SEDIAAN LARUTAN

PUSTAKA
1. Remington, 2005, The Science and Practice of
Pharmacy, 21th ed., Philadelphia

2. Lieberman, H.A., Rieger, M.M., Banker. G.S., 1996,

Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System, Vol.2,
Marcel Dekker Inc., New York

3. Aulton,M.E, 1996. Pharmaceutics: The Science of

Dosage Form Design, Churchill Livingstone, New York

4. Martin, A.,Swirbrick,J.Cammarata,A.1983. Physical

Pharmacy, 3th.,ed.,Lea & Febriger., Philadelphia.
 SEDIAAN CAIR (LIKUIDA):
Penggolongan berdasar sistem dispersi
1. Larutan
Sistem 1 fase, dispersi dalam bentuk molekuler
2. Suspensi
Sistem 2 fase yaitu fase padat yang tidak larut
terdispersi dalam fase cair
3. Emulsi
Sistem 2 fase yaitu fase minyak dan fase air yang tidak
saling campur
Fase terdispers, terdispersi dalam bentuk tetesan-
tetesan halus (dropplet) pada fase pendispers
PENGGUNAAN SEDIAAN LARUTAN:
- Oral (Oral Solutions).
- Injeksi (produk steril)
- Topikal
MACAM-MACAM SEDIAAN ORAL SOLUTIONS
1. Syrup
- Convensional syrup larutan, suspensi,
emulsi
- Dry syrup
- Sediaan drop (obat tetes)
2. Elixir
- Alkoholic elixir
- Non alcoholic elixir
LARUTAN (F.I. IV):
Sediaan cair yang mengandung satu atau lebih zat kimia yang
terlarut, terdispersi secara molekuler dalam pelarut yang
sesuai atau campuran pelarut yang saling campur

LARUTAN ORAL/ORAL SOLUTIONS (F.I. IV)

Sediaan cair yang dibuat untuk pemberian oral, mengandung
satu atau lebih zat dengan atau tanpa bahan pengaroma,
pemanis atau pewarna yang larut dalam air atau campuran
pelarut kosolven-air

DROP/GUTTAE (Obat tetes) (F.I. III):

Sediaan cair berupa larutan, emulsi atau
suspensi,dimaksudkan untuk obat dalam atau luar,
digunakan dengan cara meneteskan menggunakan penetes
yang menghasilkan tetesan yang setara dengan penetes
baku (menurut F.I)
Larutan oral yang mengandung sakarosa atau gula lain
dengan kadar tinggi dinyatakan sebagai sirup

SEDIAAN ELIXIR:
Sediaan berupa larutan mempunyai rasa dan bau yag
sedap, mengandung selain obat juga bahan tambahan
gula dan atau zat pemanis lainnya, pewarna, pewangi
dan pengawet, digunakan ebagai obat dalam
Sebagai pelarut utama digunakan etanol yang
dimaksudkan untuk mempertinggi kelarutan obat.
Dapat juga ditambahkan gliserol, sorbitol dan propilen
glikol. Sebagai pengganti gula dapat ditambahkan sirup
gula
Dalam perkembangnnya, penggunaan alkohol
cenderung mulai ditinggalkan dan diganti dengan
pelarut-pelarut organik lainnya
DEFINISI SEDIAAN LARUTAN (SOLUTIONES) (FI IV):

Larutan adalah sediaan cair yang mengandung

satu atau lebih zat kimia yang terlarut, terdispersi
secara molekuler dalam pelarut yang sesuai atau
campuran pelarut yang saling bercampur

Sistem dispersi : homogen (satu fase)

Fase terdispersi : solute (terlarut)
Fase pendispersi : solven (pelarut)
Solut terdispersi dalam bentuk molekul/ion
Ukuran solut harus < 1 m

Bentuk tak terionkan merupakan optimal site of

absorption
KEUNTUNGAN SEDIAAN LARUTAN:
1. Bahan obat sudah dalam keadaan terlarut
(molekul), sehingga bisa langsung diabsorbsi
2. Cara penggunaan lebih mudah(mudah ditelan)
terutama bagi pengguna yang sulit menelan
seperti anak-anak lansia
3. Sediaan homogen sehingga keseragaman dosis
terjamin (terutama setelah penyimpanan)
4. Larutan segera terencerkan oleh isi lambung,
sehingga aman untuk obat-obat yang
bersifatmengiritasi lambung
5. Pengaturan dosis lebih mudah
KERUGIAN SEDIAAN LARUTAN (SOLUTIONES)
FARMAKOPE INDONESIA ED. IV :
Stabilitas bahan aktif seringkali lebih rendah
dibandingkan dengan bentuk sediaan padat
(adanya air dlm jumlah besar pada sediaan
merupakan media reaksi kimia)
Kandungan air yang cukup besar merupakan
media yang baik bagi pertumbuhan mikroba
Dalam jumlah besar terjadi kesulitan dalam
pendsitribusian dan penyimpanan
Ketepatan dosis tergantung pada kemampuan
pasien menggunakan penakar
FORMULASI SEDIAAN FARMASI:
Harus memperhatikan/memenuhi aspek-aspek farmasetik
agar diperoleh sediaan yang bermutu (berkualitas)

Aspek farmasetik meliputi:

- Stabilitas (Stability)
- Keamanan (Safety)
- Efektivitas (Efectivity)
- Aseptabilitas (Acceptability)

Sediaan yang bermutu/berkualitas baik, harus memenuhi

keempat aspek tersebut yaitu aman, efektif, stabil &
aseptabel
KARAKTERISTIK SEDIAAN LARUTAN:
- Jernih/transparan
- Kadar bahan aktif sesuai kebutuhan
- Warna, bau, rasa enak/menarik (akseptabel)
- Mempunyai kekentalan yang cukup
- Bahan obat yang stabilitas/kelarutannya
dipengaruhi pH (rentang pH sempit) -> didapar
pada pH tertentu
- Mempunyai berat jenis tertentu (sbg penunjang
mutu)
- Bebas dari kontaminasi mikroba
PEMBAWA SEDIAAN LARUTAN:

1. AQUEOUS SOLUTIONS
Sediaan larutan dengan pembawa air (Aquadest,
aquadem, Purified water)
2. NON AQUAEOUS SOLUTIONS
Sediaan larutan dengan pembawa selain air:
- alkohol, gliserol, propilen glikol
- minyak-minyak nabati (Ol. Olive, Ol. Sesami dll)
- Paraffin cair
- Isopropil miristat & isopropil palmitat
(untuk obat luar)
PURIFIED WATER
Diperoleh dengan cara mengolah air (yang berasal dari mata
air/sumber maupun PDAM) melalui serangkaian proses
yaitu klorinasi
- Penyaringan I (Carbon Filter I) Sand Filter-
Penyaringan II (carbon Filter II)- Filter 5 -Reverse
Osmosis-Mix Bed-dilewatkan conductivity meter menuju
tangki penampung (holding tank)

AQUADESTILATA
Adalah air yang diperoleh melalui proses destilasi (hasil dari
proses destilasi air)

AQUADEMINERALISATA
Air yang telah diproses sedemikian rupa sehingga telah bebas
dari mineral (misal melalui proses resin penukar ion)
FORMULASI SEDIAAN LARUTAN
Pertimbangan utama bahan aktif bahan obat dibuat
dalam sediaan larutan:
1. Kelarutan Bahan Aktif
2. Stabilitas Bahan Aktif dalam bentuk terlarutnya

BAHAN AKTIF: Asam lemah atau basa lemah

- Kelarutannya dipengaruhi oleh pH lingkungan
- Efektif dalam bentuk molekuler (tak terionkan)
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
STABILITAS SEDIAAN LARUTAN:

1. pH lingkungan stabilitas bahan aktif

kelarutan, reaksi hidrolisa/lainnya)
2. Temperatur dan cahaya reaksi-reaksi
sehingga mengakibatkan terjadinya
perubahan warna, bau, rasa, kekeruhan,
kekentalan dll
3. Kontaminasi mikroba, karena air merupakan
media pertumbuhan mikroba
LANGKAH-LANGKAH RANCANGAN FORMULASI:
1. Studi sifat fisika, kimia, farmakologi,
mikrobiologi, toksikologi dan sifar-sifat khusus
bahan aktif
2. Penentuan bentuk sediaan yang sesuai
3. Penentuan dosis, takaran terkecil, dan kemasan
4. Penentuan rancabangan spesifikasi sediaan
5. Penyusunan formula
6. Rancangan pembuatan dan evaluasi/kontrol
kualitas
7. Rancangan label, leaflet, kemasan/wadah
KELARUTAN
Secara kuantitatif didefinisikan sebagai
konsentrasi zat terlarut dalam keadaan jenuh
pada temperatur tertentu
Secara kualitatif merupakan interaksi spontan
dari atau zat untuk membentuk dispersi
molekuler yang homogen
Proses pelarutan melibatkan interaksi dari:
Solut solut
Solven solven
Solut - solven
Kelarutan suatu zat, umumnya dinyatakan
dalam:
1 bagian bobot zat padat larut dalam bagian volume
tertentu pelarut
atau
1 bagian volume zat cair larut dalam bagian volume
tertentu pelarut

Secara kuantitatif juga dapat dinyatakan dalam:

Molalitas
Molaritas
Persen (berat/volume) atau (volume/volume)
PROSES PELARUTAN MELALUI 3 TAHAP:
1. Pelepasan molekul dari kristal solut
2. Pembentukan celah atau rongga pada solven
untuk menampung molekul solut
3. Penempatan molekul solut ke dalam rongga
solven

ENERGI PELARUTAN
Energi yang diperlukan oleh proses, merupakan
selisih antara jumlah energi tahap 1 dan 2
dengan energi yang dilepaskan pada tahap 3.
Bila nilainya besar berarti zat tersebut semakin
sulit larut
FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA
PROSES KELARUTAN:
1. INTERAKSI ANTARA SOLUT-SOLVEN, melibatkan:
- Polaritas solven (momen dipolnya), dikenal
konsep like dissolve like
- Kemampuan zat terlarut membentuk ikatan
hidrogen (kelarutan zat polar dalam air)
- Gambaran struktur molekul seperti
perbandingan gugus polar terhadap gugus non
polar dari molekul
- Dipengaruhi oleh energi bebas atau entalpi hasil
3 proses: rongga term+, dipolar term+, ikatan
hidrogen term.
Rongga term: mencerminan energi yang dibutuhkan untuk
membentuk rongga pada solven, dipengaruhi:
- Volume molar solut
- Parameter kelarutan Hildebrand (H)
Parameter kelarutan menunjukkan gaya kohesi antar molekul
yang dapat dihitung dari:
- Panas penguapan
- Tekanan internal
- Gaya permukaan
- Dan sifat-sifat lainnya

Berdasarkan polaritasnya pelarut dibedakan menjadi:

- Pelarut polar
- Pelarut non polar
- Pelarut semi polar
A. PELARUT POLAR
Tingginya harga tetapan dielektrik pelarut polar,
mampu mengatasi gaya tarik-menarik antara
muatan yang berlawanan pada kristal (e. air
dapat melarutkan NaCl)
Pelarut polar dapat memutuskan ikatan kovalen
solut elektrolit kuat dengan reaksi sam-basa
karena pelarut polar bersifat amfiprotik
Pelarut polar mampu melarutkan molekul dan
ion melalui gaya interaksi dipole, terutama
melalui pembentukan ikatan hidrogen
B. PELARUT NON POLAR
Tidak mampu mengatasi gaya tarik-menarik
antara ion-ion elektrolit kuat dan lemah, karena
konstanta dielektrik pelarut yang rendah
Tidak dapat memutuskan ikatan kovalen dan
elektrolit yang berionisasi lemah, karena pelarut
non polar tergolong pelarut aprotik dan tidak
dapat membentuk jembatan hidrogen dengan
non elektrolit
Solut ionik dan polar tidak / sukar larut dalam
pelarut non polar
Pelarut non polar dapat melarutkan solut non polar
melalui mekanisme interaksi dipole induksi
C. PELARUT SEMIPOLAR
Dapat menginduksi polaritas molekul pelarut non
polar, sehingga cairan polar dan non polar dapat
bercampur
Dapat bertindak sebagai pelarut perantara yang
menyebabkan bercampurnya cairan non polar & polar
Contoh:
propilen glikol (semipolar) dapat meningkatkan
kemampuan air dalam melarutkan pepermint oil dan
benzil benzoat
Ikatan hidrogen term merupakan efek eksoergik yang
menunjukkan kemampuan solut-solven membentuk
ikatan hidrogen. Dalam proses pelarutan ikatan
hidrogen lebih berperan penting daripada polaritas
2. PENGARUH SUHU
Terkait dengan keterlibatan energi suatu reaksi, yaitu:
- reaksi endodermik (sistem membutuhkan energi)
- reaksi eksotermik (sistem menghasilkan energi)
3. Pengaruh pH
Jumlah terion dan tak terion suatu senyawa elektrolit
lemah (asam lemah/basa lemah) dipengaruhi oleh pH
lingkungan
Kelarutan suatu asam lemah/basa lemah sebagai suatu
fungsi pH
Kelarutan total merupakan jumlah bagian terionkan dan
tak terionkan dari suatu senyawa terlarut
3. DRUGS ACTIVITY
Obat (asam lemah/basa lemah) kelarutan dalam air
(keberadaan dalam bentuk molekul/ion) dipengaruhi pH
lingkungan
Aktivitas (dalam bentuk molekul) dipengaruhi pH

4. DRUG ABSORBTION
Faktor penentu kecepatan absorbsi:
- derajat ionisasi
- kelarutan dalam lemak

Absorbsi dalam bentuk molekuler dan larut lemak

pH menentukan obat menjadi bentuk terionkan atau tak
terionkan
Persamaan Henderson Hasselbach :
garam
pH = pKa + log ---------------
asam
Kelarutan dari suatu asam lemah akan meningkat dengan
naiknya pH. Sedangkan kelarutan basa lemah akan
turun dengan naiknya pH.

Suatu zat dilarutkan dalam air ada 2 kemungkinan:

1. Larutan ideal
Kelarutan tidak dipengaruhi sifat pelarut, mempunyai
koefisien aktivitas 1
2. Larutan non ideal
kelarutan dipengaruhi sifat pelarut, hanya koefisien
aktivitas tergantung suhu larutan, sifat solut/solven
Kelarutan zat dalam air dipengaruhi 3 faktor utama:
1. Entropi pencampuran
berpengaruh pada pencampuran sempurna semua
komponen
2. Perbedaan gaya kohesi (solut/solut dan
solven/solven) dengan gaya adesi (solut/solven)
semakin besar perbedaan gaya kohesi dan adesi, maka
semakin kecil kelarutan zat tersebut dalam air
3. Gaya kohesi pada solut
Berhubungan dengan energi dalam kristal solut.
Terukur sbg kelarutan ideal solut, tergantung pada
suhu lebur dan sifat termodinamika peleburan solut
Pemakaian surfaktan, kosolven (pelarut
campuran), bahan pembentuk kompleks dapat
digunakan untuk:

menurunkan gaya kohesi solven/solven atau

meningkatkan gaya adesi solut/solven
sehingga solven lebih dapat menerima solut
TEKNIK PEMBUATAN DALAM SISTEM PELARUT
CAMPURAN:
1. Bahan obat (solut) dilarutkan secara berturut-turut
mulai dari pelarut yang paling besar melarutkan solut
diikuti pelarut yang kurang melarutkan dan terakhir
pelarut yang paling kecil melarutkan
2. Bahan obat (solut) dilarutkan ke masing-masing
komponen pelarut (sesuai dengan kelarutan pada
masing-masing pelarut), kemudian baru dilakukan
pencampuran
3. Seluruh komponen pelarut dicampurkan terlebih
dahulu, kemudian baru digunakan untuk melarutkan
bahan obat (solut)
Kelarutan suatu zat dapat ditingkatkan antara
lain dengan cara:

- Pelarut campuran (cosolven)

- Penambahan surfaktan
- Pembentukan kompleks
- Modifikasi kristal
- Pembentukan prodrugs
KOSOLVENSI:
Meningkatkan kelarutan suatu obat akibat
penambahan suatu pelarut lain yang dapat bercampur
dengan air, dimana dalam pelarut tersebut obat
mempunyai kelarutan yang baik.

Biasanya diterapkan pada proses pelarutan elektrolit-

elektrolit lemah atau pada molekul-molekul non polar
yang kelarutannya dalam air kurang baik.

Pelarut yang dapat meningkatkan kelarutan suatu zat

disebut kosolven

Biasanya diaplikasikan dalam sistem pelarut campuran

Penelitian Paruta dkk tentang kelarutan beberapa
bahan dalam campuran air kosolven dengan
tetapan dielektrik berbeda menunjukkan bahwa
kelarutan maksimum terjadi pada pelarut dengan
tetapan dielektrik optimum. Perbedaan tersebut
tergantung pada polaritas solut

Prediksi kelarutan zat dengan konstanta dielektrik

() sebenarnya masih kurang tepat

Cara pendekatan yang lebih tepat adalah dengan

menggunakan parameter kelarutan ()
Tiga cara meramalkan kelarutan zat:

1. Berdasarkan teori kelarutan non ideal:

c = a . a + b . b
a ; b adalah fraksi volume solven a dan b
a ; b adalah parameter kelarytan solut dan solven

2. Berdasar tegangan antar muka solut dan solven

3. Model linier
Menggambarkan fenomena peningkatan kelarutan
senyawa organik non polar secara eksponensial
dengan peningkatan kadar kosolven
Dengan beberapa asumsi:
1. Energi bebas perpindahan solut ke campuran pelarut
ideal adalah jumlah energi bebas perpindahan solut
ke masing-masing pelarut murninya
2. Campuran bersifat ideal, molekul masing-masing
komponen tetap bersifat seperti berada pada pelarut
murninya.
3. Perbandingan air dan kosolven yang mengelilingi
molekul zat terlarut sama dengan perbandingan air-
kosolven media
4. Volume solut dalam larutan dapat diabaikan terhadap
volume komponen solven
5. Tidak terjadi degradasi, solvasi, transisi polimorfik
solut
Mekanisme kosolvensi belum jelas, diduga mengurangi
tegangan antar muka antara air dan zat terlarut
hirdofobik

Berdasarkan hasil beberapa penelitian diduga molekul

kosolven mengadsorbsi ke zat terlarut (solut) pada
antar muka zat terlarut/air sehingga mengurangi
tegangan antar muka antara zat terlarut dan air

Prediksi kelarutan zat dalam campuran pelarut

berdasarkan kelarutan zat pada masing-masing
komponen pelarut merupakan suatu penyederhanaan
proses yang sebenarnya cukup kompleks
Kelarutan suatu zat dalam suatu campuran
pelarut biasanya tidak sama dengan harga yang
diprediksi berdasarkan kelarutannya dalam
pelarut murni

Pendekatan yang lebih praktis (meskipun belum

tepat) adalah melalui aspek PERSYARATAN
DIELEKTRIKUM untuk kelarutan

Setiap zat terlarut menunjukkan suatu zat

kelarutan maksimum dengan sistem pelarut
teretntu, pada satu atau lebih konstanta
dielektrikum spesifik
Kelarutan absolut suatu zat dapat bervariasi cukup besar
dalam dua pelarut yang berbeda dengan konstanta
dielektrikum yang sama, tetapi

Profil kelarutannya sebagai suatu fungsi konstanta

dielektrikum tampak serupa untuk suatu zat terlarut
dalam bermacam-macam sistem pelarut
Harga konstanta dielektrikum beberapa zat sudah
diketahui

Penentuan dielektrikum suatu zat, digunakan campuran

air dioksan yang sudah diketahui konstanta
dielektrikumnya, harga konstanta dielektrikum zat
pada saat tercapai kelarutan maks.
Dalam sistem solut-solven (tunggal maupun
campuran), terjadi interaksi antar sesama zat
yang ada sehingga terjadi:
- Distribusi elektrolik baik inter molekuler maupun
inter atomik yang mengakibatkan perubahan
momen dipole
- Momen dipole terkait dengan sifat
kepolaran/polaritas suatu zat/sistem
- Melalui pendekatan harga konstanta dielektrikum
lebih mencerminkan keadaan sistem
- Nilai konstanta dielektrikum yang dibutuhkan
untuk kelarutan suatu zat (solut) harus dapat
dipenuhi oleh pelarut yang digunakan (harganya
sama atau mendekati)
Rumus:
f1.1 + f2.2 + f3.3
camp = -----------------------------
100
f1 ; f2 ; f3 adalah fraksi volume untuk solven 1, 2 dan 3
1 ; 2 ; 3 adalah konstanta dielektrik solven 1, 2 dan 3
Cara :
- Mengacu pada formula yang sudah ada (standar)
- Dihitung harga konstanta dielektrik bahan
obatnya
- Menentukan komponen pelarut yang akan
dipakai
- Menentukan prosentase salah satu pelarut yang
mungkin sudah dapat ditentukan, mis alkohol)
SOLUBILISASI ( PENGLARUTAN)
Didefinisikan sebagai lewatnya molekul-molekul zat terlarut
(solut) yang larut dalam air secara spontan ke dalam
larutan air dari suatu sabun atau detergent, membentuk
larutan yang stabil secara termodinamika

Mekanismenya meliputi sifat zat aktif permukaan untuk

membentuk agregat koloid yang dikenal sebagai misel

Pada penambahan surfaktan ke dalamsuatu cairan, maka

surfaktan akan menempati ruang antar muka udara-cairan

Penambahan surfaktan secara berlebihan, berkibat

molekul-molekul surfaktan memaksa masuk ke dalam bulk
cairan dan dalam jumlah >>> akan membentuk agregat
yang disebut misel
Konsentrasi Misel Kritis (KMK) adalah:
Konsentrasi suatu surfaktan dimana dia membentuk misel

Solubilisasi diperkirakan terjadi berdasarkan zat terlarut melarut

dalam misel atau diabsorbsi pada misel

Kemampuan larutan surfaktan untuk mensolubilisasi bahan-bahan

yang tidak larut dalam air diawali pada konsentrasi misel kritis dan
meningkat dengan meningkatnya konsentrasi misel

Posisi solut:
1. Pada permukaan misel
2. Antara rantai oksietilen
3. Di dalam lapisan palisade
4. Bagian lebih dalam dari lapisan palisade
5. Pusat inti misel
Solut seperti terjebak dalam struktur misel
Contoh :

Pensolubilisasi Mensolubilisasi

Ester-ester asam lemak Kafein, Benzokain, Barbital,

(gol Tween) Kloroform, Kloramfenikol,
Vitamin A, D, E, K, Asam
salisilat, Mentol, Minyak
atsiri, dll

Brij* dan Myrj* Benzokain, Iodium, Minyak

atsiri, Derivat Asam Benzoat
Tiap bahan dapat disolubilisasi dalam tiap pelarut dengan
pemilihan zat pensolubilisasi yang tepat
Permasalahannya:
- Sampai seberapa besar zat tsb dapat disolubilisasikan
- Bagaimana pemilihan zat pensolubilisasi yang tepat
- Bagaimana efeknya terhadap stabilitas, efektifitas dan
karakteristik sediaan/produk
- Bagaimana pengaruhnya terhadap komponen lain
dalam formula (misal pengawet)
- Penambahan zat aktif permukaan dapat berpengaruh
pada absorbsi obat (menurunkan/eningkatkan)
- Zat aktif permukaan liofilik dengan harga
keseimbangan hidrofilik-liofilik (KHL) > 15 merupakan
zat pensolubilisasi yang baik
KOMPLEKSASI:
Bergabungnya antar molekul senyawa-senyawa organik
sampai tingkat tertentu membentuk suatu kompleks
yang larut
Secara kuantitatif bisa terdeteksi dengan adanya bukti
kelarutan yang meningkat (analisis kelarutan)
Suatu obat D dan pembentuk komplek C
xD + yD DxCy
Konsentrasi total:
Sr = D + XDxCy
D = Ks = Kelarutan obat yang tidak membentuk
kompleks
XDxCy = konsentrasi obat dalam bentuk kompleks
HIDROTROPI:
Merupakan tipe lain dari solubilisasi, dengan zat terlarut
yang melarut dalam campuran/kumpulan dari zat
hidrotrofis tersebut

Larutan-larutan hidrotrofis tidak menunjukkan sifat-sifat

koloid

Fenomena hidrotrofi erat hubungannya dengan

pembentukan kompleks yang meliputi interaksi lemah
antara zat hidrotrofis dan zat terlarut

Hidrotrofi disebabkan oleh suatu perubahan karakter

pelarutan akibat besarnya kebutuhan akan bahan
tambahan guna menaikkan kelarutan
MODIFIKASI KIMIA OBAT
Modifikasi kimia dari bahan-bahan sukar larut
menjadi turunan-turunannya yang mudah larut
air
Contoh: pada suhu 250 C
Kelarutan betametason dalam air 5,8 mg/100 ml
Kelarutan bentuk ester 21 dinatrium fosfatnya > 10
g/100 ml (sekitar 1500 x lipat)
Problem: pengujian senyawa turunan tsb dari aspek
aktivitas biologis, toksisitas akut/kronis,
pengujian klinis, evaluasi farmasetik
Dalam praktek langkah tsb merupakan alternatif
terakhir
Modifikasi Kristal
Susunan kristal yang memiliki tingkat keteraturan
tinggi menghasilkan kristal yang stabil

Diperlukan energi yang besar untuk merubahnya

ke bentuk lain

Kristal dengan titik lebur yang tinggi akan

semakin sukar larut

Salah satu cara untuk meningkatkan kelarutan zat

sukar larut adalah dibuat sistem dispersi solida
Formula dan Cara Pembuatan
KOMPOSISI SEDIAAN LARUTAN:
- ACTIVE INGREDIENT
- Solubilizer/Cosolvent system
- Buffering agent
- Preservatives
- Thickening agent
- Antioxidants
- Anti foaming agent
- Flavorings
- Sweeteners
- Colorings

* Penggunaan tergantung pada tujuan/fungsi

Penggunaan dapar dalam sediaan:
Untuk stabilitas bahan aktif/sediaan

Pendaparan sediaan dilakukan bila:

- Kelarutan bahan aktif dipengaruhi oleh pH
- Bahan aktif stabil pada pH tertentu
- Air sebagai pembawa / media

Contoh:
- dapar fosfat fosfat
- dapar fosfat - sitrat
Persyaratan dapar :

Mempunyai kapasitas memadai dalam kisaran

pH yang diinginkan
Secar biologis harus aman
Tidak mempengaruhi stabilitas produk akhir
Memberikan warna dan rasa yang dapat
diterima
Gunakan bahan dapar yang memiliki harga Ka
mendekati harga pH yang diinginkan
Contoh:
PARACETAMOL
t (Martindale 28th, Pharmaceutical Codex 12th)
pH 6 : 21,8 th
pH 5 : 19,8 th
pH 2 : 0,73 th
pH 9 : 2,28 th
Hidrolisis minimal pH 5 7

Handbook of Chemistry & Physics 64th (1983)

konstanta dielektrik
gliserol : 42,5 propilen glikol : 32
etanol : 24,8 air : 78,5
PEG : 35
PENGAWET
Untuk menjamin stabilitas bahan obat/sediaan selama
penyimpanan

Beberapa sumber kontaminasi mikroba:

Bahan baku, wadah dan peralatan proses, lingkungan, operator,
bahan pengemas yang sangat ditunjang oleh adanya air dalam
sediaan

Perubahan fisika-kimia yang ditimbulkan oleh mikroba:

Fisika : - perub. Warna, viskositas, reologi
- timbul gas dan bau
Kimia : - hidrolisa,
- inaktivasi pengawet
- perubahan pH
- rekristalisasi karena adanya penguapan
Persyaratan pengawet:
- Harus efektif thd mikroorganisme spektrum luas
- Stabil secara fisik, kimia, mikroiologi selama
penyimpanan
- Tidak toksis, tidakmengiritasi, cukup larut, dapat
bercampur dengan komponen lain dalam formula,
aseptabel

Penggolongan pengawet yang banyak digunakan dalam

bidang farmasi :
- Golongan alkohol
- Golongan asam
- Golongan ester
- Golongan senyawa amonium kuarterner
 Beberapa mikroba patogen yang sering sbg kontaminan dalam sediaan
farmasi:
- E.coli
- Pseudomonas aeroginosa
- Staphilococcus aureus
- Candida albican
- Aspergillus niger
- Salmonella sp
Efektivitas pengawet dipengaruhi oleh:
1. Kelarutan dalam air
2. Partisinya dalam fase polar/non polar
3. Disosiasi pada pengaruh pH lingkungan terkait
dgn keberadaannya dalam bentuk terion/ tak
terionkan
4. Interaksi dengan bahan lain dalam formula,
misal pengaruh adanya surfaktan dalam formula
sediaan
Sering dijumpai pemakaiannya dalam kombinasi
dengan tujuan meningkatkan efektivitasnya
Contoh:
Pengawet kombinasi nipagin - nipasol
Thickening agent:
Bahan yang dapat memperbaiki konsistensi sediaan
Contoh: propilen glikol, gliserin, polietilen glikol, sirupus
simplek

Anti foaming agent

Ditambahkan bila sediaan mengandung busa, misalkan
akibat penggunaan surfaktan
Contoh: alkohol

Anti oksidan
Ditambahkan dalam formula untukmencegah terjadinya
oksidasi bahan aktif
Contoh: Asam askorbat, Sodium meta bisulfit
Anti caplocking agent:
Ditambahkan pada formula untuk mencegah terjadinya
caplock akibat terjadinya penguapan dari komponen
dari pelarut yang mudah menguap, sehingga akan
terjadi pengkristalan dari sakarosa (pemanis)

Corrigens (coloris, odoris, saponin)

Memberikan warna, bau dan rasa ditujukan untuk:
- Menunjang aseptabilitas produk
- Memberikan ciri/spesifikasi produk

Penggunaan bahan-bahan tambahan pada formula

- Konsentrasi sesuai dengan tujuan penggunaan
- Perhatikan ADI masing-masing bahan
 BAHAN PERTIMBANGAN UNTUK
SKALA PRODUKSI
BATCH SIZE
- Jumlah bahan
- Kapasitas alat
- Waktu berhubungan dengan efisiensi produksi
- Pengemas
PERALATAN
- Jenis alat yang dibutuhkan
- Spesifikasi alat
- Kapasitas alat
Kesemuanya berhubungan dengan design alat
TRIAL BATCH / SCALE
Proses penerapan skala laboratorium menuju skala produksi

Beberapa hal yang harus diperhatikan:

- Kapasitas produksi
- Efektivitas dan efisiensi proses produksi
- Reproducibility (reprodusibilitas antar batch):
setiap batch yang dibuat harus memenuhi spesifikasi yang
sudah ditetapkan

Pelaksanaan:
- Tahap I : plasebo
- Tahap II : formula lengkap (min 3 x percobaan)
- Tahap III : commercial batch
PERSIAPAN SCALE UP:
Instalation Qualification (IQ)
Pemastian pemasangan alat/komponen alat sesuai
dengan ketentuan / spesifikasi

Dilakukan:
- Pada saat pemasangan alat (baru)
- Pada saat dilakukan penggantian salah satu/lebih
komponen dari alat

* Berdasarkan manual yang ada

* Biasanya dilakukan oleh pihak supplier alat ybs
OPERASIONAL QUALIFICATION (QO):
Pengujian terhadap suatu alat untuk memastikan
bahwa alat tersebut dapat bekerja sesuai dengan
standar spesifikasinya
Dilakukan setiap alat tersebut akan digunakan
Contoh:
- Tombol pengatur jumlah putaran pengadukan
pada alat mixing tank jumlah rpm yang
diprogram sesuai /tidak
- Tombol pengatur suhu pada compounding tank
fungsi untuk mengatur suhu sesuai/tidak
PERFORMANCE QUALIFICATION (PQ):
Pengujian terhadap suatu alat untuk memastikan bahwa
alat tersebut dapat bekerja sesuai dengan standar
spesifikasinya/standar yang telah ditetapkan, sehingga
akan menghasilkan suatu produk sesuai dengan yang
diharapkan

Yang dianalisa / diuji adalah produk yang dihasilkan oleh

alat tersebut

Contoh :
- Kinerja Filling Machine volume
- Kinerja Granulation Machine ukuran granul
VALIDASI:
Suatu proses pembuktian dan pemastian dengan
menggunakan metode yang sesuai bahwa proses
atau metode yang (akan) digunakan dalam proses
produksi senantiasa menghasilkan hasil akhir
sesuai dengan standar yang telahditetapkan

Dalam praktek industri farmasi dikenal:

- Validasi proses
- Validasi metode
KALIBRASI:

Proses pengembangan nilai (penyetaraan) dari suatu alat ukur

ke nilai sebenarnya dengan cara membandingkan dengan
standar kaiberator yang mempunyai trace ability ke standar
yang lebih tinggi

Contoh:
- Kalibrasi termometer
- Kalibrasi pH meter
- Kalibrasi gelas ukur
- Kalibrasi pipet
- Kalibrasi timbangan
- dll
VALIDASI PROSES

Validasi yang dilakukan terhadap setiap tahapan

proses produksi untuk memastikan bahwa
keseluruhan proses dapat berjalan sesuai dengan
ketentuan yang sudah ditetapkan

Contoh:
Validasi proses produksi sediaan farmasi mulai
bahan baku produksi sampai dengan evaluasi
produk jadi/produk akhir sampai tahap
pengemasan produk
VALIDASI METODE:
Validasi yang dilakukan terhadap suatu
metode analisa yang akan digunakan, dengan
tujuan untuk memastikan, bahwa metode
tersebut sudah memenuhi standar prosedur
yang sudah ditetapkan.

Contoh:
Validasi metode penetapan kadar secara
spektrofotometri (parameter linieritas,
akurasi, LOD/LOQ reprodusibilitas dsb).
PEMERIKSAAN BAHAN BAKU:

Pemeriksaan bahan baku untuk produksi meliputi:

- Bahan aktif
- Bahan tambahan
Dilakukan sebelum bahan tersebut digunakan untuk
produksi
Dilakukan oleh bagian Quality Control (QC)
Diperiksa kesesuaiannya dengan spesifikasi yang telah
ditetapkan untuk masing-masing bahan
Pemeriksaan dilakukan dengan cara sampling (persyaratan:
random/acak dan representatif)
Bila tidak memenuhi syarat bahan dikembalikan kepada
suppliernya
TAHAPAN UMUM PRODUKSI SEDIAAN LARUTAN
Meliputi:
1. Penimbangan bahan baku (aktif dan tambahan)
2. Proses/tahap pelarutan
3. Proses/tahap pencampuran
4. Proses/tahap penjernihan/penyaringan
5. Proses/tahap filling & sealing
6. Proses/tahap pengemasan

- Pelaksanaan seluruh proses sesuai dengan protap yang

sudah ditentukan
- Dilakukan kontrol pada tahapan tertentu yang merupakan
tahapan kritis proses produksi disebut In Process Control
(IPC)
Peralatan pertama untuk Produksi:
1. Timbangan
2. Compounding tank
3. Filtration Unit
4. Holding tank
5. Filling machine

Peralatan untuk Kontrol Kualitas (Quality Control):

1. Instrumen analisa: Spektrofotometer, GC, HPLC,dll sesuai
kebutuhan analisa
2. Alat-alat lain:
- pH meter
- Viscometer
- Pengukur moisture content dll
TAHAPAN UMUM PRODUKSI SEDIAAN LARUTAN

Meliputi:
1. Penimbangan bahan baku (aktif dan tambahan)
2. Proses/tahap pelarutan
3. Proses/tahap pencampuran
4. Proses/tahap penjernihan/penyaringan
5. Proses/tahap filling & sealing
6. Proses/tahap pengemasan
Pelaksanaan seluruh proses sesuai dengan protap yang
sudah ditentukan
Dilakukan kontrol pada tahapan tertentu yang merupakan
kritis proses produksi disebut In-Process Control (IPC)
Peralatan Utama Produksi:
1. Timbangan
2. Compounding tank
3. Filtration Unit
4. Holding tank
5. Filling machine
Peralatan untuk Kontrol Kualitas (Quality Control):
1. Instrumen analisa: Spektrofotometer, GC, HPLC dll sesuai
kebutuhan analisa
2. Alat-alat lain:
- pH meter
- Viscometer
- Pengukuran moisture content dll
1. TAHAP PENIMBANGAN:

Pada saat penimbangan bahan (baku maupun

tambahan) dilakukan cek:
- Kebenaran bahan yang ditimbang (nama,
bentuk kimia, dsb.)
- Ketepatan penimbangan (jumlah dan cek
skala)

Parameter kritis:
- jenis/nama bahan
- Ketepatan jumlah
2. PROSES PELARUTAN
Hal-hal yang harus diperhatikan:
- teknik pelarutan
- jenis pengaduk
- kecepatan pengadukan
- temperatur (dengan/tanpa pemanasan)
- waktu/lamanya pengadukan

IPC : kadar, kejernihan, warna, pH dll

THE FOLLOWING SHOULD BE CONSIDERED
WHEN SOLUBILIZING DRUDS:

- Small particles dissolve faster than large

particles
- Stirring increase the dissolution rate of a drug
- The more soluble the drug the faster is its
dissolution rate
- The dissolution rate is decreased in viscous
liquid
- An increase in temperature generally leads to
an increase in the solubility and dissolution
rate of drug

- The addition of an electrolyte may increase or

decrease the solubility of a non electrolyte
drug

- The solubility of acid or basic substanced is

depended on pH of medium (conversion to a
salt)
3. PROSES PENCAMPURAN
a. Pencampuran secara langsung
Seluruh komponen formula ditimbang sesuai
kebutuhan, lalu dimasukkan ke dalam tangki
pencampur (compounding tank) secara
bertahap (bahan aktif, bahan tambahan, ke
dalam cairan pembawa) diaduk sampai
seluruhnya larut

b. Pencampuran secara tidak langsung

Terdiri dari 2 tahapan:
Masing-masing komponen dilarutkan terlebih
dahulu dalam pelarut yang sesuai (dikelompok-
kan dulu antara larutan yang encer dan larutan
yang kental
 Pencampuran dilakukan setelah masing-masing
komponen formula berada dalam bentuk terlarut
Alat: Compounding tank

Parameter kritis:
- Temperatur selama proses pencampuran
- Lamanya pengadukan
- Kecepatan pengadukan

IPC:
- Oranoleptis (kejernihan, warna,bau, dll_
- pH
- Homogenitas
4. PROSES PENJERNIHAN/PENYARINGAN

Tujuan :
- Menjamin standar mutu kejernihan (clarity)
- Semua bahan sudah terlarut sempurna
- Bebas dari kontaminan (selama proses)

Sebelum penyaringan biasanya ditambahkan aid filtration

agent misal solca floc/selliceus earth < 0.5 gram/liter

Cek kadar sebelum dan sesudah proses penyaringan untuk

memastikan tidak terjadi perubahan kadar akibat proses
penyaringan
 Penyaring untuk sediaan oral biasanya terbuat
dari bahan polietylen yaitu depth filter

Penyaring untuk sediaan topikal digunakan

bahan stainless steel dengan mesh tertentu

Hasil penyaringan ditampung dalam holding

tank
EVALUASI PRODUK JADI (RUAHAN)

- Dilakukan setelah karantina, sebelum proses pengisian

pada wadah masing-masing sediaan
- Macam evaluasi disesuaikan dengan standar mutu
yang telah ditetapkan (spesifikasi produk)
- Meliputi:
- = organoleptis (warna, bau, rasa, kejernihan)
- = pH
- = Viskositas
- = Berat jenis
- = kadar bahan aktif
- = dll
BATCH ADJUSTMENT:

Batch adjusment:
Penyesuaian terhadap volume yang dikehendaki
Metode/cara:
- dengan stick (inert) yang sudah dikalibrasi
- dengan sensor (yang sudah terdapat pada wadah)

Setelah produk memenuhi standar spesifikasi yang

telah ditetapkan, telah dilakukan adjust volume,
produk dikarantina dan siap untuk proses filling
5. PROSES FILLING
Biasanya langsung dengan sealing /penutupan wadah
Teknik filling:
1. Gravimetri
Pengukuran berdasarkan berat sediaan padat, cair)
2. Volumetri
Pengukuran berdasarkan volume (sediaan cair)
3. Constant level
Pengukuran berdasar ketinggian tertentu

IPC:
- Keseragaman bobot, volume atau tinggi sediaan
- Tes kebocoran (untuk penutupan/sealing)
6. PROSES PENGEMASAN

Meliputi:
- Pemberian etiket dan label
- Pemberian brosur/leaflet
- Pengemasan dalam kemasan sekunder

IPC:
- Kebenaran etiket/label, brosur dan wadah
- Kualitas etiket/label, brosur dan wadah
- Ketepatan pemasangan

Produk yang sudah dikemas lengkap dikarantina dan siap

didistribusikan
7. EVALUASI SEDIAAN LARUTAN
Macam evaluasi berdasar spesifikasi yang telah ditentukan (masing-
masing pabrik bisa berbeda)
Biasanya meliputi:

1. Penetapan kadar bahan aktif

sesuai sifat bahan dan hasil validasi metode
2. pH
Alat: pH meter
3. Viskositas
Alat: Viskometer
Pemilihan jenis alat tergantung pada reologi sediaan
4. Berat jenis, dengan alat piknometer
5. Organoleptis meliputi:
kejernihan, warnam bau, rasa, dll
8. UJI ASEPTABILITAS SEDIAAN

DIBUAT KRITERIA UJI MISAL:

- KEMUDAHAN DIOLESKAN
- KELEMBUTAN
- SENSASI YANG DITIMBULKAN
- KEMUDAHAN PENCUCIAN
BUAT SKORING UNTUK MASING-MASING KRITERIA
MISAL UNTUK KELEMBUTAN:
- AGAK LEMBUT SKOR 1
- LEMBUT SKOR 2
- SANGAT LEMBUT SKOR 3
Lakukan untuk masing-masing kriteria
DIGUNAKAN RESPONDEN DENGAN PERSYARA-
TAN TERTENTU
Makin besar jumlah responden makin baik
Syarat: random, representatif
Setiap responden harus mengisi & menandatangani Form
Informed Consent yang menyatakan kesediaan ybs untuk
menjadi responden

Dalam beberapa hal harus ada dokter yang bertanggung

jawab untuk mengantisipasi kemungkinan kemungkinan

Teknik pelaksanaan bisa single-blind atau double blind

Teknik double-blind lebih baik daripada single-blind

 Buat dan jelaskan secara rinci hal-hal yang harus
dilakukan responden sehingga sesuai dengan
ketentuan yang ditetapkan (hasil tidak bias)

Buat rincian kriteria yang digunakan, misal yang

dimaksud agak lembut, lembut, sangat lembut itu
bagaimana

Lakukan perhitungan terhadap data responden

sesuai dengan masing-masing kriteria. Kalikan
dengan skor masing-masing
 Untuk uji aseptabilitas antar formula
(membandingkan), analisa data dapat dilakukan
dengan cara:
1. Tampilkan grafik (mis. Histogram) dan beberapa
formual dalam bentuk skor masing-masing
kriteria
2. Tampilan grafik (mis. Histogram) dari beberapa
formula dalam total skor seluruh kriteria
Catatan:
Pada saat menentukan skor tiap kriteria, sistem
pemberian skor harus searah, sehingga formula
dengan skor tinggi menggambarkan sediaan
paling aseptabel
Untuk uji aseptabilitas antar formula (membanding
kan), analisa data dapat dilakukan dengan cara:

1. Tampilkan grafik (mis. Histogram) dan beberapa

formual dalam bentuk skor masing-masing kriteria

2. Tampilan grafik (mis. Histogram) dari beberapa

formula dalam total skor seluruh kriteria

Catatan:
Pada saat menentukan skor tiap kriteria, sistem
pemberian skor harus searah, sehingga formula dengan
skor tinggi menggambarkan sediaan paling aseptabel