Retrosintesis

Partomuan Simanjuntak
Fakultas Farmasi,
Univ. Pancasila, Jakarta
2015
1
 AcO O OH
O O O OH
C HN HC HC C H R1 R2
OH O
OH AcO HO OH
O
Kurkumin
C O kunyit
Curcuma longa
Taksol
Pacific yew
(Taxus brevifolia)

Molekul Target
Q : Untuk melakukan suatu sintesis, dari mana dimulai ?
A : Bekerja mundur, mulai dari produk ……

RETROSINTESIS
P.Smt/SBO/FFUP 2
Retrosintesis adalah proses pembelahan/menguraikan
molekul target menuju ke starting material yang
tersedia melalui serangkaian
1. pemutusan ikatan (diskoneksi) dan
2. perubahan gugus fungsi atau
interkonversi gugus fungsional (IGF)
Struktur molekul yang akan disintesis ditentukan dahulu
molekul target (MT), kemudian
MT tersebut dipecah/dipotong/diputus
dengan seri diskoneksi.

Diskoneksi merupakan operasi balik suatu reaksi melalui

suatu pembelahan yang dibayangkan dari suatu
ikatan agar memutus molekul ke dalam starting
material yang mungkin.
3
Diskoneksi tidak mudah dilaksanakan,
tetapi ikatan yang diputuskan haruslah
berhubungan dengan reaksi yang telah diketahui
(dipercaya) serta
metodenya dapat dikerjakan di laboratorium.

Jadi,
Hasil diskoneksi :
adalah bahan awal (starting material)
atau sinton yang tersedia
atau
bahan yang tersedia melalui suatu
reaksi interkonversi gugus fungsi (IGF)

4
Retrosintesis sama seperti dengan bermain catur,
yaitu :
- Teratur
- Gerakannya dapat dipelajari dan
- Mempunyai strategi

Raja, Perdana Menteri, Menteri,

Benteng, Kuda dan Pion

5
Pedoman penting untuk menciptakan suatu
rencana sintesis adalah :
1. Analisis
- Mengenal gugus fungsional dan molekul target
- Melakukan diskoneksi dengan metode yang
berhubungan dengan reaksi kimia yang mungkin
- Memastikan bahwa reagen pereaksi hasil
pemutusan (sinton) tersedia sebagai starting
material
2. Sintesis
- Membuat rencana berdasarkan analisis starting
material dan kondisi sintesis
- Bila tidak berhasil dalam sintesis dilakukan
pengkajian ulang analisis
6
 How to make synthesis reaction plan ?

Interkonversi Gugus Fungsi

molekul target ditunjukkan oleh

Tanda diskoneksi
OH
FGI O menunjukkan ikatan yang pecah
Ph Ph
Ph Ph

diskoneksi
O
O
+ Br Ph
Ph CH3 Ph
Ph - sintetik
+ basa
ekivalen
sintetik
ekivalen
sinton
Sehingga 7
Uraian (diskoneksi) molekul yang akan disintesis (molekul target)
menjadi unit-unit molekul (sinton) sedemikian rupa, sehingga
sinton digabung kembali menggunakan reaksi kimia yang dikenal…...
Retro-
Panah titik titik
Panah bergaris rangkap utk menyatakan sintesis
utk arah trasform reagen
Target
-
Transform C a C logam
C C
+
Cd C X
sinton a dan d
Tempat diskoneksi ditandai
garis bergelombang reagen yg sebanding
(molekul reaktif yg dapat
sinton ditandai a dan d menghasilkan sinton)
(dapat ditiadakan)

Reagen yg mudah didapat

Contoh : Molekul Target (MT) adalah OH

Molekul target memiliki 1 gugus fungsi dan memerlukan

1 diskoneksi

MT diuraikan sampai pada Bahan Awal (BA) yang tersedia.

Sehingga dilakukan :

1. Analisis
- Lihat gugus fungsi pada molekul target
- Diskoneksi dengan metode yang berhubungan dengan
reaksi kimia yang diketahui

9
 OH

O OH
H + - BrMg

sinton ekivalen sintetik

ekivalen sintetik (pereaksi)
(pereaksi)

Panah retrosintetik, meyatakan alur mundur dari MT

ke sepasang fragmen bermuatan yang disebut
sebagai Sinton

10
Sinton adalah
fragmen ideal (umumnya kation atau anion) yang
merupakan hasil dikoneksi dalam analisis retrosintetik
Pereaksi yang melakukan fungsi sinton adalah
Ekivalen sintetik (Pereaksi ini merupakan bahan
yang tersedia). Analisis dilakukan dengan tujuan untuk
menyusun jalur sintesis yang baik
2. Sintesis
Tulis apa yang direncanakan pada analisis dengan
menambah reagen/pereaksi dan kondisi reaksi
OH
O
H + BrMg
Pereaksi Grignard Alkohol sekunder
Aldehid Butil magnesiumbromida 1-fenil-1-pentanol
benzaldehid
11
Strategi lain/Cara lain :
1. Analisis
OH O
IGF

reduksi

O O

- + Br
ekivaen sintetik
ekivaen sintetik sinton (pereaksi)
(pereaksi)

12
2. Sintesis
O O O
H -OH Br
-
OH LiAlH4

reduksi

molekul target (MT)

13
 Latihan
Buat reaksi retrosintesis utk senyawa brk
OH
1.
O

O
2. H3C C O CH2 CH3

3.

4.

14
 Kepolaran tersusun dengan muatan positif pada atom C
yang terdapat di samping heteroatom dengan
ikatan tunggal atau Ikatan rangkap
Kepolaran laten adalah
Pola bayangan muatan positif dan negatif berselang-
seling yang digunakan untuk membantu identifikasi
diskoneksi dan sinton
Contoh pola kepolaran laten : Br
O (+)
(+) Bromida (+)
(-)
(+)
(-)
Keton (+)
(-)
(+)
(-) NR
OH (+)
(+) Imina (+) (+)
(-)
Alkohol (+) (+) (-)
(-) (-)
NHR O OH O
(+) (-) (-) (-)
Amina (+) (+) (-) (+) (+) Ph Ph (+) (+) (+) Ph
(-) (-)
15
Molekul Target
OH
1,5-difenil-1-pentanol

Ada 6 (enam) cara yang berbeda untuk menguraikan

molekul tersebut OH
1 2

O
4 5 6

16
Analisis retrosintetik I

Lakukan pemutusan (diskoneksi) ikatan,

kemudian memberi muatan positif pada salah
satu ujung ikatan yang diputuskan, dan muatan
negatif pada fragmen yang lain
Contoh :
+
C
C C
-
C

17
Diskoneksi dapat menghasilkan 2 pasang fragmen bayangan.
Bila belum yakin meletakkan muatan (+) dan (-) pada kedua
fragmen, maka tuliskan kedua pasang fragmen dengan
muatan yang berbeda
OH
Molekul target

Jalur A Jalur B
OH OH sinton
- +
+ -
sinton

O
BrMg
pereaksi ? Br

pereaksi
18
Dalam kasus ini, oksigen lebih bersifat elektronegatif
drpd karbon, maka sangat sulit memperoleh pereaksi
sederhana dari sinton pada jalur A. Sebaliknya pada
jalur B, tersedia pereaksi Grignard.

Sehingga dari analisis ini senyawa tsb dapat disintesis

secara langsung melalui reaksi berikut :
MgBr
O O
+ BrMg
Ph Ph Ph

H+/H2O
(Molekul target)
19
Analisis Retosintetik II
Diskoneksi ini melibatkan diskoneksi ikatan C-C
OH

Jalur C Jalur D
sinton sinton
OH OH
- - +
+

O
MgBr
? ?
pereaksi
pereaksi
20
Juga terdapat 2 pasang fragmen terionkan yang
mungkin, tapi hanya jalur D yang terdapat pereaksi
yang sederhana yaitu Gignard dan aldehid.

Jalur sintesisnya sbr.

O
Ph-MgBr +
Ph

O
MgBr H+/H2O
MT (I)
Ph Ph

21
Analisis Retrosintesis III
OH

Pada retrosintesis ini dan berikutnya, tidak lagi

dimunculkan 2 pasang sinton, namun tetap
dipertimbangkan ketika memilih jalur yang tepat untuk
sintesis molekul target.
Untuk Retrosintesis ini dinyatakan dengan
pereaksi epoksida dan Grignard

22
 OH OH
-
+ +

O
BrMg

Sintesisnya :
O OMgBr
BrMg
Ph
+ Ph
Ph Ph

H+/ H2O
molekul target (MT)

23
Analisis Retrosintesis IV

Dengan pemikiran lain, keton dapat dengan

mudah direduksi menjadi alkohol sekunder dgn
pereaksi Na boronhidrida atau Li Al hidrida

Lakukan IGF (Interkonversi gugus fungsi )

OH
IGF O
Ph Ph
Ph Ph

24
Interkonversi gugus fungsi (IGF) dapat digunakan
untuk mengubah (mengkonversi) suatu gugus ke
gugus fungsi lain, misal dengan oksidasi atau
reduksi, dll.

Proses ini dinyatakan menggunakan tanda dengan

“IGF” di atasnya. Jadi,

Bila alkohol diubah menjadi keton lebih dahulu,

maka pasangan sintonnya dapat ekivalen dengan
adisi enolat dari asetofenon pada halida. Diingat
juga, bhw proton a dari gugus karbonil bersifat
asam dapat ditarik oleh basa, sehingga
menghasilkan suatu enolat
25
 OH
IGF O
Ph Ph
Ph Ph

O O
+
Ph Ph
- + Ph

Br
Ph
O i). basa O

Ph ii). Br Ph Ph Ph

OH
LiAlH4
Ph Ph
26
 Analisis Retrosintesis V
Juga melibatkan proses IGF dari alkohol ke keton
sebelum pemutusan ikatan C-C. Analisis ini
menghasilkan sinton yang bermuatan (+) pada posisi b
thd karbonil dan sinton nukleofil karbon
O
OH IGF
Ph Ph
Ph Ph

O
O
+
Ph + Ph
Ph -

LiCu(CH2CH2Ph)2 27
Sintesisnya :
O O

Ph
+ LiCu(CH2CH2Ph)2 Ph Ph

NaBH4
Molekul Target (MT)

28
Analisis Retrosintesis VI

Analisis retrosintesis ini juga memerlukan

Interkonversi gugus fungsi dari alkohol ke keton
diikuti IGF kedua untuk membentuk
keton tidak jenuh a,b.

Adisi Litium difenilkuprat pada dienon menghasilkan

kerangka karbon yang diperlukan

29
Analisis retrosintesis
O
OH IGF
Ph Ph
Ph Ph

O O
+ -
+ Ph LiCuPh2
Ph Ph

Sintesisnya
O O

Ph + LiCuPh2
Ph Ph

NaBH4/CuI
MT
MeOH 30
Ringkasan Retrosintetik
O
BrMg
+ Ph
OH Ph
1
O
2 MgBr +
Ph Ph

IGF 3 O
BrMg
Ph + Ph

O
O
+ Br Ph
4 Ph
O
5
+ LiCu(CH2CH2Ph)2
Ph
6 O

Ph
+ LiCuPh2
31
Metode yang manakah terbaik ??

Pemilihan metode yang terbaik adalah

1. Diskoneksi yang lebih dekat dengan pusat molekul,
yang biasanya menghasilkan penyedehanaan
terbaik. Sehingga
metode yang terbaik adalah Metode 1, 2 dan 4

2. Jumlah tahap sintesis dibuat sesedikit mungkin,

kecuali kalau menguntungkan bila
menggunakan IGF yang dpt membentu
pembentukan C-C dgn rendemen yg tinggi

32
 Sintesis Molekul dengan 2 gugus fungsi
Misal : molekul target

O OH

(-) (+)(-) (+)

Merancang sintesis ini, mempertimbangkan posisi akhir

dari gugus fungsi molekul target (MT),

Sehingga digunakan konsep kepolaran laten, yaitu

1. Pola konsonan dan
2. Pola disonan
33
Contoh : Pola Konsonan

Molekul Target (MT) menunjukkan kepolaran laten

yang berimpit)

1. Analisis O OH

a

OH OH
O
O
(+) H
(-)
propanon benzaldehid
34
Contoh : Pola Disonan
Molekul Target (MT)

O
(a)
(+)
(-) (+) (-) (+) (-)
O -
Pola kepolaran laten berdasarkan gugus karbonil (a)
O
(-) (-)
(-) (+)
(+) (+) (b)
O

Pola kepolaran laten berdasarkan gugus karbonil (b)

35
Pola kepolaran laten berdasarkan gugus karbonil (a)
tidak bersesuaian dengan pola kepolaran laten
berdasarkan gugus karbonil (b), disebut Disonan ,
Sehingga gunakan pereaksi dengan heteroatom yang
diletakkan secara strategis

Analisis
O

O O (+) Br
O
(-) O

36
Sintesis
O - O
OH
H
(-)
propanon
enolat

Br
O

O
...........................

37
Contoh lain :
Molekul target adalah etil p-aminobenzoat
(Benzokain)

O-C2H5
C O

NH2

O-C2H5
: suatu ester yang dapat dibuat dari
C O asam karboksilat + alkohol
diskoneksinya adalah C-O
38
Analisis 1 :
O-C2H5 OH
C O C O
C-O
+ C2H5OH
esterifikasi

NH2 NH2
(Molekul Target)

Diskoneksinya adalah COOH dan NH2;

tetapi tidak ada reaksi untuk memasukkan
gugus COOH dan NH2,maka, Lakukan IGF :

-COOH : Hasil oksidasi –CH3

-NH2 : Hasil reduksi –NO2
39
Analisis 2 :
OH OH
C O C O CH3
IGF IGF
Reduksi oksidasi
NH2 NO2 NO2

Diskoneksi gugus –NO2 (Jangan gugus –CH3),

sebab nitrasi toluen terjadi dengan mudah,
sedangkan
nitrobenzena sulit disubstitusi sebab -NO2
adalah gugus deaktivasi

40
 CH3 CH3
Analisis 3 :
C-N
(Bahan awal)
Nitrasi
NO2

CH3
COOH
CH3
Sintesis :
HNO3 [O]
KMnO4
H2SO4
NO2
NO2

H2/Pd

COOC2H5 COOH

C2H5OH

H+

NH2 NH2
41
(Benzokain)
Sintesis asam a-hidroksikarboksilat

H O
R C C O
OH
OH OH
OH

O
O
(+)
OH (-) sinton
OH OH
OH

H
HC N pereaksi
O
aldehid sianida
42
Telah diketahui bahwa :
hidrolisis O
karboksil
1. C N C
nitril OH

H adisi
2. + C N HO C N sianohidrin
O

Jadi, sintesis adalah

H
H adisi
+ C N HO C N
O H2O
hidrolisis
H+/OH-

H O

HO C O OH
OH OH 43
 Beberapa pereaksi ekuivalen yang dapat digunakan
untuk sintesis
+
a). Epoksida
O OH

-
b). a-haloketon
Br
O O

S -
-
c). 1,3-ditiana S
O

- C N -
O
OH
d). Adisi sianida
44
 Sinton Ekivalen Sintetik Sinton Ekivalen
Sintetik
R+ R-Br, R-I, R-OMs, R-Ots RMgBr, RLi,
R
R = alkil, bukan aril R2CuLi
OH O

R R R R

OH O OH

Br
R R R

O O

R R

O O O O O O O O

CO2Et
R OEt R Cl
R O R
R R R R
Let, 2/11-10-2010 45
46
soal
Gunakan analisis retrosintetik untuk merancang sintesis
molekul-molekul berikut dari bahan awal yang
ditentukan dan pereaksi lain yang diperlukan
O O O O
CH3
dari dari
CH3

CH3 O OH
H3C O
Ph dari H3C dari Ph
H3C CH3 Ph
OH

47