiasi. Dimana obat
membentuk kompleks yang lebih kuat, seperti dengan kafein atau pengikat lainnya, kelarutan dapat
diubah secara ekstensif. Beberapa poliol diketahui mengganggu kompleks, mengurangi kelarutan.
Seringkali kompleksasi mengakibatkan hilangnya obat aktif atau bahan pengawet yang digunakan dalam
sistem, menyebabkan masalah stabilitas yang serius. Contoh kompleksasi termasuk ketika xanthines,
polyvinyl pyrrolidone, dan sebagainya berikatan dengan obat. Hidrotrofi didefinisikan sebagai
peningkatan kelarutan dalam air yang disebabkan oleh adanya aditif dalam jumlah besar. Ini adalah jenis
lain dari "pelarutan", kecuali agen pelarut belum tentu merupakan surfaktan. Fenomena ini lebih dekat
dengan kompleksasi, tetapi perubahan karakteristik pelarut juga memainkan peran penting. Secara
umum, jumlah komponen lain harus dalam kisaran 20% sampai 50% untuk menginduksi hidrotrofi

II. MODIFIKASI KIMIA

Banyak obat yang sukar larut dapat dibuat lebih larut dalam air dengan memodifikasi kimianya,
seperti memasukkan gugus hidrofilik pada molekul. Garam dan turunan dari obat yang sukar larut
digunakan secara luas, dan modifikasi memerlukan pemilihan yang hati-hati karena garam dan bentuk
yang berbeda mungkin tidak memiliki stabilitas kimia yang sama, dan juga karena aktivitas biologisnya
dapat dimodifikasi.

III. KELESTARIAN

Pengawet hampir selalu merupakan bagian dari formulasi cair kecuali jika ada khasiat pengawet
yang cukup dalam formulasi itu sendiri, seperti karena kandungan gula yang tinggi, adanya obat
antimikroba, atau pelarut yang menghambat pertumbuhan seperti alkohol. Dalam semua kasus,
tantangan kemanjuran pengawet diperlukan untuk membuktikan perlindungan yang memadai terhadap
pertumbuhan mikroorganisme selama umur simpan dan penggunaan produk (seperti dalam kasus
suspensi bubuk yang dilarutkan). Sejumlah besar pengawet yang disetujui tersedia, termasuk pengawet
universal seperti paraben, untuk melindungi sediaan cair. Di antara kelompok asam, yang paling banyak
pengawet yang menonjol adalah fenol, klorokresol, O-feil fenol, alkil ester dari asam
parahidroksibenzoat, asam benzoat dan garamnya, asam borat dan garamnya, dan asam sorbat dan
garamnya; pengawet netral termasuk klorbutanol, benzil alkohol, dan B-feniletil alkohol; pengawet
merkuri termasuk thiomersal, phenylmercuric acetate, dan nitrat; dan nitromersol dan senyawa kuarter
termasuk benzalkonium klorida dan cetylpyridinium klorida. Tingkat pengawet yang diperbolehkan
ditentukan dalam farmakope. Perlu dicatat bahwa meskipun bahan pengawet memberikan fungsi yang
penting, bahan pengawet sering menyebabkan rasa tidak enak dan reaksi alergi pada beberapa orang,
sehingga memerlukan pelabelan yang tepat untuk semua produk yang mengandung bahan pengawet

IV. AGEN PEMANIS

Karena rasa sangat penting dalam pemberian produk cair, zat pemanis mulai dari gula sampai
kalium acesulfame digunakan secara luas; peringatan yang tepat diperlukan saat menggunakan bahan
pemanis buatan. Seringkali kombinasi zat pemanis digunakan, dikombinasikan dengan berbagai rasa
(yang sering dimasukkan untuk membuat produk lebih enak), untuk memberikan rasa terbaik. Saat
memformulasi butiran untuk dispersi, rasa padat lebih disukai

V.RASA

Ada empat sensasi dasar: asin, pahit, manis, dan asam. Kombinasi upaya diperlukan untuk
menutupi selera ini. Misalnya, mentol dan kloroform bertindak sebagai agen desensitisasi; sejumlah
besar rasa alami dan buatan serta kombinasinya tersedia untuk menutupi rasa pahit yang paling sering
ditemukan dalam senyawa organik. Sebagian besar formulator merujuk pemilihan rasa yang kompatibel
ke perusahaan yang memproduksi rasa ini, karena mereka mengizinkan penggunaan file induk obat
mereka untuk tujuan pengajuan aplikasi peraturan. Formulator dirujuk ke Givaudan
(http://www.givaudan.com/), International Flavours and Fragrances (http://www.iff.com), dan Flavours
of North America (http://www.fonaflavors .com). Informasi rinci tentang perusahaan lain dapat diper…

VI. VISKOSITAS

Karena aliran cairan untuk pengeluaran dan pemberian dosis penting, diperlukan kontrol
viskositas yang tepat untuk mencegah cairan mengalir dan, pada saat yang sama, untuk memungkinkan
kontrol dosis yang baik; banyak zat pengental tersedia termasuk karboksimetil selulosa, metil selulosa,
kalah, polivinilpirolidon, dan gula. Karena signifikansi- peluang icant tersedia untuk berinteraksi dengan
garam dan bahan formulasi lainnya, kontrol viskositas harus dipelajari dalam formulasi akhir dan selama
umur simpan produk

VII. PENAMPILAN

Penampilan atau warna produk cair sering diselaraskan dengan rasa yang digunakan, misalnya
hijau atau biru untuk mint, merah untuk berry, dan lain sebagainya. Karena jumlah zat warna yang
diperbolehkan dalam produk farmasi diatur secara ketat, hal ini menimbulkan masalah terutama bila ada
kebutuhan untuk menutupi ciri-ciri suatu sediaan. Dalam beberapa kasus, larutan dibuat "berkilau"
dengan melewatkannya melalui proses penyaringan. Seringkali, adsorben digunakan dalam sediaan cair
untuk menghilangkan partikel halus, memberikan kejernihan yang lebih besar pada larutan. Filtrasi
sering menimbulkan masalah, tetapi dengan bantuan yang sekarang tersedia dari produsen filter utama,
sebagian besar masalah dapat diselesaikan dengan mudah. Formulator didesak untuk berkonsultasi
dengan pemasok komersial ini

VIII. STABILITAS KIMIA

Obat lebih tidak stabil dalam larutan atau dispersi cair daripada dalam keadaan padat karena
interaksi molekul lebih masuk akal dalam lingkungan cair.

IX. STABILITAS FISIK

Produk cair yang stabil secara fisik seharusnya mempertahankan warna, viskositas, kejernihan,
rasa, dan baunya sepanjang umur simpan; namun, batas spesifikasi untuk atribut fisik sering kali dibuat
fleksibel untuk memungkinkan kriteria evaluasi subjektif yang sering dilibatkan dan untuk perubahan
karakteristik fisik produk ini yang tak terhindarkan dan tidak penting. Idealnya, produk yang baru
disiapkan digunakan sebagai standar referensi; bergantian, banyak perusahaan mengembangkan kriteria
evaluasi yang lebih objektif dengan menggunakan evaluasi instrumental daripada evaluasi subjektif.
Mirip dengan stabilitas kimia, stabilitas fisik dapat diubah secara signifikan oleh jenis dan desain
kemasan; akibatnya, Permohonan Obat Baru untuk setiap produk memerlukan deskripsi interaksi
kemasan; jelas, data stabilitas akhir harus dikembangkan dalam bentuk paket akhir. Meskipun botol kaca
cukup tahan terhadap banyak produk, tutup dan pelapis seringkali tidak. Bahkan integritas tutupnya
perlu dievaluasi, menerapkan torsi yang tepat dalam menutup botol yang dimaksudkan untuk evaluasi
stabilitas; ini penting untuk mencegah kerusakan tutup yang dapat mempengaruhi stabilitas

X.BAHAN BAKU
 Spesifikasi bahan baku lebih penting dalam produk cair, karena kontaminan dapat
mempengaruhi formulasi lebih buruk daripada dalam bentuk sediaan padat. Juga, banyak fitur produk
cair dikendalikan dengan memasukkan beberapa bahan baku seperti pemanis, bahan pengental, dan
sebagainya, yang semakin memperumit pembuatan matriks formulasi pada tahap pengembangan.
Kualitas mikroba bahan baku (baik padat maupun cair) perlu dievaluasi secara kritis. Patut dicatat bahwa
beberapa bahan baku yang digunakan dalam produk cair dapat masuk dalam kategori "makanan", dan
meskipun seseorang membeli bahan kelas farmasi, undang-undang yang baru diberlakukan di Amerika
Serikat mewajibkan semua produsen asing untuk membuat pernyataan lengkap tentang komposisi
bahan. Perusahaan didorong untuk merevisi spesifikasi mereka berdasarkan informasi tambahan ini,
untuk mengontrol kualitas bahan baku lebih keta

Air adalah bahan baku yang paling umum digunakan, dan disarankan agar pabrikan sepenuhnya
mematuhi standar setidaknya air yang dimurnikan untuk dimasukkan ke dalam formulasi, meskipun tidak
ada persyaratan. Upaya harus dilakukan untuk menyediakan air bebas mikroba sebanyak mungkin; ini
dapat dengan mudah dicapai dengan memasang sistem loop di mana air yang masuk pertama-tama
dikenai sterilisasi ultraviolet, filter karbon, demineralizer, dan filter 5-um, dan kemudian dikirim ke tangki
yang dipanaskan, dari mana air dilewatkan lagi. melalui pensteril ultraviolet dan kemudian filter 0,22 um
sebelum memasukkannya ke dalam produk, air yang keluar dari filter 5 um dapat disirkulasikan. Saat
menggunakan loop, penting untuk menetapkan metode pengurasan air mati di keran dan loop sebelum
menggunakannya. Pastikan juga laju aliran air tidak melebihi kapasitas sterilisasi sistem ultraviolet yang
terpasang

XI. PERALATAN MANUFAKTUR

Baja tahan karat 314 yang dapat disanitasi sepenuhnya atau kualitas yang lebih baik
direkomendasikan. Peralatan harus dibersihkan atau disterilkan; disinfektan yang tepat termasuk larutan
encer hidrogen perok ide, turunan fenol, dan asam perasetat. Jalur peralatan dapat disterilkan dengan
menggunakan alkohol, air mendidih, autoklaf, uap, atau panas kering. Jika penutup digunakan, berhati-
hatilah terhadap kondensat, yang dapat menjadi sumber kontaminasi mikroba. Operator harus
mematuhi semua persyaratan presentasi sanitasi, termasuk penutup kepala, sarung tangan, dan masker
wajah. Penggunaan tudung aliran laminar portabel untuk mengekspos bahan sebelum penambahan
sering diinginkan

XII. ARAH MANUFAKTUR

Disediakan dalam volume ini ratusan formulasi dengan petunjuk pembuatan; dalam beberapa
kasus, demi singkatnya, detail umum yang berkaitan dengan teknik dasar peracikan ditinggalkan.
Misalnya, urutan penambahan dan teknik penambahan zat terlarut ke dalam tangki cairan bisa menjadi
sangat penting. Rasa umumnya ditambahkan setelah pertama kali mencampurnya dalam volume yang
lebih kecil dari pelarut atau cairan dasar dan membilasnya dengan sebagian cairan juga. Ini juga berlaku
untuk semua tambahan lainnya, terutama bahan-bahan dalam jumlah yang lebih kecil. Pencampuran
yang tepat divalidasi; namun, tidak seperti pencampuran padat, di mana pencampuran yang berlebihan
dapat mengakibatkan pemisahan, masalah dalam pencampuran cairan berkaitan dengan
terperangkapnya udara. Suhu yang tepat dari fase cair seringkali penting untuk memastikan bahwa tidak
ada pengendapan zat terlarut yang ditambahkan. Contoh klasik termasuk penggunaan bahan dasar
sirup, yang harus dipanaskan untuk membawanya ke viskositas yang tepat dan untuk memungkinkan
pencampuran yang tepat. Paraben, bila digunakan sebagai pengawet, harus dilarutkan dalam air panas
karena jumlah yang digunakan kecil dan mudah hilang jika pembubaran sempurna tidak dipastikan.
Dalam kebanyakan kasus, sejumlah kecil zat terlarut harus dilarutkan terlebih dahulu dalam jumlah
pelarut yang lebih sedikit sebelum ditambahkan ke tangki utama. Merupakan kebiasaan untuk
membawa bets ke volume akhir berat. Penyesuaian gravimetrik lebih disukai, karena dapat dilakukan
sambil menaringkan bejana. Masalah muncul ketika pelarut seperti alkohol digunakan di mana kontraksi
volume dan densitas tunduk pada perubahan suhu. Juga, formulasi sering disajikan dalam format
volumetrik dan memerlukan perhitungan konversi yang cermat, terutama jika satu atau dua komponen
digunakan untuk mengkompensasi jumlah aktif yang digunakan (misalnya, berdasarkan faktor potens

XIII. KEMASAN

Pengisian produk cair ditentukan oleh viskositas, tegangan permukaan, produksi busa, dan
kompatibilitas dengan komponen mesin pengisi. Cairan sering diisi pada suhu yang lebih tinggi untuk
memungkinkan aliran yang lebih baik. Dalam kebanyakan kasus, beberapa jenis pengisian dan
pengiriman piston digunakan untuk mengisi botol, yang memerlukan kontrol volume yang tepat.
Pengisian dapat dilakukan berdasarkan volume tetap atau pada tingkat pengisian wadah. Pengisian
dapat dilakukan melalui tekanan positif atau melalui vakum yang dibuat dalam wadah. Jika yang terakhir
digunakan, harus berhati-hati agar tidak kehilangan komponen yang mudah menguap melalui proses
vakum; diperlukan validasi yang tepat. Produk cair yang terpapar ke lingkungan harus dilindungi dan diisi
di bawah tudung aliran laminar jika memungkinkan. Semua titik kontak produk dengan lingkungan harus
dilindungi dengan cara yang sama; namun, setelah produk diisi dan ditutup, botol dapat dibawa dengan
aman ke lingkungan yang tidak terkendali. Dalam kebanyakan kasus, tutup plastik atau aluminium
diterapkan pada botol. Pelapis yang digunakan pada tutup harus menunjukkan kompatibilitas penuh
dengan produk, termasuk perekat yang digunakan. Torsi yang tepat harus diterapkan untuk memastikan
segel yang rapat. Kemasan anti-pilfer yang digunakan harus mematuhi persyaratan peraturan. Tidak
jarang sirup mengkristal di tepi botol, yang mungkin dianggap cacat oleh konsumen. Upaya harus
dilakukan untuk memformulasi produk untuk menghindari tipe kristalisasi ini; penggunaan formulasi
bebas gula menjadi lebih dapat diterima dan menawarkan alternatif yang baik. Namun, penyembunyian
rasa tanpa menggunakan gula atau glukosa cair tetap menjadi tantangan. Pengujian stabilitas dalam
wadah kemasan akhir harus mencakup uji coba pengapalan juga untuk memastikan tutup tidak terlepas
atau bocor selama pengapalan.

XIV. UKURAN DAN BENTUK PARTIKEL

Ketika suspensi diformulasikan untuk menghasilkan sistem yang stabil, ukuran partikel menjadi
kritis. Suspensi berflokulasi juga membutuhkan kontrol ukuran partikel yang hati-hati baik dalam proses
manufaktur atau dalam bahan awal. Sama pentingnya adalah kebiasaan kristal—penampilan luar dari
aglomerasi kristal. Struktur kristal dapat diubah selama proses pembuatan, terutama jika produk
mengalami siklus suhu, dan ini dapat mengubah stabilitas suspense

XV. SUSPENSI

Suspensi diproduksi baik dengan presipitasi atau dengan metode terdispersi yang membutuhkan
penggunaan zat pensuspensi yang karakteristiknya dapat berubah secara signifikan karena adanya
komponen lain seperti elektrolit. XVI. EMULSI Sistem heterogen yang terdiri dari emulsi menawarkan
kesulitan yang lebih besar dalam pembuatannya, di mana tidak hanya diperlukan perhitungan aditif
formulasi yang cermat seperti surfaktan